CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

PAMIFOS-30, 30 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzjiPAMIFOS-60, 60 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzjiPAMIFOS-90, 90 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna fiolka produktu Pamifos-30 zawiera 30 mg disodu pamidronianu (Dinatrii pamidronas) w postaci disodu pamidronianu pięciowodnego.

Jedna fiolka produktu Pamifos-60 zawiera 60 mg disodu pamidronianu (Dinatrii pamidronas) w postaci disodu pamidronianu pięciowodnego.

Jedna fiolka produktu Pamifos-90 zawiera 90 mg disodu pamidronianu (Dinatrii pamidronas) w postaci disodu pamidronianu pięciowodnego.

Jedna ampułka z rozpuszczalnikiem zawiera 10 ml wody do wstrzykiwań.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie stanów związanych ze zwiększoną aktywnością osteoklastów:

• przerzutów nowotworowych do kości (z przewagą procesów litycznych) i szpiczaka

mnogiego;

• hiperkalcemii w przebiegu chorób nowotworowych;• choroby Pageta kości.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produktu leczniczego Pamifos nie należy podawać w postaci jednorazowego, szybkiego wstrzyknięcia(patrz punkt 4.4). Proszek disodu pamidronian w fiolce należy rozpuścić w jałowej wodzie dowstrzykiwań a następnie tak przygotowany roztwór rozcieńczyć płynem infuzyjnym niezawierającymjonów wapnia (np. 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu).

Szybkość infuzji nie powinna być większa niż 60 mg/h (1 mg/min), a stężenie pamidronianu w płynieinfuzyjnym nie może być większe niż 90 mg/250 ml.

Dawkę 90 mg należy podawać w 250 ml płynu infuzyjnego, w infuzji trwającej 2 godziny. Jednakże,u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i u pacjentów z hiperkalcemią w przebiegu choróbnowotworowych nie zaleca się stosowania dawki większej niż 90 mg w 500 ml płynu infuzyjnego,w infuzji trwającej 4 godziny.

W celu zminimalizowania odczynów w miejscu wstrzyknięcia, kaniulę należy starannie wprowadzaćdo żyły o odpowiednio dużej średnicy.

Pacjent leczony produktem Pamifos powinien otrzymać ulotkę dla pacjenta i kartę ostrzeżeń dlapacjenta.

1

Dorośli oraz osoby w podeszłym wieku

Hiperkalcemia w przebiegu chorób nowotworowych

Pacjentów należy odpowiednio nawodnić za pomocą roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9% w/w)przed i podczas podawania produktu leczniczego Pamifos.

Całkowita dawka, którą należy podać w czasie jednej kuracji, zależy od początkowego stężeniawapnia w surowicy krwi pacjenta. Podane poniżej zasady dawkowania pochodzą z danych klinicznychi odnoszą się do wartości nieskorygowanego stężenia wapnia w surowicy. Jednak u prawidłowonawodnionych pacjentów, dawki w podanych niżej przedziałach odnoszą się również do stężeniawapnia związanego z białkami lub albuminami.

Stężenie wapnia w surowicy

przed leczeniem

Zalecana dawka całkowita

pamidronianu

(mmol/l) (mg/100 ml) (mg) < 3,0 < 12,0 15-30 3,0-3,5 12,0-14,0 30-60 3,5-4,0 14,0-16,0 60-90 > 4,0 > 16 90

Całkowitą dawkę produktu leczniczego Pamifos można podać zarówno w jednej infuzji, jak i w kilkuwlewach w ciągu 2 do 4 kolejnych dni. Maksymalna dawka produktu na pełną kurację wynosi 90 mg.Dotyczy to zarówno pierwszego kursu leczenia jak i następnych kursów podawania produktu.Istotne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi występuje zazwyczaj w ciągu 24 do 48 godzinpo podaniu pamidronianu. Natomiast normalizacja stężenia wapnia występuje zazwyczaj w ciągu 3 do7 dni od podania produktu. Jeżeli nie osiągnie się normalizacji stężenia wapnia w krwi w tym czasie,można podać kolejne dawki.

Okres trwania odpowiedzi na leczenie może różnić się u poszczególnych pacjentów, a leczenie możnapowtarzać w każdym przypadku nawrotu hiperkalcemii. Z doświadczeń klinicznych wynika, żepamidronian może stać się mniej skuteczny w miarę zwiększania się liczby stosowanych kursówleczniczych.

Przerzuty nowotworowe do kości (z przewagą procesów litycznych) i szpiczak mnogi

Zalecana dawka disodu pamidronian w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości z przewagąprocesów litycznych oraz szpiczaka mnogiego wynosi 90 mg w pojedynczej infuzji podawanej co4 tygodnie.

U pacjentów z przerzutami do kości, poddawanych chemioterapii w odstępach 3-tygodniowych,Pamifos-90 można również stosować co 3 tygodnie.

Choroba Pageta kości

Zalecany cykl leczenia obejmuje podanie całkowitej dawki 180 - 210 mg podawanej w dawkachpodzielonych wynoszących 30 mg co tydzień przez 6 kolejnych tygodni albo 60 mg co drugi tydzieńprzez 6 tygodni. Zgromadzone doświadczenia wskazują, że wszelkie łagodne i przejściowe działanianiepożądane (patrz punkt 4.8) występują na ogół po podaniu pierwszej dawki. Z tego powodu,w przypadku podawania dawek podzielonych wynoszących 60 mg, zaleca się rozpoczynanie leczeniaod dawki początkowej wynoszącej 30 mg, a następnie podawanie 60 mg co drugi tydzień (tzn. dawkacałkowita 210 mg). Każdą dawkę wynoszącą 30 mg lub 60 mg należy rozcieńczyć w odpowiednio125 ml lub 250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9% w/v), a szybkość infuzji nie powinnaprzekraczać 60 mg/godz. (1 mg/min). Ten schemat lub schemat obejmujący podawanie większychdawek, w zależności od stopnia ciężkości choroby, do maksymalnej dawki całkowitej wynoszącej360 mg (w dawkach podzielonych 60 mg) można powtarzać co 6 miesięcy aż do uzyskania remisjichoroby lub wystąpienia nawrotu.

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek

Produktu leczniczego Pamifos nie należy podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynnościnerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), poza przypadkami zagrażającej życiu hiperkalcemii

2

w przebiegu choroby nowotworowej, kiedy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Ze względu naograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerekbrak jest zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4 oraz punkt 5.2).

Podobnie jak w przypadku dożylnych postaci innych bisfosfonianów, zaleca się monitorowanieczynności nerek, np. kontrolę stężenia kreatyniny w surowicy krwi przed podaniem każdej dawkiproduktu leczniczego. U pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości lub szpiczakiem mnogim,otrzymujących Pamifos, u których wykazano pogorszenie czynności nerek, leczenie tym produktemnależy przerwać do czasu powrotu czynności nerek, aż wartość stężenia kreatyniny w surowicy niebędzie przekraczała 10% wartości wyjściowej. To zalecenie jest oparte na badaniach klinicznych,w których zaburzenie czynności nerek definiowano jako:

• u pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny, zwiększenie stężenia kreatyniny

o 0,5 mg/dl;

• u pacjentów z nieprawidłowym stężeniem kreatyniny, zwiększenie stężenia

kreatyniny o 1,0 mg/dl.

Badania farmakokinetyczne prowadzone u pacjentów z chorobą nowotworową i prawidłową lubzmniejszoną czynnością nerek wykazały, że dostosowywanie dawki produktu leczniczego nie jestkonieczne w przypadku łagodnego (klirens kreatyniny 61 ml/min do 90 ml/min) do średniego (klirenskreatyniny 30 ml/min do 60 ml/min) zaburzenia czynności nerek. U takich pacjentów szybkość infuzjinie powinna przekraczać 90 mg w czasie 4 godzin (średnio 20 mg/h do 22 mg/h).

Zaburzenia czynności wątroby

Chociaż pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wykazują wyższą średnią wartość AUC i Cmaxw porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, nie uważa się tego za znacząceklinicznie. Ponieważ pamidronian podlega gwałtownej eliminacji z osocza niemal całkowicie do kościi ponieważ podawany jest w odstępach miesięcznych w leczeniu długotrwałym, nie oczekuje siękumulacji substancji czynnej. Z tego powodu w przypadku pacjentów z łagodnymi do umiarkowanychzaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentówz umiarkowanym do średniego zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie są dostępnedane kliniczne dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).W tej populacji pacjentów pamidronian należy stosować ostrożnie.

Dzieci i młodzież

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego Pamifos u dzieci.Z tego powodu zaleca się stosowanie produktu leczniczego Pamifos wyłącznie u pacjentów dorosłych,do czasu uzyskania dalszych doświadczeń.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Produktu leczniczego Pamifos nie wolno podawać w postaci pojedynczego, szybkiego wstrzyknięcia.Zawsze należy produkt leczniczy rozcieńczyć i podawać w powolnej infuzji (patrz punkt 4.2).

Przed podaniem produktu leczniczego Pamifos, pacjentów należy odpowiednio nawodnić. Jest toszczególnie ważne u pacjentów otrzymujących leki moczopędne.

Po rozpoczęciu podawania produktu leczniczego Pamifos należy monitorować wskaźnikimetaboliczne związane z hiperkalcemią, takie jak stężenie wapnia i fosforanów w surowicy krwi.Pacjenci po przebytej operacji tarczycy mogą być szczególnie podatni na rozwój hipokalcemiispowodowanej względną niedoczynnością przytarczyc.

3

U pacjentów z zaburzoną czynnością serca, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, dodatkowa podażsoli może spowodować niewydolność serca (niewydolność lewokomorową lub zastoinowąniewydolność serca). Przyczyną pogorszenia stanu tych pacjentów może być również gorączka(objawy grypopodobne).

U niektórych pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową podanie produktuleczniczego wywoływało drgawki spowodowane zmianami elektrolitowymi związanymi z tą chorobąi jej skutecznym leczeniem.

Pacjenci z niedokrwistością, leukopenią lub małopłytkowością powinni być poddawani regularnejocenie hematologicznej.

Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego,głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodusłuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzykamiejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodusłuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u którychwystępują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek

Bisfosfoniany, w tym pamidronian, mogą wywoływać toksyczne działanie uszkadzające nerki,przebiegające jako pogorszenie czynności nerek z potencjalną niewydolnością. Przypadki pogorszeniaczynności nerek, łącznie z niewydolnością nerek oraz dializami obserwowano u pacjentów po podaniudawki początkowej lub pojedynczej dawki pamidronianu. Opisano także przypadki pogorszeniaczynności nerek (w tym niewydolność nerek) w następstwie długotrwałego leczenia pamidronianemu pacjentów ze szpiczakiem mnogim.

Pamidronian jest wydalany prawie całkowicie przez nerki (patrz punkt 5.2), w związku z czym ryzykowystąpienia działań niepożądanych może być większe u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

Jeśli istnieje ryzyko wystąpienia mającego znaczenie kliniczne zaburzenia czynności nerek, któremoże prowadzić do ich niewydolności, pojedyncze dawki produktu nie powinny przekraczać 90 mgi należy przestrzegać zalecanego czasu infuzji (patrz punkt 4.2).

Tak jak w przypadku innych podawanych dożylnie bisfosfonianów, zaleca się monitorowanieczynności nerek, np. kontrolę stężenia kreatyniny w surowicy krwi przed podaniem każdej dawkiproduktu.

U pacjentów otrzymujących często i długotrwale infuzje produktu Pamifos, a szczególnie u pacjentówz zaburzeniem czynności nerek (np. pacjenci ze szpiczakiem mnogim i (lub) hiperkalcemiąw przebiegu chorób nowotworowych) należy przed podaniem każdej dawki wykonać badanialaboratoryjne i kliniczne wskaźników czynności nerek.

U pacjentów leczonych pamidronianem z powodu przerzutów nowotworowych do kości lub z powoduszpiczaka mnogiego należy wstrzymać podanie kolejnej dawki w przypadku pogorszenia sięczynności nerek (patrz punkt 4.2).

Produktu leczniczego Pamifos nie należy podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynnościnerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), z wyjątkiem przypadków zagrażającej życiu hiperkalcemiiwywołanej chorobą nowotworową, w których korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (punkt 4.2).Ze względu na ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek nie można zalecać dawki, która powinna być stosowana u tych pacjentów (patrzpunkt 4.2 oraz punkt 5.2). Pamidronianu nie należy podawać jednocześnie z innymi bisfosfonianami,ponieważ nie badano skutków takiego leczenia.

Dostępne są bardzo nieliczne doświadczenia kliniczne dotyczące stosowania disodu pamidronianuu pacjentów poddawanych hemodializom.

4

Niewydolność wątroby

Ponieważ brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczegou pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, nie można podać zaleceń dotyczących tej grupypacjentów (patrz punkt 4.2 oraz 5.2).

Uzupełnienie niedoborów wapnia i witaminy D

W przypadku braku hiperkalcemii, pacjentom z przerzutami do kości lub szpiczakiem mnogimz ryzykiem niedoborów wapnia lub witaminy D (np. z powodu zaburzeń wchłaniania lub brakuekspozycji na światło słoneczne), jak również pacjentom z chorobą Pageta kości, należy dodatkowopodawać doustnie wapń i witaminę D, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipokalcemii.

Martwica kości szczęki

W badaniach klinicznych oraz podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentówprzyjmujących pamidronian niezbyt często notowano martwicę kości szczęki (ONJ).Rozpoczęcie lub nowy kurs leczenia należy opóźnić u pacjentów, u których występują niewyleczoneotwarte uszkodzenia tkanek miękkich w ustach, z wyjątkiem nagłych przypadków medycznych.Zaleca się badanie uzębienia z odpowiednim zapobiegawczym leczeniem stomatologicznym orazindywidualną ocenę korzyści i ryzyka przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami pacjentów zewspółistniejącymi czynnikami ryzyka.

Podczas oceny ryzyka wystąpienia ONJ u danego pacjenta należy uwzględnić następujące czynnikiryzyka:

− siła działania bisfosfonianu (większe ryzyko w przypadku substancji silnie działających),

droga podania (większe ryzyko po podaniu pozajelitowym) oraz łączna dawka bisfosfonianu; − rak, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatie, zakażenia), palenie tytoniu; − jednoczesne terapie: chemioterapia, stosowanie inhibitorów angiogenezy (patrz punkt 4.5),

radioterapia głowy i szyi, stosowanie kortykosteroidów;

− leczenie stomatologiczne w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia,

inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcja zębów) oraz źle dopasowane protezy.

Każdego pacjenta należy zachęcać do utrzymywania higieny jamy ustnej, poddawania się regularnymprzeglądom stomatologicznym oraz natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów związanychz jamą ustną, np. ruchomość zębów, ból, opuchlizna lub niegojenie się ran, lub obecność wydzielinyw trakcie leczenia produktem Pamifos. W czasie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne możnaprzeprowadzać jedynie po starannym rozważeniu i należy unikać przeprowadzania zabiegów bliskomiejsca podawania pamidronianu.

U pacjentów, u których wystąpi martwica kości szczęki w czasie leczenia bisfosfonianami,stomatologiczne zabiegi chirurgiczne mogą pogorszyć stan pacjenta.

Brak danych wskazujących, czy przerwanie podawania bisfosfonianów pacjentowi, u któregokonieczne jest zastosowanie jakiegoś zabiegu stomatologicznego, zmniejsza zagrożenie martwicąkości szczęki.

Plan leczenia pacjentów, u których wystąpi ONJ, należy opracować przy bliskiej współpracyz lekarzem prowadzącym oraz stomatologiem lub chirurgiem szczękowym z doświadczeniemobejmującym ONJ.

Jeżeli to możliwe, należy rozważyć przerwanie leczenia pamidronianem do momentu ustąpieniaschorzenia i eliminacji współistniejących czynników ryzyka.

Ból mięśniowo-kostny

Doświadczenie po wprowadzeniu pamidronianu do obrotu wykazuje na występowanie u pacjentówleczonych bisfosfonianami ciężkiego i sporadycznie powodującego niesprawność bólu kości, stawówi (lub) mięśni. Pamidronian disodu do podawania w postaci infuzji należy do tej grupy leków. Czaspojawienia się objawów może być różny: od jednego dnia do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia,przy czym w większości przypadków objawy występowały w ciągu kilku dni. U większości pacjentówobjawy te zmniejszają się po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów popowtórnym rozpoczęciu leczenia tym samym lekiem lub innym bisfosfonianem.

5

Nietypowe złamania kości udowej

Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosującychbisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lubkrótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - odmiejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typuzłamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub bólw pachwinie. W badaniach obrazowych często widoczne są cechy złamań z przeciążenia na kilkatygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej. Złamania często występująobustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonukości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie siętych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, u pacjentów, u którychpodejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów doczasu przeprowadzenia oceny.

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodralub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdego pacjenta zgłaszającego sięz takimi objawami należy zbadać pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Zaleca się ostrożność podczas podawania pamidronianu z produktami leczniczymi zapobiegającymiangiogenezie, gdyż zaobserwowano zwiększenie częstości występowania ONJ u pacjentów leczonychjednocześnie tymi produktami leczniczymi.

Nie obserwowano interakcji pomiędzy pamidronianem a lekami powszechnie stosowanymi w terapiinowotworów.

Pamifos i kalcytonina stosowane jednocześnie u pacjentów z ciężką hiperkalcemią działałysynergicznie, co prowadziło do szybszego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy krwi.

Należy zachować ostrożność podczas podawania pamidronianu z innymi lekami potencjalnienefrotoksycznymi.

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko zaburzenia czynności nerek może się zwiększyć, jeślipamidronian podaje się jednocześnie z talidomidem.

Pamidronian wiąże się z tkanką kostną, więc teoretycznie może zakłócać badanie scyntygraficznekości.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność

Brak dostępnych danych.

Kobiety potencjalnie zdolne do posiadania potomstwa

Kobiety potencjalnie zdolne do posiadania potomstwa muszą podczas leczenia stosować wysoceskuteczne metody antykoncepcji.

Ciąża

Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania pamidronianu u kobiet w okresie ciąży.Badania na zwierzętach nie wykazały jednoznacznych dowodów na działanie teratogenne.Pamidronian może stwarzać ryzyko dla płodu lub noworodka poprzez swoje działaniefarmakologiczne na homeostazę wapniową. Pamidronian podawany podczas całego okresu ciążyu zwierząt może zaburzać mineralizację kości, zwłaszcza kości długich, powodując dystorsję (patrzpunkt 5.3).

6

Nie jest znane potencjalne ryzyko dla ludzi. Z tego względu, pamidronianu nie należy stosowaću kobiet podczas ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrażającej życiu hiperkalcemii.

Karmienie piersią

Nie ma odpowiednich danych dotyczących przenikania pamiedronianiu do mleka ludzkiego. Bardzoograniczone doświadczenie wskazuje, że stężenie pamidronianu w mleku ludzkim jest niższe odgranicy wykrywania. Ponadto dostępność po podaniu doustnym jest słaba, dlatego małoprawdopodobne jest wchłanianie całej dawki pamidronianu przez niemowlę karmione piersią. Jednakze względu na niezwykle ograniczone doświadczenie i potencjalnie znaczący wpływ pamidronianu namineralizację kości nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjentów należy uprzedzić, że po infuzjach produktu leczniczego Pamifos mogą występować objawysenności i (lub) zawroty głowy. W takich przypadkach pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów,obsługiwać niebezpiecznych urządzeń mechanicznych lub wykonywać innych czynności, które mogąokazać się niebezpieczne z powodu obniżonej koncentracji.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane mają zazwyczaj charakter łagodny i przemijający. Bardzo często występującedziałania niepożądane to bezobjawowa hipokalcemia i gorączka (zwiększenie temperatury ciała o 1°Cdo 2°C), które zazwyczaj występują w ciągu pierwszych 48 godzin od infuzji. Gorączka najczęściejprzemija samoistnie i nie powoduje konieczności leczenia.

Skala częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często(≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstośćnieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu pamidronianu do obrotu zgłaszano niżej opisanedziałania niepożądane. Ze względu na fakt, że zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotudotyczą populacji o nieznanej wielkości i podlegają czynnikom zakłócającym, nie można w sposóbwiarygodny oszacować ich częstości (którą z tego powodu zaklasyfikowano jako nieznaną) ani ustalićzwiązku przyczynowego z ekspozycją na lek.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo rzadko Uczynnienie wirusa Herpes simplex, uczynnienie

wirusa Herpes zoster Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często Niedokrwistość, małopłytkowość, limfocytopenia, leukopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często

Reakcje alergiczne, w tym reakcje

rzekomoanafilaktyczne, skurcz oskrzeli/duszność,

obrzęk Quinckego (naczynioruchowy)

Bardzo rzadko

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często

Wstrząs anafilaktyczny

Hipokalcemia, hipofosfatemia

Często Hipokaliemia, hipomagnezemia

Bardzo rzadko Hiperkaliemia, hipernatremia Zaburzenia układu nerwowego

Często Objawowa hipokalcemia (parestezja, tężyczka), ból

7

głowy, bezsenność, senność

Niezbyt często Drgawki, pobudzenie, zawroty głowy, letarg

Bardzo rzadko Dezorientacja, omamy wzrokowe

Zaburzenia oka

Często

Zapalenie spojówek

Niezbyt często

Zapalenie błony naczyniowej oka (zapalenia tęczówki,

zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego)

Bardzo rzadko

Zapalenie twardówki, zapalenie nadtwardówki,

widzenie w żółtej barwie

Częstość nieznana Zapalenie gałki ocznej Zaburzenia ucha i błędnika

Bardzo rzadko Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem

leków z grupy bisfosfonianów) Zaburzenia serca

Często Migotanie przedsionków

Bardzo rzadko Lewokomorowa niewydolność krążenia (duszność, obrzęk płuc), zastoinowa niewydolność serca (obrzęki)

w związku z przeciążeniem płynami Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko: Zespół ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowa choroba płuc

Zaburzenia naczyniowe

Często Nadciśnienie tętniczeNiezbyt często Niedociśnienie tętniczeZaburzenia żołądka i jelit

Często Nudności, wymioty, brak łaknienia, ból brzucha, biegunka, zaparcie, zapalenie błony śluzowej żołądka

Niezbyt często

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

Niestrawność

Wysypka

Niezbyt często Świąd

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe,

i tkanki łącznej

Często

Przemijający ból kości, bóle stawów, bóle mięśni,

uogólnione bóle

Niezbyt często Kurcze mięśni, martwica kości

Częstość nieznana

Ciężki i sporadycznie powodujący niesprawność ból

kości, stawów i (lub) mięśni, martwica kości szczęki,

nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości

udowej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często

Ostra niewydolność nerek

Rzadko

Ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków

nerkowych łącznie z niewydolnością, zespół

8

nerczycowy

Bardzo rzadko

Pogorszenie istniejących chorób nerek, krwiomocz,

zaburzenia czynności kanalików nerkowych

Częstość nieznana

Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, nefropatia

kłębuszkowa

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

podania

Bardzo często

Gorączka i objawy grypopodobne, czasami ze złym

samopoczuciem, dreszczami, uczuciem zmęczenia

i uderzeniami gorąca

Często

Odczyny w miejscu wstrzyknięcia (ból,

zaczerwienienie, obrzmienie, stwardnienie, zapalenie

żył, zakrzepowe zapalenie żył)

Badania diagnostyczne

Często

Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi

Niezbyt często

Nieprawidłowe wyniki wskaźników badań

czynnościowych wątroby, zwiększone stężenie

mocznika we krwi

Opis wybranych reakcji niepożądanych (oznaczenia klas) Migotanie przedsionków:

Porównanie działania kwasu zoledronowego (4 mg) i pamidronianu (90 mg) w jednym badaniuklinicznym wykazało, że liczba przypadków migotania przedsionków jako zdarzeń niepożądanychbyła większa w grupie pamidronianu (12/556; 2,2%) niż w grupie kwasu zoledronowego (3/563;0,5%). We wcześniejszym badaniu klinicznym obejmującym pacjentki z osteoporozą po menopauzie,u pacjentek leczonych kwasem zoledronowym (5 mg) zaobserwowano zwiększone ryzykowystąpienia poważnego działania niepożądanego - migotania przedsionków, w porównaniu do grupyprzyjmującej placebo (1,3 % w porównaniu do 0,6 %). Pojedyncze przypadki zwiększonej częstościwystępowania migotania przedsionków zgłaszano również w kilku badaniach z innymibisfosfonianami. Mechanizm zwiększonej częstości występowania migotania przedsionków w takichprzypadkach jest nieznany.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Zgłaszano przypadki nietypowego złamania podkrętarzowego i trzonu kości udowej przyprzyjmowaniu bisfosfonianów (działanie niepożądane leków należących do tej klasy), w tympamidronianu.

Martwica kości szczęki

Donoszono o przypadkach martwicy kości szczęki (żuchwy) głównie u pacjentów z rakiem, leczonychproduktami leczniczymi blokującymi resorpcję kości, takimi jak pamidronian (patrz punkt 4.4). Wieluz tych pacjentów poddawano również chemioterapii oraz leczeniu kortykosteroidami orazwystępowały u nich objawy miejscowego zakażenia, w tym zapalenie szpiku. Większość tychdoniesień dotyczy pacjentów z rakiem, u których przeprowadzono ekstrakcję zęba lub zastosowanoinne chirurgiczne zabiegi stomatologiczne.

Do dobrze udokumentowanych czynników ryzyka martwicy kości szczęki należą: rozpoznanie raka,jednoczesne stosowanie innych terapii (np. chemioterapii, radioterapii, kortykosteroidów) orazobecność współistniejących chorób (takich jak: niedokrwistość, koagulopatie, zakażenia, istniejącawcześniej choroba jamy ustnej). Mimo, że nie potwierdzono związku przyczynowego, nie należystosować zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej, ponieważ proces gojenia ran może być wydłużony(patrz punkt 4.4). Dane wskazują na większą częstość zgłoszeń martwicy kości szczęki przyniektórych rodzajach guza (zaawansowany rak sutka, szpiczak mnogi).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

9

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Pacjenci, którzy otrzymali dawki pamidronianu większe niż zalecane, powinni być uważnieobserwowani. W przypadku wystąpienia klinicznych objawów hipokalcemii z parestezjami, tężyczkąi nagłym zmniejszeniem ciśnienia krwi, można podać glukonian wapnia w infuzji.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory resorpcji kości, kod ATC: M05B A 03.

Pamidronian disodu jest silnym inhibitorem osteoklastycznej resorpcji tkanki kostnej. In vitro wiążesię silnie z kryształami hydroksyapatytu i hamuje zarówno ich formowanie jak i rozpuszczanie.Hamowanie osteoklastycznej resorpcji tkanki kostnej in vivo może przynajmniej częściowo zależeć odwiązania pamidronianu z mineralnymi składnikami tkanki kostnej.

Pamidronian hamuje dostęp prekursorów osteoklastów do kości i zapobiega ich przekształceniu sięw dojrzałe osteoklasty. Jednak główny mechanizm działania in vitro i in vivo zależy od miejscowegoi bezpośredniego hamowania resorpcji przez bisfosfonian związany z tkanką kostną.

Badania doświadczalne wykazały, że pamidronian hamuje osteolizę indukowaną przez nowotwory,gdy podaje się go przed lub podczas wszczepiania komórek nowotworowych.Hamujący wpływ pamidronianu na hiperkalcemię w przebiegu chorób nowotworowych jestuwidoczniony w zmianach biochemicznych, polegających na zmniejszeniu stężenia wapniai fosforanów w surowicy krwi oraz wtórnie na zmniejszeniu wydalania wapnia, fosforanówi hydroksyproliny w moczu.

Hiperkalcemia może prowadzić do zmniejszenia objętości płynu pozakomórkowego oraz zmniejszeniawspółczynnika przesączania kłębuszkowego (ang. GFR). Pamidronian w wyniku zmniejszeniastężenia wapnia w krwi poprawia przesączanie kłębuszkowe i zmniejsza zbyt duże stężenie kreatyninyw surowicy u większości pacjentów.

Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z nowotworem piersi i przerzutami nowotworowymido kości z przewagą procesów litycznych oraz u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wykazały, żepamidronian zapobiega powikłaniom dotyczącym układu kostnego (hiperkalcemia, złamania,radioterapia, zabiegi chirurgiczne dotyczące kości, ucisk na rdzeń kręgowy), zmniejsza nasilenie bólukości.

Korzystne wyniki leczenia pamidronianem uzyskiwano również u pacjentów z chorobą Pageta, któracharakteryzuje się występowaniem miejscowych ognisk zwiększonej resorpcji kości i tworzeniemjakościowych zmian w przebudowie tkanki kostnej. Remisja tej choroby, potwierdzona badaniem

10

scyntygraficznym kości, objawiała się zmniejszeniem stężenia hydroksyproliny w moczu i fosfatazyalkalicznej w surowicy oraz poprawą stanu klinicznego pacjenta.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Dane ogólne

Pamidronian wykazuje silne powinowactwo do tkanek uwapnionych, dlatego w czasie badańeksperymentalnych nie był całkowicie eliminowany z organizmu. W związku z tym uważa się, żeuwapnione tkanki są miejscem „uwiecznienia eliminacji”.

Wchłanianie

Disodu pamidronian podaje się w infuzji, więc wchłanianie jest całkowite w momencie zakończeniainfuzji.

Dystrybucja

Stężenie pamidronianu w osoczu szybko zwiększa się po rozpoczęciu infuzji i gwałtownie zmniejszasię po jej zakończeniu. Okres półtrwania produktu leczniczego w osoczu wynosi ok. 0,8 godziny.Dlatego stężenie produktu leczniczego w stanie stacjonarnym jest osiągane podczas infuzji trwającejdłużej niż około 2 do 3 godzin. Maksymalne stężenie pamidronianu w osoczu - 10 nmol/ml występujepo podaniu infuzji 60 mg pamidronianu w ciągu 1 godziny.

U zwierząt i ludzi, po podaniu każdej dawki pamidronianu disodu pozostaje w organizmie podobnyodsetek dawki. Kumulacja pamidronianu w kościach nie jest więc ograniczona zdolnością wiązaniai zależy wyłącznie od całkowitej dawki podanej podczas całego okresu leczenia.

Ilość pamidronianu znajdującego się we krwi i związanego z białkami osocza jest względnie mała(ok. 54%), lecz zwiększa się, gdy stężenie wapnia w osoczu patologicznie wzrasta.

Wydalanie

Pamidronian nie ulega procesom biotransformacji i jest prawie w całości wydalany przez nerki. Poinfuzji, około 20% do 55% dawki pamidronianu pojawia się ciągu 72 godzin w moczu w postaciniezmienionej.

Podczas badań eksperymentalnych wykazano, że niewydalona część dawki pozostaje w organizmie.Odsetek dawki pamidronianu pozostający w organizmie nie zależy ani od dawki (w zakresie 15 mg do180 mg) ani od szybkości infuzji (w zakresie 1,25 mg/h do 60 mg/h).

Wydalanie pamidronianu w moczu przebiega dwustopniowo; okresy połowicznej eliminacji wynosząodpowiednio około 1,6 i 27 godzin. Całkowity klirens osoczowy wynosi około 180 ml/min a klirensnerkowy około 54 ml/min, przy czym istnieje korelacja klirensu nerkowego pamidronianu z klirensemkreatyniny.

Dane dotyczące pacjentów

Klirens wątrobowy i pozanerkowy pamidronianu nie ma istotnego znaczenia. Pamidronian wykazujeniewielką zdolność do interakcji z innymi lekami, zarówno na poziomie metabolicznym, jak i napoziomie wiązania z białkami (patrz wyżej).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka pamidronianu była badana u mężczyzn z nowotworami związanymi z ryzykiemwystąpienia przerzutów do kości z prawidłową (n=6) lub zaburzoną w stopniu łagodnym doumiarkowanego czynnością wątroby (n=9). Każdy z pacjentów otrzymywał jednorazowo 90 mgpamidronianu w postaci 4-godzinnej infuzji. Chociaż stwierdzono statystycznie istotną różnicęw farmakokinetyce między pacjentami o prawidłowej i zaburzonej czynności wątroby, różnica ta niezostała uznana za istotną klinicznie. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby stwierdzonozwiększenie wartości AUC o 39,7% i Cmax o 28,6%. Średni współczynnik oparty na parametrzetransformowanym logarytmicznie u pacjentów z zaburzoną i prawidłową czynnością wątroby wynosił1,38 (90% CI 1,12–1,70, p=0,02) dla AUC i 1,23 (90% CI 0,89–1,70, p=0,27) dla Cmax. Mimo topamidronian był w dalszym ciągu szybko eliminowany z osocza. Nie wykrywano obecności

11

pamidronianu we krwi w ciągu 12 do 36 godzin od podania produktu leczniczego. Pamifos podaje sięraz w miesiącu, dlatego nie należy oczekiwać kumulacji w organizmie. Nie zaleca się zmianw dawkowaniu u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (patrzpunkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z chorobą nowotworową nie wykazałyróżnic w wartościach AUC pamidronianu między pacjentami z prawidłową czynnością nereka pacjentami z łagodnymi do średnich zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), wartość AUC pamidronianu byłaokoło 3 razy większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny> 90 ml/min). Ze względu na ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężkimzaburzeniem czynności nerek nie można określić zalecanej dawki, która powinna być stosowanau tych pacjentów (punkt 4.2 oraz 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu jednorazowym

Toksyczność pamidronianu po podaniu dożylnym charakteryzuje się bezpośrednim (cytotoksycznym)działaniem na narządy dobrze ukrwione, zwłaszcza nerki.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały, że pamidronian działał toksycznie nasamicę oraz zarodek/płód, gdy lek podawano w dawkach od 0,6 do 8,3 razy większych od największejdawki dla ludzi zalecanej w jednorazowej infuzji. Skutki te obejmowały przedłużenie okresu poroduprowadzące do dystocji i skrócenia kości długich płodu. Badania na zwierzętach wykazały, żepamidronian wnika w kości płodu w stopniu wyższym niż w kości matki.

W badaniach na karmiących samicach szczura wykazano, że pamidronian przenika do mleka.

Genotoksyczność i rakotwórczość

Produkt leczniczy nie wykazuje działania mutagennego ani rakotwórczego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Wykaz substancji pomocniczych:

Fiolki z proszkiem: powidon 17, kwas fosforowy rozcieńczony (10%)Ampułki z rozpuszczalnikiem: woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Disodu pamidronian reaguje z kationami dwuwartościowymi i nie wolno go dodawać do płynówinfuzyjnych zawierających jony wapnia, takich jak roztwór Ringera.

W celu uniknięcia możliwych niezgodności farmaceutycznych, przygotowany roztwór produktuleczniczego Pamifos należy rozcieńczać 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

(roztwór po odtworzeniu – w temperaturze od 2°C do 8°C przez 24 godziny)

12

Przygotowany roztwór jest stabilny pod względem chemicznym i fizycznym przez 24 godziny,również w temperaturze pokojowej. Jednakże z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się podaćroztwór natychmiast po przygotowaniu i rozcieńczeniu.

Całkowity okres przygotowania roztworu, jego rozcieńczania, przechowywania w lodówcew temperaturze od 2°C do 8°C i podawania, nie może przekraczać 24 godzin.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolki z proszkiem z bezbarwnego szkła 20H (szkło typu I wg. Ph.Eur.) zamknięte bromobutylowymkauczukowym korkiem w kolorze szarym i kapslem aluminium/plastik typu „flip-off” w kolorzeczerwonym (Pamifos-30), ciemnozielonym (Pamifos-60) lub białym (Pamifos-90) oraz ampułkiszklane z rozpuszczalnikiem, w tekturowym pudełku.

Dostępne opakowanie:

Pamifos-30: 2 fiolki z proszkiem (30 mg) + 2 ampułki szklane zawierające po 10 ml wody do wstrzykiwań.

Pamifos-60: 1 fiolka z proszkiem (60 mg) + 1 ampułka szklana zawierająca 10 ml wody do wstrzykiwań.

Pamifos-90: 1 fiolka z proszkiem (90 mg) + 1 ampułka szklana zawierająca 10 ml wody dowstrzykiwań.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Proszek w fiolkach należy najpierw rozpuścić w jałowej wodzie do wstrzykiwań. Jałowa woda dowstrzykiwań znajduje się w ampułkach dołączonych do opakowania produktu leczniczego. WartośćpH sporządzonego roztworu wynosi 6,0 do 7,4. Przed podaniem produktu we wlewie dożylnym,sporządzony roztwór należy dalej rozcieńczyć płynem infuzyjnym niezawierającym jonów wapnia, tj.0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Należy zwrócić uwagę, aby proszek zostałdokładnie rozpuszczony, zanim sporządzony roztwór będzie kolejno rozcieńczany.Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodnyz lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Vipharm S.A.

ul. A. i F. Radziwiłłów 905-850 Ożarów Mazowieckitel.: (+4822) 679 51 35 fax: (+4822) 678 92 87

e-mail: [email protected]

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pamifos-30: 9378Pamifos-60: 9379Pamifos-90: 9380

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

17.05.2002/ 07.03.2007/ 13.12.2007/ 15.03.2012

13

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

23.08.2017

14