CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Polpril, 5 mg, kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg ramiprylu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułki twarde

Wieczko kapsułki: w kolorze zielonym ze znakiem ‘R’.Korpus kapsułki: w kolorze jasnoszarym ze znakiem ’5’.Kapsułki zawierają biały lub białawy proszek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

• Leczenie nadciśnienia tętniczego.

• Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie chorobowości i umieralności

z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z:

− jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca lub udar bądź choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub − cukrzycą i przynajmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka (patrz punkt 5.1).• Leczenie chorób nerek:

− Początkowe stadium cukrzycowej nefropatii kłębuszkowej stwierdzone na podstawie

obecności mikroalbuminurii.

− Jawna nefropatia cukrzycowa stwierdzona na podstawie białkomoczu u pacjentów z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).− Jawna nefropatia kłębuszkowa o etiologii innej niż cukrzycowa stwierdzona na podstawie białkomoczu ≥3 g/dobę (patrz punkt 5.1).

• Leczenie objawowej niewydolności serca.

• Prewencja wtórna u pacjentów po ostrym zawale serca: zmniejszenie umieralności w ostrej fazie zawału u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca - produkt należy włączyć do leczenia w okresie >48 godzin od wystąpienia ostrego zawału serca (od trzeciej doby po zawale).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Podanie doustne.

Zaleca się przyjmowanie produktu Polpril codziennie o tej samej porze dnia.Polpril może być przyjmowany przed, w trakcie lub po posiłku, gdyż przyjmowanie pokarmów niewpływa na jego biodostępność (patrz punkt 5.2).

Kapsułki Polpril należy przyjmować z płynami. Nie wolno ich kruszyć ani żuć.

1

Dorośli

Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi

Po włączeniu ramiprylu do leczenia może występować hipotonia; częstość występowania wzrastau pacjentów leczonych jednocześnie diuretykami. Należy zachować ostrożność, ponieważ w tej grupiepacjentów może występować odwodnienie i (lub) hiponatremia.

Jeśli jest to możliwe, leki moczopędne powinny być odstawione 2 do 3 dni przed rozpoczęciemleczenia ramiprylem (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których stosowane są diuretyki, leczenie ramiprylempowinno być rozpoczynane od dawki 1,25 mg. Należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasuw surowicy. Dalsze dawkowanie ramiprylu powinno być ustalane w zależności od docelowychwartości ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze

Dawka powinna być zindywidualizowana w zależności od profilu pacjenta (patrz punkt 4.4) i kontroliciśnienia tętniczego.

Ramipryl może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami hipotensyjnymi z innychgrup (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Dawka początkowa:

Ramipryl powinien być włączany do leczenia stopniowo z dawką początkową 2,5 mg na dobę.W grupie pacjentów z silną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron może dojść donadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego po podaniu dawki początkowej. W tej grupie pacjentówzalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg i rozpoczynanie leczenia pod nadzorem lekarskim(patrz punkt 4.4).

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca:

Dawka może być zwiększona dwukrotnie w okresie od dwóch do czterech tygodni w celu osiągnięciadocelowych wartości ciśnienia tętniczego; maksymalna dawka ramiprylu wynosi 10 mg/dobę. Lek jestzwykle dawkowany raz na dobę.

Prewencja chorób układu sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa ramiprylu wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.

Zalecane jest podwojenie dawki po jednym do dwóch tygodni leczenia, a po kolejnych dwóch do trzech tygodni zwiększenie do docelowej dawki podtrzymującej wynoszącej 10 mg ramiprylu raz nadobę.

Patrz także wyżej – dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Leczenie choroby nerek

U chorych na cukrzycę z mikroalbuminurią:

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa ramiprylu wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przezpacjenta.

2

Zalecane jest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach leczenia, a następnie do5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.

U chorych na cukrzycę z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa ramiprylu wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przezpacjenta.

Zalecane jest podwojenie dawki do 5 mg raz na dobę po jednym do dwóch tygodni leczenia,a następnie do 10 mg po kolejnych dwóch lub trzech tygodniach. Dawka docelowa wynosi 10 mg.

U pacjentów z nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa, określonej na podstawie białkomoczu ≥3 g/

dobę.

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa ramiprylu wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przezpacjenta.

Zalecane jest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach leczenia, a następnie do5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.

Objawowa niewydolność serca

Dawka początkowa

U pacjentów stabilnych, których stan ustabilizowano lekiem moczopędnym zalecana dawkapoczątkowa ramiprylu wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Podwojenie dawki ramiprylu powinno być przeprowadzane co jeden do dwóch tygodni, domaksymalnej dawki 10 mg. Preferowane jest podawanie produktu w dwóch dawkach podzielonych.

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego z niewydolnością serca

Dawka początkowa

U pacjenta stabilnego klinicznie i hemodynamicznie po 48 godzinach od ostrego zawału mięśniasercowego dawka początkowa wynosi 2,5 mg dwa razy na dobę przez trzy dni. Jeśli początkowadawka 2,5 mg jest źle tolerowana, należy podawać 1,25 mg dwa razy na dobę przez dwa dni przedzwiększeniem dawki do 2,5 mg, a następnie 5 mg dwa razy na dobę. Jeżeli nie można zwiększyćdawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy zaprzestać leczenia.

Patrz także wyżej – dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka dobowa powinna być stopniowo podwajana w odstępach od jednego do trzech dni, aż doosiągnięcia dawki docelowej 5 mg dwa razy na dobę.

W miarę możliwości dawka podtrzymująca powinna być podawana w dwóch dawkach podzielonych.Jeżeli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy zaprzestać leczenia. Nadalbrakuje wystarczających danych dotyczących leczenia pacjentów z ciężką (NYHA IV)niewydolnością serca bezpośrednio po zawale serca. W przypadku podjęcia decyzji dotyczącejleczenia pacjentów z tej grupy, zalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg raz na dobę. Wskazanejest zachowanie szczególnej ostrożności podczas zwiększania dawek.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

3

Dobowa dawka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek powinna być ustalana na podstawieklirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2):

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi ≥60 ml/min, nie trzeba zmieniać dawki początkowej (2,5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg;

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi 30–60 ml/min, nie trzeba zmieniać dawki początkowej (2,5 mg/ dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi 10–30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

- u hemodializowanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym: ramipril jest dializowany w niewielkim stopniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę, a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg; lek powinien być podawany kilka godzin po zakończeniu hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie za pomocą ramiprylu należy rozpoczynaćtylko pod ścisłą kontrolą lekarską, a maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg ramiprylu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawki początkowe powinny być mniejsze, a zwiększanie dawek bardziej stopniowe ze względu napodwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza w grupie pacjentów bardzostarych i słabych. Należy rozważyć zastosowanie zredukowanej dawki początkowej wynoszącej1,25 mg.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność ramiprylu u dzieci nie została jeszcze ustalona.Dostępne obecnie dane dla ramiprylu są opisane w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, jednakże konkretnezalecenia w sprawie dawkowania nie mogą być ustalone.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną, na inny inhibitor ACE (enzymu konwertującego angiotensynę) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.• Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub wywołany uprzednim stosowaniem inhibitorów ACE bądź antagonistów receptora angiotensyny II- AIIRA).

• Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym

ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5).

• Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy do jedynej czynnej nerki.• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz części 4.4 i 4.6).

• Nie należy stosować ramiprylu u pacjentów z hipotonią i niestabilnych hemodynamicznie.

• Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Polpril z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Szczególne grupy pacjentów

• Ciąża:

Leki z grup inhibitorów ACE, takie jak ramipril, nie powinny być włączane do leczenia w czasieciąży. Jeżeli kontynuacja leczenia inhibitorem ACE nie jest uznawana za niezbędną, u pacjentekplanujących zajście w ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia hipotensyjnego na taki, któregobezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży zostało potwierdzone. W przypadku rozpoznania ciążystosowanie inhibitorów ACE powinno natychmiast zostać przerwane, a w razie potrzeby należywłączyć alternatywną formę leczenia (patrz części 4.3 i 4.6).

4

• Pacjenci o podwyższonym ryzyku hipotonii

− Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteronPacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron mają zwiększone ryzykowystąpienia znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i upośledzenia czynności nerek w przebieguzahamowania ACE, zwłaszcza jeśli inhibitor ACE lub stosowany jednocześnie diuretyk jest podawanypo raz pierwszy, a także po pierwszym zwiększeniu dawki.

Należy podejrzewać obecność istotnej aktywacji układu renina–angiotensyna–aldosteron wprzypadku:

- pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym

- pacjentów ze zdekompensowaną zastoinową niewydolnością serca- pacjentów z hemodynamicznie istotnym upośledzeniem napływu bądź odpływu z lewej komory (np. stenoza zastawki aortalnej lub mitralnej)

- pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką- pacjentów, u których występuje lub może wystąpić odwodnienie lub niedobór sodu (w tym pacjentów leczonych diuretykami)

- pacjentów z marskością wątroby i(lub) wodobrzuszem- pacjentów poddawanych dużym zabiegom operacyjnym lub znieczulanych środkami mogącymi wywoływać hipotonię.

W powyższych sytuacjach niezbędny jest nadzór medyczny obejmujący monitorowanie ciśnieniatętniczego.

Ogólnie przed włączeniem leczenia zalecane jest skorygowanie odwodnienia, hipowolemii lubniedoborów sodu (jakkolwiek u pacjentów z niewydolnością serca należy starannie rozważyć podjęciepowyższych działań uwzględniając ryzyko przeciążenia objętościowego).

− Przemijająca bądź stała niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego

− Pacjenci z podwyższonym ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego bądź mózgu w przypadku

ostrej hipotonii

Początkowa faza leczenia wymaga specjalnego nadzoru medycznego.

• Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2.

Zabiegi operacyjne

W miarę możliwości wskazane jest odstawienie inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jakramipryl, na dzień przed zabiegiem operacyjnym.

Monitorowanie czynności nerek

Czynność nerek powinna być oceniana przed i w trakcie leczenia, a dawkowanie powinno byćdostosowywane zwłaszcza w początkowych tygodniach leczenia. Szczególnie dokładnemonitorowanie jest wymagane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istniejeryzyko zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub poprzeszczepie nerki.

Obrzęk naczynioruchowy

Obrzęk naczynioruchowy był stwierdzany u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tymramiprylem (patrz punkt 4.8).

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy zaprzestać leczenia ramiprylem.Należy podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przezprzynajmniej 12 do 24 godzin. Pacjent powinien być wypisany ze szpitala dopiero po całkowitymwycofaniu się objawów.

5

Obrzęk naczynioruchowy jelit był opisywany u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tymramiprylem (patrz punkt 4.8). Ta grupa pacjentów zgłaszała się do lekarza z bólami brzucha (z lub beznudności lub wymiotów).

Reakcje anafilaktycznie podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidalnych na jad owadów i innealergeny wzrasta pod wpływem zahamowania ACE. Należy rozważyć czasowe zaprzestaniestosowania ramiprylu przed odczulaniem.

Hiperkaliemia

Hiperkaliemia była opisywana u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tymramiprylem. Do grupy pacjentów o podwyższonym ryzyku wystąpienia hiperkaliemii należą osobyz niewydolnością nerek, osoby >70 lat, osoby ze źle kontrolowaną cukrzycą oraz osoby przyjmującesole potasu, diuretyki zatrzymujące potas i inne substancje czynne podwyższające stężenie potasuw osoczu, a także osoby odwodnione, osoby z ostrą niewydolnością serca lub zaostrzeniemprzewlekłej niewydolności serca, osoby z kwasicą metaboliczną . Jeżeli stosowanie wyżejwymienionych substancji jest wskazane, należy regularnie monitorować stężenie potasu w surowicy(patrz punkt 4.5).

Neutropenia/agranulocytoza

Do rzadko stwierdzanych zaburzeń należą neutropenia/agranulocytoza oraz małopłytkowośći niedokrwistość. Opisywano również wystąpienie supresji szpiku. Należy monitorować liczbęleukocytów w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zalecane są w początkowejfazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów ze współistniejącąkolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich leczonych innymi lekamimogącymi wywoływać zmiany w morfologii (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Obrzęk naczynioruchowy wywołany inhibitorami ACE występuje częściej w grupie pacjentów rasyczarnej niż w pozostałych grupach etnicznych.

Tak jak pozostałe inhibitory ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnieniatętniczego u pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych, prawdopodobnie zewzględu na wyższą częstość występowania nadciśnienia tętniczego z niską aktywnością reninowąosocza w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

Opisywano występowanie kaszlu w trakcie stosowania inhibitorów ACE. Typowo kaszel jestnieproduktywny, uporczywy i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Kaszel wywołany inhibitorami ACEpowinien być brany pod uwagę w procesie diagnostyki różnicowej kaszlu.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang.Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

6

Przeciwwskazane skojarzenia

Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takiejak hemodializa lub hemofiltracja, z zastosowaniem niektórych błon wysoce przepuszczalnych(np. błony poliakrylonitrylowe) oraz aferezy lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem dekstranusiarczanu ze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktoidalnych (patrzpunkt 4.3). Jeśli przeprowadzenie powyższych zabiegów jest konieczne, należy rozważyćzastosowanie innego typu dializatorów lub leków hipotensyjnych innej klasy.

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Środki ostrożności

Sole potasu, heparyna, diuretyki zatrzymujące potas i inne substancje czynne zwiększające stężeniepotasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprym, takrolimus, cyklosporyna)Może wystąpić hiperkaliemia, dlatego należy kontrolować stężenie potasu w surowicy.

Leki hipotensyjne (np. diuretyki) i inne substancje mogące obniżać ciśnienie krwi (np.azotany,trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem, baklofen,alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna): Należy brać pod uwagę możliwośćzwiększenia ryzyka wystąpienia hipotonii (patrz punkt 4.2 dla diuretyków).

Sympatykomimetyki i inne substancje wazopresyjne (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina,epinefryna), które mogą zmniejszać hipotensyjne działanie ramiprylu: Należy kontrolować ciśnienietętnicze.

Allopurinol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje mogące wpływać na liczbę krwinek: Podwyższone ryzyko reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).

Sole litu: Wydalanie litu może być zmniejszone przez inhibitory ACE, dlatego może wystąpić nasilone działanie toksyczne litu. Należy kontrolować stężenie litu.

Leki przeciwcukrzycowe, włączając insulinę: Mogą występować reakcje hipoglikemiczne. Należy kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: Należy uwzględnić możliwośćzmniejszenia hipotensyjnego działania ramiprylu. Co więcej, jednoczesne leczenie inhibitorami ACEi NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i podwyższenia stężenia potasu we krwi.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża:

Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4.).Stosowanie inhibitorów ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt

4.3. i punkt 4.4).

Brakuje jednoznacznych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka teratogennego działaniaekspozycji na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży; tym niemniej nie można wykluczyćniewielkiego wzrostu ryzyka. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest uznawana za

7

niezbędną, u pacjentek planujących ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia hipotensyjnego nataki, którego bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży zostało potwierdzone. W przypadkurozpoznania ciąży stosowanie inhibitorów ACE powinno natychmiast zostać przerwane, a w raziepotrzeby należy włączyć alternatywny schemat terapeutyczny.

Leczenie inhibitorami ACE w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży prowadzi do toksycznegodziałania na płód ludzki (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kościpokrywy czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotonia, hiperkaliemia). (Patrz także 5.3). Jeśliw okresie od początku drugiego trymestru ciąży dojdzie do ekspozycji na inhibitory ACE, zalecanajest ultrasonograficzna kontrola czynności nerek i czaszki. Noworodki matek przyjmującychinhibitory ACE powinny być starannie obserwowane w kierunku hipotonii, oligurii i hiperkaliemii(patrz także części 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią:

Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących stosowania ramiprylu w okresie karmieniapiersią (patrz punkt 5.2), lek ten nie jest zalecany i wskazane jest stosowanie alternatywnychschematów terapeutycznych o lepiej określonym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią,zwłaszcza w przypadku noworodków i wcześniaków.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy)mogą upośledzać zdolność do koncentracji i reagowania stanowiąc zagrożenie w sytuacjach, gdy tezdolności są szczególnie istotne (np. prowadzenie pojazdów mechanicznych lub obsługa urządzeńmechanicznych).

Sytuacje te występują głównie na początku leczenia oraz po zamianie innych leków na ramipryl. Przezkilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki leku nie zaleca się prowadzeniapojazdów mechanicznych ani obsługi urządzeń mechanicznych.

4.8 Działania niepożądane

Profil działań niepożądanych ramiprylu obejmuje uporczywy suchy kaszel i reakcje wywołanehipotonią. Do ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia,zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne orazneutropenia/agranulocytoza.

Częstość występowania działań niepożądanych określa się przy użyciu następujących kryteriów:Bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100); rzadkie(≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadkie (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Częste Niezbyt częste Rzadkie Bardzo

rzadkie

Częstość

nieznana

Zaburzenia

serca

Niedokrwienie

mięśnia

sercowego, w

tym dławica

piersiowa lub

zawał mięśnia

sercowego,

tachykardia,

zaburzenia

rytmu serca,

kołatania,

8

obrzęki obwodowe

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Eozynofilia Leukopenia (w

tym neutro-

penia lub

agranulo-

cytoza),

zmniejszenie

liczby

erytrocytów,

zmniejszone

stężenie

hemoglobiny,

zmniejszona

liczba płytek

krwi

Aplazja

szpiku,

pancytopenia,

niedokrwistość

hemolityczna

Zaburzenia

układu

nerwowego

Bóle głowy,

zawroty głowy

Zawroty

głowy

pochodzenia

błędnikowego,

parestezje,

brak czucia

smaku,

zaburzenia

czucia smaku

Drżenie,

zaburzenia

równowagi

Niedokrwienie

ośrodkowego

układu

nerwowego, w

tym udar

niedokrwienny

i przemijający

napad niedo-

krwienny,

upośledzenie

zdolności

psychomoto-

rycznych,

uczucie

pieczenia,

zaburzenia

węchu

Zaburzenia

oka

Zaburzenia

widzenia

obejmujące

nieostre

widzenie

Zapalenie

spojówek

Zaburzenia

ucha i

błędnika

Upośledzenie

słuchu, szumy

uszne

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej i

śródpiersia

Nieproduk-

tywny,

drażniący

kaszel,

zapalenie

oskrzeli,

zapalenie

zatok

przynoso-

wych,

duszność

Skurcz

oskrzeli, w

tym

zaostrzenie

objawów

astmy, obrzęk

błony

śluzowej jamy

nosowej

9

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zapalenie

błony

śluzowej

przewodu

pokarmowego,

zaburzenia

trawienia,

dyskomfort w

jamie

brzusznej,

dyspepsja,

biegunka,

nudności,

wymioty

Zapalenie

trzustki

(przypadki

śmiertelne

były bardzo

sporadycznie

stwierdzane

podczas

stosowania

inhibitorów

ACE),

podwyższenie

aktywności

enzymów

trzustkowych,

obrzęk

naczyniorucho

wy jelita

cienkiego, ból

w nadbrzuszu,

w tym

zapalenie

błony

śluzowej

żołądka,

zaparcia,

suchość w

ustach

Zapalenie

języka

Aftowe

zapalenie jamy

ustnej

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia

czynności

nerek, w tym

ostra

niewydolność

nerek,

wielomocz,

nasilenie

uprzednio

istniejącego

białkomoczu,

podwyższone

stężenia azotu

mocznikowe-

go we krwi,

podwyższone

stężenie

kreatyniny we

krwi

10

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Wysypka,

zwłaszcza

plamisto-

grudkowa

Obrzęk

naczynioru-

chowy; w

wyjątkowych

przypadkach

zwężenie dróg

oddechowych

wywołane

obrzękiem

naczynioru-

chowym może

zakończyć się

zgonem;

świąd,

nadmierne

pocenie się

Złuszczające

zapalenie

skóry,

pokrzywka,

onycholiza

(oddzielenie

się płytki

paznokciowej

od jej łożyska)

Nadwrażli-

wość na

światło

Martwica

toksyczno-

rozpływna

naskórka,

zespół

Stevensa–

Johnsona,

rumień

wielopostacio

wy,

pęcherzyca,

zaostrzenie

łuszczycy,

łuszczycowo-

podobne

zapalenie

skóry,

wysypka

pęcherzowa

lub liszajowata

na skórze lub

śluzówkach,

wypadanie

włosów

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Skurcze

mięśni, bóle

mięśniowe

Bóle stawów

Zaburzenia

metaboliczne

i zaburzenia

odżywiania

Podwyższone

stężenie

potasu we

krwi

Jadłowstręt,

zmniejszenie

apetytu

Obniżenie

stężenia sodu

w surowicy

Zaburzenia

naczyniowe

Niedociśnie-

nie, hipotonia

ortostatyczna,

omdlenie

Uderzenia

gorąca

Zwężenia

naczyń,

hipoperfuzja,

zapalenie

naczyń

Objaw

Raynauda

Zaburzenia

ogólne i

zmiany w

miejscu

podania

Ból w klatce

piersiowej,

zmęczenie

Gorączka Astenia

Zaburzenia

układu

immunologi-

cznego

Reakcje

anafilaktyczne

i anafilaktoi-

dalne,

podwyższone

miano

przeciwciał

przeciwją-

drowych

11

Zaburzenia

wątroby i

dróg

żółciowych

Podwyższone

aktywności

transaminaz

i(lub)

bilirubiny

sprzężonej

Żółtaczka

cholestaty-

czna,

uszkodzenie

hepatocytów

Ostra

niewydolność

wątroby,

cholestaty-

czne lub

cytolityczne

zapalenie

wątroby

(przypadki

zgonu

występowały

niezmiernie

rzadko).

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Przemijająca

impotencja,

obniżenie

libido

Ginekomastia

Zaburzenia

psychiczne

Obniżenie

nastroju,

zaburzenia

lękowe,

nerwowość,

niepokój,

zwłaszcza

ruchowy,

zaburzenia

snu, w tym

senność

Zaburzenia

świadomości

Zaburzenia

uwagi

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo ramiprylu monitorowano u 325 dzieci i nastolatków, w wieku od 2 do 16 lat, w 2badaniach klinicznych. Podczas gdy charakter i stopień ciężkości zdarzeń niepożądanych są podobnejak w przypadku osób dorosłych, częstość występowania następujących zdarzeń niepożądanych jestwiększa u dzieci:

• Częstoskurcz, przekrwienie błony śluzowej nosa i nieżyt nosa występują „często” (tj. ≥ 1/100 do < 1/10) u pacjentów pediatrycznych oraz „niezbyt często” (tj. ≥ 1/1000 do < 1/100) w populacji pacjentów dorosłych.

• Zapalenie spojówek występuje „często” (tj. ≥ 1/100 do < 1/10) u pacjentów pediatrycznych oraz

„rzadko” (tj. ≥ 1/10 000 do < 1/1000) w populacji pacjentów dorosłych.

• Drżenie i pokrzywka występują „niezbyt często” (tj. ≥ 1/1000 do < 1/100) u pacjentów pediatrycznych oraz „rzadko” (tj. ≥ 1/10 000 do < 1/1000) w populacji pacjentów dorosłych.Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprylu w przypadku pacjentów pediatrycznych nie rożni sięznacząco od profilu bezpieczeństwa obserwowanego wśród osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

12

Faks: + 48 22 49 21 309e-mail: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

Do objawów związanych z przedawkowaniem inhibitorów ACE należą: nadmierne rozszerzenieobwodowego łożyska naczyniowego (ze znacznym obniżeniem ciśnienia tętniczego, wstrząsem),bradykardia, zaburzenia elektrolitowe oraz niewydolność nerek. Pacjenci powinni być ściślemonitorowani, a leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Do zalecanych metod należą:zabiegi usuwające substancję czynną z organizmu (płukanie żołądka, podawanie adsorbentów) oraztechniki zapewniające stabilność hemodynamiczną, w tym podawanie agonistów receptorówalfa-1 adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamid). Ramiprylat, aktywny metabolitramiprylu jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego w procesie hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory ACE, zwykłe, kod ATC C09AA05

Mechanizm działania

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, hamuje enzym karboksypeptydazę dipeptydylową I(synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankachkonwersję angiotensyny I do aktywnej substancji naczyniokurczącej – angiotensyny II, jak równieżrozpad bradykininy działającej naczyniorozkurczowo. Zmniejszone tworzenie angiotensyny IIi zahamowanie rozkładania bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń.

Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat wywołuje zmniejszeniewydzielania aldosteronu. Średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest mniejsza u osóbrasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i niskąaktywnością reninową osocza) niż u pacjentów pozostałych ras.

Działanie farmakodynamiczne

Właściwości hipotensyjne:

Podawanie ramiprylu prowadzi do znacznego obniżenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych.Nie stwierdza się dużych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w filtracji kłębuszkowej.Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnieniatętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego wzrostu częstości pracy serca.U większości pacjentów efekt hipotensyjny po podaniu pojedynczej dawki leku jest stwierdzany po1 do 2 godzin od doustnego przyjęcia produktu. Efekt maksymalny po przyjęciu pojedynczej dawkiwystępuje zwykle w ciągu 3 do 6 godzin od doustnego przyjęcia produktu. Hipotensyjne działaniepojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny.

Maksymalny efekt hipotensyjny w przypadku terapii ciągłej ramiprylem występuje zwykle w ciągu3 do 4 tygodni. Wykazano, że w przypadku terapii długotrwałej (trwającej 2 lata) utrzymuje siędziałanie hipotensyjne.

Nagłe zaprzestanie przyjmowania ramiprylu nie wywołuje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczegoz odbicia.

Niewydolność serca:

Wykazano skuteczność ramiprylu stosowanego jako leczenie uzupełniające u pacjentóww czynnościowych klasach II–IV wg NYHA (New York Heart Association) leczonych diuretykamii opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Stwierdzono korzystny wpływ leku na hemodynamikęw sercu (obniżone ciśnienie napełniania prawej i lewej komory, obniżony całkowity obwodowy opórnaczyniowy, podwyższona pojemność minutowa oraz lepszy wskaźnik sercowy). Zmniejsza równieżaktywację neuroendokrynną.

13

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna

Profilaktyka sercowo-naczyniowa/Działanie ochronne na nerki

Przeprowadzono badanie kontrolowane placebo (badanie HOPE), w którym dołączano ramipryl dostandardowej terapii u ponad 9200 pacjentów. Do badania włączano pacjentów z podwyższonymryzykiem choroby układu sercowo-naczyniowego z powodu choroby sercowo-naczyniowej o etiologiimiażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) albocukrzycy z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowanamikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, obniżonestężenie lipoprotein o niskiej gęstości lub palenie papierosów).

W badaniu wykazano, że ramipryl istotnie statystycznie obniża częstość występowania zawałówmięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów, pojedynczo i łącznie(pierwotne złożone punkty końcowe).

Badanie HOPE: Główne wyniki

Ramipryl Placebo Ryzyko względne

(95% przedział

ufności)

% %

P

Wszyscy pacjenci N = 4645 N = 4652

Pierwotne złożone punkty

końcowe

14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001

Zawał mięśnia sercowego 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001

Zgon z przyczyn sercowo-

naczyniowych

6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001

Udar 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001

Drugorzędowe punktykońcowe

Zgon ze wszystkich przyczyn 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005

Konieczność rewaskularyzacji 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002

Hospitalizacja z powodu

niestabilnej dławicy piersiowej

12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS

Hospitalizacja z powodu

niewydolności serca

3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25

Powikłania związane z cukrzycą 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03

W badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym uprzednio zdefiniowaną punkt badania HOPE, ocenianowpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do stosowanego schematu leczniczego wobec placebo u 3577pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnego limitu wieku), w większości z cukrzycą typu 2(i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka CV), z prawidłowym lub podwyższonymciśnieniem tętniczym.

W pierwotnej analizie stwierdzono, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i 149(8,4%) przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada RRR 24%; 95%CI [3-40],p=0,027.

Badanie REIN, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepąpróbą w grupach równoległych zaplanowane w celu oceny wpływu leczenia ramiprylem nazmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonymciśnieniem tętniczym (w wieku 18–70 lat) z łagodnym (tj. średnie wydalanie białka z moczem >1i <3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.) wywołanym przewlekłą nefropatiąo etiologii innej niż cukrzycowa. W obu podgrupach pacjentów przeprowadzono następniestratyfikację.

14

Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończonawcześniej ze względu na korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, iż średnia wartośćobniżenia GFR na miesiąc była niższa u chorych leczonych ramiprylem niż placebo: –0,54 (0,66)wobec –0.88 (1,03) ml/min/miesiąc, p=0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03–0,65] namiesiąc i około 4 ml/min/rok; 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem osiągnęło punktkońcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowejniewydolności nerek (ESRD) (konieczność hemodializy lub przeszczepu nerki) wobec 45,5% wgrupie leczonej placebo (p=0,02).

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE obejmowało ponad 2000 pacjentów z przemijającymi/stałymi objawami klinicznyminiewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem byłowłączane w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego. W badaniuwykazano, że po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy umieralność w grupiepacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, a w grupie pacjentów leczonych placebo -22,6%.Oznacza to bezwzględną redukcję umieralności na poziomie 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzykana poziomie 27% (95% CI, od 11% do 40%).

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang.The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACEz antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 orazz nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków , przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentówz cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskirenw odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Dzieci i młodzież

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu klinicznym z udziałem244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (73% przypadków nadciśnienia tętniczegopierwotnego) w wieku 6-16 lat pacjenci otrzymywali niską, średnią lub wysoką dawkę ramipryluw celu uzyskania osoczowego stężenia ramiprylatu odpowiadającego zakresowi dawek dla pacjentówdorosłych, wynoszących 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, obliczonych na podstawie masy ciała. Po upływie4 tygodni ramipryl okazał się nieskuteczny w zakresie punktu końcowego badania w postaci obniżeniaskurczowego ciśnienia tętniczego, natomiast powodował redukcję rozkurczowego ciśnieniatętniczego, gdy podawany był w najwyższej dawce. W przypadku zarówno średniej, jak i wysokiej

15

dawki ramiprylu stwierdzono znaczącą redukcję skurczowego i rozkurczowego BP u dzieciz potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym.

Tego efektu nie zaobserwowano w 4-tygodniowym, randomizowanym badaniu ze zwiększaniemdawki, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby i oceniającym skutki odstawienia leku,z udziałem 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% przypadków nadciśnienia tętniczegopierwotnego), gdzie zarówno w zakresie rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczegoodnotowano niewielki ponowny wzrost, ale nie istotny statystycznie powrót do wartości wyjściowych,w przypadku wszystkich trzech badanych dawek ramiprylu: niskiej (0,625 mg – 2,5 mg), średniej(2,5 mg – 10 mg) i wysokiej (5 mg – 20 mg), obliczonych na podstawie masy ciała. W przypadkuramiprylu nie odnotowano liniowej zależności odpowiedzi na leczenie od dawki w badanej populacjipediatrycznej.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka i metabolizm

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego; stężeniamaksymalne ramiprylu w osoczu osiągane są w ciągu jednej godziny. Poziom wchłaniania, określonyna podstawie wchłaniania zwrotnego z moczu, wynosi przynajmniej 56% i obecność pokarmuw przewodzie pokarmowym nie wpływa istotnie na jego wartość. Biodostępność aktywnegometabolitu ramiprylatu po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.Stężenia maksymalne ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu są osiągane po 2-4godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania zwykłych dawekramiprylu raz na dobę jest osiągany około 4. dnia leczenia.

Dystrybucja

Wiązanie ramiprylu z białkami osocza wynosi 73%, a ramiprylatu około 56%.

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, a następnie do estrudiektopiperazynowego, kwasu diektopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Eliminacja

Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ramiprylat, ze względu na silne,wysycalne wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację od enzymu, cechuje się przedłużoną faząkońcowej eliminacji przy bardzo niskich stężeniach w osoczu.

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę efektywny okres półtrwaniaramiprylatu wynosi 13–17 godzin dla dawek 5–10 mg, jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek1,25–2,5 mg. Różnica jest związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.Laktacja:

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 10 mg, nie wykryto ramiprylu w mleku kobiecym. Tymniemniej wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2)

Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to dopodwyższonych stężeń ramiprylatu w osoczu, obniżających się wolniej niż u osób z prawidłowączynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony,ze względu na obniżoną aktywność esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu w tej grupie

16

pacjentów jest podwyższone. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią sięod stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczymkrwi, w wieku 2-16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po podaniu dawek wynoszących od 0,05 do 0,2 mg/kgramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Szczytowe stężenieramiprylatu w osoczu występowało w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wysoce korelowałz logarytmem masy ciała (p<0,01), jak również dawki (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucjizwiększały się wraz z rosnącym wiekiem dzieci w każdej grupie dawkowania.

Stosowanie dawki wynoszącej 0,05 mg/kg u dzieci pozwalało osiągnąć poziom ekspozycjiporównywalny ze stopniem ekspozycji u osob dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg.Stosowanie dawki wynoszącej 0,2 mg/kg u dzieci pozwalało uzyskać poziom ekspozycji wyższy niżpo zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 10 mg na dobę u osób dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów.Przeprowadzono badania obejmujące przewlekłe doustne podawanie ramiprylu u szczurów, psówi małp.

U trzech gatunków stwierdzano zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmiany w morfologii krwi.U psów i małp zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, przy stosowaniudawek dobowych na poziomie 250 mg/kg/dobę, będące wyrazem aktywności farmakodynamicznejramiprylu. Szczury, psy i małpy dobrze (bez szkodliwego wpływu) tolerowały dobowe dawkiramiprylu odpowiednio 2,0, 2,5 i 8 mg/kg/dobę.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, królików i małp nie stwierdzono żadnychwłaściwości teratogennych. U szczurów obu płci nie doszło do upośledzenia płodności.Podawanie ramiprylu szczurom płci żeńskiej w czasie ciąży i laktacji prowadziło do nieodwracalnegouszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa przy dawkach dobowychwiększych bądź równych 50 mg/kg masy ciała.

Nieodwracalne uszkodzenie nerek zaobserwowano u bardzo młodych szczurów, którym podanopojedynczą dawkę ramiprylu.

Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazaływłaściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Wypełnienie kapsułki:

Skrobia żelowana, kukurydziana

Otoczka kapsułki: Żelatyna Woda

Żelaza tlenek czarny (E172)Żelaza tlenek żółty (E172)Tytanu dwutlenek (E171)Indygokarmin (E132)

Tusz: szelak, żelaza tlenek czarny (E172), glikol propylenowy, amonu wodorotlenek.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

17

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Opakowania: 10, 14, 20, 28 (4x7), 28 (2x14), 30, 42, 50, 98 i 100 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SA

ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański, Polska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 12743

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20.03.2007 r.Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17.05.2010 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

02.10.2015 r.

18