CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Olpinat, 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana Olpinat 10 mg zawiera 10 mg olanzapiny (Olanzapinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana Olpinat 10 mg zawiera 319,8 mg laktozy oraz 0,0768 mg lecytyny sojowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Tabletki powlekane okrągłe, obustronnie wypukłe, barwy białej, o średnicy 9,9-10,1 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania terapeutyczne

Dorośli

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.

Olanzapina jest skuteczna w długoterminowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u którychstwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii.

U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną,olanzapina jest wskazana w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrzpunkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę.

Epizody manii: Dawka początkowa to 15 mg jako dawka pojedyncza w monoterapii lub 10 mg nadobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa wynosi10 mg/dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiecnawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodumanii, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w raziepotrzeby optymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkoweleczenie objawów afektywnych.

Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnejdwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjentaw zakresie 5 do 20 mg/dobę. Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową jestzalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niż co24 godziny.

W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną należy rozważyć stopniowe zmniejszaniedawki leku.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważanau pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, o ile przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek i (lub) wątroby

U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg).W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Childa-Pugha), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.

Osoby palące

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowejkorekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących.

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowaniestanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5).

W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnieniemetabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawkipoczątkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane zzachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.5 oraz 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brakdanych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Znacznie większy przyrost masy ciałaoraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badańz udziałem młodzieży niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Sposób podawania

Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jejwchłanianie.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną wpunkcie 6.1.

Pacjenci z jaskrą z wąskim kątem przesączania lub ze stwierdzonym ryzykiem jej wystąpienia.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta możenastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów.

Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem

Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniamizachowania spowodowanymi otępieniem, z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzykawystępowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo(w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem (średnia wieku

78 lat), z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem,odnotowano dwukrotny wzrost częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu dogrupy pacjentów leczonych placebo (3,5% wobec 1,5% odpowiednio). Zwiększona śmiertelność niebyła spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) oraz czasem leczenia.Czynnikami ryzyka predysponującymi populacje pacjentów do zwiększonej śmiertelności były: wiek> 65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapaleniepłuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelnośćbyła wyższa u pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo ipozbawionych czynnika ryzyka.

W tych samych badaniach klinicznych odnotowano zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar,przejściowy atak niedokrwienny) włącznie z przypadkami śmiertelnymi. Odnotowano trzykrotnywzrost zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu dopacjentów leczonych placebo (1,3% wobec 0,4% odpowiednio). U wszystkich pacjentów leczonycholanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe stwierdzono czynnikizwiększające ryzyko. Wiek > 75 lat, otępienie naczyniowe lub mieszane były uznane za czynnikizwiększające ryzyko wystąpienia zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie leczonych olanzapiną.Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w czasie prowadzenia tych badań.

Choroba Parkinsona

Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistówdopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszanonasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadkustosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniuobjawów psychotycznych. W badaniach wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedyprzyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistówdopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same leki przeciw parkinsonizmowiw stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano -w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)

ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN.Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomościoraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahaniaciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca).

Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria(rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowei przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innychklinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.

Hiperglikemia i cukrzyca

Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycyz występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych(patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co możebyć czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodniez przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywanie pomiarustężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczeniaolanzapiną a następnie raz na rok..

Pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym produkt Olpinat 10 mg,należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jaknadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów zcukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryćpogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciemleczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na kwartał.

Zmiany stężenia lipidów

W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowanoniepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniulipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniamiprzemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. U pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym produkt Olpinat 10 mg, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat.

Aktywność antycholinergiczna

Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badańklinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważdoświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymichorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostemgruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami.

Czynność wątroby

Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych –AlAT i AspAT, zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku. Należy zachowaćostrożność i wykonać badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub)AspAT, u pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, upacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentówstosujących leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzonozapalenie wątroby (w tym wątrobowokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby orazmieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną.

Neutropenia

Należy zachować ostrożność: u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małąliczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogącewywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniemszpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpikuspowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentówz hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapinąi walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).

Przerwanie leczenia

Rzadko (≥ 0,01% do < 0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszanowystąpienie ostrych objawów, takich jak: poty, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

Odstęp QT

W badaniach klinicznych wydłużenie odstępu QTc u osób leczonych olanzapiną (skorygowane wgwzoru Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [msec] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dlapacjentów z odstępem QTcF<500 msec przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często(0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowaniakardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należy zachować ostrożność kojarząc olanzapinęz innymi lekami wydłużającymi odstęp QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentówz wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostemmięśnia sercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.

Zakrzep z zatorami

Podczas leczenia olanzapiną niezbyt często (≥ 0,1% i < 1%) zgłaszano przejściowe występowaniezakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Przyczyny pojawiania się zakrzepów z zatorami w układzieżylnym podczas leczenia olanzapiną nie zostały ustalone. Jednakże u pacjentów z rozpoznanąschizofrenią gdzie występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, takie jak np.unieruchomienie, należy rozpoznać je wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego

Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należyzachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym orazz alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednichagonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.

Napady drgawek

Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lubpoddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgaweku pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napadydrgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.

Późne dyskinezy

W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotniestatystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnychdyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinęwystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszeniedawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lubdopiero wystąpić.

Niedociśnienie ortostatyczne

U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadkiniedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów wwieku powyżej 65 lat.

Nagły zgon sercowy

Po wprowadzeniu olanzapiny do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych upacjentów ją stosujących. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzyko nagłegozgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż u pacjentówniestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalne ryzykonagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych lekówprzeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałempacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększeniemasy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8i 5.1).

Laktoza

Tabletki powlekane produktu leczniczego Olpinat 10 mg zawierają laktozę. Pacjenci cierpiący narzadkie dziedziczne schorzenia związane z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lubzespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach dotyczących interakcji brali udział tylko dorośli pacjenci.

Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę

Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lubhamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny.

Indukcja CYP1A2

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co możeprowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniegozwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, alezalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawkiolanzapiny (patrz punkt 4.2).

Hamowanie CYP1A2

Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jestspecyficznym inhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminyzwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą(AUC) zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnegostosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2, takiego jak np. cyprofloksacyna, należyrozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczeniainhibitorem CYP1A2 należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny.

Zmniejszenie dostępności biologicznej

Węgiel aktywowany zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60%i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej.Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniającychkwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykęolanzapiny.

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze

Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistówdopaminy.

Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniachin vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych:trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny(CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu, (CYP3A4 i 2C19).

Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.

Monitorowanie stężeń terapeutycznych walpronianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmianyjego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego

Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogącehamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i leków podawanych w leczeniu chorobyParkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4).

Odstęp QTc

Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenieodstępu QTc (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformowaćpacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczeniaolanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna byćstosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nadpotencjalnym ryzykiem dla płodu.

Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny)w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane,w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania.Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeńoddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.

Karmienie piersią

W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina była wydzielanaz mlekiem kobiecym. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersiąpodczas przyjmowania olanzapiny.

Płodność

Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Ze względu na to, że olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy,pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tympojazdów mechanicznych.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dorośli

Najczęściej (u ≥ 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniemolanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększeniestężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenieapetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza,niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenieaktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka,ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gammaglutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazykreatyninowej i obrzęk.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeńspontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonejczęstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym sięnasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 10%), często (≥ 1%do < 10%), niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%), rzadko (≥ 0,01% do < 0,1%), bardzo rzadko (< 0,01%)oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęsto: Eozynofilia Leukopenia10

Neutropenia10 Rzadko: Małopłytkowość11 Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często: Nadwrażliwość11 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: Zwiększenie masy ciała1Często: Zwiększenie stężenia cholesterolu2,3 Zwiększenie stężenia glukozy4

Zwiększenie stężenia triglicerydów2,5 Cukromocz Zwiększenie apetytu

Niezbyt często: Rozwój lub nasilenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą

ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt

4.4)11

Rzadko: Hipotermia12 Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: SennośćCzęsto: Zawroty głowy Akatyzja6

Parkinsonizm6 Dyskineza6

Niezbyt często: Napady drgawek w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie11

Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych)11 Późna dyskineza11 Amnezja9 Dyzartria

Zespół niespokojnych nóg

Rzadko: Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) (patrz punkt 4.4)12 Objawy odstawienne7, 12

Zaburzenia serca

Niezbyt często: Bradykardia Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4)

Rzadko: Częstoskurcz komorowy lub migotanie komór, nagła śmierć (patrz punkt 4.4) 11

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często: Niedociśnienie ortostatyczne10Niezbyt często: Zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często: Krwawienie z nosa9Zaburzenia żołądka i jelit

Często: Łagodne, przemijające działanie antycholinergiczne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej

Niezbyt często: Wzdęcie9Rzadko: Zapalenie trzustki11Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: Przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrz punkt 4.4)

Rzadko: Zapalenie wątroby (w tym wątrobowokomórkowe, cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszana postać uszkodzenia wątroby)11Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: WysypkaNiezbyt często: Nadwrażliwość na światło Łysienie

Częstość nieznana: Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi - DRESS Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból stawu9

Rzadko: Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu

Uczucie parcia na pęcherz 11 Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Częstoś nieznana: Zespół odstawienny u noworodków (patrz punkt 4.6) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często: Zaburzenia erekcji u mężczyzn Zmniejszone libido u mężczyzn i kobiet

Niezbyt często: Brak miesiączki Powiększenie piersi

Wydzielanie mleka u kobiet poza okresem karmienia

Ginekomastia lub powiększenie piersi u mężczyznRzadko: Priapizm12Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto: Astenia Zmęczenie Obrzęk Gorączka10

Badania diagnostyczne

Bardzo często: Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu 8Często: Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej10 Duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej11

Duża aktywność gammaglutamylotransferazy10 Duże stężenie kwasu moczowego10

Niezbyt często: Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny

1 Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach Indeksu Masy Ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Po krótkotrwałym leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i 12,3% pacjentów).

2 Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia.

3 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (< 5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥ 6,2 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥ 5,17 do < 6,2 mmol) do dużych wartości (≥ 6,2 mmol) występowały bardzo często.

4 Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (< 5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥ 7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥ 5,56 do < 7 mmol/l) do dużych wartości wysokich (≥ 7 mmol/l) występowały bardzo często.

5 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (< 1,69 mmol/l) do dużych wartości wysokich (≥ 2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥ 1,69 do < 2,26 mmol) do dużych wartości (≥ 2,26 mmol/l) występowały bardzo często.

6 W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzję i dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodu braku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lub przewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych, w chwili obecnej nie można jednoznacznie stwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych.

7 W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

8 W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyło górną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny

na początku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktynybyło na ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy.

9 Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny.

10 Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny.

11 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny.

12 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny.

Długotrwałe stosowanie produktu leczniczego (przez co najmniej 48 tygodni)

Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masyciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał sięz czasem. U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężeniaglukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępieniaobserwowano zwiększoną częstotliwość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeńnaczyniowo-mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrzpunkt 4.4). Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tejgrupie pacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano: zapalenie płuc,podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychozapolekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmui omamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebieguchoroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołałoneutropenię u 4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającymna jej wystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowanoczęstsze (> 10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytui zwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawaniaolanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni),u 17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥ 7% w stosunku do początkowej masyciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotomu pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥ 7%w stosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nieprzeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych. Jednakporównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych.

Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wiekuod 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczaskrótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotne klinicznie zwiększenie masy ciała(≥ 7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży niż u pacjentów dorosłych, podczaspodobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym,

u których wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałegostosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczaskrótkotrwałego leczenia.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzoczęsto (≥1/10 ) i często (≥1/100 do <1/10).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu.Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15. Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność).Zaburzenie żołądka i jelit

Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT; patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczne

Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.

13 Po krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), często zaś o ≥15% (7,1%) i o ≥25% (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiło zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7% u 89,4% pacjentów, o ≥15% u 55,3% i o ≥25% u 29,1% pacjentów.

14 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (< 1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥ 1,467 mmol/l) i zmiany stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥ 1,016 do < 1,467 mmol) do dużych wartości (≥ 1,467 mmol/l).

15 Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości prawidłowych (< 4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥ 5,17 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥ 4,39 do < 5,17 mmol) do dużych wartości (≥ 5,17 mmol/l) występowały bardzo często.

16 Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Bardzo częstymi objawami (częstość > 10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lubagresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji dośpiączki włącznie.

Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka,prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lubniedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (< 2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążeniai oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów.Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanieżołądka, podanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanegozmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%.

Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanemklinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej, orazpodtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innychśrodków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważbetastymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska orazmonitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny.kod ATC: N05AH03.

Działanie farmakodynamiczne

Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój,wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych.

W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; < 100 nM) donastępujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1, D2, D3,D4, D5, cholinergicznych receptorów muskarynowych m1-m5 , α1 adrenergicznych i histaminowychreceptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku doreceptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów.W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo.Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynnośćneuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływna drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabia warunkowyodruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niżwymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanychz aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej(PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysyceniereceptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto, badanie obrazowe metodątomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenięwykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentówodpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonem

oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowanou pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.

Skuteczność kliniczna

W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badaniaporównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u którychwystępowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystyczniewiększą poprawą, zarówno objawów pozytywnych jak i negatywnych.

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeńpokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastrojuw stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) nakorzyść olanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1).

U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnejdwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skutecznośćw porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapinawykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentówz remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu pacjentów leczonychlitem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg(podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów maniiniż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.

W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano dogrup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nadplacebo w głównym punkcie końcowym badania jakim był nawrót choroby dwubiegunowej.Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotommanii lub depresji.

W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i którychnastępnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazanostatystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowymbadania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%;p = 0,055).

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego,u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój(lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowaniaolanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianuw monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej,zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie była badana w populacji pediatrycznej. Dane z kontrolowanych badań dotyczącychskuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań wschizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniejniż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.

Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. W trakcie leczeniaolanzapiną u młodzieży obserwowano istotny wzrost masy ciała niż u dorosłych. Wielkość zmianstężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny (patrzpunkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych z kontrolowanych badańdotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz

punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczonegłównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczuw ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywanobezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.

Dystrybucja

Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 dookoło 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśnąglikoproteiną.

Metabolizm

Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównymwystępującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przezbarierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitówN-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamienniemniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związkumacierzystego – olanzapiny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowychosób różnił się zależnie od wieku i płci.

U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny byłprzedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin),natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio - 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłymwieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanychu osób młodszych. U pacjentów ze schizofrenią, w wieku > 65 lat podawanie olanzapiny w dawkachod 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn(odpowiednio - 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio - 18,9i 27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jaki mężczyzn (n =869) był porównywalny.

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymiosobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji(odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h).Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowałow moczu, głównie w postaci metabolitów.

Osoby palące

U palących osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania w fazieeliminacji olanzapiny był wydłużony (39,3 godziny), a klirens zmniejszony (18,0 l/h) w porównaniuze zdrowymi, niepalącymi osobami (odpowiednio 48,8 godziny i 14,1 l/h).

U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazieeliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/hw stosunku do 27,7 l/h).

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych,mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakres

wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest maływ porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzonoróżnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.

Dzieci i młodzież

Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osóbdorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większau młodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniałymniejszą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki temogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków:zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostumasy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc.(u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadkówśmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenieczynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawkidoustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów,głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działaniaantycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowaniaczynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużychdawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to:zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczolesutkowym.

Toksyczność hematologiczna

Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawkizmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów,jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzonoodwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzonodziałań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniemzdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc.(trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurówotrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenieaktywności potomstwa.

Działanie mutagenne

Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazujedziałania kancerogennego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Laktoza

jednowodnaPowidon K30 Krospowidon Kopowidon Krzemionka koloidalnaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki

Tytanu dwutlenek (E171)Alkohol poliwinylowyTalk

Guma ksantanowaLecytyna sojowa

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC-Aluminium

28 tabletek powlekanych, 30 tabletek powlekanych lub 56 tabletek powlekanych pakowane wtekturowe pudełka.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Vipharm S.A.

ul. A. i F. Radziwiłłów 905-850 Ożarów Mazowieckitel.: (+48 22) 679 51 35 fax: (+48 22) 678 92 87

e-mail: [email protected]