CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Oritop, 25 mg, tabletki powlekaneOritop, 50 mg, tabletki powlekaneOritop, 100 mg, tabletki powlekaneOritop, 200 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Oritop, 25 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg topiramatu (Topiramatum). Substancje pomocnicze: każda tabletka powlekana zawiera 20,09 mg laktozy.

Oritop, 50 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg topiramatu (Topiramatum). Substancje pomocnicze: każda tabletka powlekana zawiera 40,19 mg laktozy.

Oritop, 100 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg topiramatu (Topiramatum). Substancje pomocnicze: każda tabletka powlekana zawiera 80,37 mg laktozy.

Oritop, 200 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg topiramatu (Topiramatum). Substancje pomocnicze: każda tabletka powlekana zawiera 58,62 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Oritop, 25 mg, tabletki powlekane

Białe tabletki powlekane, okrągłe, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „E” po jednej stronie i „22” po drugiej stronie.

Oritop, 50 mg, tabletki powlekane

Jasnożółte tabletki powlekane, okrągłe, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym oznakowaniem „E” po

jednej stronie i „33” po drugiej stronie.

Oritop, 100 mg, tabletki powlekane

Ciemnożółte tabletki powlekane, okrągłe, obustronnie wypukłe, ze ściętymi krawędziami, z

wytłoczonym oznakowaniem „E” po jednej stronie i „23” po drugiej stronie.

Oritop, 200 mg, tabletki powlekane

Różowe tabletki powlekane, okrągłe, obustronnie wypukłe, ze ściętymi krawędziami, z wytłoczonym

oznakowaniem „E” po jednej stronie i „24” po drugiej stronie.

1(24)

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Monoterapia częściowych napadów padaczkowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez oraz pierwotnie uogólnionych napadów kloniczno-tonicznych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat.

Terapia uzupełniająca u dzieci (w wieku 2 lat i powyżej), młodzieży i osób dorosłych z częściowymi napadami padaczkowymi z wtórnym uogólnieniem lub bez albo z pierwotnie uogólnionymi napadami padaczkowymi toniczno-klonicznymi oraz w leczeniu napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta.

Topiramat jest wskazany w zapobieganiu migrenie u dorosłych po dokładnym rozważeniu innych alternatywnych metod leczenia. Topiramat nie jest zalecany w leczeniu ostrego bólu głowy.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od małej dawki, a następnie należy ją stopniowo zwiększać do osiągnięcia dawki skutecznej. Dawka oraz stopniowe jej zwiększanie powinno być dostosowane doodpowiedzi klinicznej na leczenie.

Nie ma konieczności kontrolowania stężeń topiramatu w osoczu w celu optymalizacji leczenia produktem Oritop. W rzadkich przypadkach dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną może wymagać dostosowania dawki fenytoiny dla uzyskania optymalnego wyniku leczenia. Jeśli produkt Oritop stosowany jest jako lek uzupełniający, dodanie lub odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny, może powodować konieczność dostosowania dawki produktu Oritop.

U pacjentów z atakami padaczki lub bez w wywiadzie, leki przeciwpadaczkowe, w tym topiramat, należy odstawiać stopniowo, aby zminimalizować prawdopodobieństwo wystąpienia, bądź zwiększenia częstości napadów padaczki. W badaniach klinicznych dawki dobowe były zmniejszane w tygodniowych odstępach czasu, o 50-100 mg u osób dorosłych z epilepsją i o 25-50 mg u dorosłych przyjmujących topiramat w dawkach do 100 mg na dobę w profilaktyce migreny. W badaniachklinicznych z udziałem dzieci topiramat odstawiano stopniowo przez okres 2-8 tygodni.

Monoterapia padaczki

Zalecenia ogólne

W przypadku odstawiania jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych w celu zmiany leczenia na monoterapię topiramatem, należy uwzględnić, jaki może mieć to wpływ na skuteczność kontroli napadów. Zaleca się stopniowe zmniejszanie ich dawki o około jedną trzecią, w odstępach dwutygodniowych, chyba, że względy bezpieczeństwa powodują konieczność natychmiastowegozakończenia podawania (stosowanych jednocześnie) innych leków przeciwpadaczkowych.

Po zakończeniu stosowania leków indukujących enzymy może nastąpić zwiększenie stężenia topiramatu w osoczu. Zmniejszenie dawkowania produktu Oritop (topiramatu) może być wskazane zewzględów klinicznych.

Dorośli

Dawkę oraz stopniowe jej zwiększanie należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od dawki 25 mg na noc przez jeden tydzień. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać, w odstępach jedno- lub dwutygodniowych, o 25 lub 50 mg na dobę,podając produkt w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli pacjent nie toleruje powyższego schematu

2(25)

stopniowego zwiększania dawki, można ją zwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępach

czasu.

Zalecana początkowa dawka docelowa w monoterapii topiramatem u dorosłych wynosi od 100 mg na dobę do 200 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 500 mg w dwóch dawkach podzielonych. Niektórzy pacjenci z opornymi na leczenie postaciami padaczki tolerowali topiramat stosowany w monoterapii w dawkach do 1000 mg na dobę. Takie dawkowanie jest zalecane w przypadku wszystkich osób dorosłych, w tym u osób w wiekupodeszłym, u których nie występują choroby nerek.

Dzieci i młodzież (dzieci w wieku powyżej 6 lat)

Dawkę oraz stopniowe jej zwiększanie u dzieci należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej na leczenie. Leczenie dzieci w wieku powyżej 6 lat należy rozpocząć od dawki od 0,5 do 1 mg/kg masy ciała podawanej na noc przez pierwszy tydzień. Dawkę należy stopniowo zwiększać o 0,5 do 1 mg/kg masy ciała na dobę, w odstępach jedno- lub dwutygodniowych, podając produkt w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli dziecko nie toleruje powyższego schematu stopniowego zwiększania dawki,można ją zwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępach czasu.

Zalecana początkowa dawka docelowa w monoterapii topiramatem u dzieci w wieku powyżej 6 lat wynosi 100 mg na dobę w zależności od odpowiedzi klinicznej na leczenie (tj. około 2,0 mg/kg masy ciała na dobę u dzieci w wieku 6-16 lat).

Terapia uzupełniająca w leczeniu padaczki (częściowe napady padaczkowe z lub bez wtórnego

uogólnienia, pierwotnie uogólnione napady padaczkowe toniczno-kloniczne lub napady padaczkowe

związane z zespołem Lennoxa-Gastauta).

Dorośli

Stosowanie produktu należy rozpocząć od dawki 25-50 mg na noc przez jeden tydzień. Odnotowano stosowanie niższych dawek początkowych, ale nie przeprowadzono systematycznych badań z użyciem tego schematu terapeutycznego. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać, w odstępach jedno- lub dwutygodniowych, o 25-50 mg na dobę, podając produkt w dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów można uzyskać skuteczność terapeutyczną przy stosowaniu produktu raz na dobę.

Dawka 200 mg stanowiła najmniejszą skuteczną dawkę leczniczą, jako terapia uzupełniająca wbadaniach klinicznych. Typowa dawka dobowa produktu wynosi 200–400 mg, podawana w dwóch dawkach podzielonych.

Takie dawkowanie jest zalecane w przypadku wszystkich osób dorosłych, w tym u osób w wieku podeszłym, u których nie występują choroby nerek (patrz rozdział 4.4).

Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i powyżej)

Zalecana całkowita dawka dobowa produktu Oritop (topiramat) w terapii uzupełniającej wynosi około 5 do 9 mg/kg masy ciała na dobę, podawana w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od 25 mg (lub mniej, w zakresie od 1 do 3 mg/kg masy ciała na dobę) podawanych na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększaćw odstępach jedno- lub dwutygodniowych o 1 do 3 mg/kg masy ciała na dobę (podając produkt w dwóch dawkach podzielonych), aby uzyskać optymalną odpowiedź kliniczną na leczenie.

Przebadano również stosowanie produktu w dawkach dziennych do 30 mg/kg masy ciała na dobę istwierdzono, że były one na ogół dobrze tolerowane przez pacjentów.

3(25)

Migrena

Dorośli

Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu w zapobieganiu migrenie wynosi 100 mg na dobę podawana w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od dawki 25 mg podawanej na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę można zwiększać o 25 mg na dobę, w odstępach jednotygodniowych. Jeśli pacjent nie toleruje powyższego schematu zwiększaniadawki, można ją zwiększać w dłuższych odstępach czasu.

Niektórzy pacjenci mogą uzyskać korzyść ze stosowania produktu w całkowitej dawce dziennej rzędu 50 mg na dobę. Pacjenci otrzymywali produkt w całkowitej dawce dziennej do 200 mg na dobę. Chociaż u niektórych pacjentów dawka ta może być odpowiednia, zalecane jest, aby zwrócićszczególną uwagę na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Dzieci i młodzież

Z powodu niewystarczających danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności, produkt Oritop

(topiramat) nie jest zalecany do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu atakom migreny u dzieci.

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania produktu Oritop w szczególnych grupach pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CLCR ≤70mL/min), ze względu na zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy dla topiramatu. Pacjenci ze stwierdzonymi zaburzeniami nerek wymagają dłuższego czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego dla każdej dawki. Zaleca się zastosowanie połowy zwykle stosowanej dawki początkowej ipodtrzymującej (patrz punkt 5.2).

W związku z tym, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stadium końcowym topiramat jest usuwany z osocza podczas hemodializy, w dniu przeprowadzania dializ powinna zostać podana dodatkowa dawka produktu Oritop, równa około połowie dawki dobowej. Dodatkową dawkę leku należy podać (w dawkach podzielonych) na początku i po ukończeniu procedury hemodializy. Wielkość dawki dodatkowej może być różna, w zależności od zastosowanego urządzenia do hemodializy (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniamiczynności wątroby, ze względu na zmniejszony kilrens topiramatu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku z zachowaną prawidłowączynnością nerek.

Sposób podawania

Produkt Oritop jest dostępny w postaci tabletek powlekanych. Tabletek powlekanych nie należy dzielić ani łamać. Produkt Oritop może być podawany niezależnie od posiłków, należy go połknąć nie przeżuwając, popijając wystarczającą ilością płynu.

W przypadku konieczności zastosowania mniejszej dawki niż 25 mg , należy użyć inne produktylecznicze zawierające topiramat jako substancje czynną.

4(25)

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zapobieganie migrenom u kobiet w ciąży oraz kobiet w okresie rozrodczym, które nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcyjnych.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W sytuacjach, w których ze względów medycznych wymagane jest szybkie odstawienie topiramatu, zaleca się właściwą obserwację pacjentów (patrz punkt 4.2).

Jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, po przyjęciu topiramatu może dojść do zwiększenia częstości lub pojawienia się nowych rodzajów napadów padaczkowych. Może to być wynikiem zastosowania zbyt dużej dawki topiramatu, zmniejszenia stężenia we krwi innych, stosowanych jednocześnie leków przeciwpadaczkowych, postępu choroby lub wystąpienia efektuparadoksalnego.

Podczas stosowania topiramatu bardzo ważne jest zapewnienie odpowiedniego nawodnieniaorganizmu. Nawodnienie może zmniejszyć ryzyko rozwoju kamicy nerkowej (patrz poniżej). Ponadto prawidłowe nawodnienie przed i w trakcie wysiłku fizycznego czy przebywania w wysokiej temperaturze może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z przegrzaniem (patrz punkt 4.8).

Oligohydroza

Topiramat może powodować oligohydrozę (zmniejszone wydzielanie potu). Zmniejszone pocenie się oraz hipertermia (podwyższenie temperatury ciała) mogą występować zwłaszcza u małych dzieci przy wysokiej temperaturze otoczenia.

Zaburzenia nastroju/depresja

Podczas stosowania topiramatu obserwowano częstsze występowanie zaburzeń nastroju i depresji.

Próby samobójcze/myśli samobójcze

W niektórych wskazaniach do stosowania leków przeciwpadaczkowych odnotowano u pacjentów występowanie myśli lub zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych badań klinicznychz kontrolą placebo pokazała niewielkie zwiększenie ryzyka zachowań i myśli samobójczych. W tym przypadku mechanizm zwiększenia ryzyka nie jest znany, a na podstawie dostępnych danych nie można wykluczyć związku między zwiększeniem ryzyka a stosowaniem topiramatu.

W badaniach klinicznych przeprowadzonych z podwójną ślepą próbą zdarzenia samobójcze związane z przyjmowaniem leku (myśli samobójcze, próby samobójcze i rzeczywiste samobójstwa) występowały z częstością 0,5% u pacjentów leczonych topiramatem (u 46 z 8652 leczonych pacjentów), przy czym ich częstość była prawie 3 razy większa niż u pacjentów, którym podawanoplacebo (0,2%; u 8 z 4045 leczonych pacjentów).

Dlatego też należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia myśli lub objawów zachowań samobójczych oraz, jeśli wystąpią, rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Należypoinformować pacjentów (oraz ich opiekunów) o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej wprzypadku wystąpienia myśli lub objawów zachowań samobójczych.

5(25)

Kamica nerkowa

U niektórych pacjentów, zwłaszcza tych z predyspozycją do kamicy nerkowej, może wystąpić zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych i związanych z tym objawów podmiotowych iprzedmiotowych, jak: kolka nerkowa, bóle w okolicy lędźwiowej czy w boku.

Czynnikami ryzyka kamicy nerkowej są: wcześniejsze występowanie kamieni, kamica w wywiadzie rodzinnym i nadmierne wydalanie wapnia z moczem. Jednak żaden z tych czynników nie pozwala jednoznacznie przewidzieć wystąpienia kamicy nerkowej w czasie leczenia topiramatem. Ponadto, ryzyko to może być zwiększone u pacjentów, którzy przyjmują inne produkty lecznicze sprzyjającepowstawaniu kamieni nerkowych.

Zaburzenia czynności nerek

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CLCR ≤70ml/min), ze względu na zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy dla topiramatu. W celu zapoznania się ze szczegółowymi zaleceniami dotyczącymi podawania u pacjentów z ograniczoną funkcją nerek patrz punkt 4.2.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby topiramat należy stosować ostrożnie, ze względu namożliwość zmniejszenia klirensu topiramatu.

Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem przesączania

U pacjentów przyjmujących topiramat zgłaszano wystąpienie zespołu składającego się z nagłej krótkowzroczności i wtórnej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawami zespołu są: nagłe zmniejszenie ostrości widzenia i (lub) ból gałki ocznej. W badaniach oftalmologicznych można stwierdzić: krótkowzroczność, spłycenie przedniej komory oka, przekrwienie gałki ocznej (zaczerwienie) oraz podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Rozszerzenie źrenicy może występować lub nie. Zespołowi może towarzyszyć wysięk nadrzęskowy (nad ciałkiem rzęskowym) powodujący przesunięcie do przodu soczewki i tęczówki, z wtórnym zamknięciem kąta przesączania. Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia topiramatem. W przeciwieństwie do pierwotnej jaskry z wąskim kątem przesączania, która rzadko występuje przed40 rokiem życia, jaskrę wtórną z zamkniętym kątem przesączania związaną z przyjmowaniem topiramatu obserwowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Leczenie obejmuje: najszybsze, jak to tylko możliwe w ocenie lekarza prowadzącego, przerwanie leczenia topiramatem i postępowanie zmierzające do obniżenia ciśnienia w gałce ocznej. Działania te zwykle prowadzą do obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Nieleczone podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe niezależnie od etiologii może prowadzić do poważnych następstw, w tym całkowitą utratę wzroku.

Należy określić, czy pacjenci z przebytymi zaburzeniami oka mogą być leczeni topiramatem.

Zaburzenia pola widzenia

U pacjentów otrzymujących topiramat zgłaszano zaburzenia pola widzenia, które były niezależne od zwiększonego ciśnienia wewnątrzgałkowego. Podczas badań klinicznych, większość z tych zdarzeń ustępowała po odstawieniu topiramatu. Jeśli w jakimkolwiek czasie podczas leczenia topiramatem wystąpią zaburzenia pola widzenia, należy rozważyć przerwanie leczenia.

Kwasica metaboliczna

Podczas leczenia topiramatem może wystąpić hiperchloremiczna kwasica metaboliczna z prawidłowąluką anionową (tzn. zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy poniżej dolnej granicy

6(25)

normy, przy braku zasadowicy oddechowej). Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy jest spowodowane hamującym działaniem topiramatu na aktywność anhydrazy węglanowej w nerkach. Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy może wystąpić zarówno na początku podawania leku, jak i w późniejszym okresie leczenia. Zmniejszenie to jest zwykle niewielkie do umiarkowanego (średnio wynosi ono 4 mmol/L po dawkach topiramatu 100 mg na dobę lub większych u dorosłych oraz około 6 mg/kg masy ciała na na dobę u dzieci). Rzadko zdarza się, aby u pacjentów stężenie wodorowęglanów w surowicy zmniejszało się poniżej 10 mmol/L. Niektóre stany chorobowe i procedury lecznicze prowadzące do rozwoju kwasicy (takie jak: choroby nerek, ciężkie zaburzenia oddechowe, stan padaczkowy, biegunka, zabiegi chirurgiczne, dieta ketogenna, niektóre produkty lecznicze) mogą dodatkowo, poza samym topiramatem, wpływać na zmniejszenie stężeniawodorowęglanów w surowicy.

Przewlekła kwasica metaboliczna zwiększa ryzyko powstawania kamieni nerkowych i potencjalniemoże prowadzić do osteopenii.

Przewlekła kwasica metaboliczna u dzieci może spowolnić tempo wzrostu. Wpływ topiramatu na wzrost i rozwój kośćca nie został w sposób systematyczny zbadany w populacji dziecięcej aniu dorosłych.

Zależnie od współistniejących stanów predysponujących, podczas leczenia topiramatem zaleca się właściwą ocenę obejmującą oznaczanie stężenia wodorowęglanów w surowicy. W razie wystąpienia objawów kwasicy metabolicznej (takich jak np. oddech Kussmaula, duszności, jadłowstręt, mdłości, wymioty, nadmierne zmęczenie, częstoskurcz lub arytmia) zaleca się zmierzyć poziom wodorowęglanów w surowicy. Jeśli dojdzie do wystąpienia i utrzymywania się kwasicy metabolicznej, lekarz powinien rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie terapii topiramatem (poprzedzone stopniowym redukowaniem dawek).

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z jednostkami chorobowymi lub u których prowadzi się leczenie, stanowiące czynnik ryzyka dla wystąpienia kwasicy metabolicznej.

Zaburzenie funkcji poznawczych

Zaburzenie poznawcze w przypadku padaczki może mieć wiele przyczyn, w zależności od przyjętej etiologii, rodzaju padaczki oraz rodzaju leczenia. W literaturze fachowej można znaleźć informacje o zaburzeniach funkcji poznawczych u dorosłych poddawanych leczeniu topiramatem, wymagających zmniejszenia dawkowania leku lub zaprzestania leczenia. Jednakże przeprowadzone badania nadskutkami leczenia topiramatem u dzieci są wciąż niewystarczające i wymagają pogłębienia.

Hiperamonemia i encefalopatia

Podczas leczenia topiramatem zgłaszano przypadki hiperamonemii z encefalopatią lub bez (patrz punkt 4.8). Ryzyko hiperamonemii jest zależne od dawki topiramatu. Hiperamonemię zgłaszanoczęściej, gdy topiramat był stosowany jednocześnie z kwasem walproinowym (patrz punkt 4.5).

U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniony letarg lub zmiany stanu psychicznego związane z monoterapią lub terapią skojarzoną topiramatem, należy rozważyć możliwość wystąpienia encefalopatii związanej hiperamonemią i zaleca się pomiar stężenia amoniaku.Uzupełnianie substancji odżywczych

U niektórych pacjentów może wystąpić utrata masy ciała podczas leczenia topiramatem. Zaleca się monitorowanie w kierunku utraty masy ciała u pacjentów przyjmujących topiramat. Jeżeli podczas leczenia u pacjenta wystąpi zmniejszenie masy ciała, można rozważyć zwiększenie ilości spożywanego pokarmu lub stosowanie diety uzupełniającej.

7(25)

Nietolerancja laktozy

Produkt Oritop zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancjągalaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku.

Uwaga! Pojemnik na tabletki zawiera saszetkę osuszającą. Nie połykać.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ topiramatu na inne leki przeciwpadaczkowe

Topiramat włączony do terapii jednocześnie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (fenytoiną, karbamazepiną, kwasem walproinowym, fenobarbitalem, prymidonem) nie wpływa na stężenia tych leków w osoczu w stanie stacjonarnym. Wyjątek rzadko stanowią pacjenci, u których dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną mogło sporadycznie spowodować zwiększenie stężenia fenytoiny wosoczu. Możliwe, że spowodowane jest to hamowaniem aktywności swoistej izoformy

polimorficznego enzymu (CYP2C19). Z tego powodu, u pacjentów leczonych fenytoiną, u którychwystępują podmiotowe lub przedmiotowe objawy toksyczności, zaleca się monitorowanie jej stężenia.

Badania nad interakcjami farmakokinetycznymi u pacjentów z padaczką wykazały, że dodanie topiramatu do leczenia lamotryginą nie wpływa na stężenia lamotryginy w stanie stacjonarnym w osoczu, po dawkach topiramatu od 100 do 400 mg na dobę. Ponadto, nie stwierdzono zmian stężenia topiramatu w stanie stacjonarnym w osoczu podczas odstawiania lamotryginy lub po jej odstawieniu (średnia dawka 327 mg na na dobę).

Topiramat jest inhibitorem enzymu CYP 2C19, a więc może wpływać na metabolizm innych związków metabolizowanych przez ten enzym (np. diazepam, imipramina, moklobemid, proguanil,omeprazol).

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na topiramat

Fenytoina i karbamazepina powodują zmniejszenie stężenia topiramatu w osoczu. Jednoczesne podawanie, a także odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny u pacjentów leczonych topiramatem może powodować konieczność dostosowywania dawki topiramatu. Dostosowywanie dawki należy prowadzić stopniowo w zależności od efektu klinicznego. Jednoczesne podawanie lub odstawienie kwasu walproinowego nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężenia topiramatu w osoczu i w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki topiramatu. Interakcje topiramatu z innymilekami przeciwpadaczkowymi (LPP) zostały zestawione w poniższej tabeli:

LPP stosowane razem z

topiramatem

Stężenie LPP w

osoczu

Stężenie topiramatu w osoczu

Fenytoina ↔** ↓Karbamazepina (CBZ) ↔ ↓Kwas walproinowy ↔ ↔Lamotrygina ↔ ↔Fenobarbital ↔ NBPrymidon ↔ NB

↔ = brak wpływu (zmiana ≤15%) ** = zwiększenie stężenia w osoczu u pojedynczych pacjentów ↓ = zmniejszenie stężenia w osoczu NB = nie badano

LPP = lek przeciwpadaczkowy

8(25)

Interakcje z innymi lekami

Digoksyna

W badaniu z użyciem pojedynczej dawki, pole pod krzywą stężenia digoksyny w osoczu (AUC) zmniejszyło się o 12% wskutek jednoczesnego podania topiramatu. Znaczenie kliniczne tejobserwacji nie zostało ustalone. U pacjentów leczonych digoksyną, którym jednocześnie podaje się lub odstawia topiramat, zaleca się rutynowe monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy.

Leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy

Jednoczesne podawanie topiramatu i alkoholu lub leków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy nie było przedmiotem badań klinicznych. Zaleca się, aby nie stosować topiramatu jednocześnie z alkoholem lub innymi lekami wpływającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy.

Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum).

Obserwowano zmniejszoną skuteczność topiramatu, będącą wynikiem zmniejszonego jego stężenia we krwi, podczas jednoczesnego stosowania topiramatu z dziurawcem zwyczajnym. Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych oceniających możliwość wystąpienia tej interakcji.

Doustne produkty antykoncepcyjne

W badaniu interakcji farmakokinetycznych ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi u zdrowych ochotniczek użyto produktu zawierającego 1 mg noretyndronu (NET) i 35 mikrogramów etynyloestradiolu (EE). Równocześnie stosowany, jako jedyny lek przeciwpadaczkowy, topiramat, w dawce od 50 do 200 mg na dobę nie powodował statystycznie istotnych zmian w średniej ekspozycji (pole pod krzywą - AUC) dla żadnego z komponentów środka antykoncepcyjnego. W innym badaniu, ekspozycja na EE była zmniejszona w stopniu statystycznie istotnym, w przypadku podawania topiramatu w dawkach 200, 400 i 800 mg na dobę (odpowiednio o 18%, 21% i 30%), w terapiidodanej u chorych z padaczką otrzymujących także kwas walproinowy. W obu wspomnianych badaniach, topiramat (podawany w dawce od 50 do 200 mg na dobę u zdrowych ochotniczek i 200- 800 mg na dobę u pacjentek z padaczką) nie wpływał znamiennie na ekspozycję na NET. Chociaż w przedziale dawek topiramatu od 200 do 800 mg na dobę (u pacjentek z padaczką) zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na EE, nie stwierdzono istotnych, zależnych od dawki zmian w ekspozycji na EE dla dawek od 50 do 200 mg na dobę (u zdrowych ochotniczek). Nie jest znane kliniczne znaczenie obserwowanych zmian. U pacjentek stosujących jednocześnie z topiramatem złożone, doustne środki antykoncepcyjne, należy liczyć się ze zmniejszoną skutecznością działania antykoncepcyjnego oraz z częstszym występowaniem krwawień międzymiesiączkowych. Pacjentki stosujące produkty antykoncepcyjne zawierające estrogen, powinny zgłaszać wszelkie zmiany w rytmie krwawień miesiączkowych. Skuteczność antykoncepcji u tych pacjentek może być zmniejszona, nawet gdy nie występują krwawienia międzymiesiączkowe.

Lit

U zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie (wartości AUC o 18%) układowej ekspozycji na lit podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w dawce 200 mg na dobę. U pacjentów zzaburzeniem afektywnym dwubiegunowym podczas leczenia topiramatem w dawce 200 mg na dobę, farmakokinetyka litu była niezmieniona; obserwowano jednak zwiększenie układowej ekspozycji (wartości AUC o 26%) po podaniu topiramatu w dawkach do 600 mg na dobę. W przypadku jednoczesnego stosowania z topiramatem należy monitorować stężenie litu we krwi.

Rysperydon

Badania interakcji leków prowadzone z zastosowaniem dawki jednorazowej u zdrowych ochotników idawek wielokrotnych u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym wykazały podobne

9(25)

wyniki. Podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w zwiększanych dawkach, wynoszących 100, 250 i 400 mg na dobę stwierdzono zmniejszenie układowej ekspozycji (zmniejszenie wartości AUC w stanie stacjonarnym o 16% i 33%, odpowiednio po dawkach 250 i 400 mg na dobę) na rysperydon (podawany w dawkach wynoszących od 1 do 6 mg na dobę). Jednakże różnice w wartości AUC dla całej cząsteczki aktywnej między leczeniem samym rysperydonem oraz leczeniem skojarzonym z topiramatem nie były istotne statystycznie. Obserwowano minimalne zmiany farmakokinetyki całej aktywnej frakcji (rysperydon i 9-hydroksyrysperydon) i brak zmian farmakokinetyki samego 9-hydroksyrysperydonu. Nie stwierdzono istotnych zmian układowej ekspozycji na całą aktywną frakcję czy na topiramat. Po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem (1-6 mg/dobę) znacznie częściej zgłaszano działania niepożądane niż przed włączeniem topiramatu (250 – 400 mg na dobę) odpowiednio 90% i 54%. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem były: senność (27% i 12%), zaburzenia czucia (22% i 0%) oraz nudności (odpowiednio 18% i 9%).

Hydrochlorotiazyd (HCTZ)

W badaniach interakcji z innymi lekami prowadzonymi z udziałem zdrowych ochotników, oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne HCTZ (stosowanego w dawce 25 mg raz na dobę) itopiramatu (stosowanego w dawce 96 mg co 12 godzin), zarówno wówczas, gdy leki te byłystosowane pojedynczo, jak i równocześnie. Wyniki tego badania wskazują, że maksymalne stężenie (Cmax) topiramatu zwiększało się o 27%, a wartość AUC zwiększała się o 29%, gdy do leczenia topiramatem dodano HCTZ. Kliniczne znaczenie obserwowanych zmian nie jest znane. Dodanie HCTZ do terapii topiramatem może wymagać dostosowania dawek topiramatu.

Parametry farmakokinetyczne HCTZ w stanie stacjonarnym nie zmieniły się istotnie w trakcierównoczesnego podawania topiramatu. Badania laboratoryjne wskazały także zmniejszenie stężenia potasu w surowicy w następstwie podania topiramatu lub HCTZ, które było większe wówczas, gdy HCTZ i topiramat stosowano jednocześnie.

Metformina

W badaniu interakcji leków, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne metforminy i topiramatu w osoczu, gdy leki te podawane były oddzielnie oraz gdy metforminę i topiramat podawano jednocześnie. Wyniki tego badania wskazały, że średnie maksymalne stężenie (Cmax) oraz średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia metforminy w osoczu od czasu (AUC0-12h), dla metforminy zwiększyły się odpowiednio o 18% i 25%, podczas gdy klirens leku zmniejszył się o 20%, gdy metformina była podawana jednocześnie z topiramatem. Topiramat nie wpływał na czas osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) metforminy. Znaczenie kliniczne wpływu topiramatu na farmakokinetykę metforminy jest niejasne. Po doustnym podaniu topiramatu, gdy podawany jest on jednocześnie z metforminą, jegoklirens ulega zmniejszeniu. Nie jest znany zakres zmian klirensu topiramatu. Kliniczne znaczeniewpływu metforminy na farmakokinetykę topiramatu jest niejasne.

Należy zwrócić szczególną uwagę na właściwe monitorowanie parametrów przebiegu cukrzycy, u pacjentów leczonych metforminą, gdy topiramat jest dodawany lub wycofywany z terapii.

Pioglitazon

W badaniu interakcji leków u zdrowych ochotników oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne topiramatu i pioglitazonu, gdy leki te podawane były oddzielnie oraz gdy topiramat i pioglitazon podawano jednocześnie. Zaobserwowano zmniejszenie o 15% pola pod krzywą AUCτ,SS dla pioglitazonu i brak zmian wartości Cmax,SS. Wyniki te nie były istotne statystycznie. Ponadto stwierdzono zmniejszenie o 13% i 16% odpowiednio wartości Cmax,SS iAUCτ,SS w odniesieniu do aktywnego hydroksymetabolitu, jak również zmniejszenie o 60% wartości Cmax,SS i AUCτ,SS w odniesieniu do aktywnego ketometabolitu. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Jeżeli topiramat jest dołączany do leczenia pioglitazonem lub pioglitazon

10(25)

jest dodawany do leczenia topiramatem, należy zachować szczególną ostrożność podczas rutynowego

monitorowania pacjentów, w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli cukrzycy.

Gliburyd

W badaniu interakcji leków przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 ocenianofarmakokinetykę gliburydu w stanie stacjonarnym (5 mg na dobę) podawanego w monoterapii i jednocześnie z topiramatem (150 mg na dobę). Podczas podawania topiramatu stwierdzono zmniejszenie wartości AUC24 gliburydu o 25%. Układowa ekspozycja na aktywne metabolity, 4- trans-hydroksygliburyd (M1) i 3-cis-hydroksygliburyd (M2), także uległa zmniejszeniu –odpowiednio o 13% i 15%. Farmakokinetyka topiramatu w stanie stacjonarnym nie była zmienionapodczas jednoczesnego podawania gliburydu.

W przypadku dodania topiramatu do terapii gliburydem lub gliburydu do leczenia topiramatem należyzwrócić szczególną uwagę na rutynową obserwację pacjentów w kierunku odpowiedniej kontroli cukrzycy.

Inne rodzaje interakcji

Środki predysponujące do wystąpienia kamicy nerkowej

Topiramat stosowany jednocześnie z innymi środkami mogącymi wywołać kamicę nerkową może zwiększać ryzyko jej wystąpienia. Podczas stosowania topiramatu należy unikać stosowania takichśrodków, ponieważ mogą one tworzyć fizjologiczne środowisko zwiększające ryzyko powstawania kamieni nerkowych.

Kwas walproinowy

Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym wiązało się ze zwiększeniem stężeniaamoniaku we krwi z towarzyszącą encefalopatią lub bez encefalopatii u pacjentów, którzy tolerowali monoterapię każdym z leków. W większości przypadków wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych powodowało przerwanie stosowania jednego z leków (patrz punkty 4.4 i 4.8). To działanie niepożądane nie wynika z interakcji farmakokinetycznych.

Hipotermia, definiowana jako nieplanowany spadek temperatury ciała do <35°C była zgłaszana po jednoczesnym zastosowaniu topiramatu oraz kwasu walproinowego (VPA) zarówno w połączeniu z towarzyszącą hiperamonemią jak i bez.hiperamonemii. Takie działanie niepożądane u pacjentówstosujących jednocześnie topiramat i walproinian może wystąpić po rozpoczęciu leczenia topiramatem lub po zwiększeniu dawki dobowej topiramatu.

Dodatkowe badania na temat farmakokinetycznych interakcji leku

Przeprowadzono badania kliniczne w celu oceny potencjalnych interakcji farmakokinetycznych między topiramatem i innymi lekami. Podsumowanie zmian w średnim stężeniu maksymalnym (Cmax) lub wartości pola pod krzywą (AUC), jako wynik interakcji między lekami, przedstawionoponiżej. W drugiej kolumnie (stężenie leku stosowanego łącznie z topiramatem) przedstawiono zmianę wartości stężenia leku, wymienionego w pierwszej kolumnie, po dodaniu topiramatu. Trzecia kolumna (stężenie topiramatu we krwi) pokazuje wpływ zastosowania leku wymienionego w pierwszej kolumnie na stężenie topiramatu.

11(25)

Podsumowanie wyników dodatkowych badań klinicznych dotyczących farmakokinetycznych interakcji leku

Lek stosowany z topiramatem Stężenie leku

Stężenie topiramatua

stosowanego ztopiramtem a

Amitryptylina ↔ 20% zwiększenie NB wartości Cmax i AUC dla

metabolitu nortryptyliny

Dihydroergotamina (p.o. i s.c.) ↔ ↔

Haloperydol ↔ 31% zwiększenie

wartości AUC dla

zmniejszonej ilości

metabolitu

Propranolol ↔ 17% zwiększenie

wartości Cmax dla 4–OH–

propranololu (topiramat 50

mg co 12 godzin)

NB

9% i 16% zwiększenie

wartości Cmax,

9% i 17% zwiększenie

wartości AUC (propranolol

40 i 80 mg odpowiednio co

12 godzin)

Sumatryptan (p.o. i s.c.) ↔ NBPizotifen ↔ ↔

Diltiazem 25% zmniejszenie wartości 20% zwiększenie wartości

AUC dla diltiazemu i 18% AUC obniżenie wartości dla DEA oraz ↔ dla DEM*

Wenlafaksyna ↔ ↔

Flunaryzyna 16% zwiększenie wartości

AUC

(topiramat 50 mg co 12

godzin)b

↔

a % zmiany wartości średniego stężenia maksymalnego Cmax lub pola pod krzywą AUC w odniesieniu do monoterapii

↔ = brak wpływu na wartość Cmax i AUC (≤15% zmiany) związku macierzystego

NB = nie badano

*DEA = deacetylodiltiazem, DEM = N-demetylodiltiazem

b Flunaryzyna; zwiększenie wartości AUC o 14% u osób przyjmujących flunaryzynę w monoterapii. Zwiększenie może być spowodowane akumulacją leku podczas osiągania stanu stacjonarnego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Ryzyko zależne od padaczki i ogólnie ryzyko powiązane z lekami przeciwpadaczkowymi

Kobiety w wieku rozrodczym powinny uzyskać poradę specjalisty. Jeśli kobieta planuje ciążę, należy rozważyć, czy konieczne jest leczenie lekami przeciwpadaczkowymi. U kobiet leczonych z powodu padaczki, należy unikać nagłego odstawienia leczenia leków przeciwpadaczkowych, ponieważ może to wywołać drgawki odstawienne, które mogą spowodować poważne konsekwencje dla kobiety oraz nienarodzonego dziecka.

Preferowaną metodą leczenia jest, jeśli to możliwe, monoterapia. W porównaniu do monoterapii,leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi może być powiązane ze zwiększeniem ryzyka

12(25)

wystąpienia wad wrodzonych, co zależy od stosowanych leków przeciwpadaczkowych.

Ryzyko zależne od topiramatu

Topiramat wykazywał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików (patrz punkt 5.3). U szczurów topiramat przenika przez barierę łożyskową.

Dane kliniczne pochodzące z rejestru ciąż wykazują, że u niemowląt narażonych na topiramat stosowany w monoterapii występują:

• zwiększone ryzyko pojawienia się wad wrodzonych (zwłaszcza rozszczep wargi/podniebienia, spodziectwo i anomalie dotyczące różnych części ciała) w ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży. Dane z rejestru ciąż z NAAED (ang. North American Antiepileptic Drug) w odniesieniu do topiramatu stosowanego w monoterapii, wskazują, około 3-krotnie zwiększoną częstotliwość występowania poważnych wad wrodzonych w porównaniu do grupy referencyjnej nieprzyjmującej leków padaczkowych. Dodatkowo, wyniki innych badań wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działania teratogennego leków przeciwpadaczkowych stosowanych w terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią;• bardziej powszechnie występowała niska masa urodzeniowa u dziecka (<2500 g), w porównaniu do grupy referencyjnej;

• częściej występowało zjawisko zbyt małych dzieci w stosunku do wieku ciążowego (ang. small for gestational age – SGA, co jest definiowane jako urodzeniowa masa ciała poniżej 10 percentyla w stosunku do wieku ciążowego, stratyfikowana według płci). Nie można określić długoterminowych konsekwencji tego zjawiska.).

Zaleca się, by kobiety w wieku rozrodczym stosowały odpowiednią antykoncepcję (patrz punkt 4.5) irozważyły inne opcje leczenia.

Wskazanie w leczeniu padaczki

U kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć inną opcję terapeutyczną. Jeśli topiramat jest stosowany u kobiety w wieku rozrodczym, zaleca się zastosowanie metody antykoncepcji o wysokiej skuteczności (patrz punkt 4.5). Należy także poinformować kobietę o znanych ryzykach wynikających z niekontrolowanej padaczki wpływających na ciążę, a także o potencjalnym ryzyku dla płodu, powiązanym z produktem leczniczym. Jeśli kobieta planuje ciążę, zaleca się wizytę u specjalisty przed zajściem w ciążę, w celu ponownej oceny leczenia i rozważenia innych opcji terapeutycznych.Jeśli lek był podawany w pierwszym trymestrze ciąży, przed porodem należy przeprowadzić dokładną kontrolę.

Wskazanie w zapobieganiu migrenie

Topiramat jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które niestosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie topiramatu z mlekiem matki. Wydzielanie topiramatu do mleka kobiet nie podlegało ocenie w trakcie kontrolowanych badań. Ograniczone obserwacje u pacjentek wskazują, że topiramat jest w znacznym stopniu wydzielany z mlekiem matki. Ponieważ wiele produktów leczniczych wydzielanych jest do mleka matki, należy podjąć decyzję, czy zaniechaćkarmienia piersią, czy przerwać terapię topiramatem lub z niej zrezygnować, mając na uwadze korzyści dla matki wynikające z przyjmowania produktu leczniczego (punkt 4.4).

Wpływ na płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu topiramatu na płodność (patrz punkt 5.3). Nie ustalono, czy topiramat wywiera wpływ na płodność u ludzi.

13(25)

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Topiramat ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Topiramat wywiera wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty głowy oraz inne zaburzenia. Może także powodować zaburzenia widzenia i (lub) niewyraźne widzenie. Te działania niepożądane mogą być niebezpieczne dla pacjentów kierujących pojazdami mechanicznymi i obsługujących maszyny, zwłaszcza do czasu ustalenia indywidualnej reakcji pacjenta na produkt.

4.8 Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania topiramatu ustalono na podstawie informacji pochodzących z bazy danych badania klinicznego obejmującej 4111 pacjentów (3182 leczonych topiramatem i 929 placebo), którzy wzięli udział w 20 badaniach klinicznych z podwójną ślepą próbą oraz z danych na temat 2847 pacjentów uczestniczących w 34 badaniach z otwartą próbą. Badanie dotyczyło zastosowania topiramatu odpowiednio w terapii uzupełniającej pierwotnie uogólnionych napadów toniczno–klonicznych, częściowych napadów padaczkowych i napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gestauta, jak i w monoterapii w przypadku świeżo rozpoznanej padaczki lubprofilaktyce migreny. Większość występujących w badaniach klinicznych działań niepożądanych miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań klinicznych, jak i w trakcie obserwacji w okresie porejestracyjnym (oznaczone “*”) zostały wymienione wg częstości ich występowania w badaniach klinicznych w tabeli 1. Uszeregowane są one pod względem następującej częstości występowania:

Bardzo często (≥1/10)

Często (≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Najczęstsze działania niepożądane (o częstości występowania >5% i większej od obserwowanej wbadaniach z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo dla topiramatu stosowanego w co najmniej jednym wskazaniu) są następujące: jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, spowolnienie czynności psychicznych, depresja, zaburzenia ekspresji werbalnej, bezsenność, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia koncentracji, zawroty głowy, zaburzenia mowy i smaku, przeczulica, letarg, zaburzenia pamięci, oczopląs, parestezje, senność, drżenia, podwójne widzenie, nieostre widzenie, biegunka, nudności, zmęczenie, rozdrażnienie i zmniejszenie masy ciała.

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Tabela 1: Działania Niepożądane Topiramatu

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana

Zapalenie

nosogardła*

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Niedokrwistość Leukopenia,

małopłytkowość,

powiększenie

węzłów chłonnych,

eozynofilia,

Neutropenia*

Zaburzenia

układu

immunologiczneg

Nadwrażliwość Obrzęk

alergiczny *

14(25)

o

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Jadłowstręt,

zmniejszenie

apetytu

Kwasica

metaboliczna,

hipokaliemia,

zwiększony apetyt,

polidypsia

Kwasica

hiperchloremiczna,

hiperamonemia*,

encefalopatia

związana z

hiperamonemią*

Zaburzenia

psychiczne

Depresja Spowolnienie

procesów

myślowych,

bezsenność,

zaburzenie

ekspresji mowy,

lęk, stan

splątania,

dezorientacja,

agresja, nagle

zmieniony

nastrój,

podniecenie,

chwiejny nastrój,

nastrój

depresyjny,

gniew,

nieprawidłowe

zachowanie

Myśli samobójcze,

próby samobójcze,

omamy, zaburzenia

psychotyczne,

omamy słuchowe,

omamy wzrokowe,

apatia, brak

spontanicznej

mowy, zaburzenia

snu, chwiejność

afektu, obniżenie

libido, niepokój

ruchowy, płacz,

zacinanie się w

mowie, euforyczny

nastrój, paranoja,

perseweracja, lęk

napadowy,

płaczliwość,

trudności z

czytaniem,

bezsenność

początkowa, płaski

afekt,

nieprawidłowe

myślenie, utrata

libido, obojętność,

bezsenność

środkowa,

rozproszenie,

wczesne budzenie

się rano, ataki lęku,

podwyższony

nastrój

Mania, zaburzenia

lękowe, poczucie

braku nadziei/

rozpaczy*,

hipomania,

Zaburzenia

układu

nerwowego

Parestezje,

senność,

zawroty

głowy,

Zaburzenia

uwagi, zaburzenia

pamięci, amnezja,

zaburzenia

kognitywne,

upośledzenie

umysłowe,

zaburzenia

funkcji

psychomotory-

czych, drgawki,

zaburzenia

koordynacji

Zmniejszony

poziom

świadomości,

drgawki typu grand

mal, uszkodzenie

pola widzenia,

zespół napadów

częściowych,

zaburzenia mowy,

nadaktywność

psychomotoryczna,

omdlenia,

zaburzenia czucia,

Apraksja,

zaburzenia rytmu

okołodobowego,

hiperestezja,

osłabienie węchu,

brak węchu,

drżenie samoistne,

akinezja, brak

reakcji na bodźce

15(25)

ruchowej,

drżenie, letarg,

niedoczulica,

oczopląs,

zaburzenia

smaku,

zaburzenia

równowagi,

upośledzenie

wymowy, drżenie

zamiarowe,

uspokojenie

nadmierna

produkcja śliny,

nadmierna senność,

afazja,

powtarzanie,

hipokinezja,

dyskinezja,

posturalne zawroty

głowy, niska jakość

snu, uczucie

pieczenia, utrata

czucia, węch

opaczny, zespół

móżdżkowy,

dysestezja,

upośledzenie

smaku, stupor,

niezdarność, aura

migrenowa, brak

smaku, dysgrafia,

dysfazja,

neuropatia

obwodowa, stany

przedomdleniowe,

dystonia,

mrowienie

Zaburzenia oka Nieostre widzenie

podwójne

widzenie,

zaburzenia

widzenia

Zaburzenia ucha i

błędnika

Zawroty głowy,

szumy uszne, ból

ucha,

Zmniejszona

ostrość widzenia,

mroczki,

krótkowzrocz-

ność*,

nieprawidłowe

odczucia w oku*,

suchość oka,

światłowstręt,

kurcz powiek,

wzmożone

łzawienie, błyski,

rozszerzenie źrenic,

starczowzro-czność

Głuchota, głuchota

jednostronna,

głuchota

neurosensoryczna,

poczucie

dyskomfortu w

uchu, uszkodzenie

słuchu

Ślepota

jednostronna,

ślepota

przemijająca,

jaskra, zaburzenia

akomodacji,

uszkodzenie

postrzegania głębi

obrazu, mroczki

iskrzące, obrzęk

powiek*, ślepota

zmierzchowa,

niedowidzenie

Jaskra z

zamkniętym

kątem

przesączania*,

zwyrodnienie

plamki żółtej*,

zaburzenia

ruchu gałek

ocznych*,

obrzęk

spojówek*

Zaburzenia serca Bradykardia,

bradykardia zatokowa, kołatania

Zaburzenia Niedociśnienie, Zespół Raynauda

16(25)

naczyniowe hipotonia

ortostatyczna zaczerwienie-nie, uderzenia gorąca

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki piersiowej i

śródpiersia

Duszność,

krwawienie z

nosa,

przekrwienie błon

śluzowych nosa,

wodnisty wyciek

z nosa, kaszel*

Duszność

wysiłkowa,

nadmierne

wydzielanie z zatok

przynosowych,

dysfonia

Kaszel

Zaburzenia

żołądka i jelit

Nudności,

biegunka

Wymioty,

zaparcia,

bolesność w

nadbrzuszu,

niestrawność, ból

brzucha, uczucie

suchości w jamie

ustnej, uczucie

dyskomfortu w

żołądku,

parestezje w

okolicy ust,

zapalenie błony

śluzowej żołądka,

dyskomfort

brzuszny

Zapalenie trzustki,

wzdęcia, choroba

refluksowa, ból w

dolnej części

brzucha,

niedoczulica

okolicy ust,

krwawienia z

dziąseł, wzdęcie

brzucha,

dyskomfort w

nadbrzuszu,

tkliwość w obrębie

brzucha, nadmierne

wydzielanie śliny,

ból w jamie ustnej,

nieprzyjemny

zapach z ust, ból

języka

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zapalenie wątroby,

niewydolność

wątroby

Zaburzenia skóry

i tkanki

podskórnej

Łysienie,

wysypka, świąd

Brak potu,

niedoczulica

twarzy, pokrzywka,

rumień, świąd

uogólniony,

wysypka

plamkowa,

przebarwienia

skóry, alergiczne

zapalenie skóry,

obrzęk twarzy

Zespół Stevensa-

Johnsona*, rumień

wielopostaciowy*,

patologiczny odór

skórny, obrzęk

wokół oczu*,

lokalna pokrzywka

Toksyczna

nekroliza

naskórka *

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Artralgia, skurcze

mięśni, bóle

mięśni, drżenia

mięśniowe,

słabość

Obrzęk stawów*,

sztywność

mięśniowo-

szkieletowa, ból w

boku, zmęczenie

Uczucie

dyskomfortu w

kończynach *

17(25)

mięśniowa, ból

struktur

mięśniowo-

szkieletowych

klatki piersiowej

mięśni

Zaburzenia nerek

i dróg

moczowych

Kamica nerkowa,

częstomocz,

dyzuria

Kamienie w

drogach

moczowych,

nietrzymanie

moczu,

krwinkomocz,

nagłe uczucie

parcia na pęcherz,

kolka nerkowa, ból

nerki

Kamienie

moczowodowe,

nerkowa kwasica

cewkowa*

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia

ogólne i stany w

miejscu podania

Zmęczenie Gorączka, astenia,

drażliwość,

zaburzenia chodu,

złe samopoczucie,

apatia

Zaburzenia erekcji,

dysfunkcja

seksualna

Hipertermia,

nadmierne

pragnienie,

dolegliwości

grypopodobne*,

spowolnienie,

peryferyjne uczucie

chłodu, uczucie

upojenia, uczucie

niepokoju

Obrzęk twarzy,

kalcynoza

Badania

diagnostyczne

Zmiejszenie

masy ciała

Zwiększenie masy

ciała*

Obecne kryształki

w moczu,

nieprawidłowy test

ułożenia stóp jedna

za drugą (tandem),

zmniejszona liczba

białych krwinek,

zwiększenie

aktywności

enzymów

wątrobowych

Zmniejszenie

stężenia

wodorowęglanu

sodu we krwi

Uwarunkowania

społeczne

Trudności

w uczeniu się

* zidentyfikowane jako działania niepożądane zgłoszone spontanicznie po wprowadzeniu leku doobrotu. Częstość ich występowania została obliczona na podstawie danych z badania klinicznego lub obliczono jeśli zdarzenie nie wystąpiło w badaniach klinicznych.

Dzieci i młodzież

Działania niepożądane zgłaszane częściej u dzieci (≥2-krotnie) niż u osób dorosłych, podczas badań zpodwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, obejmują:

18(25)

• zmniejszony apetyt; • zwiększony apetyt; • kwasicę hiperchloremiczną;• hipokaliemię;

• zaburzenia zachowania; • napady agresji;

• apatię;

• problemy z zaśnięciem; • myśli samobójcze;• zaburzenia koncentracji; • letarg;

• zaburzenia rytmu okołodobowego; • sen niskiej jakości; • nasilone łzawienie;

• bradykardię zatokową; • nieprawidłowe odczucia; • zaburzenia chodu.

Działania niepożądane, które odnotowano tylko u dzieci podczas badań z podwójnie ślepą próbą i

kontrolą placebo obejmują:• eozynofilię;

• nadaktywność psychoruchową;• zawroty głowy;

• wymioty;

• hipertermię; • gorączkę;

• problemy w uczeniu się.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,

tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Odnotowano przypadki przedawkowania topiramatu. Zaobserwowano następujące objawy podmiotowe i przedmiotowe: drgawki, senność, zaburzenia mowy, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie, zaburzenia myślenia, letarg, zaburzenia koordynacji, stupor, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, ból brzucha, pobudzenie, zawroty głowy i depresję. W większości przypadków nie miały one ciężkich następstw klinicznych, ale odnotowano również zgony pacjentów po przedawkowaniu wielu leków, w tym topiramatu.

Przedawkowanie topiramatu może spowodować ciężką kwasicę metaboliczną (patrz punkt 4.4.).

19(25)

Leczenie

W razie ostrego przedawkowania topiramatu, kiedy lek został połknięty niedawno, należy natychmiast przeprowadzić płukanie żołądka lub wywołać wymioty. W badaniach in vitro dowiedziono, iż węgiel aktywowany adsorbuje topiramat. Leczenie powinno być w odpowiedni sposób wspomagane, a pacjent dobrze nawodniony. Wykazano, iż hemodializa jest skutecznym środkiem eliminacji topiramatu z organizmu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe Kod ATC: N03 AX11

Topiramat jest klasyfikowany jako monosacharyd z podstawionym sulfamatem. Nie jest znanydokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego i w profilaktyce migreny topiramatu.W badaniach elektrofizjologicznych i biochemicznych w hodowli neuronów zidentyfikowano trzy właściwości mogące warunkować przeciwpadaczkowe działanie topiramatu.

Potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów były blokowane przez topiramat w sposób czasowo zależny, sugerując blokowanie zależnych od napięcia kanałów sodowych. Topiramat zwiększa częstość z jaką kwas γ-amino masłowy (GABA)aktywuje receptory GABAA i zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów, co może wskazywać, że topiramat nasila hamujące działanie tego neuroprzekaźnika.

Działanie to nie było blokowane przez flumazenil - antagonistę benzodiazepin. Ponadto topiramat nie wydłużał czasu otwarcia kanałów, co odróżnia topiramat od barbituranów, które modulują receptory GABAA.

Ponieważ profil działania przeciwpadaczkowego topiramatu różni się znacznie od działania benzodiazepin, topiramat może modulować czynność niewrażliwego na benzodiazepiny podtypureceptora GABAA. Topiramat antagonizuje działanie kwasu kainowego w zakresie pobudzania działania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kwas kainowy/ kwas α-amino-3-hydroksy-5- metyloizoksazolo-4-propionowego (AMPA) bez widocznego wpływu na aktywność N-metylo-D- asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA. To działanie topiramatu było zależne od stężenia w zakresie od 1 µM do 200 µM, a minimalną aktywność stwierdzano dla stężeń od 1 µM do 10 µM.

Ponadto topiramat jest inhibitorem niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, lecz znacznie słabszym niż acetazolamid, znany inhibitor anhydrazy węglanowej. Ten efekt farmakologiczny nie wydaje się stanowić głównej składowej aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu.

W badaniach na zwierzętach topiramat wykazywał działanie przeciwdrgawkowe u szczurów i u myszy w testach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny. Wykazywał również skuteczność w modelach padaczki u gryzoni, w tym w przypadku spontanicznej padaczki u szczurów z napadami tonicznymi i napadami podobnymi do napadów absence oraz w drgawkach tonicznych i klonicznych, wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego lub ogólnym niedotlenieniem. Topiramat tylko nieznacznie blokuje drgawki kloniczne wywołane przez pentetrazol, antagonistęreceptora GABAA.

Badania przeprowadzone na myszach wykazały, że jednoczesne stosowanie topiramatu

20(25)

i karbamazepiny lub fenobarbitalu powoduje synergistyczne działanie przeciwdrgawkowe, natomiast w skojarzeniu z fenytoiną stwierdzono działanie addycyjne. W kontrolowanych badaniach klinicznychz wykorzystaniem terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu i działaniem klinicznym. Nie stwierdzono tolerancji na topiramat u ludzi.

Napady nieobecności

Przeprowadzono dwa niezbyt liczne badania z jedną grupą badawczą z udziałem dzieci w wiekuod 4 do 11 lat (CAPSS-326 i TOPAMAX-ABS-001). Zanim badania te zostały przedwcześnie zakończone ze względu na brak odpowiedzi terapeutycznej, jedno z nich obejmowało 5 dzieci a drugie 12 dzieci. Dawki stosowane w tych badaniach wynosiły maksymalnie około 12 mg/kg w badaniu TOPAMAX-ABS-001, natomiast maksymalna dawka w badaniu CAPSS-326 była mniejsza i wynosiła 9 mg/ kg/dobę lub 400 mg/dobę. Badania te nie dostarczają wystarczających dowodów pozwalających wysnuć ostateczne wnioski odnośnie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne topiramatu w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi wykazują jego długi okres półtrwania, liniową farmakokinetkę, wydalanie głównie przez nerki, brakznaczącego wiązania z białkami osocza i brak klinicznie aktywnych metabolitów.

Topiramat nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących. Topiramat może być stosowany niezależnie od posiłków i rodzaju pokarmu. Nie jest wymagane rutynowe monitorowanie stężenia topiramatu w osoczu. W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależności między stężeniemtopiramatu w osoczu, a skutecznością terapeutyczną i częstością działań niepożądanych.

Wchłanianie

Topiramat jest szybko i dobrze wchłaniany. Po doustnym podaniu 100 mg topiramatu zdrowymochotnikom maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosiło 1,5 mikrogramów/mL i występowało w ciągu 2 do 3 godzin (Tmax).

Na podstawie badania radioaktywności moczu średni stopień wchłaniania po doustnym podaniu100 mg topiramatu znakowanego 14C wynosił co najmniej 81%. Nie wykazano znaczącego wpływu pokarmu na dostępność biologiczną topiramatu.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza wynosi 13 do 17%. Stwierdzono występowanie słabych miejsc wiązania topiramatu na/w erytrocytach, które są wysycane, jeżeli in vitro stężenie topiramatu w osoczu było większe niż 4 mikrogramy/mL. Objętość dystrybucji zmieniała się odwrotnie proporcjonalnie do dawki. Średnia względna objętość dystrybucji wynosiła od 0,8 do 0,55 L/kg po podaniu pojedynczej dawki w zakresie od 100 do 1200 mg. Objętość dystrybucji zależy od płci, u kobiet objętość dystrybucji jest o około 50% mniejsza niż u mężczyzn. Jest to związane z większą procentowązawartością tkanki tłuszczowej w organizmie kobiet i nie ma następstw klinicznych.

Metabolizm

U zdrowych ochotników topiramat nie jest intensywnie metabolizowany (ok. 20%). U pacjentówotrzymujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe o działaniu indukującym enzymy metabolizujące leki, topiramat jest metabolizowany do 50%. Z osocza, moczu i kału wyizolowano i zidentyfikowano 6 metabolitów topiramatu powstających w wyniku hydroksylacji, hydrolizy lub łączenia z kwasem glukuronowym. Każdy metabolit występował w ilości mniejszej niż 3% całkowitej aktywności promieniotwórczej wydzielanej po podaniu topiramatu znakowanego 14C. Przebadano

21(25)

dwa metabolity o strukturze bardzo podobnej do topiramatu i stwierdzono, że wykazują one słabedziałanie lub nie wykazują działania przeciwpadaczkowego.

Eliminacja

U ludzi topiramat w postaci niezmienionej i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki (co najmniej 81% podanej dawki). Około 66% dawki topiramatu znakowanego 14C było wydalone w moczu w postaci niezmienionej w okresie 4 dni. Po stosowaniu topiramatu w dawce 50 mg i 100 mg dwa razy na dobę, klirens nerkowy wynosił odpowiednio 18 mL/min i 17 mL/min. Istniejądowody na wchłanianie zwrotne topiramatu w kanalikach nerkowych. Dane te potwierdzonow badaniach na szczurach, u których po jednoczesnym stosowaniu topiramatu i probenecydu stwierdzono zwiększenie nerkowego klirensu topiramatu. Po podaniu doustnym, klirens osoczowy u ludzi wynosi około 20 do 30 mL/ min.

Liniowość / nieliniowość

Topiramat wykazuje niewielką międzyosobniczą różnicę w stężeniu w osoczu i w związku z tym charakteryzuje się dobrze przewidywalnymi właściwościami farmakokinetycznymi. Farmakokinetyka topiramatu jest liniowa. Po podawaniu topiramatu doustnie w dawkach jednorazowych od 100 do 400 mg zdrowym ochotnikom klirens nerkowy był zawsze jednakowy, podczas gdy pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu zwiększało się wprost proporcjonalnie do dawki. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stan stacjonarny w osoczu uzyskiwano po 4 do 8 dniach. U zdrowych ochotników po wielokrotnym podawaniu doustnym dwa razy na dobę 100 mg topiramatu średnia wartość Cmax wynosiła 6,76 mikrogramów/mL. Po wielokrotnym podawaniu dawek 50 mg lub 100 mg topiramatu dwa razy na dobę średni osoczowy okres półtrwania wynosił około 21 godzin.

Stosowanie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Po wielokrotnym stosowaniu topiramatu w dawkach od 100 do 400 mg dwa razy na dobę jednocześnie z fenytoiną lub karbamazepiną, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie stężenia topiramatu w osoczu.

Zaburzenia czynności nerek

Klirens osoczowy i nerkowy topiramatu zmniejsza się u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤70 mL/min). W rezultacie, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek po podaniu określonej dawki topiramatu jego stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym może być większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ponadto, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają więcej czasu do uzyskania stanu stacjonarnegodla każdej dawki. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się zastosowanie połowy zwykle stosowanej dawki początkowej i podtrzymującej.

Topiramat jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Wydłużony czas trwania hemodializy może skutkować zmniejszeniem stężenia topiramatu poniżej stężenia wymaganego do utrzymania działania przeciwpadaczkowego. Może być konieczne podawanie dodatkowej dawki topiramatu, aby uniknąć szybkich spadków stężenia topiramatu w osoczu podczas hemodializy. Przy dostosowywaniu należy brać pod uwagę: 1) czas trwania dializy, 2) szybkość klirensu systemu dializacyjnego i 3) rzeczywisty klirens nerkowy topiramatu u pacjenta poddawanego dializie.

Zaburzenia czynności wątroby

Klirens osoczowy topiramatu zmniejsza się o około 26% u pacjentów ze średnimi lub ciężkimizaburzeniami czynności wątroby. Dlatego topiramat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

22(25)

Osoby w podeszłym wieku

Klirens osoczowy topiramatu nie zmienia się u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłowączynnością nerek.

Dzieci i młodzież (farmakokinetyka u dzieci w wieku do 12 lat)

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci, tak jak u osób dorosłych leczonych topiramatem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, jest liniowa. Klirens jest niezależny od dawki, natomiast stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększają się proporcjonalnie do zwiększenia dawki. U dzieci klirens jest jednak większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy. Tym samym,stężenie topiramatu w osoczu dla tej samej dawki w mg/kg masy ciała może być mniejsze u dzieci niż u osób dorosłych. Tak jak u osób dorosłych, pobudzenie enzymów wątrobowych przez leki przeciwpadaczkowe powoduje zmniejszenie stężeń topiramatu w surowicy w stanie stacjonarnym.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W nieklinicznych badaniach wpływu na rozród mimo toksyczności u matek i ojców po podaniu dawki tak niskiej jak 8 mg/kg masy ciała na dobę nie zaobserwowano, aby topiramat wykazywał działanie toksyczne na płodność samców i samic szczurów do dawki 100 mg/kg masy ciała na dobę.

W badaniach przedklinicznych wykazano, że u badanych gatunków zwierząt (myszy, szczury, króliki) topiramat działa teratogenne. U myszy, topiramat podawany w dawce 500 mg/kg masy ciała na dobępowodował zmiejszenie masy płodu oraz hamował proces kostnienia szkieletu, przy jednoczesnym wystąpieniu działania toksycznego na organizm matki. Całkowita liczba wad wrodzonych występujących u płodu myszy wzrosła we wszystkich badanych grupach, którym podawano produkt w dawkach: 20, 100 i 500 mg/kg masy ciała na dobę

U szczurów, dawkozależną toksyczność występującą u matki i u zarodka/płodu (zmniejszona masa ciała płodu i (lub) hamowanie procesu kostnienia szkieletu) obserwowano w dawce do 20 mg/kg masy ciała na dobę, a w dawce równej lub większej niż 400 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano dodatkowo działanie teratogenne (deformacja palców i kończyn). U królików wykazano zależność między dawkowaniem a toksycznością występującą u matki, w dawce do 10 mg/kg masy ciała na dobę. W dawce do 35 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano toksyczność u płodu/zarodka (zwiększona śmiertelność) oraz po dawce 120 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono efektteratogenny (deformacje żeber i kręgosłupa).

Zaobserwowane u szczurów i królików działanie teratogenne podobne do występującego po inhibitorach anhydrazy węglanowej, któremu nie towarzyszyły deformacje płodu u ludzi. Wpływ badanego produktu na wzrost był wykazany przez zmniejszoną wagę urodzeniową oraz zmniejszone zwiększenie masy ciała młodych karmionych mlekiem matki, która otrzymywała produkt w dawce 20 lub 100 mg/kg masy ciała na dobę w trakcie ciąży lub w okresie karmienia. Wykazano, że u szczurów topiramat przenika przez barierę łożyskową.

Topiramat podawany doustnie w dawce do 300 mg/kg masy ciała na dobę podczas całego okresu rozwoju (okres niemowlęcy, dzieciństwo, wiek dojrzewania), wywoływał u dorastających szczurów podobne działanie toksyczne, jak u dorosłych osobników (zmniejszone przyjmowanie pokarmów skojarzone z zahamowaniem zwiększenia masy ciała, hipertrofia centralnej części zrazików wątrobowych). Nie wykazano istotnego wpływu leku na wzrost kości długich (goleń), na gęstość mineralną kości udowej, przedwczesne odstawienie od piersi oraz rozwój reprodukcyjny, zmiany neurologiczne (włącznie z wpływem na zdolności poznawcze, pamięć i koncentrację), krycie, płodność oraz parametry histerotomii.

W serii badań in vitro i in vivo oceniających mutagenność topiramat nie wykazywał potencjału genotoksycznego.

23(25)

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodna

Skrobia kukurydziana, żelowanaKarboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Magnezu stearynian

Otoczka:

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Polisorbat 80

Żelaza tlenek żółty (E172) (tylko w tabletkach 50 mg i 100 mg) Żelaza tlenek czerwony (E172) (tylko w tabletkach 200 mg)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Biała, matowa butelka HDPE z polipropylenową zakrętką oraz żelem krzemionkowym w saszetce osuszającej zawierająca 60 lub 100 powlekanych tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion CorporationOrionintie 1

FI-02200 EspooFinlandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 15632, 15633, 15634, 15635

24(25)

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 czerwca 2009.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 kwietnia 2015.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

22.12.2017

25(25)