CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Oesclim 25, 5 mg, 25 mikrogramów/24 godziny, system transdermalnyOesclim 50, 10 mg, 50 mikrogramów/24 godziny, system transdermalny

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Oesclim 25

Każdy system transdermalny wielkości 11 cm2 zawiera 5 mg Estradiolum hemihydricum(17-estradiol), uwalniający 25 μg estradiolu w ciągu 24 godzin.

Oesclim 50

Każdy system transdermalny wielkości 22 cm2 zawiera 10 mg Estradiolum hemihydricum(17-estradiol), uwalniający 50 μg estradiolu w ciągu 24 godzin.

Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

System transdermalny (przezskórny system terapeutyczny).

System transdermalny składa się z samoprzylepnej, polimerowej matrycy zawierającej 17-estradiol,umieszczonej na podłożu z prostokątnej, beżowej pianki, z zaokrąglonymi rogami. Warstwa przylepnajest zabezpieczona przezroczystą folią ochronną.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w przypadku wystąpienia objawów niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie.

Pacjentki w podeszłym wieku

Doświadczenie dotyczące leczenia kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Oesclim należy stosować dwa razy w tygodniu, tzn. zmieniać system transdermalny co 3 do 4 dni.Leczenie zazwyczaj rozpoczyna się od dawki Oesclim 25, ale wybór dawki estradiolu inicjującejleczenie zależy od nasilenia objawów u pacjentki.

Zależnie od odpowiedzi klinicznej na leczenie, dawka powinna być dobrana do indywidualnychpotrzeb pacjentki: jeśli u pacjentki występuje tkliwość uciskowa lub drażliwość piersi, dawkaprawdopodobnie jest zbyt duża i powinna być zmniejszona. Jeśli wybrana dawka nie powodujezniesienia objawów niedoboru estrogenów, powinna być zwiększona.

U kobiet z zachowaną macicą, należy dodatkowo włączyć progestagen przynajmniej na ostatnie 12 dnicyklu, aby zapobiec rozwojowi estrogenozależnej hiperplazji endometrium.

1

Oesclim można stosować według dwóch schematów leczenia:

Cyklicznie (z przerwami) - stosowanie przez 24-28 dni, po których następuje okres od dwóch

do siedmiu dni przerwy w leczeniu. W okresie tym może wystąpić krwawienie z odstawienia leku.W sposób ciągły - bez przerw w przebiegu leczenia.

Leczenie metodą ciągłą, niecykliczną, może być wskazane w razie pojawiania się w okresie bezstosowania leku nasilonych objawów niedoboru estrogenów.

Leczenie sekwencyjne z progestagenem należy stosować u kobiet z zachowaną macicą, wedługnastępujących schematów:

- jeśli Oesclim stosowany jest cyklicznie, progestagen należy podawać przynajmniej przez 12 ostatnich dni stosowania estradiolu, zachowując okres przerwy w podawaniu hormonów.- jeśli Oesclim stosowany jest w sposób ciągły (terapia ciągła sekwencyjna), progestagen należy podawać przez co najmniej 12 dni każdego miesiąca

W obu przypadkach może wystąpić krwawienie z odstawienia progestagenu.

Nie jest zalecane dodawanie progestagenu pacjentkom po histerektomii, chyba że wcześniej zdiagnozowno endometriozę.

Przy rozpoczynaniu i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych zaleca się stosowanie możliwie najniższej skutecznej dawki estradiolu przez jak najkrótszy czas (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Oesclim jest samoprzylepnym, matrycowym systemem transdermalnym. Składa się z polimerowejmatrycy zawierającej 17-estradiol, umieszczonej na prostokątnym podłożu z beżowej pianki,z zaokrąglonymi rogami. Warstwa przylepna jest zabezpieczona przezroczystą folią ochronną.

Po usunięciu folii ochronnej należy natychmiast przykleić Oesclim na skórę pośladka, tułowia, górnejczęści ramienia lub uda, w miejscu gdzie nie ma większych fałdów i które nie jest narażone na tarcieprzez odzież.

Skóra powinna być sucha, nie powinna być podrażniona lub natłuszczona.Nie należy przylepiać systemu transdermalnego Oesclim na piersiach. Po usunięciu systemutransdermalnego, kolejny należy nakleić w innym miejscu.

W czasie gdy system transdermalny jest naklejony na skórę można się kąpać w wannie lub pod natryskiem.

W razie przedwczesnego odklejenia się systemu transdermalnego (co sporadycznie może się zdarzyćw przypadku nadmiernej potliwości lub nadmiernego tarcia przez odzież) należy nakleić go ponowniena suchą skórę. Jeżeli jest to niemożliwe, należy użyć nowego systemu transdermalnego i usunąć gow dniu, który jest zgodny z początkowym harmonogramem zmian systemu transdermalnego.Następnie, początkowy harmonogram zmian systemu transdermalnego powinien być kontynuowany.Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo krwawień i plamień w środku cyklu.Oesclim może być stosowany niezależnie od posiłków.

Dzieci i młodzież

Brak wskazań do stosowania produktu leczniczego Oesclim u dzieci i młodzieży.

4.3 Przeciwwskazania

- Znana nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- U kobiet z zachowaną macicą bez zastosowania zrównoważenia progestagenami. - Rozpoznane, przebyte lub uzasadnione podejrzenie raka piersi.

2

- Rozpoznanie lub uzasadnione podejrzenie złośliwych nowotworów zależnych od estrogenu

(np. rak endometrium).

- Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych. - Nieleczony rozrost błony śluzowej macicy.

- Przebyta lub istniejąca obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich,

zatorowość płucna).

- Znane zaburzenia krzepnięcia krwi ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S

lub antytrombiny, patrz punkt 4.4).

- Czynna lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dławica piersiowa, zawał

mięśnia sercowego).

- Ostra lub przebyta choroba wątroby w wywiadzie, do czasu normalizacji testów czynnościowych

wątroby. - Porfiria.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

HTZ w leczeniu objawów menopauzy powinna być rozpoczynana jedynie wtedy, gdy objawyte powodują pogorszenie jakości życia. W każdym przypadku należy dokonać starannej oceny ryzykai korzyści związanych z leczeniem. Oceny takiej powinno się dokonywać przynajmniej raz w roku,a terapia powinna być kontynuowana, tak długo jak korzyści przewyższają ryzyko.

Dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone.Z powodu niewielkiego całkowitego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tychkobiet może być korzystniejszy niż u starszych kobiet.

Wywiad i badanie przedmiotowe i (lub) monitorowanie

Przed pierwszym lub ponownym zastosowaniem HTZ należy dokładnie przeprowadzić wywiadmedyczny dotyczący pacjentki oraz jej rodziny. Badanie przedmiotowe (w tym narządów miednicyi piersi) powinno być przeprowadzone uwzględniając dane z przeprowadzonego wywiadumedycznego i rodzinnego oraz istniejące przeciwwskazania lub stany wymagające zachowaniaszczególnej ostrożności. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie badań okresowych, którychczęstość powinna być uzależniona od indywidualnych potrzeb. Pacjentki powinny byćpoinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi wymagają zgłoszenia lekarzowi lub pielęgniarce(patrz „Rak piersi” poniżej). Badania, w tym odpowiednie badania obrazowe z użyciem właściwychnarzędzi diagnostycznych np. mammografia, powinny być wykonywane zgodnie z aktualnieobowiązującymi zasadami dotyczącymi badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnychpotrzeb pacjentek.

Stany wymagające szczególnego monitorowania

Pacjentka powinna być monitorowana szczególnie starannie, jeśli któryś z niżej wymienionych stanówwystępuje obecnie, miał miejsce w przeszłości i (lub) ulegał pogorszeniu w okresie ciąży alboprowadzonej wcześniej terapii hormonalnej. Należy pamiętać, że Oesclim może spowodowaćponowne pojawienie się lub nasilenie tych stanów, do których w szczególności należą:- mięśniak gładki (włókniakomięśniaki gładkie macicy) lub endometrioza

- czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej)

- czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa

- nadciśnienie tętnicze

- choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)

- cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez - kamica żółciowa

- migrena lub (ciężkie) bóle głowy - toczeń rumieniowaty układowy

- rozrost błony śluzowej macicy w wywiadzie (patrz niżej) - padaczka

3

- astma

- otoskleroza

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań, jak również w poniższych stanach:

- żółtaczka lub pogorszenie się czynności wątroby- istotny wzrost ciśnienia tętniczego

- pojawienie się bólów głowy typu migrenowego- ciąża

Rozrost błony śluzowej i rak endometrium

- U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu i rozwoju raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy przez dłuższy okres czasu są stosowane wyłącznie estrogeny. Odnotowane zwiększenie ryzyka raka endometrium jest od 2 do 12-krotnie większe u kobiet stosujących wyłącznie estrogeny, niż u kobiet niestosujących leczenia i zależy od czasu trwania terapii oraz dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia ryzyko może pozostawać zwiększone przez okres co najmniej 10 lat.

- U kobiet z zachowaną macicą cykliczne dodanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w cyklu 28-dniowym lub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej może zapobiec zwiększeniu ryzyka związanego z HTZ wyłącznie estrogenami.

- Dla systemów transdermalnych w dawce >50 g/dzień wpływ dodania progestagenu na bezpieczeństwo endometrium nie został udowodniony

Niezrównoważona stymulacja estrogenowa może prowadzić do stanów przedrakowych lub złośliwejtransformacji w istniejących ogniskach endometriozy. Dlatego powinno rozważyć się dodanieprogestagenu do estrogenowej terapii zastępczej u kobiet, które przeszły histerektomię z powoduendometriozy, jeśli wiadomo, że występują u nich ogniska endometriozy.

W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić plamienia oraz krwawienia śródcykliczne.Jeśli krwawienia lub plamienia pojawią się w późniejszym okresie lub nie ustąpią mimo zaprzestanialeczenia, należy przeprowadzić diagnostykę: biopsję endometrium w celu ustalenia przyczynykrwawień i wykluczenia raka endometrium.

Rak piersi

Dane wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących skojarzonąestrogenowo-progestagenową HTZ i prawdopodobnie również HTZ w postaci monoterapiiestrogenami, co jest zależne od czasu trwania HTZ.

Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa

Wyniki randomizowanego, kontrolowanego placebo badania Women’s Health Initiative (WHI)i obserwacje epidemiologiczne są zgodne co do zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet stosującychHTZ w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej, które pojawia się po około 3 latachleczenia (patrz punkt 4.8).

Monoterapia estrogenami

Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosującychwyłącznie estrogenową HTZ. Większość badań epidemiologicznych wykazało niewielkie zwiększenieryzyka raka piersi. Było ono jednak znacznie mniejsze w porównaniu z ryzykiem dotyczącympacjentek stosujących terapię skojarzoną estrogenowo-progestagenową (patrz punkt 4.8).

Zwiększenie ryzyka było widoczne w ciągu pierwszych kilku lat leczenia, ale powracało do wartości wyjściowych po kilku (najczęściej pięciu) latach od zakończenia leczenia.

4

HTZ, szczególnie w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej, prowadzido zwiększenia gęstości obrazów mammograficznych, co może utrudnić wykrywanie raka piersimetodą radiologiczną.

Nowotwór jajnika

Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznychz dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 latstosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZw postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innychbadań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnymlub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym zwiększeniem ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej(ŻChZZ), to jest pojawieniem się zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.Prawdopodobieństwo epizodu ŻChZZ jest większe w czasie pierwszego roku leczenia (patrz punkt

4.8).

U pacjentek z rozpoznanymi zaburzeniami krzepnięcia krwi ze skłonnością do zakrzepicy, ryzykoŻChZZ jest zwiększone. HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. HTZ w tej grupie pacjentek jestprzeciwwskazana (patrz punkt 4.3).

Ogólnie uznawane czynniki ryzyka ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, starszy wiek, zabiegichirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (BMI>30 kg/m2), ciąża, połóg, toczeńrumieniowaty układowy i rak. Brak jednoznacznego stanowiska dotyczącego możliwej roli żylakóww ŻChZZ.

Jak u wszystkich pacjentów po przebytych operacjach należy zachować środki profilaktyczne, mogącezapobiec rozwojowi ŻChZZ. Zaleca się czasowe wstrzymanie HTZ na 4 do 6 tygodni przedplanowaną operacją i następującym po niej długotrwałym unieruchomieniem. Nie należy ponownierozpoczynać leczenia do czasu powrotu pacjentki do pełnej aktywności ruchowej.

Kobietom, u których nie wystąpiła ŻChZZ, ale ŻChZZ wystąpiła w młodości u ich krewnychw pierwszej linii pokrewieństwa, można zaproponować badanie przesiewowe po dokładnymrozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń krzepnięcia krwi związanych ze skłonnościądo zakrzepicy jest wykrywana w trakcie badania przesiewowego). HTZ jest przeciwwskazana,jeśli takie zaburzenia, które skutkowały zakrzepicą zostaną stwierdzone u członków rodzinylub zaburzenia te określane są jako ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka S, białka C,lub połączenie tych zaburzeń).

U kobiet stosujących przewlekle leki przeciwzakrzepowe należy starannie rozważyć stosunek ryzykado spodziewanych korzyści związanych ze stosowaniem HTZ.

Wystąpienie ŻChZZ po rozpoczęciu stosowania HTZ wymaga przerwania leczenia. Pacjentkapowinna być powiadomiona o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącymnatychmiast, gdy pojawią się objawy mogące wskazywać na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową(np. bolesny obrzęk kończyny, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba wieńcowa (choroba niedokrwienna serca)

Wyniki randomizowanych kontrolowanych placebo badań nie potwierdziły korzystnego wpływuterapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenami na profilaktykę zawałumięśnia sercowego u kobiet z lub bez choroby wieńcowej.

5

Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa

W trakcie HTZ w postaci terapii estrogenowo-progestagenowej względne ryzyko choroby wieńcowejjest nieznacznie zwiększone. W związku z tym, że początkowe, całkowite ryzyko choroby wieńcowejjest silnie uzależnione od wieku, u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym ilośćdodatkowych zachorowań na chorobę wieńcową z powodu stosowania HTZ w postaci terapiiskojarzonej estrogenowo-progestagenowej jest bardzo mała, ale będzie zwiększać się wraz z wiekiem.

Monoterapia estrogenami

Wyniki randomizowanego, kontrolowanego placebo badania wykazały brak zwiększonego ryzykachoroby wieńcowej u kobiet z usuniętą macicą stosujących wyłącznie estrogeny.

Niedokrwienny udar mózgu

HTZ w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej oraz wyłącznie estrogenowa wiążesię nawet z 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko niezmienia się wraz z wiekiem lub czasem od menopauzy. Jednak, ponieważ bezwzględne ryzyko udarumózgu jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie sięzwiększać wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).

Inne stany kliniczne

Pacjentki z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego lub nerek wymagają szczególnego monitorowania, ponieważ estrogeny mogą powodować retencję płynów.

Kobiety z rozpoznaną wcześniej hipertrójglicerydemią, u których prowadzona jest hormonalna terapiazastępcza, wymagają szczególnego monitorowania. Istnieją pojedyncze doniesienia wystąpieniazapalenia trzustki u tych pacjentek, w następstwie znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydówpod wpływem leczenia.

Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormony tarczycy (TBG). Prowadzito do zwiększenia całkowitej ilości hormonów tarczycy we krwi, co można stwierdzić, oceniającstężenie jodu związanego z białkiem (PBI), T4 (metodą kolumnową albo radioimmunologiczną)lub T3 (metodą radioimmunologiczną). Odzwierciedleniem zwiększonego stężenia TBG jestzmniejszenie wychwytu T3 przez żywice. Stężenia wolnej T4 i wolnej T3 nie ulegają zmianom. Możesię zwiększać stężenie w surowicy innych wiążących białek, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy(CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co będzie prowadziło do zwiększenia ilościkrążących we krwi odpowiednio: kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia hormonówwolnych lub biologicznie czynnych nie ulegają zmianie. Stężenia innych białek osocza mogą sięzwiększyć (substratu dla angiotensyny/reniny, alfa-1 antytrypsyny, ceruloplazminy).

Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją nieliczne dowody dotycząceprawdopodobnego zwiększenia ryzyka otępienia u kobiet rozpoczynających HTZ w postaci terapiiciągłej złożonej lub wyłącznie estrogenowej w wieku powyżej 65 lat.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi.

Skuteczność estrogenów może ulec zaburzeniu:

• Metabolizm estrogenów może ulec przyspieszeniu w warunkach jednoczesnego stosowania substancji indukujących aktywność enzymów biorących udział w metabolizmie leków, w szczególności enzymów cytochromu P450: 2B6, 3A4, 3A5, 3A7. Do środków tych należą leki przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, karbamazepina, fenytoina) i przeciwzakaźne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz).

6

• Rytonawir i nelfinawir pomimo, że znane są jako silne inhibitory enzymów cytochromu P450 3A4, 3A5, 3A7, to stosowane równocześnie z hormonami steroidowymi wykazują właściwości indukujące.

• Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą nasilać metabolizowanie estrogenów poprzez enzym cytochromu P450 3A4.

Skutkiem klinicznym zwiększonego metabolizmu estrogenów może być ich słabsze działanie i zmiana profilu krwawień z dróg rodnych.

Przy podaniu przezskórnym efekt pierwszego przejścia w wątrobie nie występuje i z tego powodusubstancje indukujące aktywność enzymów mogą mieć mniejszy wpływ na estrogeny podawaneprzezskórnie w porównaniu do hormonów podawanych doustnie.

Estrogeny mogą wpływać na metabolizm innych produktów leczniczych

Estrogeny mogą hamować metabolizm leków poprzez hamowanie kompetycyjne enzymówcytochromu P450. Należy mieć to na uwadze zwłaszcza w przypadku leków o wąskim indeksieterapeutycznym, takich jak:

- takrolimus i cyklosporyna A (CYP450 3A4, 3A3)- fentanyl (CYP450 3A4) - teofilina (CYP450 1A2)

Klinicznie może to prowadzić do zwiększenia stężenia tych substancji w osoczu, aż do stężeńtoksycznych. Z tego powodu, może być wskazane dokładne monitorowanie przez dłuższy okres czasustężenia tych leków i może być konieczne zmniejszenie dawek leków, takich jak: takrolimus,fentanyl, cyklosporyna A i teofilina.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Estradiol nie jest wskazany w okresie ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie stosowaniaestradiolu, stosowanie estradiolu należy natychmiast przerwać.

Wyniki większości dotychczas opublikowanych badań epidemiologicznych dotyczącychnieumyślnego podawania estrogenów w okresie ciąży nie wykazały efektów teratogennychlub toksycznych na płód.

Karmienie piersią

Oesclim nie jest wskazany w okresie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn

Oesclim nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane związane ze stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej zostały równieżzamieszczone w punkcie „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

Poniższa tabela zawiera działania niepożądane odnotowane u pacjentek stosujących hormonalnąterapię zastępczą (HTZ) wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA.

7

Klasyfikacja Często (1/100 do <1/10) Niezbyt często Rzadko

układów (1/1000 do <1/100) (1/10 000 do <1/1000) i narządów MedDRA

Zakażenia grzybica pochwy i zarażenia pasożytnicze

Zaburzenia układu nadwrażliwość immunologicznego

Zaburzenia zwiększenie masy ciała, metabolizmu zmniejszenie masy ciała i odżywiania

Zaburzenia nastrój depresyjny niepokój, zmniejszenie libido,psychiczne zwiększenie libidoZaburzenia ból głowy zawroty głowy migrenaukładu nerwowego

Zaburzenia oka zaburzenia widzenia nietolerancja soczewek

kontaktowych

Zaburzenia serca kołatanie sercaZaburzenia bóle brzucha, nudności niestrawność wzdęcia, wymiotyżołądka i jelit

Zaburzenia zaburzenia pęcherzykawątroby i dróg żółciowegożółciowych

Zaburzenia skóry świąd, wysypka rumień guzowaty, hirsutyzm, trądziki tkanki pokrzywkapodskórnej

Zaburzenia kurcze mięśniowemięśniowo- szkieletowe

i tkanki łącznej

Zaburzenia krwawienie śródcykliczne, bóle piersi, bolesność bolesne miesiączkowanie,układu krwawienia uciskowa piersi upławy, zespółrozrodczego maciczne/z pochwy, w tym przedmiesiączkowy,i piersi plamienia powiększenie piersi

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

obrzęki osłabienie

Inne zgłaszane działania niepożądane związane z leczeniem estrogenem (częstość nieznana):

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Rak piersia

Łagodne i złośliwe nowotwory estrogenozależne, np. rak endometriumb, rak jajnikacZwiększenie rozmiaru oponiaka

Zaburzenia układu nerwowego

Możliwa demencja powyżej 65 lat (patrz rozdział 4.4), pląsawica, nasilenie epilepsji

Zaburzenia naczyniowe

Udarf

8

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe naczyń tętniczych, tj. dławica piersiowa i zawał mięśniasercowegoe. Dalsze informacje patrz rozdział 4.3 i 4.4

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe naczyń żylnychd, tj. zakrzepica głębokich naczyń żylnych nóglub miednicy i zatorowość płucna. Dalsze informacje patrz rozdział 4.3 i 4.4

Zaburzenia żołądka i jelit

Zapalenie trzustki (u kobiet z wcześniej występującą hipertrójglicerydemią) Choroba refluksowa przełyku

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia funkcji wątroby, czasami z żółtaczką

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Obrzęk naczynioruchowy Rumień wielopostaciowy Plamica naczyniowa

Ostuda

Reakcje nadwrażliwości w miejscu aplikacji (rumień z lub bez świądu)

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nietrzymanie moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zmiany włóknisto-torbielowate piersi

aRyzyko raka piersi

- Odnotowano 2-krotne zwiększenie ryzyka zdiagnozowania raka piersi, u kobiet stosujących skojarzoną terapię estrogenowo-progestagenową przez dłużej niż 5 lat.- Jakiekolwiek zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących wyłącznie estrogeny jest znacznie mniejsze niż obserwowane u kobiet stosujących skojarzoną terapię estrogenowo-progestagenową.

- Ryzyko jest uzależnione od czasu trwania leczenia (patrz punkt 4.4).- Wyniki największego randomizowanego, kontrolowanego placebo badania Women Heath Initiative (WHI) i największego badania epidemiologicznego Million Women Study (MWS) są następujące:

Badanie MWS - szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia

Dodatkowe przypadki na

Ryzyko

Przedział 1000 kobiet

względne Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących

wieku nigdy

i 95% przedział HTZ przez okres 5 lat (95% przedział ufności)(lata) niestosujących

ufności#

HTZ przez okres 5-letni1

Wyłącznie estrogenowa HTZ

50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3) Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa HTZ50-65 9-12 1,7 6 (5-7)1 Na podstawie wskaźnika zapadalności w krajach rozwiniętych.

#Całkowity współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, ale będzie się zwiększał wrazz wydłużeniem czasu trwania leczenia.

Uwaga: Ponieważ bazowa zapadalność na raka piersi różni się pomiędzy krajami Unii Europejskiej, ilość dodatkowych przypadków raka piersi zmieni się również proporcjonalnie.

9

Badanie WHI (USA) dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia

Przedział Przypadki na 1000 kobiet Ryzyko względne Dodatkowe przypadki na 1000wieku w grupie placebo przez i 95% przedział kobiet stosujących HTZ przez(lata) okres 5 lat ufności okres 5 lat (95% przedział ufności) Wyłącznie estrogenowa skoniugowanymi estrogenami końskimi (CEE)

50-79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)2 Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa skoniugowanymi estrogenami końskimi + medroksyprogesteron (CEE+MPA)**

50-79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9)2Badanie WHI u kobiet bez macicy, które nie wykazało zwiększenia ryzyka raka piersi**Jeżeli analizy były ograniczone do kobiet, które nie stosowały HTZ przed rozpoczęciem badania,nie było widocznego zwiększenia ryzyka podczas pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach leczeniaryzyko było większe niż u kobiet nieleczonych.

bRyzyko raka endometrium

Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą.

U kobiet z zachowaną macicą nie stosujących HTZ ryzyko raka endometrium wynosi 5 przypadkówna każde 1000 kobiet.

U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, ponieważpowoduje zwiększenie ryzyka raka endometrium (patrz punkt 4.4).

W zależności od czasu trwania leczenia wyłącznie estrogenami i dawki estrogenów, zwiększenieryzyka raka endometrium różni się w badaniach epidemiologicznych, od 5 do 55 dodatkowychprzypadków zdiagnozowanych na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenem przez przynajmniej 12 dni w cyklu możezapobiec zwiększonemu ryzyku raka endometrium. W badaniu MWS stosowanie przez 5 lat leczeniaskojarzonego (metodą sekwencyjną lub ciągłą) nie zwiększyło ryzyka raka endometrium - RR 1,0(0,8-1,2).

cRyzyko nowotworu jajnika

Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiążesię z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4.).Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobietaktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95%PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które niestosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

dRyzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), to jest zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Stany te występująznacznie częściej w pierwszych latach stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Poniżej wyniki badaniaWHI:

Badanie WHI - Dodatkowe ryzyko ŻChZZ po 5 latach leczenia

Przedział wieku Przypadki na 1000 kobiet Ryzyko względne Dodatkowe przypadki na(lata) w grupie placebo przez i 95% przedział 1000 kobiet stosujących okres 5 lat ufności HTZ

Wyłącznie estrogenowa, podanie doustne3

50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 – 10)Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa, podania doustne50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13)3Badanie u kobiet bez macicy

10

eRyzyko choroby wieńcowej

Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie większe u pacjentek w wieku powyżej 60 lat stosujących HTZ w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej (patrz punkt 4.4).

fRyzyko udaru niedokrwiennego mózgu

Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ lub terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowejjest związane z nawet 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu.Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone w okresie stosowania HTZ.

Ryzyko względne nie zależy od wieku i czasu trwania leczenia, ale podstawowe ryzyko jest silnieuzależnione od wieku. Całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększy się wrazz wiekiem (patrz punkt 4.4).

WHI - badania połączone - Dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu4 po 5 latach stosowania

Przedział wieku (lata) Przypadki na 1000 Ryzyko względne Dodatkowe przypadki kobiet w grupie i 95% przedział ufności na 1000 kobiet placebo przez okres stosujących HTZ 5 lat

50-59 8 1,3 (1,1 - 1,6) 3 (1-5) 4Udarów nie różnicowano na niedokrwienne i krwotoczne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie jest mało prawdopodobne w przypadku podania przezskórnego.U niektórych kobiet mogą pojawić się takie objawy, jak: nudności, wymioty, senność, zawroty głowy,krwawienie po odstawieniu produktu leczniczego. Brak specyficznego antidotum. Należy zastosowaćleczenie objawowe. Zasady te odnoszą się również do przypadków przedawkowania u dzieci.Należy usunąć system transdermalny.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: estrogeny naturalne i półsyntetyczne; estradiol, kod ATC: G03CA03.

Substancja czynna, syntetyczny 17-estradiol, jest chemicznie i biologicznie identycznyz endogennym estradiolem ludzkim. Uzupełnia zmniejszone wytwarzanie estrogenów u kobietpo menopauzie i łagodzi objawy menopauzy. Ustąpienie objawów niedoboru estrogenów i plamień

Ustąpienie objawów uzyskano w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia dla wszystkich stosowanych dawek.

11

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Głównym źródłem estradiolu u dorosłych kobiet z normalnym cyklem miesięcznym jest pęcherzykjajnikowy. W okresie menopauzy wydzielanie hormonów jajnika zmniejsza się prowadzącdo znacznego deficytu krążącego estradiolu, kiedy krążący androstendion jest przekształcanyprzez komórki tłuszczowe w estron - estrogen mniej silny od estradiolu. Z tego powodu estroni skoniugowana forma – siarczan estronu stanowią największy odsetek krążących estrogenów u kobietpo menopauzie.

Substancją czynną w estradiolowym systemie transdermalnym jest 17-estradiol (estradiol) w formiepółwodnej, który jest identyczny z ludzkim estradiolem produkowanym przez jajniki. Danefarmakokinetyczne systemów transdermalnych zawierających różne moce estradiolu otrzymanoz badań z udziałem zdrowych kobiet po menopauzie.

• Wchłanianie

Po zastosowaniu systemu transdermalnego z estradiolem, estradiol zostanie wchłonięty przez skórędo organizmu. Po 24 godzinach po nałożeniu systemu transdermalnego uwalniającego25 g/24 godz. lub 50 g/24 godz., maksymalne stężenie w surowicy wynosi średnio 40 pg/mli 72 pg/ml, odpowiednio do dawki. Stężenia w surowicy zmniejszają się powoli. Parametryfarmakokinetyczne systemu transdermalnego dla dawki 50 g/24 godz. przeanalizowane z różnychbadań przedstawiono w poniższej tabeli:

System Cmax AUC0-72 Cav0-72 C72transdermalny (pg/ml) pg godz./ml) (pg/ml) (pg/ml)z estradiolem

50 g/24 godz. 72 [43] 3294 [1473] 41 [22] 34 [15]

Przedstawiono (w kwadratowych nawiasach) średnie wartości średnich arytmetycznych i odchyleniastandardowe z 4-5 badań.

Po trzech tygodniach ciągłego stosowania nie stwierdzono kumulacji substancji czynnej.

• Dystrybucja

Estrogeny występują zarówno w postaci niezwiązanej jak i związanej. Około 98-99% dawki estradioluwiąże się z białkami osocza, z czego około 30-52% z albuminą i około 46-69% z białkiem wiążącymhormony płciowe (ang. SHBG).

• Metabolizm

Główne nieskoniugowane i skoniugowane metabolity estradiolu to odpowiednio estron i siarczanestronu. Metabolity te mogą mieć udział w aktywności estrogenów, zarówno bezpośrednio jaki po przemianie w estradiol. Siarczan estronu może przejść przez krążenie wątrobowe.Ponieważ estradiol wchłaniany przez skórę nie ulega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę,stosunek stężenia estradiolu i jego głównych metabolitów, estronu i siarczanu estronu, jest zbliżonydo stosunku u kobiet po menopauzie niż po podaniu doustnym.

Średnie wartości stosunku E2/E1 (estradiol/estron) w okresie stosowania systemu transdermalnegoOesclim odpowiadają wartościom u kobiet przed menopauzą (co wynosi około 1).

12

• Wydalanie

Główne składniki wydalane z moczem to glukoronian estronu i estradiolu. Po usunięciu systemutransdermalnego 72 godziny po zastosowaniu, stężenie estradiolu w surowicy powraca do wartościpierwotnej po koło 8-24 godzinach.

• Liniowość/nieliniowość

Farmakokinetyka liniowa estradiolu jest proporcjonalna do powierzchni aplikacji systemutransdermalnego estradiolu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak przedklinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa odpowiednich dla lekarza zlecającegoleczenie, innych niż te zamieszczone w pozostałych rozdziałach Charakterystyki ProduktuLeczniczego.

W trakcie badań tolerancji skórnej na króliku, gatunku wyjątkowo wrażliwym, system transdermalnyzostał zakwalifikowany jako minimalnie drażniący, gdy system transdermalny pozostawał na skórzeprzez okres od 4 dni do 4 tygodni. Nie zaobserwowano żadnego wpływu drażniącego na skóręu świnki morskiej.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Wysokiej lepkości kopolimer etylenu i octanu winyluNiskiej lepkości kopolimer etylenu i octanu winyluEtyloceluloza

Alkohol oktylododecylowy Glikol dipropylenowy Warstwa ochronna

Kopolimer etylenu i octanu winyluSilikonowany politereftalan etylenu

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25oC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Saszetki papier/Al/polietylen w tekturowym pudełku.6 plastrów, 8 plastrów.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

13

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Mylan Healthcare Sp. z o.o. ul. Postępu 21B 02-676 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Oesclim 25 - pozwolenie nr: 7615Oesclim 50 - pozwolenie nr: 7616

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 marca 1998 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 maja 2012 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

14