CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Piramil 1,25 mg, 1,25 mg, tabletkiPiramil 2,5 mg, 2,5 mg, tabletkiPiramil 5 mg, 5 mg, tabletki Piramil 10 mg, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg lub 10 mg ramiprylu (Ramiprilum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Piramil 1,25 mg

Podłużna tabletka (8 x 4 mm), biała lub biaława, z nacięciem po obu stronach.Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.

Piramil 2,5 mg

Podłużna tabletka (15 x 6,5 mm), nakrapiana, jasnożółta, z nacięciem po jednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Piramil 5 mg

Podłużna tabletka (15 x 6,5 mm), nakrapiana, jasnoróżowa, z nacięciem po jednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Piramil 10 mg

Podłużna tabletka (15 x 6,5 mm), biała lub biaława, z nacięciem po jednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

. Leczenie nadciśnienia tętniczego.

. Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z:

o jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego pochodzenia miażdżycowego (z chorobą niedokrwienną serca lub udarem mózgu, lub z chorobą naczyń obwodowych w wywiadzie) lubo cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka dla choroby sercowo-naczyniowej (patrz punkt 5.1).

. Leczenie chorób nerek:

o początkowe stadium cukrzycowej nefropatii kłębuszkowej stwierdzone na podstawie obecności

mikroalbuminurii

o jawna cukrzycowa nefropatia kłębuszkowa stwierdzona na podstawie białkomoczu u pacjentów z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka dla choroby sercowo-naczyniowej (patrz punkt 5.1)o jawna niecukrzycowa nefropatia kłębuszkowa, w której białkomocz wynosi co najmniej 3 g/dobę (patrz punkt 5.1).

1 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/057

. Leczenie objawowej niewydolności serca.

. Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego: zmniejszenie umieralności u pacjentów z klinicznymi objawami niewydolności serca po ostrej fazie zawału mięśnia sercowego. Produkt leczniczy należy włączyć do leczenia po upływie 48 godzin od ostrej fazy zawału.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zaleca się przyjmowanie produktu Piramil codziennie o tej samej porze dnia. Tabletki możnaprzyjmować przed, w trakcie lub po posiłku, gdyż pokarm nie zmienia biodostępności produktuleczniczego (patrz punkt 5.2). Tabletki należy popijać płynem. Nie wolno ich żuć ani kruszyć.

Dorośli

Pacjenci otrzymujący leki moczopędne

Po rozpoczęciu leczenia produktem Piramil może wystąpić niedociśnienie tętnicze; jest ono bardziejprawdopodobne u pacjentów leczonych jednocześnie lekami moczopędnymi. Należy zachowaćostrożność, gdyż w tej grupie pacjentów może występować odwodnienie i (lub) hiponatremia. Jeśli tomożliwe, leki moczopędne należy odstawić 2 do 3 dni przed rozpoczęciem leczenia produktemPiramil (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie odstawiono leku moczopędnego, leczenieproduktem Piramil należy rozpocząć od dawki 1,25 mg. Należy kontrolować czynność nerek i stężeniepotasu w surowicy. Dalsze dawkowanie produktu Piramil należy ustalać w zależności od docelowychwartości ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze

Dawkę należy zindywidualizować w zależności od profilu pacjenta (patrz punkt 4.4) i kontroliciśnienia tętniczego.

Produkt Piramil może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi z innych grup (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Dawka początkowa

Produkt Piramil należy włączać do leczenia stopniowo, z zalecaną dawką początkową 2,5 mg na dobę.U pacjentów z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron może wystąpić nadmierneobniżenie ciśnienia tętniczego po podaniu dawki początkowej. U tych pacjentów zaleca sięzastosowanie dawki początkowej 1,25 mg i rozpoczęcie leczenia pod nadzorem lekarza (patrz punkt

4.4).

Ustalanie dawki i dawka podtrzymująca

Dawkę można podwajać co 2 do 4 tygodni w celu osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego;maksymalna dozwolona dawka produktu Piramil wynosi 10 mg/dobę. Produkt leczniczy podaje sięzwykle raz na dobę.

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu Piramil wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Ustalanie dawki i dawka podtrzymująca

Dawkę należy zwiększać stopniowo w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.Zaleca się podwojenie dawki po jednym lub dwóch tygodniach leczenia, a po kolejnych dwóch dotrzech tygodni zwiększenie jej do docelowej dawki podtrzymującej, wynoszącej 10 mg produktuPiramil raz na dobę.

Patrz także wyżej dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

2 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/057

Leczenie choroby nerek

U pacjentów z cukrzycą i mikroalbuminurią

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu Piramil wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Ustalanie dawki i dawka podtrzymująca

Dawkę należy zwiększać stopniowo w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta. Podwóch tygodniach leczenia zalecane jest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę, a po kolejnychdwóch tygodniach do 5 mg.

U pacjentów z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu Piramil wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Ustalanie dawki i dawka podtrzymująca

Dawkę należy zwiększać stopniowo w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.Po jednym lub dwóch tygodniach leczenia zaleca się podwojenie dawki do 5 mg raz na dobę, a pokolejnych dwóch lub trzech tygodniach do 10 mg. Docelowa dawka dobowa wynosi 10 mg.

U pacjentów z nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa, określoną na podstawie białkomoczu

≥3 g/dobę

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu Piramil wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Ustalanie dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawkę należy zwiększać stopniowo w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.Po dwóch tygodniach zaleca się podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę, a po kolejnych dwóchtygodniach do 5 mg.

Objawowa niewydolność serca

Dawka początkowa

U pacjentów, których stan ustabilizowano lekiem moczopędnym, zalecana dawka początkowa wynosi1,25 mg na dobę.

Ustalanie dawki i dawka podtrzymująca

Dawkę produktu Piramil należy zwiększać, podwajając ją co jeden do dwóch tygodni, do uzyskaniamaksymalnej dawki dobowej 10 mg. Preferowane jest podawanie produktu w dwóch dawkachpodzielonych.

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego z niewydolnością serca

Dawka początkowa

Dawka początkowa u pacjenta stabilnego klinicznie i hemodynamicznie po 48 godzinach od ostregozawału mięśnia sercowego wynosi 2,5 mg dwa razy na dobę przez trzy dni. Jeśli pacjent źle tolerujepoczątkową dawkę 2,5 mg, przez dwa dni należy podawać dawkę 1,25 mg dwa razy na dobę, potemzwiększyć ją do 2,5 mg, a następnie do 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawki nie można zwiększyć do2,5 mg dwa razy na dobę, leczenie należy przerwać.

Patrz także wyżej dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Ustalanie dawki i dawka podtrzymująca

Dawkę dobową zwiększa się stopniowo, podwajając ją w odstępach jednego do trzech dni, aż do

3 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/057

osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej 5 mg dwa razy na dobę.

Jeśli to możliwe, dawkę podtrzymującą należy podawać w dwóch dawkach podzielonych.

Jeśli dawki nie można zwiększyć do 2,5 mg dwa razy na dobę, leczenie należy przerwać.Nadal nie ma dostatecznych danych dotyczących leczenia pacjentów z ciężką niewydolnością serca(klasa IV wg NYHA) bezpośrednio po zawale mięśnia sercowego. Jeśli podjęta zostanie decyzjao leczeniu pacjentów z tej grupy, zaleca się zastosowanie dawki początkowej 1,25 mg raz na dobęi zachowanie szczególnej ostrożności podczas każdorazowego zwiększenia dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Dobową dawkę u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ustalać na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2):

 jeśli klirens kreatyniny wynosi ≥60 ml/min, zmiana dawki początkowej (2,5 mg/dobę) nie jest

konieczna; maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg;

 jeśli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, zmiana dawki początkowej (2,5 mg/dobę) nie jest

konieczna; maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

 jeśli klirens kreatyniny wynosi 10-30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę, a dawka

maksymalna 5 mg/dobę;

 u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym poddawanych hemodializie: ramipryl jest dializowany w niewielkim stopniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę, a dawka maksymalna 5 mg/dobę; produkt leczniczy należy podawać kilka godzin po zakończeniu hemodializy.

Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie produktem Piramil wolno rozpoczynać tylkopod ścisłą kontrolą lekarza, a maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg.

Osoby w podeszłym wieku

Dawki początkowe powinny być mniejsze, a zwiększanie dawek bardziej stopniowe ze względu nazwiększone ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza u pacjentów bardzo starych i słabych. Należyrozważyć zastosowanie zmniejszonej dawki początkowej, wynoszącej 1,25 mg.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ramiprylu u dzieci. Dostępne obecniedane dotyczące ramiprylu zostały zamieszczone w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, ale nie można określićszczególnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób stosowania

Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

. Nadwrażliwość na substancję czynną, na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych

w punkcie 6.1 lub na inny inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE).

. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, samoistny lub związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II).. Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5).

. Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy w jedynej czynnej nerce.. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

. Ramiprylu nie wolno stosować u pacjentów z niedociśnieniem tętniczym lub niestabilnych

hemodynamicznie.

. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2), patrz punkty 4.5 i 5.1.

4 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/057

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Szczególne grupy pacjentów

 Ciąża

W okresie ciąży nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE (takimi jak ramipryl) lubantagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA). Z wyjątkiem przypadków wymagającychkontynuowania leczenia inhibitorami ACE/AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosowaćalternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowaniaw ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitoraACE/AIIRA i, jeśli to wskazane, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

 Pacjenci ze szczególnym ryzykiem niedociśnienia tętniczego

- Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron U pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron występuje ryzyko znacznego nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek na skutek zahamowania aktywności konwertazy angiotensyny, zwłaszcza gdy inhibitor ACE lub jednocześnie stosowany lek moczopędny podawany jest po raz pierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki.

Należy spodziewać się znaczącej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i konieczniezastosować nadzór medyczny z monitorowaniem ciśnienia tętniczego, np. u pacjentów:- z ciężkim nadciśnieniem tętniczym

- ze zdekompensowaną zastoinową niewydolnością serca

- z hemodynamicznie istotnym upośledzeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej)

- z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i z drugą czynną nerką- z istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub soli (w tym u pacjentów otrzymujących leki moczopędne)

- z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem

- poddawanych dużym operacjom lub znieczulanych środkami, które powodują niedociśnienie tętnicze.

Ogólnie, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemii lubniedoboru soli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca wdrożenie takiego działania trzebauważnie rozważyć wobec ryzyka przeciążenia objętościowego).

- Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemiii zaburzeń czynności nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek). Dlatego nie zaleca sięstosowania podwójnej blokady układu RAA przez łączenie inhibitorów ACE, antagonistówreceptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno byćprowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężeniaelektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

- Przemijająca lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego

- Pacjenci z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w przypadku ostrego

niedociśnienia tętniczego

Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.

5 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/057

 Osoby w podeszłym wieku

Patrz punkt 4.2.

Operacja

Jeśli to możliwe, inhibitory konwertazy angiotensyny, takie jak ramipryl, należy odstawić na dzień przed operacją.

Kontrolowanie czynności nerek

Przed rozpoczęciem i podczas leczenia należy ocenić czynność nerek oraz dostosowywać dawkęproduktu, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest koniecznau pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko upośledzenia czynnościnerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po zabiegu przeszczepienianerki.

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy(patrz punkt 4.8). Ryzyko może być zwiększone u pacjentów przyjmujących jednocześnie takieprodukty lecznicze, jak inhibitory mTOR (ang. mammalian target of rapamycin) (np. temsyrolimus,ewerolimus, syrolimus), wildagliptynę lub racekadotryl.

Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, stosowanie produktu Piramil trzeba przerwać. Należy szybkopodjąć działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 12 do24 godzin. Może zostać wypisany ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem Piramil, opisywano obrzęknaczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.8). Pacjenci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lubwymiotami, lub bez nich).

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadówi inne alergeny zwiększa się na skutek zahamowania aktywności ACE. Przed zabiegiem odczulanianależy rozważyć czasowe odstawienie produktu Piramil.

Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem Piramil, obserwowanohiperkaliemię. Do pacjentów z ryzykiem hiperkaliemii należą osoby z niewydolnością nerek, w wiekupowyżej 70 lat, z niewyrównaną cukrzycą, przyjmujący preparaty potasu, leki moczopędneoszczędzające potas i inne leki zwiększające stężenie potasu w osoczu lub pacjenci odwodnieni,z ostrą dekompensacją niewydolności serca lub kwasicą metaboliczną. Jeśli jednoczesne stosowaniewymienionych środków uznano za wskazane, wówczas zaleca się regularne kontrolowanie stężeniapotasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Kontrolowanie stężenia elektrolitów: hiponatremia

U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielaniawazopresyny (ang. Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone, SIADH) z hiponatremią.U osób w podeszłym wieku i innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii zaleca się regularnekontrolowanie stężenia sodu w surowicy.

Neutropenia/agranulocytoza

Rzadko obserwowano neutropenię lub agranulocytozę, a także małopłytkowość, niedokrwistośći zahamowanie czynności szpiku kostnego. Należy kontrolować liczbę krwinek białych w celuwykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zaleca się na początku leczenia i u pacjentówz zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lubtwardziną) oraz u wszystkich osób leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi (patrzpunkty 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras.

6 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/057

Podobnie, jak inne inhibitory ACE, ramipryl może mniej skutecznie zmniejszać ciśnienie tętnicze krwiu pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Przyczyną może być większa częstośćnadciśnienia tętniczego z niską aktywnością reninową osocza u osób rasy czarnej z nadciśnieniemtętniczym.

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE notowano występowanie kaszlu. Typowo jest to kaszel suchy,uporczywy i ustępujący po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględnićkaszel wywołany stosowaniem inhibitorów ACE.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lubaliskirenu wiąże się z częstszym występowaniem takich działań niepożądanych, jak niedociśnienietętnicze, hiperkaliemia i zmniejszona czynność nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek) niż pozastosowaniu jednego leku wpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Leczenie skojarzone przeciwwskazane

Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takiejak dializa lub hemofiltracja z zastosowaniem pewnych błon o dużej przepuszczalności (np. błonpoliakrylonitrylowych) i afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, zewzględu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśliprzeprowadzenie takich zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego typu błondializacyjnych lub leków przeciwnadciśnieniowych innej klasy.

Środki ostrożności

Sole potasu, heparyna, leki moczopędne oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększającestężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, takrolimus, cyklosporyna)Ze względu na możliwość hiperkaliemii konieczne jest kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Trimetoprym i jego połączenie z sulfametoksazolem o ustalonej dawce (kotrimoksazol)U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE i trimetoprym oraz połączenie trimetoprymuz sulfametoksazolem o ustalonej dawce (kotrimoksazol) obserwowano częstsze występowaniehiperkaliemii.

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. leki moczopędne) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienietętnicze krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatruciealkoholem, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna)Należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ryzyka niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2 dlaleków moczopędnych).

Sympatykomimetyki oraz inne substancje o działaniu wazopresyjnym (np. izoproterenol, dobutamina,dopamina, adrenalina), które mogą zmniejszać hipotensyjne działanie produktu PiramilZaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego.

Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą wpływać na liczbę krwinek

Zwiększone prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).

Sole litu

Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, zwiększając w ten sposób jego działanie toksyczne.Konieczne jest kontrolowanie stężenia litu.

7 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/057

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina

Mogą występować reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy we krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy

Należy uwzględnić możliwość osłabienia hipotensyjnego działania produktu Piramil . Ponadtojednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nereki zwiększenia stężenia potasu we krwi.

Inhibitory mTOR lub wildagliptyna

U pacjentów otrzymujących jednocześnie takie produkty lecznicze, jak inhibitory mTOR(np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildagliptynę możliwe jest zwiększenie ryzykaobrzęku naczynioruchowego. Należy zachować ostrożność na początku leczenia (patrz punkt 4.4).

Racekadotryl

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i inhibitora obojętnej endopeptydazy (ang.neutral endopeptidase, NEP) zgłaszano możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia obrzękunaczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie produktu leczniczego Piramil nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt

4.4) i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia nainhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyćnieznacznego zwiększenia ryzyka. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitoremACE, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe,o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należynatychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE i, jeśli to wskazane, rozpocząć leczeniealternatywne.

Wiadomo, że stosowanie inhibitora ACE/antagonisty receptora angiotensyny II (AIIRA) w drugimi trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek,małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienietętnicze, hiperkaliemia), patrz także punkt 5.3 „Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie”. Jeślinarażenie na inhibitor ACE wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanieultrasonograficzne czaszki i czynności nerek. Należy uważnie obserwować niemowlęta, których matkiprzyjmowały inhibitor ACE, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego,skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz także punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Ze względu na niewystarczające dostępne informacje o stosowaniu ramiprylu w okresie karmieniapiersią (patrz punkt 5.2), nie zaleca się jego stosowania. Preferowane jest alternatywne leczenieproduktami o lepszym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszczapodczas karmienia noworodka lub wcześniaka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy)mogą zaburzać zdolność koncentracji i reagowania, stanowiąc w ten sposób zagrożenie w sytuacjach,gdy te zdolności są szczególnie istotne (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwaniamaszyn).

Sytuacje te mają miejsce głównie na początku leczenia oraz po zmianie innych leków na ramipryl.Przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki leku nie zaleca sięprowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

8 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/057

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil działań niepożądanych ramiprylu obejmuje uporczywy suchy kaszel i reakcje spowodowaneniedociśnieniem tętniczym. Do ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy,hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne orazneutropenia lub agranulocytoza.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość działań niepożądanych określono następująco:

bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko(≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Częstość/Klasy- Często Niezbyt często Rzadko Bardzo Częstość nieznana fikacja układów rzadko

i narządów

Zaburzenia krwi i Eozynofilia Leukopenia (w tym Niewydolność szpiku układu chłonnego neutropenia lub kostnego, pancytopenia,

agranulocytoza), niedokrwistość zmniejszenie liczby hemolityczna erytrocytów, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby

płytek krwi

Zaburzenia Reakcje anafilaktyczneukładu lub rzekomoanafilak-immunologiczneg tyczne, zwiększoneo miano przeciwciał przeciwjądrowych

Zaburzenia Zespół nieadekwatnegoendokrynologiczn wydzielania hormonue antydiuretycznego (SIADH)

Zaburzenia Zwiększenie Jadłowstręt, Zmniejszenie stężeniametabolizmu i stężenia potasu zmniejszony apetyt, sodu we krwiodżywiania we krwi

Zaburzenia Obniżenie nastroju, Stan splątania Zaburzenia uwagipsychiczne lęk, nerwowość,

niepokój ruchowy, zaburzenia snu, w tym senność

Zaburzenia Ból głowy, Zawroty głowy Drżenie, zaburzenia Niedokrwienie mózgu, wukładu zawroty głowy pochodzenia równowagi tym udar niedokrwiennynerwowego pochodzenia obwodowego, i przemijający napad ośrodkowego parestezje, brak niedokrwienny,

smaku, zaburzenia zaburzenia zdolności smaku psycho-motorycznych,

uczucie pieczenia, zaburzenia węchu

Zaburzenia oka Zaburzenia wzroku, Zapalenie spojówek

w tym nieostre widzenie

Zaburzenia ucha Zaburzenia słuchu,i błędnika szumy uszneZaburzenia serca Niedokrwienie

9 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/057

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia skóry

i tkanki

podskórnej

Niedociśnienie,

niedociśnienie

ortostatyczne,

omdlenie

Suchy,

drażniący

kaszel, zapalenie

oskrzeli,

zapalenie zatok,

duszność

Zapalenie błony

śluzowej

żołądka i jelit,

zaburzenia

trawienia,

uczucie

dyskomfortu w

jamie brzusznej,

niestrawność,

biegunka,

nudności,

wymioty

Wysypka,

zwłaszcza

plamisto-

grudkowa

mięśnia sercowego,

w tym dławica

piersiowa lub zawał

mięśnia sercowego,

tachykardia,

zaburzenia rytmu

serca, kołatanie

serca, obrzęki

obwodowe

Uderzenia gorąca Zwężenie naczyń

krwionośnych,

Objaw Raynauda

hipoperfuzja,

zapalenie naczyń

Skurcz oskrzeli, w

tym nasilenie

astmy, przekrwienie

błony śluzowej

nosa

Zapalenie trzustki

(opisywano

wyjątkowe

przypadki

zakończone zgonem

po zastosowaniu

inhibitorów ACE),

zwiększenie

aktywności

enzymów

trzustkowych,

obrzęk

naczynioruchowy

jelita cienkiego, ból

w nadbrzuszu, w

tym zapalenie błony

śluzowej żołądka,

zaparcie, suchość w

jamie ustnej

Zwiększenie

aktywności

enzymów

wątrobowych i

(lub) stężenia

bilirubiny

sprzężonej

Obrzęk

naczynioruchowy;

w wyjątkowych

przypadkach

zwężenie dróg

oddechowych na

skutek obrzęku

naczynioruchowego

może zakończyć się

zgonem; świąd,

nadmierne pocenie

się

Zapalenie języka Zapalenie jamy ustnej,

afty

Żółtaczka

cholestatyczna,

uszkodzenie

komórek wątroby

Złuszczające

zapalenie skóry,

pokrzywka,

oddzielanie się

płytki

paznokciowej od

łożyska

Ostra niewydolność

wątroby, zapalenie

wątroby cholestatyczne

lub cytolityczne (w

wyjątkowych

przypadkach zakończone

zgonem)

Toksyczne martwicze

oddzielanie się naskórka,

zespół Stevensa-

Johnsona, rumień

wielopostaciowy

pęcherzyca, zaostrzenie

łuszczycy,

łuszczycopodobne

zapalenie skóry,

wysypka pęcherzowa lub

liszajowata na skórze lub

błonach śluzowych,

łysienie

Nadwraż

-liwość

na

światło

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Skurcze mięśni,

bóle mięśni

Ból stawów

10 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/057

Zaburzenia nerek

i dróg

moczowych

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia

ogólne i stany w

miejscu podania

Ból w klatce

piersiowej,

uczucie

zmęczenia

Zaburzenia

czynności nerek, w

tym ostra

niewydolność

nerek, zwiększone

wydalanie moczu,

nasilenie

istniejącego

białkomoczu,

zwiększenie

stężenia mocznika i

kreatyniny we krwi

Przemijająca

impotencja,

osłabione libido

Gorączka Astenia

Ginekomastia

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania ramiprylu oceniano w trakcie 2 badań klinicznych u 325 dziecii młodzieży w wieku od 2 do 16 lat. Wprawdzie rodzaj i nasilenie działań niepożądanych byłypodobne do obserwowanych u dorosłych, ale niżej wymienione działania występowały częścieju dzieci:

 tachykardia, przekrwienie i zapalenie błony śluzowej nosa: u dzieci i młodzieży „często” (tzn. ≥1/100 do <1/10), a u dorosłych „niezbyt często” (tzn. ≥1/1000 do <1/100); zapalenie spojówek: u dzieci i młodzieży „często” (tzn. ≥1/100 do <1/10), a u dorosłych „rzadko” (tzn. ≥1/10 000 do <1/1000);

 drżenie i pokrzywka: u dzieci i młodzieży „niezbyt często” (tzn. ≥1/1000 do <1/100), a u dorosłych „rzadko” (tzn. ≥1/10 000 do <1/1000).

Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprylu u dzieci i młodzieży nie różni się znacząco od profilubezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być: nadmierne rozszerzenienaczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia równowagielektrolitowej i niewydolność nerek.

Postępowanie

Pacjenta należy uważnie monitorować i zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Dozalecanych metod należy wstępna detoksykacja (płukanie żołądka i podawanie środkówadsorbujących) oraz postępowanie w celu zachowania stabilności hemodynamicznej, w tym podanieagonistów receptorów alfa-1-adrenergicznyh lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat,czynny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego metodą

11 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/057

hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, inhibitory konwertazy

angiotensyny (ACE).Kod ATC: C09AA05

Mechanizm działania

Ramiprylat, czynny metabolit proleku ramiprylu, hamuje aktywność enzymudipeptydylokarboksypeptydazy I (synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym tenkatalizuje w osoczu i tkankach przekształcenie angiotensyny I do aktywnej substancji kurczącejnaczynia krwionośne – angiotensyny II, a także rozkład bradykininy, hormonu rozszerzającegonaczynia krwionośne. Zmniejszone tworzenie angiotensyny II i zahamowanie rozkładu bradykininyprowadzi do rozkurczu naczyń.

Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat zmniejsza wydzielaniealdosteronu. Średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest mniejsza u osób rasy czarnej(pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniemtętniczym i niską aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów innych ras.

Działania farmakodynamiczne

Właściwości przeciwnadciśnieniowe

Podawanie ramiprylu powoduje znaczne zmniejszenie oporu w tętnicach obwodowych. Na ogół niestwierdza się dużych zmian przepływu osocza przez nerki ani przesączania kłębuszkowego.Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnieniatętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca.U większości pacjentów działanie hipotensyjne po podaniu pojedynczej dawki leku jest stwierdzanepo 1 do 2 godzin od podania doustnego. Maksymalne działanie pojedynczej dawki uzyskuje sięzwykle w ciągu 3 do 6 godzin od podania doustnego. Hipotensyjne działanie pojedynczej dawkiutrzymuje się zwykle przez 24 godziny.

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe terapii ciągłej ramiprylem występuje zwykle w ciągu3 do 4 tygodni. Wykazano, że działanie to utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia (trwającego2 lata). Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje nagłego i nadmiernego zwiększenia ciśnieniatętniczego z odbicia.

Niewydolność serca

Wykazano skuteczność ramiprylu stosowanego u pacjentów w czynnościowych klasach II–IV wedługNYHA (New York Heart Association), jako uzupełnienie standardowego leczenia diuretykamii opcjonalnie glikozydami naparstnicy. Stwierdzono korzystny wpływ produktu leczniczego nahemodynamikę w sercu (obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory, zmniejszonycałkowity obwodowy opór naczyniowy, zwiększona pojemność minutowa i lepszy wskaźniksercowy). Zmniejsza również aktywację neuroendokrynną.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa/Działanie ochronne na nerki

Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie (badanie HOPE - Heart Outcomes PreventionEvaluation study), w którym dołączano ramipryl do standardowej terapii ponad 9200 pacjentów. Dobadania włączono pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby układu sercowo-naczyniowegoz powodu choroby sercowo-naczyniowej o podłożu miażdżycowym (choroba wieńcowa, udar lubchoroba naczyń obwodowych w wywiadzie) albo cukrzycy z co najmniej jednym dodatkowym

12 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/057

czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększone stężeniecholesterolu całkowitego, małe stężenie cholesterolu frakcji HDL lub palenie tytoniu).Badanie wykazało, że ramipryl znacząco statystycznie zmniejsza częstość zawału mięśnia sercowego,zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, samych i łącznie (pierwszorzędowe złożonepunkty końcowe).

Badanie HOPE – główne wyniki

Ramipryl Placebo Ryzyko względne

(95% CI)

% %

Wartość p

Wszyscy pacjenci n=4645 n=4652

Pierwszorzędowy

14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001

złożony punkt końcowy

Zawał mięśnia

9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001sercowego

Zgon z przyczyn

6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001sercowo-naczyniowych

Udar mózgu 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001 Drugorzędowe punkty końcowe

Zgon z dowolnej

10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005przyczyny

Konieczność

16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002rewaskularyzacji

Hospitalizacja z

powodu niestabilnej 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS dławicy piersiowej

Hospitalizacja z

powodu niewydolności 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25 serca

Powikłania cukrzycy 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03

W badaniu MICRO-HOPE, będącym uprzednio zdefiniowaną częścią badania HOPE, porównanowpływ dodania ramiprylu w dawce 10 mg do stosowanego schematu leczniczego z działaniemplacebo u 3577 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat (bez górnej granicy wieku), w większościz cukrzycą typu 2 (i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego),z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym.

Podstawowa analiza wykazała, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i u 149 (8,4%)przyjmujących placebo rozwinęła się jawna nefropatia, co odpowiada wartości RRR (względnezmniejszenie ryzyka) 24%; 95% CI [3-40], p=0,027.

Badanie REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy), wieloośrodkowe, randomizowane badaniekontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych zaplanowano w celu ocenywpływu leczenia ramiprylem na szybkość zmniejszania filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentówz prawidłowym lub zwiększonym ciśnieniem tętniczym (w wieku od 18 do 70 lat) i z łagodnym(tj. średnie wydalanie białka w moczu >1 i <3 g/dobę) lub ciężkim białkomoczem (≥3 g/dobę) naskutek przewlekłej, niecukrzycowej nefropatii. Obie podgrupy pacjentów poddano stratyfikacji.

Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończonawcześniej ze względu na korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, że średnia wartośćzmniejszenia GFR na miesiąc była niższa u pacjentów leczonych ramiprylem niż w grupie placebo:–0,54 (0,66) vs. –0.88 (1,03) ml/min/miesiąc, p=0,038. Różnica między grupami wynosiła więc0,34 [0,03–0,65] na miesiąc i około 4 ml/min/rok; 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylemosiągnęło złożony drugorzędowy punkt końcowy w postaci podwojenia wyjściowego stężenia

13 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/057

kreatyniny w surowicy i (lub) schyłkowej niewydolności nerek (konieczność dializy lub przeszczepienia nerki) vs. 45,5% w grupie placebo (p=0,02).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach (ONTARGET [ONgoingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D[The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACEi antagonisty receptora angiotensyny II.

W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobąnaczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i z potwierdzonymi uszkodzeniaminarządowymi, zaś w badaniu VA NEPHRON-D pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.Badania nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na nerki i (lub) układ sercowo-naczyniowy anina śmiertelność pacjentów, ale ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnieniatętniczego było większe niż po zastosowaniu monoterapii. Ze względu na zbliżone właściwościfarmakodynamiczne powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACEi antagonistów receptora angiotensyny II.

Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal DiseaseEndpoints) miało na celu określenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitoremACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobąnerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zakończono wcześniej zewzględu na zwiększone ryzyko niepożądanego wyniku terapii. Zarówno liczba przypadków zgonuz przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanychi ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek)były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

W badaniu AIRE (The Acute Infarction Ramipril Efficacy) wzięło udział ponad 2000 pacjentówz przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanymzawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczynano w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniuostrego zawału mięśnia sercowego. Badanie wykazało, że po średnio 15-miesięcznym okresieobserwacji umieralność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, a w grupieplacebo 22,6%. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie umieralności o 5,7% oraz względnezmniejszenie ryzyka o 27% (95% CI [11-40%]).

Dzieci i młodzież

W randomizowanym, kontrolowanym placebo klinicznym badaniu z podwójnie ślepą próbąuczestniczyło 244 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym (73%z samoistnym nadciśnieniem tętniczym). Pacjentom podawano ramipryl w małej, średniej lub dużejdawce, aby uzyskane stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadało stężeniu po podaniu dawekz zakresu stosowanych u dorosłych (na podstawie masy ciała): 1,25 mg, 5 mg i 20 mg. Pod koniec

4. tygodnia ramipryl nie zmniejszał skutecznie skurczowego ciśnienia tętniczego (punkt końcowybadania), ale podawany w największej dawce zmniejszał ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl w średnichoraz dużych dawkach znacząco zmniejszał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie u dzieciz potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym.

Działania takiego nie obserwowano 4-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepąpróbą i z eskalacją dawki u 218 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat (75% z samoistnymnadciśnieniem tętniczym). W badaniu tym zarówno rozkurczowe, jak i skurczowe ciśnienie tętniczewykazywało niewielki (ale nieistotny statystycznie) powrót do wartości wyjściowych po podaniudawek ramiprylu ze wszystkich trzech badanych zakresów: dawki małej (0,625 mg – 2,5 mg), dawkiśredniej (2,5 mg – 10 mg) lub dawki dużej (5 mg – 20 mg), na podstawie masy ciała. W badanejpopulacji pediatrycznej nie stwierdzono liniowej zależności odpowiedzi od dawki ramiprylu.

14 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/057

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i osiągamaksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Stopień wchłaniania, określony na podstawiewykrywania w moczu, wynosi co najmniej 56% i nie zmienia go obecność pokarmu w przewodziepokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu (ramiprylatu) po podaniu doustnym ramipryluw dawce 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%.

Ramiprylat osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2 do 4 godzin od podania ramiprylu. Stanstacjonarny w osoczu podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiąganypo około czterech dniach leczenia.

Dystrybucja

Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, a ramiprylat w około 56%.

Metabolizm

Ramipryl jest prawie całkowicie metabolizowany do ramiprylatu i estru diketopiperazynowego, kwasu diketopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Wydalanie

Metabolity wydalane są głównie przez nerki.

Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ze względu na silne, wysycalnewiązanie z ACE oraz powolną dysocjację połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje się przedłużonąfazą końcową eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu podawanych raz na dobę efektywny okres półtrwaniaramiprylatu wynosi 13 do 17 godzin dla dawek 5–10 mg i jest dłuższy w dla mniejszych dawek,wynoszących 1,25–2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycalnego wiązania ramiprylatu z enzymem.

Karmienie piersią

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki ramiprylu nie wykrywa się ramiprylu i jego metabolituw mleku kobiecym. Jednak wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany.

Inne szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2)

Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W wyniku tego zwiększonestężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej u osób z prawidłową czynnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźnionyna skutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tychpacjentów jest zwiększone. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią się odstężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pediatrycznych pacjentów w wieku od 2 do 16 lati o masie ciała >10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc.ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężeniaramiprylatu w osoczu uzyskiwano w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu w dużym stopniukorelował z logarytmem masy ciała (p <0,01), a także z dawką (p <0,001). W każdej z badanych grupwartość klirensu i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dziecka.

Po podaniu ramiprylu w dawce 0,05 mg/kg mc. ekspozycja u dzieci była porównywalna z ekspozycjąu dorosłych po podaniu dawki 5 mg. Podanie dawki ramiprylu 0,2 mg/kg mc. powodowało ekspozycjęu dzieci większą niż uzyskana u dorosłych po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej10 mg.

15 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/057

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów.Badania obejmujące przewlekłe doustne podawanie ramiprylu szczurom, psom i małpom wykazałyu wszystkich trzech gatunków zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmiany w obrazie krwi. Dawkidobowe 250 mg/kg mc./dobę powodowały u psów i małp znaczne powiększenie aparatuprzykłębuszkowego, będące wyrazem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu.Szczury, psy i małpy dobrze tolerowały (brak szkodliwych działań) dobowe dawki ramiprylu,odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg mc./dobę. U bardzo młodych szczurów, którym podawano pojedyncządawkę ramiprylu, obserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek.

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów, królików i małp nie wykazano właściwości teratogennych.

Nie stwierdzono zaburzeń płodności u szczurów obu płci.

Podawanie ramiprylu w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych samicom szczura w czasieciąży i laktacji powodowało u potomstwa nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczeknerkowych).

Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaSkrobia żelowana, kukurydzianaKrzemu dwutlenek Glicyny chlorowodorekGlicerolu dibehenian

Piramil 2,5 mg: żelaza tlenek żółty (E 172)Piramil 5 mg: żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister miękki Aluminium/LDPE//LDPE/Aluminium w tekturowym pudełku.Blister z folii OPA/Aluminium/PE// PE/Aluminium w tekturowym pudełku.Blister z folii OPA/Aluminium/PVC// PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań:

Piramil 1,25 mg: 20, 28, 30, 50, 100, 100x1, 250 tabletek

Piramil 2,5 mg, Piramil 5 mg, Piramil 10 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 100x1, 250 tabletek

Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

16 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/057

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 106250 Kundl, Austria

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Piramil 1,25 mg Pozwolenie nr 11236Piramil 2,5 mg Pozwolenie nr 11237Piramil 5 mg Pozwolenie nr 11238Piramil 10 mg Pozwolenie nr 14750

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21.01.2005 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 07.12.2009 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

06.06.2017 r.

17 NL/H/0448/001-002-003-004/IB/057