CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ORUNGAL, 100 mg, kapsułki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera 100 mg itrakonazolu (Itraconazolum) w postaci granulatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sacharoza.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka.

Kapsułka składa się z części niebieskiej i różowej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Orungal w postaci kapsułek jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń:

• zakażenia narządów płciowych: o grzybica pochwy i sromu;

• zakażenia skóry, błony śluzowej lub oczu: o grzybica skóry,

o łupież pstry,

o kandydoza jamy ustnej,

o grzybicze zakażenie rogówki;

• grzybice paznokci, wywołane przez dermatofity i (lub) drożdżaki;• grzybice układowe:

o aspergiloza układowa i kandydoza układowa,

o kryptokokoza (w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych): u pacjentów z kryptokokozą i osłabioną odpornością oraz u wszystkich pacjentów z kryptokokozą ośrodkowego układu nerwowego; Orungal jest wskazany tylko wtedy gdy leczenie pierwszego rzutu jest nieskuteczne,

o histoplazmoza, o blastomikoza, o sporotrychoza,

o parakokcydioidomikoza,

o inne, rzadko występujące, układowe lub tropikalne zakażenia grzybicze.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Zakażenia narządów płciowych

Wskazanie Dawkowanie Okres stosowania

Kandydoza sromu i pochwy 200 mg 2 razy na dobę 1 dzień

1

lub

200 mg raz na dobę

lub

3 dni

Zakażenia skóry, błony śluzowej lub oczu

Wskazanie Dawkowanie Okres stosowania

Grzybica skóry 200 mg raz na dobę 7 dni

lub lub 100 mg raz na dobę 15 dni

Zakażenia okolic o zwiększonej 200 mg dwa razy na dobę 7 dnikeratynizacji, takie jak grzybica lub lubpodeszew stóp i dłoni 100 mg raz na dobę 30 dniŁupież pstry 200 mg raz na dobę 7 dni

Kandydoza jamy ustnej 100 mg raz na dobę 15 dni

U niektórych pacjentów z osłabieniem odporności (np. u pacjentów z neutropenią, AIDS lub poprzeszczepieniu narządów) może wystąpić zmniejszenie biodostępności itrakonazolu po doustnympodaniu produktu Orungal, kapsułki. Z tego powodu może być konieczne podwojenie dawki.Grzybicze zapalenie rogówki 200 mg raz na dobę 21 dni Długość leczenia należy

dostosować do odpowiedzi

klinicznej

Grzybica paznokci, wywołana przez dermatofity i (lub) drożdżaki

Leczenie cykliczne

Polega na przyjmowaniu dwóch kapsułek dwa razy na dobę (200 mg dwa razy na dobę) przez jedentydzień. W leczeniu grzybicy paznokci rąk stosuje się dwa cykle. W leczeniu grzybicy paznokci stópstosuje się trzy cykle. Okresy przyjmowania leku (cykle) są oddzielone trzytygodniową przerwą,w czasie której lek nie jest przyjmowany. Reakcja na leczenie staje się widoczna po zakończeniu leczenia i odrośnięciu paznokci.

Lokalizacja grzybicy Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień

paznokci 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Paznokcie stóp

Przerwa w przyjmowaniu Przerwa w przyjmowaniu

lub wraz Cykl 1. itrakonazolu Cykl 2.

itrakonazolu Cykl 3.

z paznokciami rąk

Wyłącznie Cykl 1. Przerwa w przyjmowaniu

Cykl 2.

paznokcie rąk itrakonazolu

Leczenie ciągłe

Lokalizacja grzybicy paznokci Dawkowanie Okres stosowania

Wyłącznie paznokcie stóp lub

wraz z paznokciami rąk

200 mg raz na dobę 3 miesiące

Eliminacja itrakonazolu ze skóry i paznokci zachodzi wolniej niż z osocza. Optymalne wyniki leczeniapod względem objawów klinicznych i rezultatów badań mikologicznych uzyskuje się w ciągu 2 do4 tygodni po zakończeniu leczenia zakażeń skóry i po 6 do 9 miesiącach od zakończenia leczeniazakażeń paznokci.

2

Grzybice układowe

Wskazanie Dawkowanie Średni okres Uwagi

stosowania1Aspergiloza 200 mg raz na dobę 2 do 5 miesięcy Zwiększyć dawkę do 200 mg 2 razy na dobę, jeżeli zmiany

są głębokie lub rozsiane Zwiększyć dawkę do 200 mg 2

100 do 200 mg 3 tygodnie

Kandydoza razy na dobę, jeżeli zmiany są raz na dobę do 7 miesięcy

głębokie lub rozsiane Kryptokokoza

(bez zapalenia opon do 1 roku

200 mg raz na dobę 2 miesiące mózgowo-rdzeniowych) Kryptokokowe zapalenie

200 mg 2 razy 2 miesiące Leczenie podtrzymujące: patrz

opon mózgowo-

na dobę do 1 roku punkt 4.4

rdzeniowych

od 200 mg raz na

Histoplazmoza dobę do 200 mg 8 miesięcy

2 razy na dobę od 100 mg raz na

Blastomikoza dobę do 200 mg 6 miesięcy

2 razy na dobę Sporotrychoza

limfatyczno-skórna 100 mg raz na dobę 3 miesiące i skórna

Brak danych dotyczących

skuteczności stosowaniaParakokcydioidomikoza 100 mg raz na dobę 6 miesięcy kapsułek Orungal w leczeniu parakokcydioidomikozy u pacjentów z AIDS

100 do 200 mg razChromomikoza 6 miesięcy na dobę

1 Długość leczenia należy dostosować do odpowiedzi klinicznej

Stosowanie u dzieci

Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Orungal w postaci kapsułek u dzieci sąograniczone. Nie zaleca się stosowania tego produktu u dzieci, chyba że stwierdzi się, żespodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Patrz punkt 4.4.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Orungal w postaci kapsułek u osób w podeszłym wiekusą ograniczone. Zaleca się stosowanie produktu Orungal postaci kapsułek u tych osób tylko, jeślistwierdzi się, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Zasadniczo zaleca się, by podczaswyboru dawki u osób w podeszłym wieku wziąć pod uwagę większą częstość występowania zaburzeńczynności wątroby, nerek lub serca oraz jednoczesne występowanie innych chorób lub stosowanieinnych leków. Patrz punkt 4.4.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby

Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu po podaniu doustnym u pacjentówz niewydolnością wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność, jeśli produkt jest stosowanyw tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2 Szczególne grupy pacjentów, Pacjenci z niewydolnościąwątroby).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek są

3

ograniczone. U niektórych pacjentów z niewydolnością nerek całkowite narażenie organizmu naitrakonazol może być mniejsze. Jeśli produkt jest stosowany w tej grupie pacjentów, należy zachowaćostrożność i rozważyć możliwość modyfikacji dawki.

Sposób podawania

W celu uzyskania najlepszego wchłaniania Orungal należy podawać bezpośrednio po pełnym posiłku.Kapsułki należy połykać w całości.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

• Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z produktem Orungal niektórych leków metabolizowanych przez CYP3A4. Zwiększone stężenia tych leków w osoczu, wynikające z jednoczesnego ich stosowania z itrakonazolem, mogą nasilić lub wydłużyć zarówno ich działanie lecznicze, jak i niepożądane, do takiego stopnia, że mogą wystąpić potencjalnie ciężkie zagrożenia. Na przykład zwiększone stężenia niektórych leków w osoczu mogą spowodować wydłużenie odstępu QT i wystąpienie tachyarytmii komorowych, w tym zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes  arytmii mogącej zagrażać życiu. (Przykłady wyszczególniono w punkcie 4.6.).

• Produktu Orungal kapsułki nie należy stosować u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności komór serca, takimi jak zastoinowa niewydolność serca (CHF, ang. congestive heart failure) lub zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia zakażeń zagrażających życiu lub innych ciężkich zakażeń, patrz punkt 4.4.

• Stosowanie produktu Orungal jest przeciwwskazane w ciąży (z wyjątkiem przypadków

zagrożenia życia), patrz punkt 4.6.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w okresieleczenia produktem Orungal. Stosowanie takiej metody należy kontynuować aż do momentuwystąpienia krwawienia miesiączkowego po zakończeniu stosowania produktu Orungal.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na serce

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którzy przyjmowali itrakonazol w postaci dożylnej,obserwowano przemijające, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Zaburzeniate ustępowały przed podaniem następnej infuzji dożylnej. Nie wiadomo, czy opisywane zjawisko maznaczenie kliniczne w odniesieniu do postaci doustnych leku.

Wykazano, że itrakonazol ma działanie inotropowe ujemne. Opisywano przypadki zastoinowejniewydolności serca w związku ze stosowaniem produktu Orungal. W doniesieniach spontanicznychniewydolność serca częściej notowano po podaniu dawki dobowej 400 mg niż po zastosowaniuinnych, mniejszych dawek dobowych, co świadczy o tym, że ryzyko niewydolności serca możezwiększać się wraz z dawką dobową itrakonazolu.

Produktu Orungal nie należy stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zastoinowąniewydolnością serca w wywiadzie, o ile spodziewane korzyści wyraźnie nie przewyższają ryzyko.Określając indywidualnie dla każdego pacjenta stosunek korzyści do ryzyka, należy wziąć pod uwagętakie czynniki, jak: nasilenie choroby stanowiącej wskazanie do stosowania leku, schematdawkowania (tj. całkowita dawka dobowa) oraz wystąpienie poszczególnych czynników ryzykarozwoju zastoinowej niewydolności serca. Do tych czynników ryzyka należą choroby serca, takie jakchoroba niedokrwienna serca, wady zastawkowe, poważne choroby płuc, takie jak przewlekłaobturacyjna choroba płuc, a także niewydolność nerek i inne choroby, w przebiegu których występują

4

obrzęki. Jeśli u pacjenta występuje ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca, należy gopoinformować o możliwych objawach podmiotowych i przedmiotowych. Leczenie należy prowadzićostrożnie, obserwując szczególnie wnikliwie, czy nie występują objawy podmiotowe i przedmiotowezastoinowej niewydolności serca. W razie wystąpienia takich objawów należy przerwać stosowanieproduktu Orungal.

Leki z grupy antagonistów wapnia mogą mieć działanie inotropowe ujemne, które może się sumowaćz inotropowym ujemnym działaniem itrakonazolu. Ponadto itrakonazol może hamować metabolizmtych leków. Z tych powodów należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowaniaitrakonazolu i antagonistów wapnia, gdyż zwiększa się ryzyko zastoinowej niewydolności serca.

Możliwe interakcje z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie niektórych leków z itrakonazolem może skutkować zmianą skutecznościitrakonazolu i (lub) jednocześnie podawanego leku, działaniami zagrażającymi życiu i (lub) nagłymzgonem. Leki przeciwwskazane, niezalecane lub zalecane do stosowania z ostrożnością zitrakonazolem wymieniono w punkcie 4.5.

Nadwrażliwość krzyżowa

Dostępne dane dotyczące występowania nadwrażliwości krzyżowej na itrakonazol i inne lekiprzeciwgrzybicze z grupy azoli są ograniczone. Należy zachować ostrożność przepisując produktOrungal kapsułki pacjentom wykazującym nadwrażliwość na inne związki z grupy azoli.

Neuropatia

Leczenie produktem Orungal w postaci kapsułek należy przerwać, jeśli wystąpią objawy neuropatii,którą można wiązać z przyjmowaniem leku.

Utrata słuchu

Notowano przypadki przemijającej lub trwałej utraty słuchu u pacjentów otrzymujących itrakonazol.W kilku przypadkach pacjent jednocześnie przyjmował chinidynę, której stosowanie z itrakonazolemjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.5 Wpływ itrakonazolu na metabolizm innych leków). Utratasłuchu zwykle ustępuje po przerwaniu terapii, lecz u niektórych pacjentów może się utrzymywać.

Oporność krzyżowa

Jeśli podejrzewa się, że drożdżyca układowa jest wywołana szczepami Candida opornymi naflukonazol, nie można zakładać, że będą one wrażliwe na itrakonazol. Dlatego przed rozpoczęciemleczenia itrakonazolem należy wykonać test wrażliwości.

Wpływ produktu na czynność wątroby

Podczas leczenia produktem Orungal bardzo rzadko zaobserwowano występowanie ciężkiejhepatotoksyczności, w tym ostrej niewydolności wątroby zakończonej zgonem. Większość z tychzaburzeń występowała u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby, leczonych z powodugrzybic układowych, mających inne poważne obciążenia zdrowotne i (lub) przyjmujących inne lekihepatotoksyczne. U niektórych z tych pacjentów nie występowały oczywiste czynniki ryzyka chorobywątroby. W niektórych przypadkach zaburzenia te wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, wtym kilka w ciągu pierwszego tygodnia. U pacjentów leczonych produktem Orungal należy rozważyćmonitorowanie czynności wątroby. Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznegopowiadomienia lekarza, jeśli wystąpią objawy świadczące o zapaleniu wątroby, takie jak: brakłaknienia, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, ból brzucha lub ciemna barwa moczu. Jeśli pacjentzgłasza takie objawy, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Orungal oraz przeprowadzićocenę czynności wątroby.

Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynnościwątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupiepacjentów. Zaleca się, by pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby uważnie kontrolować podczasleczenia itrakonazolem. Decydując się na rozpoczęcie leczenia itrakonazolem jednocześnie z innymiproduktami leczniczymi metabolizowanymi przy udziale CYP3A4, należy wziąć pod uwagęwydłużony czas połowicznej eliminacji obserwowany w badaniach klinicznych po jednokrotnym

5

podaniu itrakonazolu w postaci kapsułek u pacjentów z marskością wątroby.

U pacjentów ze zwiększoną lub nieprawidłową aktywnością enzymów wątrobowych, czynną chorobąwątroby, a także u pacjentów, u których po zastosowaniu innych leków występowały objawytoksycznego działania na wątrobę, nie należy stosować produktu Orungal, chyba że występuje ciężkilub zagrażający życiu stan, a spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Zaleca sięmonitorowanie czynności wątroby u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby lubu których wystąpiło toksyczne działanie innych leków na wątrobę (patrz punkt 5.2 Szczególne grupypacjentów, Pacjenci z niewydolnością wątroby).

Zmniejszona kwaśność soku żołądkowego

Wchłanianie itrakonazolu po podaniu doustnym jest słabsze, jeśli kwaśność soku żołądkowego jestzmniejszona. U pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego wynikającą z choroby (np.pacjenci z achlorhydrią) lub ze stosowania leków (np. pacjenci przyjmujący leki zmniejszającekwaśność soku żołądkowego), zaleca się podawanie produktu Orungal z kwaśnymi napojami (typu„cola” niedietetyczna). Działanie przeciwgrzybicze należy kontrolować i w razie koniecznościzwiększyć dawkę. Patrz punkt 4.5 i 5.2.

Pacjenci z osłabioną odpornością

U niektórych pacjentów z osłabioną odpornością (np. pacjenci z neutropenią, AIDS, po przeszczepieniu narządów), biodostępność itrakonazolu podawanego doustnie może być zmniejszona.

Pacjenci z grzybicą układową stanowiącą bezpośrednie zagrożenie życiaZ powodu swoich właściwości farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2), produktu Orungal w postacikapsułek nie zaleca się do rozpoczynania leczenia grzybic układowych bezpośrednio zagrażającychżyciu.

Pacjenci z AIDS

Jeśli u pacjenta z AIDS, leczonego z powodu grzybicy układowej, takiej jak sporotrychoza,blastomikoza, histoplazmoza lub kryptokokoza (postać z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lubbez), istnieje ryzyko nawrotu zakażenia, należy rozważyć pozostawienie leczenia podtrzymującego.

Mukowiscydoza

U pacjentów z mukowiscydozą, stwierdzono zmienność stężeń terapeutycznych itrakonazolu w staniestacjonarnym podczas podawania roztworu doustnego itrakonazolu w dawce 2,5 mg/kg dwa razy nadobę. Stężenia > 250 ng/ml w stanie stacjonarnym uzyskiwało około 50% osób w wieku ponad 16 lat,lecz żaden z pacjentów w wieku poniżej 16 lat. Jeśli pacjent nie reaguje na leczenie produktemOrungal, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Orungal zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniamizwiązanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoboremsacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Itrakonazol jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu CYP3A4. Inne związki, które albosą metabolizowane tym samym szlakiem, albo zmieniają czynność CYP3A4, mogą wpływać nafarmakokinetykę itrakonazolu. Podobnie itrakonazol może zmieniać farmakokinetykę innychzwiązków metabolizowanych tym samym szlakiem. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 iglikoproteiny P. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego stosowanegojednocześnie, w celu sprawdzenia sposobu jego metabolizmu oraz ewentualnej koniecznościmodyfikacji dawki.

Leki, które mogą zmniejszać stężenie itrakonazolu w osoczu

Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego (np. leki zobojętniające, takie jak wodorotlenek

6

glinu, lub zmniejszające wydzielanie kwasu, takie jak antagoniści receptora H2 i inhibitory pompyprotonowej) zaburzają wchłanianie itrakonazolu uwalnianego z kapsułek Orungal. Zaleca sięzachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków z itrakonazolem w kapsułkach: - podczas jednoczesnego stosowania z lekami zmniejszającymi kwaśność soku żołądkowego zaleca się podawanie itrakonazolu z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna); - zaleca się, by przyjmować leki zobojętniające (np. wodorotlenek glinu) co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po zażyciu produktu Orungal;

- podczas leczenia skojarzonego zaleca się kontrolowanie działania przeciwgrzybiczego itrakonazolu i w razie konieczności  zwiększenie dawki.

Jednoczesne podawanie itrakonazolu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić dozmniejszenia biodostępności itrakonazolu i hydroksyitrakonazolu w stopniu mogącym zmniejszyćskuteczność itrakonazolu, np.:

- leki przeciwbakteryjne: izoniazyd, ryfabutyna (patrz także Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol), ryfampicyna;

- leki przeciwpadaczkowe: karbamazepina (patrz także Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol), fenobarbital, fenytoina;

- leki przeciwwirusowe: efawirenz, newirapina.

Dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4 z itrakonazolem. Zalecasię, aby nie stosować tych leków 2 tygodnie przed rozpoczęciem i w trakcie terapii itrakonazolem,chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko zmniejszonej skuteczności itrakonazolu. Podczasjednoczesnego stosowania zaleca się kontrolowanie działania przeciwgrzybiczego itrakonazolu i wrazie konieczności  zwiększenie dawki.

Leki, które mogą zwiększać stężenie itrakonazolu w osoczu

Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać biodostępność itrakonazolu, np. - leki przeciwbakteryjne: cyprofloksacyna, klarytromycyna, erytromycyna; - leki przeciwwirusowe: darunawir wzmocniony rytonawirem, fosamprenawir wzmocniony rytonawirem, indynawir, rytonawir (patrz także Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol) i telaprewir.

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków z itrakonazolem.Zaleca się, by dokładnie obserwować, czy u pacjentów, którzy muszą przyjmować itrakonazoljednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4, nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowenasilonego lub wydłużonego działania itrakonazolu. W razie konieczności zaleca się zmniejszeniedawki i (lub) pomiary stężeń itrakonazolu w osoczu.

Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol

Itrakonazol i jego główny metabolit  hydroksyitrakonazol mogą hamować metabolizm leków przezCYP3A4 oraz hamować białko transportowe glikoproteinę P, co może skutkować zwiększeniem wosoczu stężeń tych leków i (lub) ich czynnych metabolitów, gdy są podawane jednocześnie zitrakonazolem. To zwiększone stężenie może nasilać lub wydłużać zarówno działania terapeutyczne,jak i niepożądane tych leków. Stosowanie razem z itrakonazolem leków metabolizowanych przezCYP3A4, powodujących wydłużenie odstępu QT, może być przeciwwskazane, gdyż to połączeniemoże prowadzić do tachyarytmii komorowych, w tym do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typutorsade de pointes  artytmii mogącej zagrażać życiu. Po zaprzestaniu leczenia stężenie itrakonazoluzmniejsza się do prawie nieoznaczalnego w ciągu 7 do 14 dni, w zależności od dawki i czasu trwanialeczenia. U pacjentów z marskością wątroby lub osób otrzymujących inhibitory CYP3A4 zmniejszaniesię stężeń w osoczu może nawet przebiegać wolniej. Jest to szczególnie ważne, gdy rozpoczyna sięstosowanie leków, których metabolizm jest zaburzany przez itrakonazol.

Leki, które wchodzą w interakcje z itrakonazolem, sklasyfikowano następująco: • „przeciwwskazane”: w żadnych okolicznościach nie stosować leku razem z itrakonazolem ani przez 2 tygodnie po zaprzestaniu podawania itrakonazolu;

7

• „nie zalecane”: unikać stosowania leku zarówno w trakcie, jak i przez 2 tygodnie po zaprzestaniu podawania itrakonazolu, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko działań niepożądanych; jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się obserwację kliniczną, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz w razie konieczności zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania;• „stosowanie z ostrożnością”: zaleca się dokładną obserwację pacjenta, gdy lek jest stosowany razem z itrakonazolem; w razie skojarzonego leczenia zaleca się obserwację kliniczną; czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz w razie konieczności zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania; w razie potrzeby zaleca się pomiary stężeń w osoczu.

Przykłady leków, których stężenia w osoczu mogą zwiększać się pod wpływem itrakonazolu,uszeregowane wg grup leków, z zaleceniem dotyczącym skojarzonego stosowania z itrakonazolem.

StosowanieGrupa leków Przeciwwskazane Niezalecane z ostrożnością

Alfa-adrenolityki tamsulozyna

Leki przeciwbólowe lewacetylmetadol fentanyl alfentanyl,

(lewometadyl), buprenorfina i.v. metadon i podjęzykowo,

oksykodon, sufentanyl Leki przeciwarytmiczne dyzopiramid, digoksyna

dofetylid, dronedaron, chinidyna

Leki przeciwbakteryjne telitromycyna u pacjentów ryfabutynaa telitromycyna

z ciężkimi zaburzeniami nerek lub wątroby

Leki przeciwzakrzepowe tykagrelor apiksaban, kumaryny,i przeciwpłytkowe rywaroksaban cylostazol, dabigatran

Leki przeciwpadaczkowe karbamazepinaaLeki przeciwcukrzycowe repaglinid, saksagliptyna

Leki przeciwrobacze i halofantryna prazykwantelprzeciwpierwotniakowe

Leki przeciwhistaminowe astemizol, bilastyna, mizolastyna, ebastyna terfenadyna

Leki przeciwmigrenowe alkaloidy sporyszu,

takie jak

dihydroergotamina,

ergometryna (ergonowina),

ergotamina,

metyloergometryna

(metyloergonowina)

Leki przeciwnowotworowe irynotekan aksytynib,

dabrafenib,

dasatynib,

ibrutynib,

nilotynib,

sunitynib,

trabektedyna

eletryptan

bortezomib,

busulfan,

docetaksel,

erlotynib,

gefitynib,

imatynib,

iksabepilon,

lapatynib,

ponatynib,

trymetreksat,

alkaloidy barwinka

8

Leki przeciwpsychotyczne, lurazydon, alprazolam, przeciwlękowe i nasenne midazolam podawany arypiprazol,

doustnie, brotyzolam, pimozyd, buspiron, sertyndol, haloperydol, triazolam midazolam i.v.,

perospiron, kwetiapina, ramelteon, rysperydon

Leki przeciwwirusowe symeprewir marawirok,

indynawirb, rytonawirb, sakwinawir

Beta-adrenolityki nadolol

Antagoniści wapnia beprydyl, inne dihydropirydyny,

felodypina, werapamil lerkanidypina, nizoldypina

Leki działające na układ iwabradyna, aliskiren, syldenafil w bozentan, krążenia, różne ranolazyna leczeniu nadciśnienia riocyguat

płucnego Diuretyki eplerenon

Leki żołądkowo-jelitowe cyzapryd, aprepitant,

domperydon

Leki immunosupresyjne ewerolimus budezonid,

cyklezonid, cyklosporyna, deksametazon, flutykazon, metyloprednizolon, syrolimus (czylirapamycyna), takrolimus, temsyrolimus

Leki zmniejszające stężenie lowastatyna, atorwastatynalipidów symwastatyna

Leki działające na układ salmeterol oddechowy

Selektywne inhibitory reboksetynazwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójpierścieniowe i inne odpowiednie leki przeciwdepresyjne

Leki urologiczne fezoterodyna - u osób z daryfenacyna, fezoterodyna, umiarkowanymi lub wardenafil imidafenacyna, ciężkimi zaburzeniami oksybutynina, czynności nerek lub syldenafil w leczeniu wątroby, solifenacyna u zaburzeń erekcji, osób z ciężkimi solifenacyna, zaburzeniami czynności tadalafil, nerek lub umiarkowanymi tolterodyna lub ciężkimi zaburzeniami

czynności wątroby

Inne leki kolchicyna u osób z kolchicyna, koniwaptan, alitretynoina (postać zaburzeniami czynności tolwaptan doustna), nerek lub wątroby cynakalcet, mozawaptan

a Patrz również: Leki, które mogą zmniejszać stężenie itrakonazolu w osoczub Patrz również: Leki, które mogą zwiększać stężenie itrakonazolu w osoczu

9

Leki, których stężenie w osoczu może zmniejszać itrakonazol

Jednoczesne podawanie itrakonazolu z niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym  meloksykamem,może zmniejszać jego stężenie w osoczu. Zaleca się ostrożne stosowanie meloksykamu w skojarzeniuz itrakonazolem oraz monitorowanie działania tych leków i działań niepożądanych. Gdy meloksykamjest podawany razem z itrakonazolem, zaleca się zmodyfikowanie w razie konieczności jego dawki.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzano tylko o osób dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Produktu Orungal nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia,w których spodziewana korzyść dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu (patrz punkt 4.3).

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ itrakonazolu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Orungal w czasie ciąży są ograniczone.Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia wad wrodzonych. Obejmowałyone deformacje w obrębie szkieletu, dróg moczowo-płciowych, układu sercowo-naczyniowego inarządu wzroku, a także aberracje chromosomalne i wielorakie wady rozwojowe. Związekprzyczynowy pomiędzy wystąpieniem wad a stosowaniem itrakonazolu nie został ustalony.

Dane epidemiologiczne, dotyczące stosowania produktu Orungal w trakcie pierwszego trymestruciąży, głównie u pacjentek leczonych krótkotrwale z powodu kandydozy pochwy i sromu, niewykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej,nienarażonymi na działanie znanych substancji teratogennych. W modelu u szczurów wykazanoprzenikanie itrakonazolu przez łożysko.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym, leczone produktem Orungal, powinny stosować skuteczne metodyantykoncepcji, do czasu wystąpienia pierwszej miesiączki po zakończeniu stosowania produktuOrungal.

Karmienie piersią

Bardzo niewielka ilość itrakonazolu przenika do mleka matki. Podczas karmienia piersią należyrozważyć oczekiwane korzyści ze stosowania produktu Orungal kapsułki, w stosunku do ryzyka.W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, pacjentka nie powinna karmić piersią.

Płodność

Patrz punkt 5.3.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzano badań wpływu itrakonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwośćwystąpienia takich działań niepożądanych, jak: zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu(patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane są zdarzeniami niepożądanymi, które powiązano ze stosowaniem itrakonazolu,w oparciu o kompleksową ocenę dostępnych danych dotyczących działań niepożądanych. Nie możnawiarygodnie ustalić związku przyczynowego ze stosowaniem itrakonazolu, w odniesieniu doposzczególnych przypadków. Ze względu na to, że badania kliniczne przeprowadzane są w bardzo

10

zmiennych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych, obserwowanych w badaniachklinicznych produktu leczniczego, nie powinna być bezpośrednio porównana do częstościwystępowania działań niepożądanych wykazanych w badaniach klinicznych innego produktuleczniczego oraz nie musi odpowiadać częstości występowania takich działań obserwowanych wpraktyce klinicznej.

Dane uzyskane podczas badań klinicznych

Bezpieczeństwo stosowania produktu Orungal, kapsułki, oceniano u 8499 pacjentów biorących udziałw 107 otwartych badaniach klinicznych i badań z podwójnie ślepą próbą. Z 8499 pacjentówprzyjmujących produkt Orungal, kapsułki, 2104 pacjentów przyjmowało produkt w trakcie badań zpodwójnie ślepą próbą. Każdy z 8499 pacjentów otrzymał co najmniej jedną dawkę produktu Orungal,kapsułki, w leczeniu grzybicy skóry lub grzybicy paznokci i dostarczył danych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania. Tabela 1 przedstawia działania niepożądane stwierdzone u ≥1%pacjentów leczonych produktem Orungal w trakcie badań klinicznych.

Tabela 1. Działania niepożądane stwierdzone u ≥1% pacjentów leczonych produktem

Orungal w trakcie 107 badań klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów Orungal, kapsułki Działanie niepożądane % (n=8499)Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy 1,6 Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności 1,6Ból brzucha 1,3

Tabela 2 przedstawia działania niepożądane stwierdzone u <1% pacjentów leczonych produktemOrungal, kapsułki, w trakcie badań klinicznych.

Tabela 2. Działania niepożądane stwierdzone u <1% pacjentów leczonych produktem Orungal w trakcie 107 badań klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów

Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie zatok

Zakażenia górnych dróg oddechowychZaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia smaku Niedoczulica Parestezje

Zaburzenia ucha i błędnika

Szumy uszne Zaburzenia żołądka i jelit

Zaparcie Biegunka Niestrawność Wzdęcia Wymioty

11

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby Hiperbilirubinemia

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Świąd Wysypka Pokrzywka

Zaburzenia nerek i dróg żółciowych

Wielomocz

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia erekcji

Zaburzenia miesiączkowaniaZaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania produktu Orungal, kapsułki, oceniono u 165 pacjentów w wieku 1 do 17lat, biorących udział w 14 badaniach klinicznych (4 badania z kontrolą placebo i z podwójnie ślepąpróbą, 9 badań otwartych oraz 1 badanie obejmujące fazę otwartą z następującą po niej fazą podwójnieślepej próby). Pacjenci z tej grupy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu Orungal w leczeniuzakażeń grzybiczych i dostarczyli danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania.

Na podstawie uzyskanych z tych badań klinicznych łącznych danych dotyczących bezpieczeństwastosowania, najczęściej odnotowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: bólgłowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), zaburzenia czynności wątroby(1,2%), niedociśnienie tętnicze (1,2%), nudności (1,2%) oraz pokrzywka (1,2%). Charakter działańniepożądanych jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych, jednakczęstość występowania u dzieci i młodzieży jest większa.

Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu

Działania niepożądane stwierdzone po raz pierwszy po wprowadzeniu leku do obrotu w odniesieniu do wszystkich postaci farmaceutycznych produktu Orungal przedstawiono w Tabeli 3.

Częstość i uporządkowanie grup układowo-narządowych zgodnie z terminologią MedDRA: • bardzo często (1/10),

• często (1/100 do <1/10),

• niezbyt często (1/1000 do <1/100), • rzadko (1/10 000 do <1/1000),

• bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie

dostępnych danych).

Przedstawione poniżej częstości występowania działań niepożądanych uzyskano na podstawiedoniesień spontanicznych.

Tabela 3: Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu Orungal do

obrotu wg kategorii częstości na podstawie doniesień spontanicznych

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko zespół choroby posurowiczej, obrzęk naczynioruchowy, reakcja

anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo rzadko hipertriglicerydemiaZaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko drżenie

12

Zaburzenia oka

Bardzo rzadko zaburzenia widzenia (w tym podwójne i niewyraźne widzenie) Zaburzenia ucha i błędnika

Bardzo rzadko przemijająca lub trwała utrata słuchu Zaburzenia serca

Bardzo rzadko zastoinowa niewydolność sercaZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaBardzo rzadko duszność Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo rzadko zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków zgonów z powodu

ostrej niewydolności wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łysienie, nadwrażliwość na światło

Badania laboratoryjne

Bardzo rzadko zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAleje Jerozolimskie 181C

PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

Zasadniczo zdarzenia niepożądane stwierdzane po przedawkowaniu są zbieżne z działaniaminiepożądanymi podczas stosowania itrakonazolu (patrz punkt 4.8).

W razie przedawkowania należy zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Można podaćwęgiel aktywny, jeśli metoda ta zostanie uznana za odpowiednią.Usunięcie itrakonazolu metodą hemodializy jest niemożliwe.Nie ma swoistego antidotum.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu, kod ATC: J02A C02.

Mechanizm działania

Badania in vitro wykazały, że itrakonazol zaburza syntezę ergosterolu w komórkach grzybów.Ergosterol jest składnikiem błony komórkowej grzybów, o podstawowym znaczeniu dla ich życia.Zaburzenie syntezy ergosterolu wywołuje ostatecznie działanie przeciwgrzybicze.

13

Zależności farmakokinetyczno/farmakodynamiczne

Zależności farmakokinetyczno/farmakodynamiczne itrakonazolu i triazoli nie zostały dobrze zbadane.

Działanie farmakodynamiczne

Itrakonazol, pochodna triazolu, ma szeroki zakres działania.

Punkty graniczne dla itrakonazolu ustalono tylko wg CLSI dla Candida spp. z powierzchniowychzakażeń grzybiczych (CLSI M27-A2). Punkty graniczne CLSI wynoszą: wrażliwość ≤0,125;wrażliwość zależna od dawki 0,25-0,5 i oporność ≥1 µg/ml. Nie ustalono interpretatcyjnych punktówgranicznych wg CLSI dla grzybów filamentowych.

Punkty graniczne EUCAST dla itrakonazolu ustalone dla: Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. nidulansi A. terreus wynoszą: wrażliwość ≤1 mg/l, oporność >2 mg/l. Nie ustalono jeszcze punktówgranicznych EUCAST dla itrakonazolu i Candida spp.

Badania in vitro wykazały, że itrakonazol zastosowany w stężeniach zwykle 1 g/ml hamuje wzrost wielu grzybów patogennych dla człowieka, w tym:

Candida spp. (w tym Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis i Candidadubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis,Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., including H. capsulatum,Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii i Trichosporon spp.Itrakonazol wykazywał także działanie in vitro przeciw Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp.,Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. oraz różne innedrożdżaki i grzyby.

Spośród drożdżaków Candida spp. najmniej wrażliwe na działanie itrakonazolu są Candida krusei,Candida glabrata i Candida tropicalis, przy czym niektóre z wyodrębnionych szczepów wykazującałkowitą oporność na działanie leku in vitro.

Podstawowe grzyby, których wzrostu nie hamuje itrakonazol, należą do następujących gatunków:Zygomycetes (np. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. oraz Absidia spp.), Fusarium spp.,Scedosporium spp. i Scopulariopsis spp.

Oporność na azole rozwija się powoli i jest często wynikiem kilku mutacji genetycznych.Obserwowanymi mechanizmami są wzmożona ekspresja genu ERG11, który koduje enzym docelowy14α-demetylazę, punktowe mutacje w ERG11 prowadzące do zmniejszenia docelowegopowinowactwa i (lub) wzmożona ekspresja białka transportowego, co skutkuje zwiększeniemaktywnego wypływu z komórki. Oporność krzyżową pomiędzy azolami obserwowano w Candidaspp., chociaż oporność na jeden lek z grupy niekoniecznie świadczy o oporności na pozostałe azole.Stwierdzano oporne na itrakonazol szczepy Aspergillus fumigatus.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna

Maksymalne stężenie itrakonazolu w osoczu występuje od 2 do 5 godzin po podaniu doustnym.Farmakokinetyka itrakonazolu ma przebieg nieliniowy i w konsekwencji kumuluje się w osoczu powielokrotnym podaniu. Stan stacjonarny jest osiągany zwykle w ciągu około15 dni, z wartościamiCmax wynoszącymi 0,5 g/ml, 1,1 g/ml i 2,0 g/ml po doustnym podaniu dawek odpowiednio 100 mgraz na dobę, 200 mg raz na dobę i 200 mg dwa razy na dobę. Końcowy okres półtrwania itrakonazoluzasadniczo mieści się w przedziale od 16 do 28 godzin po podaniu pojedynczej dawki i zwiększa siędo 34-42 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. Po przerwaniu stosowania leku, w ciągu 7 do 14dni, stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych, w zależnościod dawki i czasu trwania leczenia. Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniudożylnym wynosi 278 ml/min. Podczas podawania dużych dawek klirens itrakonazolu zmniejsza się zpowodu mechanizmu wysycenia metabolizmu wątrobowego.

14

Wchłanianie

Itrakonazol po podaniu doustnym szybko się wchłania. Maksymalne stężenie niezmienionego lekuw osoczu występuje po upływie 2 do 5 godzin po podaniu doustnym itrakonazolu w kapsułkach.Bezwzględna biodostępność itrakonazolu po podaniu doustnym wynosi około 55%. Jest onanajwiększa, jeśli kapsułki przyjmuje się bezpośrednio po obfitym posiłku.

Wchłanianie itrakonazolu w kapsułkach jest zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwaśnościąsoku żołądkowego, tj. u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze zmniejszające wydzielaniekwasu żołądkowego (np. antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej) oraz u pacjentów zachlorhydrią wywołaną przez niektóre choroby (patrz punkt 4.4 i 4.5). U tych pacjentów obserwuje sięzwiększone wchłanianie itrakonazolu po podaniu na czczo, jeśli produkt Orungal podawany jest zkwaśnym napojem (np. typu „cola” niedietetyczna). W przypadku, gdy produkt Orungal podawano wpojedynczej dawce 200 mg, na czczo, z niedietetyczną colą, po wcześniejszym leczeniu ranitydyną,antagonistą receptora H2, wchłanianie itrakonazolu było porównywalne z wchłanianiem itrakonazolupo podaniu samego produktu Orungal. (Patrz punkt 4.5).

Dystrybucja

Itrakonazol w większości wiąże się z białkami osocza (99,8%), szczególnie z albuminami (metabolithydroksylowany  w 99,6%). Wykazuje on także powinowactwo do lipidów. Tylko 0,2% itrakonazoluw osoczu występuje w postaci wolnego leku. Itrakonazol jest rozmieszczany w organizmie z dużąpozorną objętością dystrybucji (>700 l), co świadczy o znacznym stopniu rozmieszczenia w tkankach.Stwierdzono, że jego stężenie w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniachjest od 2- do 3-krotnie większe niż w osoczu, a wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe,szczególnie przez skórę, jest do 4-krotnie większy. Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym sąmniejsze.

Metabolizm

Itrakonazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Badania in vitro wykazały, żecytochrom CYP3A4 jest głównym układem enzymatycznym biorącym udział w metabolizmieitrakonazolu.

Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, wykazujący porównywalne do itrakonazolu działanieprzeciwgrzybicze in vitro. Stężenie tego metabolitu w osoczu jest około dwukrotnie większe niżstężenie itrakonazolu.

Eliminacja

Itrakonazol jest wydalany głównie w postaci nieczynnych metabolitów z moczem (35%) i z kałem(54%) w ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego. Wydalanie itrakonazolu i jego czynnegometabolitu  hydroksyitrakonazolu przez nerki stanowi mniej niż 1% dawki dożylnej. Po doustnympodaniu dawki z substancją czynną znakowaną promieniotwórczo stwierdzono, że wydalanie leku zkałem w postaci niezmienionej wynosi od 3 do 18% dawki.

Ponieważ wydaje się, że redystrybucja itrakonazolu z tkanek zrogowaciałych jest pomijalna,eliminacja leku z tych tkanek zależy od regeneracji naskórka. W przeciwieństwie do stężeniaw osoczu, terapeutyczne stężenie itrakonazolu w skórze utrzymuje się przez 2 do 4 tygodni pozakończeniu czterotygodniowej kuracji. Już po tygodniu leczenia wykrywa się itrakonazol w keratyniepaznokci, a stężenie leku utrzymuje się w niej przez przynajmniej 6 miesięcy od zakończeniutrzymiesięcznej kuracji.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Itrakonazol metabolizowany jest głównie w wątrobie. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 6zdrowych pacjentów i 12 pacjentów z marskością wątroby, którym podano pojedynczą dawkę 100 mgitrakonazolu w kapsułkach. Stwierdzono znaczące zmniejszenie średniego Cmax (47%) i dwukrotnezwiększenie czasu półtrwania eliminacji (37 ± 17 godzin vs. 16 ± 5 godzin) itrakonazolu u pacjentów zmarskością wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami. Jednakże całkowite narażenie na działanie

15

itrakonazolu, obliczone na podstawie wartości AUC, było podobne u pacjentów z marskością wątrobyi u osób zdrowych. Brak danych dotyczących długotrwałego leczenia itrakonazolem pacjentów zmarskością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek sąograniczone. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu(4 tabletki po 50 mg) zostało przeprowadzone z udziałem 3 grup pacjentów z niewydolnością nerek(mocznica: n=7; hemodializa: n=7 i ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa: n=5). U pacjentówz mocznicą ze średnią wartością klirensu kreatyniny wynoszącą 13 ml/min × 1,73 m2, ogólny wpływna organizm określony na podstawie AUC, był nieznacznie zmniejszony w porównaniu zprawidłowymi parametrami populacyjnymi. Badanie to nie wykazało żadnego znamiennego wpływuhemodializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax,Cmax i AUC0-8 h). Profile zależności stężenia w osoczu od czasu wykazały duże zróżnicowaniemiędzyosobnicze we wszystkich trzech grupach.

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentówz lekkimi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 50-79 ml/min), umiarkowanymi (określonymi w tymbadaniu jako CrCl 20-49 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (określonymi w tymbadaniu jako CrCl <20ml/min) były podobne do średnich końcowych okresów półtrwania itrakonazoluu zdrowych osób (zakres średnich 42-49 godzin vs 48 godzin, odpowiednio u pacjentów zzaburzeniami czynności nerek i u zdrowych osób). Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol,określone na podstawie AUC, było mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek, odpowiednio o około 30% i 40%, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnościąnerek.

Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów zzaburzeniami czynności nerek. Dializa nie wykazała żadnego wpływu na okres półtrwania ani naklirens itrakonazolu lub hydroksyitrakonazolu. (Patrz punkty 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania itrakonazolu w populacji dzieci i młodzieżysą ograniczone. Badania kliniczne farmakokinetyki, z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 5miesięcy do 17 lat, przeprowadzono z użyciem itrakonazolu w postaci kapsułek, roztworu doustnegoi w postaci do podawania dożylnego. Poszczególne dawki itrakonazolu w postaci kapsułek i roztworudoustnego wynosiły od 1,5 do 12,6 mg/kg mc./dobę, podawano raz lub dwa razy na dobę. Itrakonazolw postaci dożylnej w dawce 2,5 mg/kg mc. podawanej w jednorazowej infuzji dożylnej lub w dawce2,5 mg/kg mc. podawanej w infuzji raz lub dwa razy na dobę. Jeśli taką samą dawkę dobową,podawano dwa razy na dobę lub raz na dobę, skoki stężeń były porównywalne do występujących popodaniu pojedynczej dawki dobowej u dorosłych. Wartość AUC itrakonazolu i całkowity klirens wodniesieniu do masy ciała nie zależały od wieku. Odnotowano natomiast słaby związek pomiędzywiekiem a objętością dystrybucji itrakonazolu, Cmax i końcowym stopniem eliminacji. Pozorny klirensitrakonazolu i objętość dystrybucji wydawały się być zależne od masy ciała.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Itrakonazol badano z zastosowaniem standardowego zestawu badań nieklinicznych dotyczącychbezpieczeństwa.

Badania dotyczące ostrej toksyczności itrakonazolu, prowadzone u myszy, szczurów, świnek morskichi psów, wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa. Badania dotyczące przewlekłej(i podprzewlekłej) toksyczności podawanego doustnie itrakonazolu u szczurów i psów wykazałyzmiany w niektórych narządach i tkankach: korze nadnerczy, wątrobie i układzie fagocytówjednojądrzastych. Stwierdzono także zaburzenia metabolizmu lipidów w różnych narządach w postacikomórek piankowych.

16

Podczas stosowania dużych dawek, w badaniach oceniających histologiczną strukturę kory nadnerczy,stwierdzono odwracalny obrzęk z przerostem komórek warstwy siatkowatej i pasmowatej, co niekiedywiązało się ze zmniejszeniem grubości warstwy kłębkowatej. Podczas stosowania dużych dawekwykazano odwracalne zmiany w wątrobie. Obserwowano niewielkie zmiany w komórkachzatokowych oraz zjawisko wakuolizacji hepatocytów, co wskazuje na zaburzenia czynnościkomórkowych, ale bez widocznych cech zapalenia lub martwicy komórek wątrobowych.Zmiany histologiczne systemu fagocytarnego komórek jednojądrzastych charakteryzowały się główniezwiększeniem ilości składników białkowych w różnych tkankach narządów miąższowych.

U młodych psów, w wyniku przewlekłego podawania itrakonazolu, obserwowano zmniejszeniegęstości mineralnej kości.

W trzech badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, itrakonazol powodowałrozwój wad układu kostnego: zmniejszenie aktywności w obrębie płytek wzrostu kości, zmniejszeniegrubości warstwy zbitej kości długich oraz zwiększenie łamliwości kości.

Rakotwórczość i mutagenność

Itrakonazol nie wykazywał pierwotnej rakotwórczości u myszy i szczurów. U samców myszystwierdzano jednak większą zapadalność na mięsaki tkanek miękkich, co wiązano z nasilonymwystępowaniem przewlekłych, nienowotworowych reakcji zapalnych w obrębie tkanki łącznejw następstwie zwiększenia się stężenia cholesterolu i odkładania się cholesterolu w tkance łącznej.

Brak danych świadczących o mutagennym działaniu itrakonazolu.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Po podaniu w dużych dawkach u szczurów i myszy itrakonazol wywoływał zależny od dawki wzrostdziałania toksycznego u samic, embriotoksyczność i teratogenność. Działanie teratogenne u szczurówobjawiało się powstawaniem dużych wad układu kostnego, natomiast u myszy prowadziło dopowstawania przepuklin mózgowych i makroglosji (przerost masy języka).

Nie stwierdzono bezpośredniego wpływu itrakonazolu na płodność.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Kulki cukrowe 25-30 mesh (skrobia kukurydziana, zhydrolizowany syrop skrobiowy, sacharoza) Hypromeloza

Glikol polioksyetylenowy

Skład kapsułki

Część niebieska

sól sodowa dwusulfonianu indygotyny (E132)dwutlenek tytanu (E171)żelatyna

Część różowa

sól sodowa erytrozyny (E127)żelatyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

17

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/LDPE/PVDC/Al, w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają: 4 kapsułki, 15 kapsułek lub 28 kapsułek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Janssen–Cilag International NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Belgia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

R/0043

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.04.1993 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23.04.2009 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

18