CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Plavocorin, 75 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (Clopidogrelum) w postaci wodorosiarczanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

‘SZ’

Różowe, okrągłe tabletki powlekane z nadrukiem na jednej stronie i gładkie po drugiej stronie,

75

o średnicy około 9 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Profilaktyka wtórna powikłań zakrzepowych w miażdżycy

Klopidogrel wskazany jest:

. u dorosłych pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) lub z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych.

. u dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

- bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. ASA). - z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA, u pacjentów leczonych zachowawczo, kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego.

Profilaktyka powikłań zakrzepowych w miażdżycy i zakrzepowo-zatorowych w migotaniu przedsionków

U dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków i co najmniej jednym czynnikiem ryzykapowikłań naczyniowych, u których nie można zastosować leczenia antagonistami witaminy K i ryzykokrwawienia jest niewielkie, klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym jest wskazanyw profilaktyce powikłań zakrzepowych w miażdżycy i powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tymudaru.

W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

. Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce dobowej 75 mg.

1 DE/H/1732/001/IB/011

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

- bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg, a następnie kontynuować dawką 75 mg raz na dobę (z kwasem acetylosalicylowym w dawce 75 mg do 325 mg na dobę). Ponieważ większe dawki ASA były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się aby dawka ASA nie była większa niż 100 mg. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalnie korzystny wynik leczenia obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1).- z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści ze skojarzonego stosowania klopidogrelu i ASA przez ponad 4 tygodnie w tym modelu leczenia (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z migotaniem przedsionków klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce dobowej75 mg. Jednocześnie należy rozpocząć i kontynuować stosowanie kwasu acetylosalicylowego(75-100 mg na dobę), patrz punkt 5.1.

. W razie pominięcia dawki:

- Przed upływem 12 godzin od planowego czasu przyjęcia dawki: należy niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę, a dawkę następną przyjąć w przewidzianym czasie.- Po upływie 12 godzin: należy przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie i nie przyjmować dawki podwójnej.

. Dzieci i młodzież

Klopidogrelu nie należy stosować u dzieci ze względu na wątpliwości dotyczące jego skuteczności (patrz punkt 5.1).

. Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek doświadczenie terapeutyczne jest ograniczone (patrz punkt 4.4).

. Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którzy mogą mieć skłonność dokrwawień, doświadczenie terapeutyczne jest ograniczone (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

. Czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok śródczaszkowy.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Krwawienie i zaburzenia hematologiczne

Ze względu na ryzyko krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznierozważyć badanie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania, gdy tylko objawy klinicznesugerujące wystąpienie krwawienia pojawią się w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8). Podobnie jakw przypadku innych leków przeciwpłytkowych, klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów

2 DE/H/1732/001/IB/011

z ryzykiem większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanówpatologicznych oraz u pacjentów otrzymujących ASA, heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa lubniesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym inhibitory Cox-2 lub selektywne inhibitorywychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) albo inne produkty lecznicze, których stosowanie wiąże sięz ryzykiem krwawienia, takie jak pentoksyfilina (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy dokładnieobserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniemutajonym, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegachkardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnychleków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, gdyż może to zwiększać intensywność krwawień (patrzpunkt 4.5).

Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe niejest chwilowo wskazane, podawanie klopidogrelu należy przerwać 7 dni przed operacją. Przedkażdym planowanym zabiegiem i przed zażyciem każdego nowego leku pacjent powinienpoinformować lekarza i dentystę o przyjmowaniu klopidogrelu. Klopidogrel wydłuża czas krwawieniai powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi dokrwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych).

Pacjenci powinni być poinformowani, że tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj,jeśli przyjmują klopidogrel (sam lub w skojarzeniu z ASA) i że powinni powiadomić lekarzao każdym niecodziennym krwawieniu (miejsce oraz czas trwania).

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

Bardzo rzadko po leczeniu klopidogrelem (niekiedy po krótkiej ekspozycji) donoszono

o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura -TTP). Charakteryzuje się ona trombocytopenią i mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną,skojarzoną ze zmianami neurologicznymi, z zaburzeniami czynności nerek lub z gorączką. TTP jestpotencjalnie śmiertelnym stanem wymagającym natychmiastowego leczenia, włącznie z plazmaferezą.

Hemofilia nabyta

Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem. Taką możliwość należy rozważyć wrazie potwierdzenia izolowanego wydłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang.Activated partial thromboplastin time, APTT) z krwawieniem lub bez krwawienia. Pacjenciz potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być poddani specjalistycznej opiecelekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać.

Niedawno przebyty udar niedokrwienny

Ze względu na brak danych stosowanie klopidogrelu nie jest zalecane w ciągu pierwszych 7 dni od ostrego udaru niedokrwiennego.

Izoenzym CYP2C19 cytochromu P450

Farmakogenetyka: U pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19 klopidogrel podawanyw zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie naczynność płytek. Dostępne są testy określający genotyp CYP2C19 pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do aktywnego metabolitu częściowo przez izoenzymCYP2C19, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących jego aktywność możezmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie zostałopotwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorówCYP2C19 (wykaz inhibitorów CYP2C19 patrz punkt 4.5, patrz także punkt 5.2).

Substraty CYP2C8

U pacjentów otrzymujących jednocześnie klopidogrel i produkty lecznicze będące substratamiCYP2C8 konieczne jest zachowanie ostrożności (patrz punkt 4.5).

Reakcje krzyżowe wśród tienopirydyn

Należy ocenić, czy w przeszłości nie występowała u pacjenta nadwrażliwość na tienopirydyny

3 DE/H/1732/001/IB/011

(tj. klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), gdyż istnieją doniesienia o występowaniu reakcji krzyżowychmiędzy tienopirydynami (patrz punkt 4.8). Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkichreakcje alergiczne, takie jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe,tj. małopłytkowość i neutropenia. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła reakcja alergicznai (lub) hematologiczna na jedną z tianopirydyn, ryzyko wystąpienia takiej samej bądź innej reakcji nainną tianoprydynę może być zwiększone. U pacjentów ze stwierdzoną alergią na tianopitydyny zalecasię monitorowanie przedmiotowych objawów nadwrażliwości.

Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerekjest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Doświadczenie u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą miećskłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie w tejpopulacji (patrz punkt 4.2).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze związane z ryzykiem krwawienia: istnieje zwiększone ryzyko krwawienia zewzględu na możliwość działania addycyjnego. Jednoczesne podawanie produktów leczniczychzwiązanych z ryzykiem krwawienia należy podejmować z ostrożnością (patrz punkt 4.4).

Doustne leki przeciwzakrzepowe: nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu i doustnychleków przeciwzakrzepowych, gdyż może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.4).Chociaż podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie wpłynęło na farmakokinetykę S-warfarynyani na wartość INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego) u pacjentów długotrwaleleczonych warfaryną, jednoczesne podawanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawieniaze względu na niezależny ich wpływ na hemostazę.

Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa: klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4).

Kwas acetylosalicylowy (ASA): ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytekindukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregacjępłytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień niezwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu.Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwai może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie należypodejmować ostrożnie (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak, klopidogrel i ASA były podawane razemprzez okres do jednego roku (patrz punkt 5.1).

Heparyna: w badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób stosowanie klopidogrelu niewymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie.Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przezklopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i możeprowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie wymaga zachowaniaostrożności (patrz punkt 4.4).

Leki trombolityczne: bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznychswoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśniasercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna do obserwowanejpodczas jednoczesnego podawania leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4.8).

NLPZ: w badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanieklopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Jednakz powodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie jasne, czy istnieje zwiększone

4 DE/H/1732/001/IB/011

ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ. Zatemjednoczesne stosowanie NLPZ, w tym inhibitorów Cox-2, z klopidogrelem wymaga zachowaniaostrożności (patrz punkt 4.4).

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): ponieważ SSRI wpływają na aktywacjępłytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność stosując jednocześnie SSRIi klopidogrel.

Inne jednocześnie stosowane sposoby leczenia

Ponieważ klopidogrel metabolizowany jest do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzymCYP2C19, należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność tegoenzymu spowoduje zmniejszone stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Kliniczne znaczenie tejinterakcji nie zostało ustalone, ale dla ostrożności odradza się jednoczesne stosowanie produktówleczniczych silnie i umiarkowanie hamujących działanie CYP2C19 (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Do produktów leczniczych, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19, należą np.omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol,tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz.

Inhibitory pompy protonowej (IPP)

Omeprazol w dawce 80 mg raz na dobę podawanej jednocześnie z klopidogrelem lub w odstępie12 godzin zmniejszał ekspozycję na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka nasycająca) i 40%(dawka podtrzymująca). Zmiana ta wiązała się ze zmniejszeniem działania hamującego agregacjępłytek krwi o 39% (dawka nasycająca) i o 21% (dawka podtrzymująca). Należy oczekiwać podobnej interakcji kloopidogrelu i ezomeprazolu.

Z obserwacji i badań klinicznych nie wynikają jednoznaczne wnioski dotyczące klinicznych skutkówtej interakcji farmakokinetyczno-farmakodynamicznej (PK/PD) w odniesieniu do dużych zdarzeńsercowo-naczyniowych. Dla zachowania ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowaniaklopidogrelu z omeprazolem lub ezomeprazolem (patrz punkt 4.4).

Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu.

Podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu w dawce 80 mg raz na dobę stężenieczynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu było mniejsze o 20% (dawka nasycająca) i o 14% (dawkapodtrzymująca). Wiązało się to ze zmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwiodpowiednio o 15% i 11%. Opisane wyniki wskazują na możliwość jednoczesnego stosowaniaklopidogrelu z pantoprazolem.

Nie dowiedziono, aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku,takie jak leki blokujące receptory H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy, zakłócały działanieprzeciwpłytkowe klopidogrelu.

Inne produkty lecznicze

Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z zastosowaniem klopidogrelu i innych jednocześniestosowanych produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznychi farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych,jeśli klopidogrel podawany był z atenololem, z nifedypiną lub z obydwoma tymi lekami. Ponadto, nafarmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawaniefenobarbitalu lub estrogenu.

Farmakokinetyka digoksyny lub teofiliny nie zmieniała się po jednoczesnym podawaniu klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.

Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przezCYP2C19, mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.

5 DE/H/1732/001/IB/011

Produkty lecznicze będące substratami CYP2C8

Wykazano, że klopidogrel zwiększa u zdrowych ochotników ekspozycję na repaglinid. W badaniachin vitro zwiększoną ekspozycję na repaglinid spowodowało zahamowanie aktywności CYP2C8 przezglukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu,jednoczesne stosowanie klopidogrelu i produktów leczniczych eliminowanych głównie w wynikumetabolizmu z udziałem CYP2C8 (np. repaglinidu, paklitakselu) wymaga ostrożności (patrz punkt

4.4).

Oprócz informacji o specyficznych interakcjach leków, opisanych powyżej, nie przeprowadzonobadań interakcji klopidogrelu z niektórymi lekami zwykle podawanymi pacjentom z zakrzepicąw przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelemotrzymywali wiele jednocześnie podawanych leków, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne,inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. ACEI), antagoniści wapnia, leki zmniejszające stężeniecholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), lekiprzeciwpadaczkowe i antagoniści GPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Ponieważ brak dostępnych danych klinicznych dotyczących ekspozycji na klopidogrel, dla ostrożnościlepiej nie stosować klopidogrelu podczas ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt

5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętachwykazały przenikanie klopidogrelu do mleka samic w okresie laktacji. Ze względów bezpieczeństwa nienależy karmić piersią w czasie leczenia klopidogrelem.

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu klopidogrelu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu oceniano w badaniach klinicznych z udziałem ponad44 000 pacjentów, z których ponad 12 000 leczonych było przez 1 rok lub dłużej. Ogólna tolerancjaklopidogrelu w badaniu CAPRIE była podobna do ASA w dawce 325 mg/dobę, bez względu na wiek,płeć i rasę. Niżej omówiono klinicznie istotne działania niepożądane obserwowane w badaniachCAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A. Poza doświadczeniem z badań klinicznychistnieją spontaniczne zgłoszenia działań niepożądanych.

Krwawienie jest najczęstszą reakcją zgłaszaną zarówno w badaniach klinicznych, jaki i po wprowadzeniu do lecznictwa (przeważnie podczas pierwszego miesiąca leczenia).

W badaniu CAPRIE u pacjentów leczonych albo klopidogrelem, albo ASA całkowita częstośćwystępowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania ciężkichprzypadków dla klopidogrelu i ASA była podobna.

W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększenia częstości poważnych krwawień po stosowaniu

6 DE/H/1732/001/IB/011

klopidogrelu z ASA w ciągu 7 dni po operacji wieńcowego przeszczepu omijającego u pacjentów,u których zaprzestano leczenia wcześniej niż pięć dni przed operacją. U pacjentów, którzy pozostawalina leczeniu w ciągu pięciu dni do operacji przeszczepu omijającego, częstość przypadków wynosiła9,6% dla klopidogrelu+ASA i 6,3% dla placebo+ASA.

W badaniu CLARITY wystąpiło ogólne zwiększenie liczby krwawień w grupie leczonejklopidogrelem+ASA w porównaniu do grupy otrzymującej placebo+ASA. Częstość występowaniadużych krwawień była podobna w obydwu grupach. Istniała zgodność między podgrupami pacjentówokreślona przez charakterystykę wyjściową oraz typ leczenia fibrynolitycznego lub stosowanejheparyny.

W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowychbył mały i zbliżony w obu grupach.

W badaniu ACTIVE-A poważne krwawienie występowało częściej w grupie otrzymującej klopidogrelz ASA niż w grupie otrzymującej placebo+ASA (6,7% vs. 4,3%). W obu grupach poważnekrwawienie dotyczyło najczęściej lokalizacji pozaczaszkowej (5,3% w grupie otrzymującejklopidogrel+ASA; 3,5% w grupie placebo+ASA), głównie z przewodu pokarmowego (3,5% vs.1,8%). Liczba przypadków krwawień wewnątrzczaszkowych była większa w grupie otrzymującejklopidogrel z kwasem acetylosalicylowym niż otrzymującej placebo z kwasem acetylosalicylowym(odpowiednio 1,4% vs. 0,8%). Nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy między grupamiw odniesieniu do częstości krwawień zakończonych zgonem (1,1% w grupie klopidogrel+ASA i 0,7%w grupie placebo+ASA) i częstości udaru krwotocznego (odpowiednio 0,8% i 0,6%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane występujące w trakcie badań klinicznychlub zgłaszane spontanicznie. Częstość ich występowania określono stosując następującąkonwencję: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do<1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawiedostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działanianiepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

psychiczne

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko,

częstość nieznana*

Trombocytopenia,

leukopenia,

eozynofilia

Neutropenia,

również ciężka

Zakrzepowa plamica

małopłytkowa (ang.

TTP -Thrombotic

thrombocytopenic

purpura) (patrz punkt

4.4), niedokrwistość

aplastyczna,

pancytopenia,

agranulocytoza, ciężka

trombocytopenia,

hemofilia nabyta A,

granulocytopenia,

niedokrwistość

Choroba posurowicza,

reakcje

rzekomoanafilaktyczne,

alergia krzyżowa na

inne tienopirydyny (tj.

tyklopidyna, prasugrel)

(patrz punkt 4.4)*

Omamy,

dezorientacja

7 DE/H/1732/001/IB/011

Zaburzenia układu Krwawienie Zaburzenia smaku nerwowego wewnątrzczaszkowe

(niektóre z opisanych przypadków zakończone zgonem), bóle głowy, parestezje, zawroty głowy

Zaburzenia oka Krwawienie w

obrębie oka (dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe)

Zaburzenia ucha i Zawroty głowy błędnika pochodzenia

błędnikowego

Zaburzenia serca Zespół Kounisa (ostry

zespół wieńcowy występujący z reakcją alergiczną/alergiczny zawał serca) związany

z reakcją nadwrażliwości na

klopidogrel*Zaburzenia Krwiak Ciężki krwotok,naczyniowe krwawienie z rany operacyjnej, zapalenie naczyń, niedociśnienie tętnicze

Zaburzenia układu Krwawienie z Krwawienie z drógoddechowego, nosa oddechowychklatki piersiowej i (krwioplucie,śródpiersia krwotok płucny), skurcz oskrzeli,

śródmiąższowe zapalenie płuc, eozynofilowe zapalenie

płuc

Zaburzenia Krwotok z Wrzód żołądka i Krwotok Krwotok z przewodużołądka i jelit przewodu dwunastnicy, pozaotrzewnowy pokarmowego i pokarmowego, zapalenie błony pozaotrzewnowy biegunka, śluzowej żołądka, zakończony zgonem, bóle brzucha, wymioty, zapalenie trzustki, niestrawność nudności, zaparcie, zapalenie okrężnicy wzdęcie (również wrzodziejące

lub limfocytarne), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

Zaburzenia Ostra niewydolnośćwątroby i dróg wątroby,żółciowych zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki

badań czynnościowych wątroby

Zaburzenia skóry i Wybroczyny Wysypka, świąd, Pęcherzowe zapalenie

8 DE/H/1732/001/IB/011

tkanki podskórnej krwawienie do skóry (toksyczne

skóry (plamica) martwicze oddzielanie

się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona krostkowica (ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), obrzęk naczynioruchowy, zespół nadwrażliwości polekowej, wysypka polekowa z eozynofilią

i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS),

wysypka rumieniowa lub złuszczająca, pokrzywka, wyprysk, liszaj płaski

Zaburzenia układu Ginekomastia rozrodczego i

piersi

Zaburzenia Krwawienie w obrębie mięśniowo- układu mięśniowo- szkieletowe i szkieletowego tkanki łącznej (krwawienia

dostawowe), zapalenie stawów, bóle stawów, bóle mięśniowe

Zaburzenia nerek i Krwiomocz Zapalenie kłębuszków dróg moczowych nerkowych,

zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

Zaburzenia ogólne Krwawienie w Gorączka i stany w miejscu miejscu podania wkłucia

Badania Wydłużony czas diagnostyczne krwawienia,

zmniejszona ilość granulocytów obojętnochłonnych, zmniejszona liczba płytek krwi

* Informacje dotyczące działań niepożądanych klopidogrelu występujących z częstością nieznaną.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail: [email protected]

9 DE/H/1732/001/IB/011

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasukrwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowaniakrwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Nie znaleziono odtrutki na farmakologiczne działanie klopidogrelu. Jeśli wymagane jest szybkiewyrównanie wydłużonego czasu krwawienia, przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działaniaklopidogrelu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny. Kod ATC: B01AC04.

Mechanizm działania

Klopidogrel jest prolekiem, a jednym z jego metabolitów jest inhibitor agregacji płytek. Do powstania czynnego metabolitu hamującego agregację płytek konieczna jest biotransformacja klopidogrelu przy udziale enzymów układu CYP 450. Czynny metabolit klopidogrelu wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12 i dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa indukowaną przez ADP, hamując w ten sposób agregację płytek. Ze względu na nieodwracalne wiązanie z receptorem, eksponowane płytki pozostają pod wpływem działania metabolitu klopidogrelu przez resztę swojego życia (około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek następuje z szybkością zgodną z ich obrotem w ustroju. Dzięki zablokowaniu nasilonej aktywacji płytek przez uwolniony ADP, klopidogrel hamuje również agregację płytek indukowaną przez agonistów innych niż ADP.

Ponieważ czynny metabolit klopidogrelu powstaje przy udziale enzymów CYP 450, z których część wykazuje polimorfizm lub ich aktywność może być zahamowaniu przez inne produkty lecznicze, nie u wszystkich pacjentów uzyskuje się wystarczające zahamowanie agregacji płytek.

Działania farmakodynamiczne

Wielokrotne dawki 75 mg na dobę powodują od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek, które zwiększa się stopniowo i osiąga stan stacjonarny między 3. a 7. dniem. W stanie równowagi średnie hamowanie obserwowane po dawce 75 mg na dobę wynosiło od 40% do 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, zwykle w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu oceniano u ponad 88 000 pacjentów w pięciu badaniach z podwójnie ślepą próbą: badaniu CAPRIE, porównującym klopidogrel z ASA i badaniach CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A, porównujących klopidogrel z placebo oba leki podawane w skojarzeniu z ASA oraz innym standardowym leczeniem.

Świeży zawał mięśnia sercowego (ang. MI - myocardial infarction), świeży udar mózgu lub rozpoznana

choroba tętnic obwodowych

Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (<35 dni), świeży udar niedokrwienny (od 7 dni do 6 miesięcy) lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych (ang. PAD- Peripheral Arterial Disease ). Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 75 mg/dobę lub ASA w dawce 325 mg/dobę i obserwowano przez okres od 1 roku do 3 lat. W podgrupie z zawałem mięśnia sercowego większość pacjentów otrzymywała ASA przez pierwszych kilka dni po ostrym zawale serca.

10 DE/H/1732/001/IB/011

Klopidogrel w porównaniu z ASA znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentów niedokrwiennych (równorzędny punkt końcowy: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i zgon z przyczyn naczyniowych). W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem (analiza ITT) zaobserwowano 939 incydentów w grupie otrzymującej klopidogrel i 1020 incydentów z ASA (względne zmniejszenie ryzyka (ang. RRR - Relative Risk Reduction): 8,7%, [95% CI: 0,2 do 16,4]; p=0,045), co oznacza na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata ochronę do 10 [CI: 0 do 20] dodatkowych pacjentów przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwienia. Analiza ogólnej umieralności, jako wtórnego punktu końcowego, nie wykazała żadnych znaczących różnic pomiędzy klopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).

W analizie podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do włączenia do badania (zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i PAD) okazało się, że największą korzyść (osiągającą znamienność statystyczną przy p=0,003) odnieśli pacjenci włączeni z powodu PAD (szczególnie ci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie) (RRR=23,7%; CI: 8,9 do 36,2) i mniejszą (nie różniącą się znamiennie od ASA) pacjenci z udarem (RRR=7,3%; CI: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). U pacjentów, którzy zostali włączeni do badania jedynie na podstawie świeżego zawału mięśnia sercowego, klopidogrel był liczbowo gorszy, ale nie różnił się statystycznie od ASA (RRR=-4,0%; CI: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Ponadto analiza podgrup według wieku sugerowała, że korzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat była mniejsza niż obserwowana u pacjentów w wieku ≤75 lat.

Ponieważ badanie CAPRIE nie posiadało mocy do oceny skuteczności w poszczególnych podgrupach, nie jest jasne, czy różnice we względnym zmniejszeniu ryzyka między różnymi stanami są rzeczywiste, czy są wynikiem przypadku.

Ostry zespół wieńcowy

Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinkaST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), u których w ciągu24 godzin rozpoczął się ostatni epizod bólu w klatce piersiowej lub wystąpiły objawy sugerująceniedokrwienie. Pacjenci musieli mieć albo zmiany w EKG zgodne z nowym niedokrwieniem, albozwiększoną aktywność enzymów sercowych lub stężenie troponiny I lub T, co najmniej 2-krotnieprzewyższające górną granicę wartości uznanych za prawidłowe. Pacjentów losowo przydzielono dogrupy otrzymującej klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg/dobę, n=6259) lub dogrupy placebo (n=6303), oba podawane w skojarzeniu z ASA (od 75 do 325 mg raz na dobę) i innymistandardowymi sposobami leczenia. Pacjenci byli leczeni do jednego roku. W badaniu CURE 823(6,6%) pacjentów otrzymywało jednoczesne leczenie antagonistami receptora GPIIb/IIIa. Heparynypodawano ponad 90% pacjentów i nie wpływało to znacząco na częstotliwość krwawienia w grupieklopidogrelu i placebo.

Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy [zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych (ang. CV- Cardiovascular), zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu], wynosiła 582 (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 (11,4%) w grupie otrzymującej placebo, względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem wynosiło 20% (95% CI: 10% do 28%; p=0,00009) (względne zmniejszenie ryzyka: 17%, jeśli pacjenci byli leczeni zachowawczo, 29% u pacjentów poddanych zabiegowi przezskórnej angioplastyki wieńcowej (ang. PTCA - Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) ze stentem lub bez stentu i 10% u pacjentów poddanych pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (ang. CABG - Coronary Artery Bypass Graft). Leczenie zapobiegało nowym zdarzeniom sercowo-naczyniowym (pierwszorzędowy punkt końcowy), ze względnym zmniejszeniem ryzyka 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2), odpowiednio w przedziałach badania między miesiącami 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12. Zatem powyżej 3 miesięcy leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrel+ASA nie zwiększała się dalej, podczas gdy ryzyko krwotoku utrzymywało się (patrz punkt 4.4).

Stosowanie klopidogrelu w badaniu CURE było związane ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczenia trombolitycznego (RRR =43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa

11 DE/H/1732/001/IB/011

(RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Liczba pacjentów, u których wystąpił równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć z przyczyn CV, MI, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wynosiła 1035 (16,5%) w grupie leczonej klopidogrelem i 1187 (18,8%) w grupie otrzymującej placebo; względne zmniejszenie ryzyka w grupie leczonej klopidogrelem wynosiło 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005). Ta korzyść spowodowana była głównie statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstości MI [287 (4,6%) w grupie leczonej klopidogrelem i 363 (5,8%) w grupie otrzymującej placebo]. Nie obserwowano wpływu na częstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.

Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lub MI bez załamka Q, poziomy ryzyka od małego do dużego, cukrzyca, potrzeba wykonania rewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. Szczególnie, w analizie post hoc, którą objęto 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), którym wszczepiono stenty (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znamienne zmniejszenie względnego ryzyka o 26,2% na korzyść klopidogrelu względem placebo w odniesieniu do równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu. Stwierdzono także znamienne zmniejszenie ryzyka względnego o 23,9% w odniesieniu do drugiego równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto profil bezpieczeństwa leczenia klopidogrelem w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń. Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całym badaniu.

Obserwowane korzyści ze stosowania klopidogrelu były niezależne od innych doraźnych i długotrwałych terapii układu sercowo-naczyniowego (takich jak heparyna lub drobnocząsteczkowa heparyna, antagoniści GPIIb/IIIa, leki zmniejszające stężenie lipidów, leki beta-adrenolityczne i inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu obserwowano niezależnie od dawki ASA (od 75 do 325 mg raz na dobę).

U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu były oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby, CLARITY i COMMIT.

Badanie CLARITY obejmowało 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg nadobę, n=1752) lub placebo (n=1739), obydwa w skojarzeniu z ASA (150 do 325 mg jako dawkanasycająca, a następnie 75 do 162 mg na dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, z heparyną.Pacjenci byli obserwowani przez 30 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiło łącznewystąpienie zamknięcia tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lubzgon bądź powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów,którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lubpowtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala. Badana populacja obejmowała19,7% kobiet oraz 29,2% pacjentów w wieku 65 lat. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało lekifibrynolityczne (swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7%leki beta-adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE i 63% statyny.

15,0% pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy badania, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p<0,001), związane głównie ze zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem. Korzyści te występowały zgodnie we wszystkich uprzednio wyszczególnionych podgrupach, obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz typ stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny.

12 DE/H/1732/001/IB/011

Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2x2 grupy obejmowało 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego z potwierdzającymi to zmianami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinka ST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę, n=22 961) lub placebo (n=22 981) w skojarzeniu z ASA (162 mg na dobę) przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły zgon z dowolnej przyczyny oraz pierwsze wystąpienie: ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu. Badana populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów w wieku co najmniej 60 lat (26% w wieku ≥70 lat) oraz 54,5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne.

Klopidogrel w znaczący sposób zmniejszał względne ryzyko zgonu z dowolnej przyczyny o 7% (p=0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), co stanowi bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te występowały bez względu na wiek, płeć oraz stosowanie lub nie stosowanie leków fibrynolitycznych i były obserwowane już w ciągu 24 godzin.

Migotanie przedsionków

Odrębne badania ACTIVE-W i ACTIVE-A w ramach programu klinicznego ACTIVE, obejmowały pacjentów z migotaniem przedsionków z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych. W oparciu o kryteria włączające do badania ACTIVE-W, lekarze kwalifikowali pacjentów będących kandydatami do leczenia antagonistą witaminy K (tj. warfaryna). W badaniu ACTIVE-A uczestniczyli pacjenci, którzy nie mogli lub nie chcieli otrzymywać antagonistów witaminy K.

W badaniu ACTIVE-W wykazano większą skuteczność leczenia przeciwzakrzepowego antagonistami witaminy K niż klopidogrelem z kwasem acetylosalicylowym.

ACTIVE-A (N=7554) było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano skojarzone podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę z kwasem acetylosalicylowym (N=3772) i placebo z kwasem acetylosalicylowym (N=3782). Zalecana dawka kwasu acetylosalicylowego wynosiła 75 do 100 mg na dobę. Leczenie trwało do 5 lat.

Do programu ACTIVE losowo przydzielano pacjentów z udokumentowanym migotaniemprzedsionków w postaci ciągłego migotania albo przynajmniej 2 epizodów napadowego migotania wciągu ostatnich 6 miesięcy oraz z co najmniej jednym z następujących czynników ryzyka: wiek ≥75 latlub wiek 55 do 74 lat u osoby z cukrzycą leczoną farmakologicznie, udokumentowanym przebytymzawałem mięśnia sercowego bądź chorobą niedokrwienną serca; farmakoterapia nadciśnieniatętniczego; przebyty udar; przemijający napad niedokrwienny (TIA) lub zator naczyń poza OUN;niedoczynność lewej komory serca z frakcją wyrzutową lewej komory ˂45% lub udokumentowanamiażdżyca naczyń obwodowych. Średnia wartość wskaźnika CHADS2 wynosiła 2,0 (zakres 0-6).

Głównymi kryteriami wykluczającymi pacjentów były: udokumentowana choroba wrzodowa w ciąguostatnich 6 miesięcy; przebyty epizod krwotoku śródmózgowego; znacząca małopłytkowość (liczbapłytek krwi ˂50x109/l); konieczność stosowania klopidogrelu albo doustnych lekówprzeciwzakrzepowych lub nietolerancja którejkolwiek substancji czynnej.

73% pacjentów włączonych do badania ACTIVE-A nie mogło przyjmować antagonistów witaminy Kz powodu przeciwwskazań lekarskich, braku możliwości monitorowania INR, tendencji do upadkówlub urazów głowy albo istotnego ryzyka krwawienia. U 26% uczestników powodem decyzji oniestosowaniu antagonistów witaminy K był brak zgody pacjentów na takie leczenie.

Odsetek kobiet w grupie objętej badaniem wynosił 41,8%. Średnia wieku wynosiła 71 lat, a 41,6%pacjentów miało co najmniej 75 lat. Łącznie 23% pacjentów otrzymywało leki przeciwarytmiczne,52,1% leki beta-adrenolityczne, 54,6% inhibitory ACE i 25,4% statyny.

Liczba pacjentów, u których stwierdzono pierwszorzędowy punkt końcowy badania (czas do pierwszego epizodu udaru, zawału mięśnia sercowego, zatorowości poza OUN, lub zgonu z przyczyn

13 DE/H/1732/001/IB/011

naczyniowych) wyniosła 832 (22,1%) w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasemacetylosalicylowym i 924 (24,4%) w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym (względnezmniejszenie ryzyka 11,1%; 95% CI 2,4% do 19,1%; p=0,013), głównie w wyniku znacznegozmniejszenia częstości udarów mózgu. Udar wystąpił u 296 (7,8%) pacjentów otrzymującychklopidogrel+ASA i u 408 (10,8%) otrzymujących placebo +ASA (względne zmniejszenie ryzyka28,4%; 95% CI 16,8% do 38,3%; p=0,00001).

Dzieci i młodzież

W badaniu ze zwiększeniem dawki, obejmującym 86 noworodków lub niemowląt w wieku do24 miesięcy z ryzykiem zakrzepicy (PICOLO), klopidogrel oceniano w kolejnych dawkachwynoszących 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg mc. u noworodków i niemowląt oraz w dawce 0,15 mg/kg mc.wyłącznie u noworodków. Po zastosowaniu dawki 0,2 mg/kg mc. średnie procentowe zahamowaniewyniosło 49,3% (agregacji płytek indukowanej 5 µM ADP), co było porównywalne z zahamowaniemuzyskanym u dorosłych przyjmujących klopidogrel w dawce 75 mg na dobę.

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych (CLARINET)906 dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzoną siniczną wadą serca, u których w ramach leczeniapaliatywnego zastosowano zespolenie tętnicze systemowo-płucne, przydzielono losowo do grupyotrzymującej klopidogrel w dawce 0,2 mg/kg mc. (n=467) lub placebo (n=439), jednocześniez leczeniem podstawowym do chwili przeprowadzenia operacji drugiego stopnia. Średni czas odpaliatywnej operacji wykonania zespolenia do pierwszego podania badanego leku wynosił 20 dni.Około 88% pacjentów otrzymywało jednocześnie ASA (w dawce od 1 do 23 mg/kg mc./dobę. Niestwierdzono istotnej różnicy miedzy grupami w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktukońcowego (zgon, zakrzepica, zespolenie lub interwencja kardiologiczna) przed ukończeniem 120 dniżycia po zdarzeniu o charakterze zakrzepowym (89 [19,1%] w grupie klopidogrelu i 90 [20,5%]w grupie placebo), patrz punkt 4.2. Najczęściej notowanym działaniem niepożądanym w obu grupachbyło krwawienie, jednak nie stwierdzono między nimi istotnej różnicy w częstości krwawień.W długotrwałej obserwacji bezpieczeństwa w fazie przedłużenia tego badania 26 pacjentówz zespoleniem ciągle istniejącym w chwili ukończenia jednego roku życia otrzymywało klopidogrel do

18. miesiąca życia. W trakcie długotrwałej obserwacji nie stwierdzono jakichkolwiek nowychzagrożeń bezpieczeństwa.

W badaniach CLARINET i PICOLO zastosowano sporządzony przed podaniem roztwór klopidogrelu.W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych po zastosowaniu sporządzonego roztworuklopidogrelu stwierdzono podobny stopień i nieco większą szybkość wchłaniania głównego krążącego(nieczynnego) metabolitu w porównaniu z zarejestrowaną tabletką.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Klopidogrel podawany w pojedynczych i wielokrotnych dawkach doustnych 75 mg na dobę jestszybko wchłaniany. Średnie maksymalne stężenia w osoczu niezmienionego klopidogrelu (wynosząceokoło 2,2-2,5 ng/ml po podaniu pojedynczej dawki doustnej 75 mg) stwierdzano po upływie około45 minut od podania. Wchłanianie ustalane na podstawie wydalania metabolitów klopidogreluw moczu wynosi co najmniej 50%.

Dystrybucja

W warunkach in vitro klopidogrel i jego główny krążący metabolit (nieaktywny) wiążą sięodwracalnie z białkami ludzkiego osocza (odpowiednio w 98% i 94%). Wiązanie to nie ulegawysyceniu in vitro w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm

Klopidogrel jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Zarówno in vitro, jak i in vivo,metabolizm klopidogrelu przebiega dwiema drogami: w jednej biorą udział esterazy i prowadzi ona dohydrolizy do nieczynnego kwasu karboksylowego (85% krążących metabolitów), zaś w drugiejuczestniczą liczne enzymy cytochromu P450. Klopidogrel jest najpierw przekształcany do pośredniegometabolitu, 2-oksoklopidogrelu. Dalszy metabolizm powstałego związku prowadzi do wytworzenia

14 DE/H/1732/001/IB/011

czynnego metabolitu, tiolowej pochodnej klopidogrelu. W powstaniu czynnego metabolitu bierzeudział głównie izoenzym CYP2C19 i uczestniczy też kilka innych enzymów CYP, w tym CYP1A2,CYP2B6 i CYP3A4. Czynny tiolowy metabolit, który został wyizolowany in vitro, szybkoi nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując w ten sposób ich agregację.

Wartość Cmax czynnego metabolitu jest dwukrotnie większa po podaniu klopidogrelu w pojedynczejdawce nasycającej 300 mg niż po podawaniu przez 4 dni dawki podtrzymującej 75 mg. Stężeniemaksymalne (Cmax) występuje po upływie około 30 do 60 minut od przyjęcia dawki.

Wydalanie

U ludzi około 50% podanego doustnie klopidogrelu znakowanego 14C było wydalane w moczu,a około 46% z kałem w 120-godzinnym okresie po podaniu. Okres półtrwania klopidogrelu podoustnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg wynosił około 6 godzin. Okres półtrwania w fazieeliminacji głównego krążącego (nieczynnego) metabolitu po podaniu pojedynczymi wielokrotnym wynosił 8 godzin.

Farmakogenetyka

Izoenzym CYP2C19 uczestniczy w wytwarzaniu zarówno czynnego, jak i pośredniego metabolitu(2-oksoklopidogrelu). Farmakokinetyka i działanie przeciwpłytkowe czynnego metabolituklopidogrelu, oznaczane ex vivo w testach agregacji, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada w pełni funkcjonalnemu metabolizmowi, zaś allele CYP2C19*2i CYP2C19*3 są nieczynne. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają za większośćprzypadków słabego metabolizmu u osób rasy białej (85%) i u rasy żółtej (99%). Inne allele związanez brakiem lub zmniejszonym metabolizmem występują rzadziej i obejmują CYP2C19*4, *5, *6, *7i *8. Pacjenci ze słabym metabolizmem posiadają dwa z wyżej wymienionych alleli. Opublikowanedane wskazują, że słaby metabolizm z udziałem izoenzymu CYP2C19 dotyczy około 2% osób rasybiałej, 4% rasy czarnej i 14% Chińczyków. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19.

W krzyżowym badaniu z udziałem 40 zdrowych osób (po 10 z każdej z czterech grup metabolizmuz udziałem CYP2C19 [bardzo szybki, intensywny, pośredni i słaby]) oceniano farmakodynamikęi działanie przeciwpłytkowe stosując klopidogrel w dawce 300 mg, a następnie 75 mg/dobę oraz 600mg, a następnie 150 mg/dobę, każdy schemat podawany w sumie przez 5 dni (stan stacjonarny). Niestwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średnie hamowanie agregacji płytek(ang. inhibition of platelet aggregation, IPA) między osobami z bardzo szybkim, intensywnymipośrednim metabolizmem. U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metaboli byłazmniejszona o 63-71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem. Po zastosowaniuschematu 300 mg/75 mg dziennie działanie przeciwpłytkowe było zmniejszone u osób ze słabymmetabolizmem ze średnią wartością IPA (5 µM ADP) wynoszącą 24% (24 godziny) i 37% (dzień5.)w porównaniu z IPA 39% (24 godziny) i 58% (dzień 5.) u osób z intensywnym metabolizmem oraz37% (24 godziny) i 60% (dzień 5.) u osób ze średnim metabolizmem. Podawanie schematu600 mg/150 mg osobom ze słabym metabolizmem spowodowało, że ekspozycja na czynny metabolitbyła większa niż przy schemacie 300 mg/75 mg. Dodatkowo, IPA wynosiła 32% (24 godziny) i 61%(dzień 5.), czyli więcej niż u osób ze słabym metabolizmem przyjmujących schemat 300 mg/75 mg.W badaniach klinicznych działania leczniczego nie ustalono optymalnego schematu dawkowania w tejpopulacji pacjentów.

Zgodnie z powyższymi wynikami, metaanaliza danych z 6 badań i 335 pacjentów leczonychklopidogrelem w stanie stacjonarnym wykazała, że ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o28% u pacjentów ze średnim metabolizmem i o 72% u pacjentów ze słabym metabolizmem, natomiasthamowanie agregacji płytek (5 µM ADP) było zmniejszone z różnicą w IPA wynosząca, odpowiednio5,9% i 21,4% w porównaniu z pacjentami z intensywnym metabolizmem.

Nie oceniano wpływu genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem wprospektywnych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach. Przeprowadzono jednak liczneanalizy retrospektywne w celu oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla którychznane były wyniki genotypowania: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28

15 DE/H/1732/001/IB/011

(n=227), TRITON-TIMI (n=1477) oraz ACTIVE-A (n=601), jak również liczne opublikowane danez badań kohortowych.

W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech badaniach kohortowych (Collet, Shibbing i Giusti)w połączonej grupie pacjentów ze średnim lub słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnikzdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stenciew porównaniu z pacjentami z intensywnym metabolizmem.

W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeńzaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu z pacjentamiz intensywnym metabolizmem.

W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A i w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie obserwowano zwiększenia częstości zdarzeń względem statusu metabolizmu.

Żadna z tych analiz nie obejmowała odpowiedniej liczby danych, aby wykazać różnice w wynikach leczenia u pacjentów ze słabym metabolizmem.

Szczególne grupy pacjentów

Farmakokinetyka czynnego metabolitu klopidogrelu w tych szczególnych populacjach nie jest znana.

Zaburzenia czynności nerek

Po podaniu wielokrotnych dawek 75 mg klopidogrelu na dobę hamowanie indukowanej przez ADPagregacji płytek u osób z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min) było słabsze(o 25%) niż obserwowane u zdrowych osób, jednak wydłużenie czasu krwawienia było podobne dostwierdzanego u zdrowych osób otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Ponadto klinicznatolerancja była dobra u wszystkich pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu wielokrotnych dawek 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni pacjentom z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było podobnedo obserwowanego u osób zdrowych. Średnie wydłużenie czasu krwawienia w obu grupach byłozbliżone.

Rasa

Rozpowszechnienie alleli CYP2C19, wpływających na średni i wolny metabolizm z udziałem tegoizoenzymu, różni się zależnie od rasy/przynależności do grupy etnicznej (patrz „Farmakogenetyka”).Ze względu na ograniczoną ilość danych literaturowych dotyczących populacji azjatyckich nie możnaocenić klinicznych skutków wpływu genotypów CYP2C19 na wyniki leczenia klopidogrelem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas badań nieklinicznych u szczura i pawiana najczęściej obserwowanymi objawami były zmiany w wątrobie. Występowały one przy dawkach odpowiadających co najmniej 25-krotnej ekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę i były konsekwencją wpływu na wątrobowe enzymy metabolizujące. Takiego wpływu nie obserwowano u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej.

Po bardzo dużych dawkach odnotowano również u szczura i pawiana złą żołądkową tolerancję klopidogrelu (zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerki błony śluzowej żołądka i (lub) wymioty).

Nie dowiedziono działania rakotwórczego, gdy klopidogrel podawano przez 78 tygodni myszom i przez 104 tygodnie szczurom w dawkach do 77 mg/kg mc. na dobę (co odpowiada co najmniej 25-krotnej ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę).

16 DE/H/1732/001/IB/011

W szeregu badań in vivo i in vitro klopidogrel nie wykazywał działania genotoksycznego.

Stwierdzono, że klopidogrel nie ma wpływu na płodność samców i samic szczurów i nie był teratogenny ani u szczurów, ani u królików. Klopidogrel podawany szczurom w okresie laktacji powodował niewielkie opóźnienie rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne przeprowadzone przy użyciu znakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jego metabolity przenikają do mleka. Nie można wykluczyć skutku bezpośredniego (niewielkiej toksyczności) oraz pośredniego (pogorszenie smaku).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol

Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 112)Hydroksypropyloceluloza niskopodstawionaOlej roślinny uwodorniony

Otoczka:

Opadry Pink 03B54942: Hypromeloza 6cP

Tytanu dwutlenek (E171)Makrogol 400

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Tusz S-1-17823 Black:

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E172) Alkohol n-butylowy Glikol propylenowy Alkohol izopropylowyAmonowy wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

Po pierwszym otwarciu butelki: 4 miesiące. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25C. Butelka z HDPE:

Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu butelki, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 tabletek powlekanych w tekturowym pudełku.

Blistry z folii PVC/Aclar/Aluminium: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 tabletek powlekanych w tekturowym pudełku.

Butelki z HDPE z zamknięciem PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, z saszetką zawierającą

17 DE/H/1732/001/IB/011

środek pochłaniający wilgoć: 100 tabletek powlekanych.

Butelki z HDPE z delikatnie żebrowaną zakrętką z PP i saszetką zawierającą środek pochłaniającywilgoć: 500 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl, Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 16373

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18.01.2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 26.04.17 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

12.10.2017 r.

18 DE/H/1732/001/IB/011