ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

ͳ

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Olanzapina Mylan 2,5 mg tabletki powlekaneOlanzapina Mylan 5 mg tabletki powlekaneOlanzapina Mylan 7,5 mg tabletki powlekaneOlanzapina Mylan 10 mg tabletki powlekaneOlanzapina Mylan 15 mg tabletki powlekaneOlanzapina Mylan 20 mg tabletki powlekane

2. SKàAD JAKOĝCIOWY I ILOĝCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH

Olanzapina Mylan 2,5 mg tabletki powlekane

KaĪda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg olanzapiny.Substancje pomocnicze o znanym dziaáaniu

KaĪda tabletka powlekana zawiera 76 mg laktozy (w postaci jednowodnej).Otoczka kaĪdej tabletki 2,5 mg zawiera 0,06 mg lecytyny sojowej.

Olanzapina Mylan 5 mg tabletki powlekane

KaĪda tabletka powlekana zawiera 5 mg olanzapiny.Substancje pomocnicze o znanym dziaáaniu

KaĪda tabletka powlekana zawiera 152 mg laktozy (w postaci jednowodnej).Otoczka kaĪdej tabletki 5 mg zawiera 0,12 mg lecytyny sojowej.

Olanzapina Mylan 7,5 mg tabletki powlekane

KaĪda tabletka powlekana zawiera 7,5 mg olanzapiny.Substancje pomocnicze o znanym dziaáaniu

KaĪda tabletka powlekana zawiera 228 mg laktozy (w postaci jednowodnej).Otoczka kaĪdej tabletki 7,5 mg zawiera 0,18 mg lecytyny sojowej.

Olanzapina Mylan 10 mg tabletki powlekane

KaĪda tabletka powlekana zawiera 10 mg olanzapiny.Substancje pomocnicze o znanym dziaáaniu

KaĪda tabletka powlekana zawiera 304 mg laktozy (w postaci jednowodnej).Otoczka kaĪdej tabletki 10 mg zawiera 0,24 mg lecytyny sojowej.

Olanzapina Mylan 15 mg tabletki powlekane

KaĪda tabletka powlekana zawiera 15 mg olanzapiny.Substancje pomocnicze o znanym dziaáaniu

KaĪda tabletka powlekana zawiera 183 mg laktozy (w postaci jednowodnej).Otoczka kaĪdej tabletki 15 mg zawiera 0,15 mg lecytyny sojowej.

Olanzapina Mylan 20 mg tabletki powlekane

KaĪda tabletka powlekana zawiera 20 mg olanzapiny.Substancje pomocnicze o znanym dziaáaniu

KaĪda tabletka powlekana zawiera 244 mg laktozy (w postaci jednowodnej).Otoczka kaĪdej tabletki 20 mg zawiera 0,20 mg lecytyny sojowej.

Peány wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAû FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

ʹ

Olanzapina Mylan 2,5 mg tabletki powlekane

Okrągáe, biaáe, wypukáe powlekane tabletki o Ğrednicy 7,0 mm z oznaczeniem „OZ” nad „2,5” wytáoczonym na jednej stronie oraz „G” na drugiej stronie.

Olanzapina Mylan 5 mg tabletki powlekane

Okrągáe, biaáe, wypukáe powlekane tabletki o Ğrednicy 8,0 mm z oznaczeniem „OZ” nad „5” wytáoczonym na jednej stronie oraz „G” na drugiej stronie.

Olanzapina Mylan 7,5 mg tabletki powlekane

Okrągáe, biaáe, wypukáe powlekane tabletki o Ğrednicy 9,0 mm z oznaczeniem „OZ” nad „7,5” wytáoczonym na jednej stronie oraz „G” na drugiej stronie.

Olanzapina Mylan 10 mg tabletki powlekane

Okrągáe, biaáe, wypukáe powlekane tabletki o Ğrednicy 10,2 mm z oznaczeniem „OZ” nad „10” wytáoczonym na jednej stronie oraz „G” na drugiej stronie.

Olanzapina Mylan 15 mg tabletki powlekane

Eliptyczne, biaáe, wypukáe powlekane tabletki o wymiarach 12,2 mm × 6,7 mm z oznaczeniem „OZ 15” wytáoczonym na jednej stronie oraz „G” na drugiej stronie.

Olanzapina Mylan 20 mg tabletki powlekane

Eliptyczne, biaáe, wypukáe powlekane tabletki o wymiarach 13,4 mm × 7,3 mm z oznaczeniem „OZ 20” wytáoczonym na jednej stronie oraz „G” na drugiej stronie.

4. SZCZEGÓàOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

DoroĞli

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.

Olanzapina jest skuteczna w dáugoterminowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono dobrą odpowiedĨ na leczenie w początkowej fazie terapii.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu Ğrednio nasilonych i ciĊĪkich epizodów manii.

U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedĨ na leczenie olanzapiną, olanzapina wskazana jest w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrzpunkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

DoroĞli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobĊ.

Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobĊ podawana jako dawka pojedynczaw monoterapii lub 10 mg na dobĊ w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg/dobĊ. U pacjentów otrzymujących olanzapinĊ w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, naleĪy kontynuowaü leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu manii, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, naleĪy kontynuowaü leczenie olanzapiną (w raziepotrzeby optymalizując jej dawkĊ), i jeĪeli istnieją wskazania kliniczne — zastosowaü dodatkowe leczenie objawów afektywnych.

͵

Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, dawka dobowa moĪe byü ustalana w zaleĪnoĞci od stanu klinicznego pacjenta w zakresie 5 do 20 mg/dobĊ. ZwiĊkszenie dawki ponad rekomendowaną dawkĊ początkową jest zalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno byü dokonywane nie czĊĞciej niĪ co 24 godziny. Olanzapina moĪe byü podawana niezaleĪnie od posiáków, poniewaĪ pokarm nie wpáywa najej wcháanianie. W przypadku planowanego zakoĔczenia leczenia olanzapiną naleĪy rozwaĪyü stopniowe zmniejszanie dawki leku.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszáym wieku

Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobĊ) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna byü rozwaĪana u pacjentów w wieku 65 lat i powyĪej, o ile przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz równieĪpunkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynnoĞci nerek i (lub) wątroby

U tych pacjentów naleĪy rozwaĪyü zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolnoĞci wątroby (marskoĞü, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawkapoczątkowa powinna wynosiü 5 mg i byü ostroĪnie zwiĊkszana.

Osoby palące

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny moĪe byü indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w raziepotrzeby rozwaĪenie zwiĊkszenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5).

W przypadku istnienia wiĊcej niĪ jednego czynnika, który mógáby spowodowaü spowolnienie metabolizmu (páeü ĪeĔska, podeszáy wiek, niepalenie tytoniu) naleĪy rozwaĪyü zmniejszenie dawkipoczątkowej. U tych pacjentów zwiĊkszanie dawki, jeĪeli wskazane, powinno byü przeprowadzane z zachowaniem ostroĪnoĞci (patrz punkty 4.5 oraz 5.2)

Dzieci i máodzieĪ

Nie zaleca siĊ stosowania olanzapiny u dzieci i máodzieĪy w wieku poniĪej 18 lat, z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeĔstwa i skutecznoĞci leczenia. Znacznie wiĊkszy przyrost masy ciaáa oraz wiĊksze zmiany stĊĪenia lipidów i prolaktyny zgáaszano podczas krótkotrwaáych badaĔ z udziaáem máodzieĪy niĪ w badaniach z udziaáem dorosáych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

NadwraĪliwoĞü na substancjĊ czynną, orzeszki arachidowe lub sojĊ lub na którąkolwiek substancjĊ pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

4.4 Specjalne ostrzeĪenia i Ğrodki ostroĪnoĞci dotyczące stosowania

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta moĪe nastąpiüpo kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie naleĪy dokáadnie monitorowaü stan pacjentów.

Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otĊpieniem

Nie zaleca siĊ stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otĊpieniem, z powodu zwiĊkszonej ĞmiertelnoĞci oraz ryzyka wystĊpowania zdarzeĔ naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszáym wieku (Ğrednia wieku 78 lat) z psychozą spowodowaną otĊpieniem, i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otĊpieniem, odnotowano dwukrotne zwiĊkszenie czĊstoĞci zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu

Ͷ

do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). ZwiĊkszona ĞmiertelnoĞü niebyáa spowodowana dawkowaniem olanzapiny (Ğrednia dobowa dawka 4,4 mg) lub czasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi populacjĊ pacjentów do zwiĊkszonej ĞmiertelnoĞci, byá wiek > 65 lat, utrudnienie poáykania, sedacja, niedoĪywienie i odwodnienie, choroby páuc (np. zapalenie páuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak ĞmiertelnoĞü byáa wiĊksza wĞród pacjentów leczonych olanzapiną niĪ w grupie pacjentów leczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka.

W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepoĪądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki Ğmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiĊkszenie czĊstoĞci wystĊpowania niepoĪądanych zdarzeĔ naczyniowo-mózgowych w grupiepacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiáy zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiĊkszające ryzyko. Wiek > 75 lat, otĊpienie naczyniowe lub mieszane byáy uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepoĪądanych zdarzeĔ naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. SkutecznoĞü olanzapiny nie zostaáa ustalona w czasie prowadzenia tych badaĔ.

Choroba Parkinsona

Nie zaleca siĊ stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywoáanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo czĊsto zgáaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy wystĊpujące z wiĊkszą czĊstoĞcią niĪ w przypadku stosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie byáa bardziej skuteczna niĪ placebo w leczeniu objawów psychotycznych. W badaniach tych wymagane byáo, aby stan pacjentów byá stabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkĊ leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy), oraz aby przez caáy czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowi w staáych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczĊto od dawki 2,5 mg/dobĊ i nastĊpnie zwiĊkszano — w zaleĪnoĞci od decyzji badacza — maksymalnie do 15 mg/dobĊ.

ZáoĞliwy zespóá neuroleptyczny (ZZN)

ZZN jest stanem potencjalnego zagroĪenia Īycia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny równieĪ zgáaszano rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywnoĞü miĊĞni, zaburzenia ĞwiadomoĞci oraz objawy niestabilnoĞci autonomicznego ukáadu nerwowego (niemiarowe tĊtno lub wahania ciĞnienia tĊtniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie siĊ i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, moĪe wystąpiü zwiĊkszenie aktywnoĞci fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolnoĞü nerek. JeĪeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaĞnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, naleĪy odstawiü wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinĊ.

Hiperglikemia i cukrzyca

Niezbyt czĊsto zgáaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z wystĊpującą sporadycznie kwasicą ketonową lub Ğpiączką, w tym kilka przypadków Ğmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiĊkszenie masy ciaáa, co moĪe byü czynnikiem predysponującym. Zaleca siĊ odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjĊtymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywaü pomiar stĊĪenia glukozy we krwi przed rozpoczĊciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczĊciu leczenia olanzapiną a nastĊpnie raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinĊ, naleĪy obserwowaü pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne áaknienie i osáabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy naleĪy regularnie badaü, aby wykryü pogorszenie kontroli glikemii. NaleĪy regularnie kontrolowaü masĊ ciaáa, np. przed rozpoczĊciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczĊciu leczenia olanzapiną a nastĊpnie raz na kwartaá.

ͷ

Zmiany stĊĪenia lipidów

W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepoĪądane zmiany w stĊĪeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stĊĪeniu lipidów naleĪy zastosowaü odpowiednie leczenie, w szczególnoĞci u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których wystĊpują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeĔ. U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinĊ, naleĪy regularnie badaü stĊĪenie lipidów, zgodnie z przyjĊtymi wytycznymi dotyczącymi leczeniaprzeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczĊciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczĊciu leczenia olanzapiną a nastĊpnie co 5 lat.

AktywnoĞü antycholinergiczna

Choü wykazano aktywnoĞü antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doĞwiadczenia z badaĔ klinicznych ujawniáy maáą czĊstoĞü wystĊpowania objawów z nią związanych. JednakĪe, poniewaĪ doĞwiadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze wspóáistniejącymi chorobami jest ograniczone, naleĪy zachowaü ostroĪnoĞü przepisując lek pacjentom z przerostem gruczoáu krokowego,niedroĪnoĞcią poraĪenną jelit i podobnymi schorzeniami.

CzynnoĞü wątroby

CzĊsto obserwowano przejĞciowe i bezobjawowe zwiĊkszenie aktywnoĞci aminotransferaz wątrobowych — aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwáaszcza w początkowym etapie podawania leku. NaleĪy zachowaü ostroĪnoĞü oraz prowadziü obserwacjĊ u pacjentów ze zwiĊkszoną aktywnoĞcią AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawamipodmiotowymi i przedmiotowymi niewydolnoĞci wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnoĞciową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnym dziaáaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postaü uszkodzenia wątroby), naleĪy przerwaü leczenie olanzapiną.

Neutropenia

NaleĪy zachowaü ostroĪnoĞü u pacjentów, u których stwierdza siĊ z jakiejkolwiek przyczyny maáą liczbĊ leukocytów i (lub) granulocytów obojĊtnocháonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące wywoáywaü neutropeniĊ, u pacjentów z zahamowaniem czynnoĞci i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynnoĞci szpiku spowodowanym przez wspóáistniejącą chorobĊ, radioterapiĊ bądĨ chemioterapiĊ i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednoczeĞnie olanzapiną i walproinianem czĊsto zgáaszano neutropeniĊ (patrz punkt 4.8).

Przerwanie leczenia

Rzadko (• 0,01% do < 0,1%), w przypadku nagáego przerwania stosowania olanzapiny zgáaszanowystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie siĊ, bezsennoĞü, drĪenie, lĊk, nudnoĞci lub wymioty.

OdstĊp QT

W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydáuĪenie odstĊpu QTc u pacjentów leczonych olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] • 500 milisekund [ms] w kaĪdym momencie po rozpoczĊciu badania, dla pacjentów z odstĊpem QTcF< 500 ms przed rozpoczĊciem badania) wystĊpowaáo niezbyt czĊsto (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych róĪnic w czĊstoĞci wystĊpowania kardiologicznych zdarzeĔ niepoĪądanych. JednakĪe naleĪy zachowaü ostroĪnoĞü zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydáuĪenie odstĊpu QTc, zwáaszcza u pacjentów w podeszáym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespoáem wydáuĪonego odstĊpuQT, zastoinową niewydolnoĞcią serca, przerostem miĊĞnia sercowego, zmniejszonym stĊĪeniem potasu lub magnezu we krwi.

Zakrzep z zatorami

Podczas leczenia olanzapiną, bardzo rzadko (< 0,01%) zgáaszano przejĞciowe wystĊpowanie zakrzepuz zatorami w ukáadzie Īylnym. Przyczyny pomiĊdzy pojawiającymi siĊ zakrzepami z zatorami

͸

w ukáadzie Īylnym a leczeniem olanzapiną nie zostaáy ustalone. JednakĪe ze wzglĊdu na to, Īe u pacjentów ze schizofrenią czĊsto wystĊpują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w ukáadzie Īylnym, wszystkie moĪliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie, naleĪyrozpoznaü wczeĞniej oraz podjąü odpowiednie dziaáania prewencyjne.

Ogólna aktywnoĞü oĞrodkowego ukáadu nerwowego

Ze wzglĊdu na to, Īe olanzapina dziaáa przede wszystkim na oĞrodkowy ukáad nerwowy, naleĪy zachowaü ostroĪnoĞü stosując ją jednoczeĞnie z innymi lekami o dziaáaniu oĞrodkowym oraz z alkoholem. MoĪliwe jest dziaáanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpoĞrednich i poĞrednich agonistów dopaminy, poniewaĪ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.

Napady drgawek

NaleĪy zachowaü ostroĪnoĞü stosując olanzapinĊ u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lubpoddanych czynnikom obniĪającym próg drgawkowy. Niezbyt czĊsto zgáaszano napady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W wiĊkszoĞci tych przypadków zgáaszano w wywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiĊkszające ryzyko ich wystąpienia.

PóĨne dyskinezy

W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej póĨne dyskinezy wystĊpowaáy z istotnie statystycznie mniejszą czĊstoĞcią w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia póĨnych dyskinez roĞnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeĪeli u pacjenta przyjmującego olanzapinĊ wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe póĨnych dyskinez, naleĪy rozwaĪyü zmniejszenie dawkilub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejĞciowo ulec zaostrzeniu lub dopiero wystąpiü.

NiedociĞnienie ortostatyczne

U pacjentów w wieku podeszáym obserwowano w trakcie badaĔ klinicznych niezbyt czĊste przypadki niedociĞnienia ortostatycznego. Jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca siĊokresowe pomiary ciĞnienia tĊtniczego u pacjentów w wieku powyĪej 65 lat.

Nagáy zgon sercowy

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgáaszano wystĊpowanie nagáych zgonów sercowych u pacjentów stosujących olanzapinĊ. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko wystąpienia zagroĪenia nagáego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną byáo okoáo dwa razy wiĊksze niĪ u pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazanoporównywalne ryzyko nagáego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych leków przeciwpsychotycznych uwzglĊdnionych w analizie zbiorczej.

Dzieci i máodzieĪ

Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i máodzieĪy. W badaniach z udziaáempacjentów w wieku od 13 do 17 lat wystĊpowaáy róĪne dziaáania niepoĪądane, w tym zwiĊkszenie masy ciaáa, zmiana parametrów metabolicznych i zwiĊkszenie stĊĪenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Laktoza

Tabletki Olanzapina Mylan zawierają laktozĊ. Pacjenci, cierpiący na rzadkie dziedziczne schorzenia, związane z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniami wcháanianiaglukozo-galaktozy, nie powinni stosowaü tego leku.

Lecytyna sojowa

Otoczka tabletki zawiera lecytynĊ sojową. Pacjentom uczulonym na orzeszki arachidowe lub sojĊ nie wolno przyjmowaü tych tabletek.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach dotyczących interakcji brali udziaá tylko doroĞli pacjenci.

͹

Potencjalne interakcje mające wpáyw na olanzapinĊ

PoniewaĪ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lubhamują ten izoenzym mogą mieü wpáyw na farmakokinetykĊ olanzapiny.

Indukcja CYP1A2

Metabolizm olanzapiny moĪe byü indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinĊ, co moĪeprowadziü do zmniejszenia stĊĪenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do Ğredniego zwiĊkszenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozwaĪenie zwiĊkszenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2).

Hamowanie CYP1A2

Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminĊ, która jest specyficznym inhibitorem CYP1A2. StĊĪenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiĊkszaáo siĊ Ğrednio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mĊĪczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiĊkszaáo siĊ Ğrednio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2 takiego jak np. cyprofloksacyna, naleĪy rozwaĪyü zmniejszenie dawkipoczątkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczĊcia leczenia inhibitorem CYP1A2, naleĪy rozwaĪyü zmniejszenie dawki olanzapiny.

Zmniejszenie dostĊpnoĞci biologicznej

WĊgiel aktywowany zmniejsza dostĊpnoĞü biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60%i powinien byü podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej.

Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojĊtniających kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpáywaáy na farmakokinetykĊ olanzapiny.

Potencjalny wpáyw olanzapiny na inne produkty lecznicze

Olanzapina moĪe wywieraü antagonistyczne dziaáanie wobec bezpoĞrednich i poĞrednich agonistów dopaminy.

Olanzapina nie hamuje in vitro gáównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Dlatego teĪ nie naleĪy siĊ spodziewaü Īadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach in vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu nastĊpujących substancji czynnych: trójpierĞcieniowych leków przeciwdepresyjnych (gáównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19).

Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równoczeĞnie z litem czy biperydenem.

Monitorowanie stĊĪeĔ terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na koniecznoĞü zmianyjego dawki po rozpoczĊciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

Ogólna aktywnoĞü oĞrodkowego ukáadu nerwowego

NaleĪy zachowaü ostroĪnoĞü u pacjentów spoĪywających alkohol lub stosujących leki mogące hamowaü aktywnoĞü oĞrodkowego ukáadu nerwowego.

Nie zaleca siĊ jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otĊpieniem (patrz punkt 4.4)

OdstĊp QTc

NaleĪy zachowaü ostroĪnoĞü stosując jednoczeĞnie olanzapinĊ z lekami, które powodują wydáuĪenie odstĊpu QTc (patrz punkt 4.4).

ͺ

4.6 Wpáyw na páodnoĞü, ciąĪĊ i laktacjĊ

CiąĪa

Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badaĔ u kobiet w ciąĪy. NaleĪy poinformowaü pacjentkĊ, aby powiadomiáa lekarza o zajĞciu w ciąĪĊ lub planowanej ciąĪy w czasie leczenia olanzapiną. Ze wzglĊdu na ograniczone doĞwiadczenie u kobiet w ciąĪy, olanzapina powinna byü stosowana w ciąĪy jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyĞci dla matki przewaĪają nadpotencjalnym ryzykiem dla páodu.

Po urodzeniu, noworodki naraĪone na dziaáanie leków przecwpsychotycznych (w tym olanzapiny) w trzecim trymestrze ciąĪy, istnieje ryzyko wystąpienia po porodzie dziaáaĔ niepoĪądanych obejmujących objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o róĪnym stopniu nasilenia i czasie trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmoĪone napiĊcie miĊĞniowe, drĪenie, sennoĞü, niewydolnoĞüoddechową i zaburzenia odĪywiana. W związku z tym noworodki powinny byü uwaĪnie monitorowane.

Karmienie piersią

W badaniu z udziaáem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, Īe olanzapina byáa wydzielana z mlekiem kobiecym. U niemowląt Ğrednia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiáa 1,8% dawki przyjĊtej przez matkĊ (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno siĊ odradzaü karmienie piersiąpodczas przyjmowania olanzapiny.

PáodnoĞü

Wpáyw na páodnoĞü nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

4.7 Wpáyw na zdolnoĞü prowadzenia pojazdów i obsáugiwania maszyn

Nie przeprowadzono badaĔ dotyczących wpáywu produktu na zdolnoĞü prowadzenia pojazdów i obsáugiwania maszyn. PoniewaĪ olanzapina moĪe wywoáaü sennoĞü i zawroty gáowy, pacjentów naleĪy ostrzec, aby zachowali szczególną ostroĪnoĞü podczas obsáugiwania maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.

4.8 Dziaáania niepoĪądane

Podsumowanie profilu bezpieczeĔstwa

DoroĞli

NajczĊĞciej (u • 1% pacjentów) zgáaszanymi dziaáaniami niepoĪądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych byáy: sennoĞü, zwiĊkszenie masy ciaáa, eozynofilia, zwiĊkszenie stĊĪenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i trójglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiĊkszenie apetytu, zawroty gáowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociĞnienie ortostatyczne, dziaáanie antycholinergiczne, przejĞciowe, bezobjawowe zwiĊkszenie aktywnoĞci aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmĊczenie, gorączka, ból stawów, zwiĊkszenie aktywnoĞci fosfatazy zasadowej, duĪa aktywnoĞü gamma glutamylotransferazy, duĪe stĊĪenie kwasu moczowego, duĪa aktywnoĞü fosfokinazy kreatyninowej i obrzĊk.

Tabelaryczne zestawienie dziaáaĔ niepoĪądanych

W poniĪszej tabeli przedstawiono objawy niepoĪądane i wyniki badaĔ diagnostycznych ze zgáoszeĔ spontanicznych oraz obserwowane podczas badaĔ klinicznych. W obrĊbie kaĪdej grupy o okreĞlonej czĊstoĞci wystĊpowania objawy niepoĪądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym siĊ nasileniem. CzĊstoĞci wystĊpowania okreĞlono nastĊpująco: bardzo czĊsto (• 1/10), czĊsto (• 1/100 do < 1/10), niezbyt czĊsto (• 1/1 000 do < 1/100), rzadko (• 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000)i czĊstoĞü nieznana (czĊstoĞü nie moĪe byü okreĞlona na podstawie dostĊpnych danych).

ͻ

Bardzo czĊsto CzĊsto Niezbyt czĊto Rzadko Nieznana

Zaburzenia krwi i ukáadu cháonnego Eozynofilia Trombocytopenia11 Leukopenia10

Neutropenia10 Zaburzenia ukáadu immunologicznego NadwraĪliwoĞü11

Zaburzenia metabolizmu i odĪywiania

ZwiĊkszenie masy ZwiĊkszenie stĊĪenia Rozwój lub nasilenie Hipotermia12ciaáa1 cholesterolu2,3 cukrzycy ZwiĊkszenie stĊĪenia sporadycznie

glukozy4 związane z kwasicą ZwiĊkszenie stĊĪenia ketonową lub trójglicerydów2,5 Ğpiączką, w tym Cukromocz przypadki ĞmiertelneZwiĊkszenie apetytu (patrz punkt 4.4)11

Zaburzenia ukáadu nerwowego

SennoĞü Zawroty gáowy Napady drgawek ZáoĞliwy zespóá Akatyzja6 w wiĊkszoĞci neuroleptyczny Parkinsonizm6 przypadków (ZZN) (patrz Dyskineza6 u pacjentów punkt 4.4)12 z drgawkami lub Objawy

czynnikami ryzyka odstawienne7,12 ich wystąpienia w wywiadzie11 Dystonia (w tym rotacja gaáek ocznych)11

PóĨna dyskineza11

Amnezja9 Dysartria Zespóá niespokojnych nóg

Zaburzenia serca

Bradykardia CzĊstoskurcz WydáuĪenie odstĊpu komorowy lub QTc (patrz migotanie komór, punkt 4.4) nagáa Ğmierü (patrz punkt 4.4)11

Zaburzenia naczyniowe

NiedociĞnienie Zakrzep z zatorami ortostatyczne10 (w tym zator tĊtnicy páucnej oraz

zakrzepica Īyá

gáĊbokich) (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia ukáadu oddechowego, klatki piersiowej i Ğródpiersia

Krwawienie z nosa9

ͳͲ

Bardzo czĊsto CzĊsto Niezbyt czĊto Rzadko Nieznana Zaburzenia Īoáądka i jelit

àagodne, przemijające WzdĊcie9 Zapalenie trzustki11 dziaáanie antycholinergiczne,

w tym zaparcia i suchoĞü báony

Ğluzowej jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg Īóáciowych

PrzejĞciowe, Zapalenie wątroby bezobjawowe (w tym

zwiĊkszenie wątrobowokomórko-

aktywnoĞci we, cholestatyczne

aminotransferaz uszkodzenie wątroby wątrobowych (A1AT, lub mieszana postaü AspAT), zwáaszcza uszkodzenia w początkowej fazie wątroby)11

leczenia (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka NadwraĪliwoĞü na Polekowa

Ğwiatáo reakcja

àysienie z eozynofilią

i objawami ogólnymi (DR ESS)

Zaburzenia miĊĞniowo-szkieletowe i tkanki áącznej

Ból stawów9 Rozpad miĊĞni

poprzecznie

prąĪkowanych11 Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nietrzymanie moczu

Zatrzymanie moczu Uczucie parcia na

pĊcherz11

CiąĪa, poáóg i okres okoáoporodowy Zespóá

odstawienny

u noworodków (patrz punkt 4.6)

Zaburzenia ukáadu rozrodczego i piersi

Zaburzenia erekcji Priapizm12

Brak miesiączkiu mĊĪczyzn

Powiekszenie piersi

Wydzielanie mlekaZmniejszone libido

u kobiet poza u mĊĪczyzn i kobiet

okresem karmienia Ginekomastia lubpowiĊkszenie piersi u mĊĪczyzn

ͳͳ

Bardzo czĊsto CzĊsto Niezbyt czĊto Rzadko Nieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Astenia

ZmĊczenie ObrzĊk Gorączka10

Badania diagnostyczne

ZwiĊkszenie ZwiĊkszenie ZwiĊkszenie

stĊĪenia prolaktyny aktywnoĞci fosfatazy caákowitego stĊĪenia

w osoczu8 zasadowej10 bilirubiny

DuĪa aktywnoĞü fosfokinazy

kreatyninowej11 DuĪa aktywnoĞügamma glutamylotransferazy10 DuĪe stĊĪenie kwasu moczowego10

1 Obserwowano istotne klinicznie zwiĊkszenie masy ciaáa we wszystkich wyjĞciowych kategoriach Indeksu Masy Ciaáa (ang. BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiĊkszenie masy ciaáa w stosunku do wartoĞci wyjĞciowych o • 7% wystĊpowaáo bardzo czĊsto (22,2%), a o • 15% czĊsto (4,2%), a o 25% niezbyt czĊsto (0,8%). W przypadku dáugotrwaáegostosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiĊkszenie masy ciaáa w stosunku do wartoĞci wyjĞciowych o > 7%, > 15% i > 25% wystĊpowaáo bardzo czĊsto (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i 12,3% pacjentów).

2 ĝredni wzrost stĊĪenia lipidów na czczo (cholesterolu caákowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów)byá wiĊkszy u pacjentów, u których nie wystĊpowaáy zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczĊciem leczenia.

3 Obserwowane w przypadku zwiĊkszenia początkowego stĊĪenia mierzonego na czczo z wartoĞciprawidáowych (< 5,17 mmol/l) do duĪych wartoĞci (• 6,2 mmol/l). Zmiany początkowego stĊĪenia cholesterolu caákowitego na czczo z wartoĞci granicznych (• 5,17 do < 6,2 mmol) do duĪych wartoĞci (• 6,2 mmol/l) wystĊpowaáy bardzo czĊsto.

4 Obserwowano zwiĊkszenie początkowych prawidáowych wartoĞci mierzonych na czczo (< 5,56 mmol/l) do duĪych wartoĞci (• 7 mmol/l). Zmiany początkowego stĊĪenia glukozy na czczo z wartoĞci granicznych (• 5,56 do < 7 mmol/l) do duĪych wartoĞci (• 7 mmol/l) wystĊpowaáy bardzoczĊsto.

5 Obserwowane w przypadku zwiĊkszenia początkowego stĊĪenia mierzonego na czczo z wartoĞciprawidáowych (< 1,69 mmol/l) do duĪych wartoĞci (• 2,26 mmol/l). Zmiany stĊĪenia trójglicerydów mierzonego na czczo z wartoĞci granicznych (• 1,69 do < 2,26 mmol) do duĪych wartoĞci (• 2,26 mmol/l) wystĊpowaáy bardzo czĊsto.

6 W badaniach klinicznych czĊstoĞü wystĊpowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo byáa wiĊksza, jednak nie byáa statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzjĊ i dystoniĊ niĪ u pacjentów leczonych stopniowo zwiĊkszanymi dawkami haloperydolu. Z powodu braku dokáadnych informacji dotyczących wczeĞniejszego wystĊpowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekáych ruchowych zaburzeĔ pozapiramidowych w chwili obecnej nie moĪna jednoznacznie stwierdziü, Īe olanzapina wywoáuje mniej póĨnych dyskinez i (lub) innych póĨnych zaburzeĔpozapiramidowych.

ͳʹ

7 W przypadku nagáego przerwania stosowania olanzapiny zgáaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie siĊ, bezsennoĞü, drĪenie, lĊk, nudnoĞci lub wymioty.

8 W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stĊĪenie prolaktyny w osoczu przekroczyáo górną granicĊ normy u okoáo 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stĊĪenie prolaktyny na początkubadania byáo w normie. U wiĊkszoĞci tych pacjentów zwiĊkszenie stĊĪenia prolaktyny byáo na ogóá áagodne i nie przekraczaáo dwukrotnej górnej granicy normy.

9Dziaáanie niepoĪądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w ogólnej bazie dotyczącej olanzapiny.

10Oszacowana na podstawie wartoĞci mierzonych w badaniach klinicznych w ogólnej bazie dotyczącej olanzapiny.

11Dziaáanie niepoĪądane zidentyfikowane ze zgáoszeĔ spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego czĊstoĞü wystĊpowania zostaáa okreĞlona na podstawie danych w ogólnej bazie dotyczącej olanzapiny.

12Dziaáanie niepoĪądane zidentyfikowane ze zgáoszeĔ spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego czĊstoĞü wystĊpowania zostaáa oszacowana dla górnej granicy przedziaáu ufnoĞci 95% na podstawie danych w ogólnej bazie dotyczącej olanzapiny.

Dáugotrwaáe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni)

Odsetek pacjentów, u których wystĊpowaáy istotne klinicznie zmiany związane ze zwiĊkszeniem masy ciaáa, stĊĪenia glukozy, cholesterolu caákowitego, LDL, HDL lub trójglicerydów, zwiĊkszaá siĊ z czasem. U dorosáych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu Ğredniego stĊĪeniaglukozy we krwi zmniejszaáo siĊ po okoáo 6 miesiącach.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

W badaniach klinicznych z udziaáem pacjentów w podeszáym wieku z rozpoznaniem otĊpienia, obserwowano zwiĊkszoną czĊstoĞü wystĊpowania zgonów oraz niepoĪądanych zdarzeĔ naczyniowo- mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinĊ w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo czĊstymi dziaáaniami niepoĪądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupiepacjentów byáy: nieprawidáowy chód i upadki. CzĊsto obserwowano zapalenie páuc, podwyĪszoną temperaturĊ ciaáa, letarg, rumieĔ, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.

W trakcie badaĔ klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiáa psychozapolekowa (agoniĞci dopaminy), bardzo czĊsto stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy. WystĊpowaáy one czĊĞciej w porównaniu z placebo.

W jednym badaniu klinicznym z udziaáem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywoáaáo neutropeniĊ u 4,1% osób; duĪe stĊĪenie walproinianu w osoczu mogáo byü czynnikiem wpáywającym na jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano czĊstsze (• 10%) wystĊpowanie drĪenia, suchoĞci báony Ğluzowej jamy ustnej, zwiĊkszonego apetytu i zwiĊkszenia masy ciaáa. CzĊsto stwierdzano równieĪ zaburzenia mowy. W trakcie podawania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiĊkszenie masy ciaáa o • 7% w stosunku do początkowej masy ciaáa. Dáugotrwaáe (do 12 miesiĊcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową byáo związane ze zwiĊkszeniem masy ciaáa o • 7% w stosunku do początkowej masy ciaáa u 39,9% pacjentów.

ͳ͵

Dzieci i máodzieĪ

Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i máodzieĪy w wieku poniĪej 18 lat. Nie przeprowadzono badaĔ klinicznych porównujących wpáyw leku na máodzieĪ i na dorosáych. Jednakporównano dane z badaĔ z udziaáem máodzieĪy z wynikami badaĔ z udziaáem dorosáych.

PoniĪsza tabela zawiera dziaáania niepoĪądane zgáaszane z wiĊkszą czĊstoĞcią u máodzieĪy (w wieku od 13 do 17 lat) niĪ u pacjentów dorosáych lub dziaáania niepoĪądane zgáaszane tylko podczas krótkotrwaáych badaĔ klinicznych z udziaáem máodzieĪy. Istotnie klinicznie zwiĊkszenie masy ciaáa (• 7%) wystĊpuje znacznie czĊĞciej w populacji máodzieĪy niĪ u pacjentów dorosáych, podczaspodobnej ekspozycji. WielkoĞü wzrostu masy ciaáa i odsetek pacjentów w wieku máodzieĔczym, u których wystąpiáo istotne klinicznie zwiĊkszenie masy ciaáa, byáy wiĊksze podczas dáugotrwaáego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczas krótkotrwaáego leczenia.

W obrĊbie kaĪdej grupy o okreĞlonej czĊstoĞci wystĊpowania objawy niepoĪądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym siĊ nasileniem. CzĊstoĞci wystĊpowania okreĞlono nastĊpująco: bardzoczĊsto (• 1/10) i czĊsto (• 1/100 do 1/10).

Zaburzenia metabolizmu i odĪywiania

Bardzo czĊsto: zwiĊkszenie masy ciaáa13, zwiĊkszenie stĊĪenia trójglicerydów14, zwiĊkszenie apetytu. CzĊsto: zwiĊkszenie stĊĪenia cholesterolu15. Zaburzenia ukáadu nerwowego

Bardzo czĊsto: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, sennoĞü). Zaburzenie Īoáądka i jelit

CzĊsto: suchoĞü báony Ğluzowej jamy ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg Īóáciowych

Bardzo czĊsto: zwiĊkszenie aktywnoĞci aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT; patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczne

Bardzo czĊsto: zmniejszenie caákowitego stĊĪenia bilirubiny, zwiĊkszenie aktywnoĞci gamma- glutamylotransferazy, zwiĊkszenie stĊĪenia prolaktyny w osoczu16.

13 Po krótkotrwaáej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiĊkszenie masy ciaáa w stosunku do wartoĞci wyjĞciowych (kg) o • 7% wystĊpowaáo bardzo czĊsto (40,6%), czĊsto zaĞ o • 15% (7,1%) i o • 25%(2,5%). Podczas dáugotrwaáego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiáo zwiĊkszenie masy ciaáa w stosunku do wartoĞci początkowych o • 7% u 89,4% pacjentów, o • 15% u 55,3% i o • 25% u 29,1% pacjentów.

14 Obserwowane w przypadku zwiĊkszenia początkowego stĊĪenia mierzonego na czczo z wartoĞciprawidáowych (< 1,016 mmol/l) do duĪych wartoĞci (• 1,467 mmol/l). Zmiany stĊĪenia trójglicerydów mierzonego na czczo z wartoĞci granicznych (• 1,016 do < 1,467 mmol) do duĪych wartoĞci (• 1,467 mmol/l).

15 CzĊsto obserwowano zmiany początkowego stĊĪenia cholesterolu caákowitego mierzonego na czczo z wartoĞci prawidáowych (< 4,39 mmol/l) do duĪych wartoĞci (• 5,17 mmol/l). Zmiany początkowego stĊĪenia cholesterolu caákowitego mierzonego na czczo z wartoĞci granicznych (• 4,39 do < 5,17 mmol) do duĪych wartoĞci (• 5,17 mmol/l) wystĊpowaáy bardzo czĊsto.

16 ZwiĊkszenie stĊĪenia prolaktyny w osoczu byáo zgáaszane u 47,4% máodzieĪy.

Zgáaszanie podejrzewanych dziaáaĔ niepoĪądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgáaszanie podejrzewanych dziaáaĔ niepoĪądanych. UmoĪliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyĞci do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby naleĪące do fachowego personelu medycznego powinny zgáaszaü wszelkie

ͳͶ

podejrzewane dziaáania niepoĪądane za poĞrednictwem krajowego systemu zgáaszania wymienionego w zaáączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Bardzo czĊstymi objawami (czĊstoĞü > 10%) po przedawkowaniu są: czĊstoskurcz, pobudzenie lub agresywnoĞü, dyzartria, róĪne objawy pozapiramidowe i obniĪony poziom ĞwiadomoĞci, od sedacji doĞpiączki wáącznie.

Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, Ğpiączka,prawdopodobny záoĞliwy zespóá neuroleptyczny, depresja oddechowa, zacháyĞniĊcie, nadciĞnienie lub niedociĞnienie, zaburzenia rytmu serca (< 2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krąĪenia i oddychania. Odnotowano przypadki Ğmierci juĪ po przyjĊciu jednorazowej dawki nie wiĊkszej niĪ 450 mg, ale teĪ powrotu do zdrowia po przyjĊciu jednorazowej doustnej dawki okoáo 2 g olanzapiny.

PostĊpowanie

Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca siĊ prowokowania wymiotów. Wskazane moĪe byü wdroĪenie standardowego postĊpowania w przedawkowaniu (tzn. páukanie Īoáądka, podanie wĊgla aktywowanego). Wykazano, Īe jednoczesne podanie wĊgla aktywowanego zmniejsza dostĊpnoĞü biologiczną przyjĊtej doustnie olanzapiny o 50-60%.

Leczenie objawowe i monitorowanie czynnoĞci Īyciowych powinno byü wdroĪone zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta i powinno uwzglĊdniaü leczenie niedociĞnienia oraz zapaĞci krąĪeniowej orazpodtrzymywanie czynnoĞci oddechowych. Nie naleĪy stosowaü adrenaliny, dopaminy ani innych Ğrodków sympatykomimetycznych wykazujących aktywnoĞü beta-agonistyczną, poniewaĪ beta- stymulacja moĪe nasiliü niedociĞnienie. Konieczne jest monitorowanie czynnoĞci ukáadu sercowo- naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeĔ rytmu serca. ĝcisáa kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwaü do caákowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

5. WàAĝCIWOĝCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 WáaĞciwoĞci farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kodATC: N05A H03.

Rezultat dziaáania farmakodynamicznego

Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym dziaáanie w stosunku do licznych ukáadów receptorowych.

W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywaáa powinowactwo (Ki; < 100 nM) do nastĊpujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M1-M5, Į1 adrenergicznych i histaminowych receptorów H1. Badania behawioralne na zwierzĊtach wykazaáy antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. W badaniach in vitro olanzapina wykazywaáa wiĊksze powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niĪ dopaminowych D2 oraz wiĊkszą aktywnoĞü do receptorów 5HT2 niĪ D2 w modelu in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazaáy, Īe olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynnoĞü neuronów dopaminergicznych ukáadu mezolimbicznego (A10), mając jednoczeĞnie niewielki wpáyw na drogi w prąĪkowiu (A9) zaangaĪowane w czynnoĞci motoryczne. Olanzapina osáabiaáa warunkowy odruch unikania, bĊdący testem aktywnoĞci przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niĪwymagane do wywoáania katalepsji, zjawiska wskazującego na wystĊpowanie związanych

ͳͷ

z aktywnoĞcią motoryczną dziaáaĔ ubocznych. W odróĪnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych,olanzapina zwiĊksza odpowiedĨ w teĞcie „anksjolitycznym”.

W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej(PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono wiĊksze wysycenie receptorów 5HT2A niĪ receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofreniĊ wykazaáo mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prąĪkowiu receptorów D2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną niĪ u pacjentów odpowiadających na leczenie risperidonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.

SkutecznoĞü kliniczna

W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujące áącznie 2900 chorych na schizofreniĊ, u których wystĊpowaáy objawypozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązaáo siĊ z istotnie statystycznie wiĊkszą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

W miĊdzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie Ğlepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeĔ schizoafektywnych i zaburzeĔ pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o róĪnym nasileniu (Ğrednie wartoĞci 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastrojupoczątkowego wykazaáa statystycznie znaczącą jego poprawĊ (p = 0,001) na korzyĞü olanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1).

U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywaáa wiĊkszą skutecznoĞü w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywaáa porównywalną z haloperydolem skutecznoĞü, której miarą byá odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanejjednoczeĞnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano wiĊkszą redukcjĊ objawów manii niĪ w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.

W 12-miesiĊcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągniĊto remisjĊ po olanzapinie, i których nastĊpnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinĊ, wykazano statystycznie istotną przewagĊ olanzapiny nad placebo w gáównym punkcie koĔcowym badania jakim byá nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazanoponadto statystycznie istotną przewagĊ olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji.

W innym 12-miesiĊcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągniĊto remisjĊ po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których nastĊpnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niĪszoĞci olanzapiny w porównaniu z litem w gáównym punkcie koĔcowym badania, jakim byá nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%;p = 0,055).

W 18-miesiĊcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągniĊto stabilizacjĊ po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi dáugotrwaáego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorącpod uwagĊ opóĨnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).

ͳ͸

Dzieci i máodzieĪ

Dane z kontrolowanych badaĔ dotyczących skutecznoĞci u máodzieĪy (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwaáych badaĔ w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niĪ 200 pacjentów w wieku máodzieĔczym. OlanzapinĊ stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobĊ. W trakcie leczenia olanzapiną u máodzieĪy obserwowano istotnie wiĊksze zwiĊkszenie masy ciaáa niĪ u dorosáych. WielkoĞü zmian stĊĪeniacholesterolu caákowitego na czczo, cholesterolu LDL, trójglicerydów i prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) byáa wiĊksza u máodzieĪy niĪ u dorosáych. Nie ma danych z kontrolowanych badaĔ dotyczących utrzymywania siĊ tego wpáywu lub bezpieczeĔstwa dáugotrwaáego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeĔstwa dáugotrwaáego stosowania są ograniczone gáównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badaĔ klinicznych.

5.2 WáaĞciwoĞci farmakokinetyczne

Wcháanianie

Olanzapina jest dobrze wcháaniana po podaniu doustnym, osiąga stĊĪenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. ObecnoĞü pokarmu nie wpáywa na jej wcháanianie. Nie porównywanobezwzglĊdnej dostĊpnoĞci biologicznej leku po podaniu doustnym i doĪylnym.

Dystrybucja

StopieĔ wiązania olanzapiny z biaákami osocza wynosiá okoáo 93% dla zakresu stĊĪeĔ od okoáo 7 do okoáo 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąĪe siĊ gáównie z albuminami oraz D1-kwaĞną glikoproteiną.

Metabolizm

Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzĊgania i utleniania. Gáównym wystĊpującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierĊ krew- mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udziaá w tworzeniu metabolitówN-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzĊtach wykazaáy znamiennie mniejszą aktywnoĞü in vivo niĪ olanzapina. AktywnoĞü farmakologiczna gáównie zaleĪy od związku macierzystego - olanzapiny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym, Ğredni okres póátrwania olanzapiny w koĔcowej fazie eliminacji u zdrowych osóbróĪniá siĊ zaleĪnie od wieku i páci.

U zdrowych osób w podeszáym wieku (65 lat i starszych) Ğredni okres póátrwania olanzapiny byáprzedáuĪony w porównaniu z máodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin), natomiast klirens byá zmniejszony (odpowiednio - 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszáym wieku zmiennoĞü parametrów farmakokinetycznych utrzymywaáa siĊ w granicach obserwowanych u osób máodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku > 65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobĊ nie byáo związane z Īadnym szczególnym profilem zdarzeĔ niepoĪądanych.

ĝredni okres póátrwania w fazie eliminacji olanzapiny byá nieco dáuĪszy u kobiet niĪ u mĊĪczyzn (odpowiednio - 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast byá zmniejszony (odpowiednio - 18,9 i 27,3 l/h). Profil bezpieczeĔstwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mĊĪczyzn(n = 869) byá porównywalny.

NiewydolnoĞü nerek

U pacjentów z niewydolnoĞcią nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymiosobami, nie stwierdzono znamiennych róĪnic w Ğrednim okresie póátrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h). Badanie bilansu masy wykazaáo, Īe okoáo 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny wystĊpowaáo w moczu, gáównie w postaci metabolitów.

ͳ͹

Osoby palące

U palących osób z áagodnymi zaburzeniami czynnoĞci wątroby Ğredni okres póátrwania w fazie eliminacji olanzapiny byá wydáuĪony (39,3 godziny), a klirens zmniejszony (18,0 l/h) w porównaniu zezdrowymi, niepalącymi osobami (odpowiednio 48,8 godziny i 14,1 l/h).

U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mĊĪczyĨni i kobiety) Ğredni okres póátrwania w fazie eliminacji leku byá wydáuĪony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h w stosunku do 27,7 l/h).

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszáym wieku niĪ u osób máodszych, mniejszy u kobiet niĪ u mĊĪczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niĪ u palących. JednakĪe zakres wpáywu wieku, páci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres póátrwania jest maáy w porównaniuz ogólną zmiennoĞcią osobniczą.

W badaniach z udziaáem osób rasy kaukaskiej, JapoĔczyków oraz ChiĔczyków, nie stwierdzono róĪnicw parametrach farmakokinetycznych pomiĊdzy tymi trzema populacjami.

Dzieci i máodzieĪ

MáodzieĪ (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u máodzieĪy i u osób dorosáych. W badaniach klinicznych, Ğrednia ekspozycja na olanzapinĊ byáa o okoáo 27% wiĊksza u máodzieĪy. RóĪnice demograficzne pomiĊdzy máodzieĪą a osobami dorosáymi uwzglĊdniaáy mniejszą Ğrednią masĊ ciaáa oraz mniejszą liczbĊ osób palących w grupie máodzieĪy. Czynniki te mogą wpáywaüna wiĊkszą Ğrednią ekspozycjĊ obserwowaną u máodzieĪy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeĔstwie

ToksycznoĞü ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Objawy toksycznoĞci u gryzoni po doustnym podaniu byáy typowe dla silnych neuroleptyków: zmniejszenie aktywnoĞci, Ğpiączka, drĪenia, drgawki kloniczne, Ğlinotok, zahamowanie przyrostu masyciaáa. ĝrednia dawka Ğmiertelna wynosiáa okoáo 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (u szczura). Psy tolerowaáy pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków Ğmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich wystĊpowaáy to sedacja, ataksja, drĪenia, przyspieszenie czynnoĞci serca, utrudnione oddychanie, zwĊĪenie Ĩrenic i jadáowstrĊt. U maáp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowaáy prostracjĊ, a wiĊksze dawki zaburzenia ĞwiadomoĞci.

ToksycznoĞü po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 3 miesiĊcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów,gáównymi objawami byáy: hamowanie aktywnoĞci oĞrodkowego ukáadu nerwowego, objawy dziaáania antycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziáa do hamowania czynnoĞci oĞrodkowego ukáadu nerwowego. WskaĨniki wzrostu byáy zmniejszone po duĪych dawkach. Odwracalne dziaáania leku, związane ze zwiĊkszeniem stĊĪenia prolaktyny u szczurów, to: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabáonku pochwy i gruczole sutkowym.

ToksycznoĞü hematologiczna

Wpáyw na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmowaá zaleĪne od dawki zmniejszenie iloĞci leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie iloĞci leukocytów u szczurów,jednakĪe brak jest dowodów dziaáania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropeniĊ, trombocytopeniĊ lub niedokrwistoĞü u kilku psów otrzymujących dawkĊ 8 lub 10 mg/kg mc./dobĊ (caákowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny byáo w tym przypadku 12-15 razy wiĊksze niĪ u ludzi otrzymujących dawkĊ 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono dziaáaĔ niepoĪądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

Toksyczny wpáyw na reprodukcjĊ

Olanzapina nie wywiera dziaáania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia siĊ zaburzeniem zdolnoĞci samców do kojarzenia siĊ. Cykle páciowe byáy zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc.

ͳͺ

(trzykrotnoĞü dawki maksymalnej u czáowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce 3 mg/kg mc. (dziewiĊciokrotnoĞü dawki maksymalnej u czáowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinĊ, obserwowano opóĨnienie w rozwoju páodu oraz przemijające zmniejszenie aktywnoĞci potomstwa.

Dziaáanie mutagenne

Olanzapina nie wykazywaáa dziaáania mutagennego lub klastogennego w peánym zakresie testówstandardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.

Dziaáanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badaĔ na myszach i szczurach stwierdzono, Īe olanzapina nie wykazuje dziaáania karcynogennego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE:

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

RdzeĔ tabletki

Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana

Skrobia Īelowana, kukurydziana Krospowidon (Typ A) Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowyTytanu dwutlenek (E171)Talk (E553b)

Lecytyna sojowa (E322)Guma ksantan (E415)

6.2 NiezgodnoĞci farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres trwaáoĞci

Blistry 3 lata

Pojemniki z tabletkami 3 lata

6.4 Specjalne Ğrodki ostroĪnoĞci podczas przechowywania

Przechowywaü w temperaturze poniĪej 25 °C.

6.5 Rodzaj i zawartoĞü opakowania

Formowane na zimno blistry aluminiowe pakowane w tekturowe pudeáka zawierające po 7 (tylko dla 10 mg), 10, 28, 30, 35, 56 lub 70 i opakowania zbiorcze zawierające 70 (2 opakowania po 35) tabletekpowlekanych.

Formowane na zimno blistry aluminiowe perforowane podzielne na dawki pojedyncze pakowane w tekturowe pudeáka zawierające po 28 × 1, 56 × 1 (tylko dla 7,5 mg), 98 × 1 (tylko dla 5 mg; 7,5 mgoraz 10 mg) oraz 100 × 1 (tylko dla 7,5 mg) tabletek powlekanych.

ͳͻ

Pojemniki na tabletki z polipropylenu z fabrycznie zabezpieczonym zamkniĊciem z polietylenuzawierające 100 (tylko dla 7,5 mg; 10 mg; 15 mg oraz 20 mg), 250 (tylko dla 2,5 mg oraz 5 mg) lub 500 (tylko dla 2,5 mg; 5 mg oraz 10 mg) tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkoĞci opakowaĔ muszą znajdowaü siĊ w obrocie.

6.6 Specjalne Ğrodki ostroĪnoĞci dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagaĔ.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Generics [UK] LimitedStation Close Potters Bar HertfordshireEN6 1TL Wielka Brytania

8. NUMERY POZWOLEē NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/475/001 EU/1/08/475/002 EU/1/08/475/003 EU/1/08/475/004 EU/1/08/475/005 EU/1/08/475/006 EU/1/08/475/007 EU/1/08/475/008 EU/1/08/475/009 EU/1/08/475/010 EU/1/08/475/011 EU/1/08/475/012 EU/1/08/475/013 EU/1/08/475/014 EU/1/08/475/015 EU/1/08/475/016 EU/1/08/475/017 EU/1/08/475/018 EU/1/08/475/019 EU/1/08/475/020 EU/1/08/475/021 EU/1/08/475/022 EU/1/08/475/023 EU/1/08/475/024 EU/1/08/475/025 EU/1/08/475/026 EU/1/08/475/027 EU/1/08/475/028 EU/1/08/475/029 EU/1/08/475/030 EU/1/08/475/031

ʹͲ

EU/1/08/475/032EU/1/08/475/033EU/1/08/475/034EU/1/08/475/035EU/1/08/475/036EU/1/08/475/037EU/1/08/475/038EU/1/08/475/039EU/1/08/475/040EU/1/08/475/041EU/1/08/475/042EU/1/08/475/043EU/1/08/475/044EU/1/08/475/045EU/1/08/475/046EU/1/08/475/047EU/1/08/475/048EU/1/08/475/049EU/1/08/475/050EU/1/08/475/051EU/1/08/475/052EU/1/08/475/053EU/1/08/475/054EU/1/08/475/055EU/1/08/475/056EU/1/08/475/057EU/1/08/475/058EU/1/08/475/059EU/1/08/475/060EU/1/08/475/061EU/1/08/475/062EU/1/08/475/063

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDàUĩENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 7 paĨdziernika 2008 r.Data ostatniego przedáuĪenia pozwolenia: 22 maja 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĉĝCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

{MM/YYYY}

Szczegóáowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostĊpna siĊ na stronie Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

ʹͳ