CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Nobaxin, 500 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 500 mg azytromycyny (Azithromycinum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 4,788 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Tabletki są barwy białej do kremowej, podłużne, obustronnie wypukłe.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

Nobaxin, 500 mg, tabletki powlekane, jest wskazany w leczeniu wymienionych niżej zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na azytromycynę (patrz punkt 5.1).

- Zakażenia górnych dróg oddechowych: bakteryjne zapalenie gardła, zapalenie migdałków,

zapalenie zatok (patrz także punkt 4.4).

- Ostre zapalenie ucha środkowego.

- Zakażenia dolnych dróg oddechowych: ostre zapalenie oskrzeli, zaostrzenie przewlekłego

zapalenia oskrzeli, lekkie do umiarkowanie ciężkiego zapalenie płuc, w tym śródmiąższowe.

- Zakażenia skóry i tkanek miękkich: róża, liszajec oraz wtórne ropne zapalenie skóry; rumień wędrujący - Erythema migrans (pierwszy objaw boreliozy z Lyme), jeżeli nie można zastosować antybiotyków pierwszego rzutu; trądzik pospolity (Acne vulgaris) o umiarkowanym nasileniu, wyłącznie u dorosłych.

- Choroby przenoszone drogą płciową: niepowikłane zakażenia wywołane przez Chlamydia

trachomatis.

Należy uwzględnić oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych ilokalne dane dotyczące antybiotykowrażliwości określonych bakterii.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała powyżej 45 kg

Zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych, zapalenie ucha środkowego, zakażenia skóry i tkanek

miękkich (z wyjątkiem rumienia wędrującego i trądziku pospolitego)

Całkowita dawka azytromycyny wynosi 1,5 g w ciągu 3 dni (500 mg w pojedynczej dawce dobowej).

Alternatywnie, tę samą dawkę całkowitą (1500 mg) można podawać również przez 5 dni: 500 mg w pierwszym dniu leczenia i po 250 mg od drugiego do piątego dnia leczenia.

Rumień wędrujący

Dawka całkowita wynosi 3 g i należy ją podawać w następującym schemacie: pierwszego dnia 1 g(2 tabletki powlekane po 500 mg), a następnie 500 mg (1 tabletka powlekana) od drugiego do piątegodnia, w pojedynczych dawkach dobowych.

Trądzik pospolity o umiarkowanym nasileniu – wyłącznie u dorosłych

Dawka całkowita wynosi 6 g i zalecana jest do podania w następującym schemacie: 1 tabletkapowlekana 500 mg raz na dobę przez 3 dni, następnie 1 tabletka powlekana 500 mg raz na tydzień przezkolejnych 9 tygodni. W drugim tygodniu kuracji lek należy zażyć po 7 dniach od zażycia pierwszejdawki, a następne osiem dawek zażywać, zachowując 7-dniowe przerwy w stosowaniu.W związku ze stosowaniem dużej dawki azytromycyny w powyższym schemacie dawkowania upacjentów z trądzikiem pospolitym o umiarkowanym nasileniu, konieczne jest monitorowanieaktywności enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem i w okresie prowadzonego kursu leczeniaazytromycyną.

Powyższy schemat cyklicznego leczenia trądziku pospolitego o umiarkowanym nasileniu (3 dni + 9tygodni) może być u danego pacjenta zastosowany tylko raz, gdyż nie ma dotychczas kontrolowanychbadań klinicznych, których wyniki wykazałyby bezpieczeństwo i skuteczność powtarzania tegoschematu leczenia trądziku pospolitego.

Niepowikłane zakażenia wywołane przez Chlamydia trachomatis

1 g (2 tabletki powlekane po 500 mg) w pojedynczej dawce.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stosuje się tę samą dawkę jak u pozostałych dorosłych pacjentów.Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku ryzyko arytmii jest zwiększone, zaleca się szczególnąostrożność ze względu na możliwość wystąpienia zaburzenia rytmu serca oraz częstoskurczu typutorsade de pointes (patrz punkt 4.4).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu lekkim do umiarkowanego (klirens kreatyniny>40 ml/min) modyfikacja dawki nie jest konieczna. Brak danych dotyczących stosowania produktuleczniczego u pacjentów z klirensem kreatyniny <40 ml/min, dlatego w takich przypadkach zaleca sięzachowanie ostrożności.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w stopniu lekkim do umiarkowanego, nie jest koniecznamodyfikacja dawkowania. Jednak z uwagi na fakt, iż azytromycyna jest metabolizowana w wątrobie iwydalana z żółcią, produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnościąwątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania azytromycyny u tych pacjentów.

Sposób podawania

Azytromycynę należy podawać doustnie, raz na dobę.

Nobaxin w postaci tabletek powlekanych 500 mg można podawać niezależnie od posiłków. Tabletki należy połykać w całości.

Postępowanie w przypadku pominięcia dawki

Pominiętą dawkę należy podać tak szybko, jak to jest możliwe, a następne dawki podawać zgodnie z zaleconym schematem dawkowania.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na azytromycynę, erytromycynę, inne antybiotyki makrolidowe lub ketolidowe lub naktórąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Podobnie jak w przypadku erytromycyny i innych makrolidów, notowano występowanie rzadkichciężkich reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego i anafilaksji (rzadko zakończonychzgonem), reakcji skórnych, w tym ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. AGEP), zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. TEN) (rzadkoprowadzących do zgonu) i wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS). Wprzebiegu niektórych z tych reakcji na azytromycynę występowały nawroty objawów i konieczny byłdłuższy okres obserwacji i leczenia.

Jeśli wystąpi reakcja alergiczna, należy odstawić lek i wdrożyć odpowiednie leczenie. Lekarz powinienmieć świadomość, że po przerwaniu leczenia objawowego może dojść do nawrotu objawówalergicznych.

Zaburzenia czynności wątroby

Wątroba jest głównym narządem uczestniczącym w eliminacji azytromycyny, dlatego produktleczniczy należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Podczasstosowania azytromycyny opisywano przypadki piorunującego zapalenia wątroby, mogącego prowadzićdo zagrażającej życiu niewydolności wątroby (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów mogływcześniej występować choroby wątroby lub mogli oni stosować inne produkty lecznicze o działaniuhepatotoksycznym.

Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności wątroby, takie jak szybkirozwój astenii z jednoczesną żółtaczką, ciemnym zabarwieniem moczu, skłonnością do krwawień lubencefalopatią wątrobową, należy bezzwłocznie przeprowadzić badania czynności wątroby. Jeśliwystąpią zaburzenia czynności wątroby, należy przerwać podawanie azytromycyny.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (współczynnik przesączania <10 ml/min) obserwowanozwiększenie o 33% całkowitego narażenia organizmu na azytromycynę (patrz punkt 5.2).

Wydłużenie repolaryzacji serca i odstępu QT

Podczas leczenia antybiotykami makrolidowymi, w tym azytromycyną, obserwowano wydłużenierepolaryzacji serca i odstępu QT, wiążące się z ryzykiem rozwoju zaburzeń rytmu serca i częstoskurczutypu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). Dlatego też następujące sytuacje mogą zwiększać ryzykorozwoju arytmii komorowych (w tym torsade de pointes), co może prowadzić do zatrzymania akcjiserca. Z tego względu należy zachować ostrożność stosując azytromycynę u pacjentów, u którychwystępują stany sprzyjające powstawaniu arytmii (zwłaszcza u kobiet i pacjentów w podeszłymwieku), tj. u pacjentów:

 z wrodzonym lub potwierdzonym nabytym wydłużeniem odstępu QT; leczonych innymi substancjami czynnymi, które wydłużają odstęp QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne należące do klasy IA (chinidyna i prokainamid) i klasy III (dofetylid, amiodaron i sotalol), cyzapryd i terfenadyna; leki przeciwpsychotyczne, takie jak pimozyd; leki przeciwdepresyjne, takie jak cytalopram; fluorochinolony, takie jak moksyfloksacyna i lewofloksacyna;

 z zaburzeniami elektrolitowymi, zwłaszcza z hipokaliemią i hipomagnezemią;

 z istotną klinicznie bradykardią, zaburzeniami rytmu serca lub ciężką niewydolnością serca.

Zakażenia wywołane przez paciorkowce

W leczeniu zapalenia gardła i migdałków podniebiennych spowodowanych przez Streptococcus

pyogenes oraz w zapobieganiu ostrej gorączce reumatycznej lekiem z wyboru jest zwykle penicylina.

Azytromycyna jest skuteczna w leczeniu zakażeń gardła wywołanych przez paciorkowce. Nie przeprowadzono badań potwierdzających jej skuteczność w zapobieganiu ostrej gorączce reumatycznej.

Choroby przenoszone drogą płciową

Podczas leczenia chorób przenoszonych drogą płciową, należy upewnić się, czy u pacjenta niewspółistnieje zakażenie T. pallidum.

Nadkażenia

Podczas leczenia zaleca się obserwowanie pacjenta, czy nie występują u niego objawy nadkażenia (np.zakażenia grzybicze).

Zakażenia Clostridium difficile

Podczas zastosowaniu niemal każdej substancji przeciwbakteryjnej, w tym azytromycyny, zgłaszanowystępowanie biegunki związanej z zakażeniem Clostridium difficile (ang. CDAD), o różnym nasileniu,od łagodnej biegunki po zapalenie okrężnicy zakończone zgonem. Stosowanie lekówprzeciwbakteryjnych zmienia prawidłową florę bakteryjną okrężnicy, co może prowadzić donadmiernego rozwoju Clostridium difficile.

Clostridium difficile wytwarza toksyny A i B, które przyczyniają się do rozwoju biegunki związanej zCDAD. Szczepy Clostridium difficile wytwarzające hipertoksyny wywołują zwiększeniezachorowalności i śmiertelności, ponieważ zakażenia te mogą być oporne na leczenie antybiotykami imogą powodować konieczność usunięcia okrężnicy (kolektomia). Dlatego należy zawsze uwzględnićmożliwość zakażenia Clostridium difficile u pacjentów, u których biegunka wystąpiła w trakcie lub poantybiotykoterapii. Należy wówczas bardzo dokładnie zebrać wywiad, gdyż w przebiegu CDADnotowano przypadki biegunki występującej ponad dwa miesiące po podaniu lekówprzeciwbakteryjnych.

Stosowanie długotrwałe

Brak danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności azytromycyny stosowanej długotrwalew wymienionych wyżej wskazaniach. W przypadku szybko nawracających zakażeń, należy rozważyćleczenie innym lekiem przeciwbakteryjnym.

Alkaloidy sporyszu i azytromycyna

Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu i antybiotyków makrolidowych może przyspieszyćwystąpienie objawów zatrucia sporyszem. Nie badano interakcji pomiędzy alkaloidami sporyszu iazytromycyną, jednak azytromycyny nie należy stosować razem z pochodnymi sporyszu z uwagi namożliwość zatrucia alkaloidami sporyszu (ergotyzm).

Zaburzenia neurologiczne i psychiczne

Należy zachować ostrożność podczas stosowania azytromycyny u pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi lub psychicznymi.

Miastenia

W trakcie leczenia azytromycyną obserwowano zaostrzenie objawów miastenii lub wystąpienie zespołu miastenicznego (patrz punkt 4.8).

Zakażone rany oparzeniowe

Nie należy stosować azytromycyny w leczeniu zakażonych ran oparzeniowych.

Leczenie zakażeń wywołanych przez kompleks Mycobacterium avium u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność azytromycyny w leczeniu zakażeń wywołanych przez kompleks Mycobacterium avium lub w zapobieganiu im u dzieci nie zostały ustalone.

Laktoza

Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki zobojętniające

W badaniu farmakokinetycznym, w którym oceniano działanie stosowanych jednocześnie lekówzobojętniających i azytromycyny, nie stwierdzono wpływu na całkowitą biodostępność, chociażnajwyższe stężenia w surowicy były zmniejszone o 25%. Jeśli pacjent stosuje azytromycynę i lekizobojętniające kwas solny, nie powinien ich przyjmować jednocześnie.

Cetyryzyna

U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie przez 5 dni azytromycyny z cetyryzyną w dawce 20mg nie doprowadziło w stanie równowagi do interakcji farmakokinetycznej ani do istotnych zmianodstępu QT.

Cyzapryd

Cyzapryd wydłuża odstęp QT. Należy więc zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu azytromycyny i cyzaprydu ze względu na zwiększenie się ryzyka wystąpienia zaburzeń rytmu serca.

Dydanozyna (dideoksyinozyna)

Jednoczesne podawanie azytromycyny w dawce 1200 mg/dobę i dydanozyny w dawce 400 mg/dobę u 6osób z rozpoznanym zakażeniem HIV nie wpłynęło na farmakokinetykę dydanozyny w stanierównowagi w porównaniu z placebo.

Digoksyna i kolchicyna (substraty glikoproteiny p)

Notowano, że jednoczesne podawanie antybiotyków makrolidowych, w tym azytromycyny, zsubstratami glikoproteiny P, takimi jak digoksyna i kolchicyna, prowadzi do zwiększenia stężeniasubstratu glikoproteiny P w surowicy. W związku z tym, w przypadku jednoczesnego podawaniaazytromycyny i substratów glikoproteiny P, takimi jak digoksyna, należy brać pod uwagę możliwośćzwiększenia stężenia digoksyny w surowicy. W czasie leczenia azytromycyną i po jego zakończeniuniezbędna jest kliniczna obserwacja pacjenta, a w stosownych przypadkach, oznaczanie stężeniadigoksyny w surowicy.

Zydowudyna

Podanie azytromycyny w jednorazowej dawce 1000 mg lub wielokrotnych dawek 1200 mg lub 600 mgmiało niewielki wpływ na farmakokinetykę w osoczu i wydalanie przez nerki zydowudyny lub jejglukuronidowego metabolitu. Jednakże podawanie azytromycyny zwiększało stężenia fosforylowanejzydowudyny (farmakologicznie czynnego metabolitu) w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej.Znaczenie kliniczne tego działania jest niejasne, jednak może być ono korzystne dla pacjenta.

Alkaloidy sporyszu

Ze względu na teoretyczną możliwość zatrucia sporyszem, nie zaleca się jednoczesnego stosowania azytromycyny i pochodnych ergotaminy (patrz punkt 4.4).

Leki metabolizowane z udziałem cytochromu P450

Azytromycyna nie wchodzi w istotne interakcje z układem wątrobowego cytochromu P450. Uważa się,że nie wchodzi ona w interakcje farmakokinetyczne, obserwowane dla erytromycyny i innychantybiotyków makrolidowych. W przypadku azytromycyny nie występuje indukcja ani inaktywacjawątrobowego cytochromu P450 poprzez kompleks metabolit-cytochrom.

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne z użyciem azytromycyny i wymienionych poniżej leków,które są w istotnym stopniu metabolizowane za pośrednictwem cytochromu P450.

Atorwastatyna

Jednoczesne podawanie atorwastatyny (w dawce 10 mg na dobę) i azytromycyny (w dawce 500 mg nadobę) nie prowadziło do zmiany stężenia atorwastatyny w osoczu (na podstawie testu hamowaniareduktazy HMG-CoA). Jednakże po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki rabdomiolizy upacjentów przyjmujących jednocześnie azytromycynę i statyny.

Karbamazepina

W badaniu interakcji farmakokinetycznej u zdrowych ochotników nie obserwowano żadnego istotnegowpływu na stężenie karbamazepiny lub jej aktywnego metabolitu w osoczu podczas jednoczesnegostosowania azytromycyny.

Cymetydyna

W badaniu farmakokinetycznym oceniano wpływ na farmakokinetykę azytromycyny pojedynczejdawki cymetydyny, podawanej 2 godziny przed podaniem azytromycyny. Nie obserwowano żadnychodchyleń parametrów farmakokinetycznych azytromycyny.

Doustne leki przeciwzakrzepowe typu kumaryny

W badaniu interakcji farmakokinetycznych, podawanie azytromycyny nie zwiększało działaniaprzeciwzakrzepowego warfaryny zastosowanej w pojedynczej dawce 15 mg u zdrowych ochotników.Obserwowano nasilenie działania przeciwzakrzepowego po jednoczesnym podaniu azytromycyny idoustnych leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny. Chociaż nie ustalono związkuprzyczynowego tego zjawiska, należy zwrócić uwagę na właściwą częstość kontrolnych oznaczeń czasuprotrombinowego podczas stosowania azytromycyny u pacjentów otrzymujących doustne lekiprzeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny.

Cyklosporyna

W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników, którym podawanodoustnie azytromycynę w dawce 500 mg/dobę przez 3 dni, a następnie cyklosporynę w pojedynczejdawce doustnej 10 mg/kg mc., stwierdzono istotne zwiększenie Cmax i AUC0-5 cyklosporyny. Dlategonależy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. Jeśli konieczne jestjednoczesne stosowanie azytromycyny i cyklosporyny, należy monitorować stężenia cyklosporyny iodpowiednio modyfikować jej dawkę.

Efawirenz

Jednoczesne podawanie azytromycyny w pojedynczej dawce 600 mg i efawirenzu w dawce 400 mg na dobę przez 7 dni nie spowodowało istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.

Flukonazol

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 1200 mg azytromycyny nie wpłynęło na parametryfarmakokinetyczne pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu. Całkowite narażenie na działanieazytromycyny i jej okres półtrwania nie zmieniały się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu.Jednakże obserwowano niemające znaczenia klinicznego zmniejszenie się wartości Cmax (18%)azytromycyny.

Indynawir

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 1200 mg azytromycyny nie wywierało istotnego statystyczniewpływu na parametry farmakokinetyczne indynawiru podawanego w dawce 800 mg trzy razy na dobęprzez 5 dni.

Metyloprednizolon

W badaniach interakcji farmakokinetycznych u zdrowych ochotników azytromycyna nie wykazałaistotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne metyloprednizolonu.

Midazolam

U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie azytromycyny w dawce 500 mg/dobę przez 3 dni niewywarło istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne midazolamupodawanego w pojedynczej dawce 15 mg.

Nelfinawir

Jednoczesne podawanie azytromycyny w dawce 1200 mg i nelfinawiru w stanie stacjonarnym (750 mgtrzy razy na dobę) powodowało zwiększenie stężenia azytromycyny. Nie obserwowano klinicznieistotnych klinicznie działań niepożądanych i nie jest konieczna modyfikacja dawki.

Ryfabutyna

Jednoczesne stosowanie ryfabutyny i azytromycyny nie miało wpływu na stężenie tych substancji wsurowicy. U pacjentów otrzymujących jednocześnie azytromycynę i ryfabutynę obserwowanoneutropenię. Chociaż neutropenia wiązała się ze stosowaniem ryfabutyny, nie ustalono związkuprzyczynowego z jednoczesnym leczeniem azytromycyną (patrz punkt 4.8).

Syldenafil

U zdrowych ochotników płci męskiej nie stwierdzono wpływu azytromycyny (stosowanej w dawce 500mg na dobę przez 3 dni) na AUC i Cmax syldenafilu lub jego głównego krążącego metabolitu.

Terfenadyna

W badaniach farmakokinetycznych nie uzyskano dowodów na występowanie interakcji pomiędzyazytromycyną a terfenadyną. Rzadko opisywano przypadki, w których nie można było całkowiciewykluczyć możliwości interakcji obu produktów. Jednakże nie ma jednoznacznych dowodów nawystępowanie takich interakcji.

Teofilina

Nie ma dowodów na występowanie klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania azytromycyny i teofiliny zdrowym ochotnikom.

Triazolam

W badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie azytromycyny w dawce 500mg w 1. dniu i 250 mg w 2. dniu oraz triazolamu w dawce 0,125 mg w 2. dniu nie wywarło istotnegowpływu na którykolwiek z parametrów farmakokinetycznych triazolamu, w porównaniu do triazolamupodawanego z placebo.

Trimetoprim i sulfametoksazol

Jednoczesne stosowanie trimetoprimu i sulfametoksazolu (w dawce 160 mg i 800 mg) przez 7 dniwraz z azytromycyną w dawce 1200 mg w 7. dniu nie miało wpływu na jej maksymalne stężenia,całkowite narażenie na działanie leku i wydalanie nerkowe trimetoprimu ani sulfametoksazolu. Stężeniaazytromycyny w osoczu były porównywalne z obserwowanymi w innych badaniach.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania azytromycyny u kobiet w ciąży.W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazano, że azytromycyna przenikaprzez barierę łożyska, nie powodując jednak działania teratogennego. Bezpieczeństwo stosowaniaazytromycyny w okresie ciąży nie zostało potwierdzone. Dlatego też azytromycynę należy stosowaćw okresie ciąży jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Karmienie piersią

Zaobserwowano, że azytromycyna przenika do mleka kobiecego. Nie przeprowadzono jednak u kobiet karmiących odpowiednich, prawidłowo kontrolowanych badań klinicznych, które opisywałyby

farmakokinetykę przenikania azytromycyny do mleka kobiecego.

Płodność

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano zmniejszony wskaźnik poczęć po podaniu azytromycyny. Znaczenie wyników tych badań dla ludzi nie jest znane.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak danych dotyczących wpływu azytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Podczas wykonywania tych czynności należy jednak brać pod uwagę możliwość wystąpieniatakich działań niepożądanych, jak zawroty głowy i drgawki.

4.8. Działania niepożądane

Poniżej przedstawiono działania niepożądane odnotowane podczas badań klinicznych i powprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, uporządkowane według klasyfikacji układów inarządów oraz częstości występowania. Działania niepożądane po wprowadzeniu produktu do obrotupodano kursywą.

Częstość występowania działań niepożądanych została ustalona w następujący sposób: bardzo często(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000),bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane sąwymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Działania niepożądane, które mogą być związane z azytromycyną, ocenione na podstawie badań klinicznych i doniesień po wprowadzeniu azytromycyny do obrotu

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Bardzo

często

≥1/10

Często

≥1/100 do

<1/10

Niezbyt często

≥1/1000 do

<1/100

drożdżyca,

zakażenie

pochwy,

zapalenie płuc,

zakażenie

grzybicze,

zakażenie

bakteryjne,

zapalenie gardła,

nieżyt żołądka i

jelit,

zaburzenia

oddechowe,

nieżyt nosa,

drożdżakowe

zakażenie

jamy ustnej

Rzadko

≥1/10 000

do <1/1000

Częstość nieznana

rzekomobłoniaste

zapalenie jelita

grubego (patrz

punkt 4.4)

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia

układu

immunolo-

leukopenia,

neutropenia,

eozynofilia

obrzęk

naczynioruchowy,

nadwrażliwość

małopłytkowość,

niedokrwistość

hemolityczna

reakcja

anafilaktyczna

(patrz punkt 4.4.)

gicznego

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zaburzenia

oka

Zaburzenia

ucha i

błędnika

Zaburzenia

serca

Zaburzenia

naczyniowe

jadłowstręt

nerwowość, pobudzenie agresja,

bezsenność lęk,

majaczenie,

omamy

ból głowy zawroty głowy, omdlenie,

senność, drgawki,

zaburzenia smaku, zaburzenia czucia

parestezje (niedoczulica),

nadmierna

aktywność

psychoruchowa,

brak węchu,

brak smaku,

zaburzenia węchu,

miastenia (patrz

punkt 4.4)

zaburzenia

widzenia

zaburzenia ucha, zaburzenia słuchu,

zawroty głowy w tym głuchota i

pochodzenia (lub) szumy uszne

błędnikowego

kołatanie serca torsade de pointes i

zaburzenia rytmu

serca (patrz punkt

4.4), w tym

częstoskurcz

komorowy,

wydłużenie odstępu

QT w zapisie EKG

(patrz punkt 4.4)

uderzenia gorąca niedociśnienie

tętnicze

Zaburzenia

układu

oddechowe-

go, klatki

piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

biegunka wymioty,

ból brzucha,

nudności

duszność,

krwawienie z nosa

zaparcie,

wzdęcia,

niestrawność,

zapalenie błony

śluzowej żołądka,

zaburzenia

połykania

(dysfagia),

wzdęty brzuch,

suchość błony

zapalenie trzustki,przebarwieniejęzyka

śluzowej jamy ustnej, odbijanie się zcofaniem treściżołądkowej, owrzodzenie jamyustnej, nadmierne wydzielanie śliny

Zaburzenia

wątroby i

dróg

żółciowych

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki

łącznej

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu

podania

wysypka,

świąd,

pokrzywka,

zapalenie skóry,

suchość skóry,

nadmierne

pocenie się

choroba

zwyrodnieniowa

stawów,

ból mięśni,

ból pleców,

ból karku

zaburzenia

oddawania moczu

(dyzuria),

ból nerek

krwotok

maciczny,

zaburzenia jąder

obrzęk,

osłabienie

(astenia),

złe samopoczucie

(apatia),

uczucie

zmęczenia,

obrzęk twarzy,

ból w klatce

zaburzenia

czynności

wątroby,

żółtaczka

cholesta-

tyczna

nadwrażli-

wość na

światło,

ostra

uogólniona

osutka

krostkowa

(ang.

AGEP)

niewydolność

wątroby (rzadko

prowadząca do

zgonu, patrz punkt

4.4),

piorunujące

zapalenie wątroby,

martwica wątroby

zespół Stevensa-

Johnsona,

toksyczne

martwicze

oddzielanie się

naskórka,

rumień

wielopostaciowy,

polekowa wysypka z

eozynofilią i

objawami ogólnymi

(ang. Drug reaction

with eosinophilia

and systemic

symptoms, DRESS)

ból stawów

ostra niewydolność

nerek,

śródmiąższowe

zapalenie nerek

Badania

diagnostycz-

Urazy,

zatrucia i

powikłania

po zabiegach

zmniejszenie

liczby

limfocytów,

zwiększenie

liczby

granulocytów

kwasochłon-

nych,

zmniejszenie

stężenia

wodorowęgla-

nów we krwi,

zwiększenie

liczby

bazofilów,

zwiększenie

liczby

monocytów,

zwiększenie

liczby

neutrofilów

piersiowej,

gorączka,

ból,

obrzęk obwodowy

zwiększenie

aktywności

aminotransferazy

asparaginianowej,

aminotransferazy

alaninowej,

fosfatazy

alkalicznej,

zwiększenie we

krwi stężenia

bilirubiny,

mocznika,

kreatyniny,

chlorków,

glukozy,

wodorowęglanów,

nieprawidłowe

stężenie potasu we

krwi,

nieprawidłowe

stężenie sodu,

zwiększenie

liczby płytek krwi,

zmniejszenie

wartości

hematokrytu

powikłania po

zabiegach

Działania niepożądane prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane ze stosowaniemazytromycyny w leczeniu zakażeń kompleksem Mycobacterium avium lub zapobieganiu im, napodstawie badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu do obrotu

Te działania niepożądane różnią się rodzajem lub częstością występowania od zgłaszanych podczas stosowania azytromycyny w postaciach o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu.

Klasyfikacja Bardzo Często

układów i często ≥1/100 do

narządów ≥1/10 <1/10

Zaburzenia jadłowstręt

metabolizmu

i odżywiania

Zaburzenia zawroty

układu głowy, bóle

nerwowego głowy,

parestezje,

zaburzenia

smaku

Zaburzenia zaburzenia

Niezbyt często

≥1/1000 do

<1/100

zaburzenia czucia

(niedoczulica)

Rzadko

≥1/10 000

do <1/1000

Częstość nieznana

oka widzenia

Zaburzenia głuchota zaburzenia słuchu, ucha i szumy uszne błędnika

Zaburzenia kołatanie serca serca

Zaburzenia biegunka, żołądka i jelit ból

brzucha, nudności, wzdęcia, uczucie dyskomfo rtu w jamie brzusznej, luźne stolce

Zaburzenia zapalenie wątroby wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia wysypka, zespół Stevensa- skóry i tkanki świąd Johnsona, podskórnej nadwrażliwość na

światło Zaburzenia ból stawów

mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia uczucie osłabienieogólne i stany zmęczenia (astenia), złew miejscu samopoczuciepodania

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Działania niepożądane, które występowały po przyjęciu azytromycyny w dawkach większych niżzalecane, były podobne do tych, które opisywano po podaniu zwykle stosowanych dawek.Charakterystyczne objawy po przedawkowaniu antybiotyków makrolidowych to: przemijająca utrata

słuchu, silne nudności, wymioty i biegunka. W przypadku przedawkowania zaleca się podanie węglaaktywnego oraz zastosowanie leczenia objawowego, a jeżeli konieczne, leczenia podtrzymującegoczynności życiowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy. Kod ATC: J 01 FA 10

Mechanizm działania

Azytromycyna należy do antybiotyków makrolidowych, do grupy azalidów. Jej cząsteczka jestskonstruowana poprzez dodanie atomu azotu do pierścienia laktonowego erytromycyny A. Chemicznanazwa azytromycyny to 9-deoksy-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyna A.Masa cząsteczkowa wynosi 749,0.

Mechanizm działania azytromycyny polega na hamowaniu syntezy białka w komórce bakteryjnej wwyniku przyłączenia do podjednostki 50S rybosomu.

Mechanizm powstawania oporności

Oporność na azytromycynę może być wrodzona lub nabyta. Występują trzy główne mechanizmyoporności u bakterii: zmiana miejsca docelowego działania, zmiana w transporcie antybiotyku orazmodyfikacja antybiotyku.

Całkowita oporność krzyżowa na erytromycynę, azytromycynę, inne makrolidy oraz linkozamidywystępuje pomiędzy Streptococcus pneumoniae, paciorkowcami beta-hemolizującymi z grupy A,Enterococcus faecalis i Staphylococcus aureus, w tym metycylinooporny S. aureus (MRSA).

Wartości graniczne

Poniżej przedstawiono graniczne wartości wrażliwości azytromycyny na typowe patogeny.

Według NCCLS (National Committee on Clinical Laboratory Standards):

- wrażliwe ≤2 mg/l; oporne ≥8 mg/l

- Haemophilus spp.: wrażliwe ≤4 mg/l

- Streptococcus pneumoniae i S. pyogenes: wrażliwe ≤0,5 mg/l; oporne ≥2 mg/l.

Według EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing):

- Haemophilus influenzae i H. parainfluenzae: wrażliwe ≤0,125 mg/l; oporne >4 mg/l - Streptococcus pneumoniae i S. pyogenes: wrażliwe ≤0,25 mg/l; oporne >0,5 mg/l - Staphylococcus aureus: wrażliwe ≤1 mg/l; oporne >2 mg/l

- Neisseria gonorrhoeae: wrażliwe ≤0,25 mg/l; oporne >0,5 mg/l.

Wrażliwość

Częstość występowania oporności nabytej może być różna w zależności od położenia geograficznegooraz zmienna w czasie, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, należykorzystać z opinii eksperta odnośnie miejscowych informacji o oporności. Zakres działania przeciwbakteryjnego azytromycyny przedstawiono poniżej.

Gatunki zwykle wrażliwe

Gram-dodatnie bakterie tlenowe Staphylococcus aureus wrażliwe na metycylinęStreptococcus pneumoniae wrażliwe na penicylinęStreptococcus pyogenes (grupa A)

Gram-ujemne bakterie tlenowe Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzaeLegionella pneumophila Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Escherichia coli ETEC Escherichia coli EAEC Bakterie beztlenowe Clostridium perfringens Fusobacterium spp. Prevotella spp. Porphyromonas spp. Inne drobnoustroje Borrelia burgdorferi Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae

Gatunki, u których może wystąpić oporność nabyta Gram-dodatnie bakterie tlenowe

Streptococcus pneumoniae średnio wrażliwe i oporne na penicylinęDrobnoustroje o oporności naturalnej Gram-dodatnie bakterie tlenowe

Enterococcus faecalis Staphylococcus spp. MRSA, MRSE*Gram-ujemne bakterie tlenowePseudomonas aeruginosa Klebsiella spp. Escherichia coli Bakterie beztlenowe Grupa Bacteroides fragilis

* gronkowce oporne na metycylinę powszechnie wykazują oporność nabytą na makrolidy i zostały tu umieszczone, gdyż rzadko wykazują wrażliwość na azytromycynę

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Biodostępność azytromycyny po podaniu doustnym wynosi około 37%. Największe stężenie w osoczuosiągane jest po 2-3 godzinach od chwili przyjęcia leku (Cmax po podaniu doustnym jednorazowej dawki500 mg wynosiło około 0,4 μg/ml).

Dystrybucja

Doustnie przyjmowana azytromycyna przenika do tkanek organizmu. Wyniki badań kinetycznychwskazują, że stężenia azytromycyny w tkankach są znacznie większe niż w osoczu (do 50 razy większeniż maksymalne stężenie w osoczu).

Wiązanie azytromycyny z białkami jest zmienne, zależy od stężenia w surowicy i wynosi od 12% przystężeniu 0,5 μg/ml do 52% przy stężeniu 0,05 μg/ml. Średnia objętość dystrybucji w staniestacjonarnym (VVss) wynosi 31,1 l/kg.

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza jest ściśle związany z okresem półtrwania w tkankach,wynoszącym od 2 do 4 dni. Około 12% podanej dożylnie dawki azytromycyny wydala się z moczem wpostaci niezmienionej w ciągu 3 dni. Azytromycyna jest głównie wydalana z żółcią w postaciniezmienionej oraz w postaci metabolitów. W żółci zidentyfikowano dziesięć metabolitów

azytromycyny, powstałych w procesie N- i O-demetylacji, hydroksylacji pierścieni deoksyaminowych iaglikonowych oraz połączenia z koniugatem kladynozy. Porównanie wyników metodą chromatografiicieczowej oraz testów mikrobiologicznych sugeruje, że metabolity nie odgrywają roli w aktywnościmikrobiologicznej azytromycyny.

W badaniach prowadzonych na zwierzętach stwierdzono, że azytromycyna gromadzi się w fagocytach ijest uwalniana w procesie aktywnej fagocytozy. W badaniach u zwierząt stężenia azytromycyny wogniskach zapalnych były wysokie.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Po podaniu azytromycyny w jednorazowej dawce doustnej 1 g, wartości Cmax i AUC0-120 zwiększały sięodpowiednio o 5,1% oraz 4,2% u pacjentów z lekkim do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek(współczynnik przesączania kłębuszkowego >40 ml/min) w porównaniu z grupą pacjentów zprawidłową czynnością nerek (współczynnik przesączania >90 ml/min).

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, średnie wartości Cmax i AUC0-120 zwiększały się odpowiednio o 61% i 35% w porównaniu z wartościami prawidłowymi.

Niewydolność wątroby

Brak danych dotyczących istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych azytromycyny w surowicyu pacjentów z lekkim do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu z grupąpacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U tych pacjentów wydalanie azytromycyny z moczemwydaje się być większe prawdopodobnie w celu kompensacji zmniejszonego klirensu wątrobowego.

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka azytromycyny u pacjentów w podeszłym wieku jest zbliżona do opisywaneju młodych dorosłych, jednakże u kobiet w podeszłym wieku, u których maksymalne stężenia byływiększe o 30-50%, nie dochodziło do kumulacji leku.

Niemowlęta, dzieci młodsze i starsze oraz młodzież

Farmakokinetykę azytromycyny badano u dzieci w wieku od 4 miesięcy do 15 lat, którym podawanolek w postaci kapsułek, granulatu lub zawiesiny. Azytromycynę podawano w dawce 10 mg/kg mc. wpierwszym dniu badania, następnie w dawce 5 mg/kg mc. od 2. do 5. dnia badania. Stężeniamaksymalne, 224 µg/l u dzieci w wieku od 7,5 miesiąca do 5 lat oraz 383 µg/l u dzieci w wieku od 6 do15 lat, były nieznacznie mniejsze niż stężenia u osób dorosłych. Wartość t½ (36 godzin) u starszychdzieci mieściła się w zakresie wartości występujących u dorosłych.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na zwierzętach, w których azytromycyna stosowana była w dawkach 40-krotnieprzekraczających kliniczne dawki terapeutyczne, stwierdzono, iż powodowała ona przemijającąfosfolipidozę, generalnie bez zauważalnych w następstwie objawów toksyczności. Nie stwierdzonoobjawów toksyczności u pacjentów, u których azytromycyna jest stosowana zgodnie z zaleceniami.

Działanie rakotwórcze

Nie przeprowadzono długoterminowych badań u zwierząt w celu oceny działania rakotwórczego, szczególnie że produkt leczniczy jest wskazany do stosowania jedynie w terapii krótkoterminowej.

Działanie mutagenne

Nie wykazano mutagennego działania azytromycyny w standardowych badaniach mutacji genowych i chromosomowych w warunkach in vivo oraz in vitro.

Działanie teratogenne

W badaniach embriotoksyczności u myszy i szczurów nie stwierdzono działania teratogennego.

U szczurów, którym podano azytromycynę w dawce 100 do 200 mg/kg mc. na dobę, stwierdzanoniewielkie opóźnienie kostnienia u płodu oraz przybieranie masy ciała u matek. W badaniach naszczurach, dotyczących okresu okołoporodowego i pourodzeniowego, obserwowano opóźnieniekostnienia po podaniu azytromycyny w dawce 50 mg/kg mc. na dobę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Skrobia żelowana Skrobia kukurydzianaMagnezu stearynianPowidon

Krzemionka koloidalna bezwodnaKroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Celuloza mikrokrystaliczna

Otoczka tabletki Hypromeloza Laktoza jednowodnaMakrogol 3350

Tytanu dwutlenek (E 171)Triacetyna

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

2 lata – pojemnik z polietylenu

3 lata – blister z folii Aluminium/Aluminium

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, w suchym miejscu.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Pojemnik z polietylenu z polietylenowym wieczkiem zaopatrzonym w zabezpieczenie zawierający 2 lub 3 tabletki.

Blister z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku zawierający 2 lub 3 tabletki w jednym blistrze.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań.