CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Presartan, 50 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 50 mg losartanu potasowego (Losartanum kalicum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 23,4 mg laktozy

jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Biała, okrągła, obustronnie wypukła, z rowkiem dzielącym po jednej stronie.

Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Leczenie pierwotnego nadciśnienia tętniczego.

- Leczenie chorób nerek u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z białkomoczem ≥ 0,5 g/dobę jako składowa leczenia przeciwnadciśnieniowego.- Leczenie przewlekłej niewydolności serca (u pacjentów w wieku ≥ 60 lat), gdy leczenie inhibitorami ACE nie wydaje się być odpowiednie z powodu złej tolerancji, zwłaszcza kaszlu, lub przeciwwskazania. U pacjentów z niewydolnością serca, których stan został ustabilizowany inhibitorem ACE, nie należy zmieniać terapii na losartan. Frakcja wyrzutowa lewej komory serca u pacjentów powinna wynosić ≤ 40%, a ich stan powinien być ustabilizowany podczas leczenia przewlekłej niewydolności serca.

- W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

i przerostem lewej komory serca potwierdzonym w EKG (patrz punkt 5.1 Badanie LIFE, Rasa).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Tabletki zawierające losartan należy połykać popijając szklanką wody. Presartan można przyjmować niezależnie od posiłków.

Produkt dostępny jest również w postaci tabletek powlekanych zawierających 100 mg losartanu potasowego.

Produkt Presartan nie jest dostępny w dawce 12,5 mg, dlatego nie może być stosowany u pacjentów,którzy wymagają dawki mniejszej niż 25 mg.

1

Nadciśnienie tętnicze

Zwykle stosowana dawka początkowa i podtrzymująca u większości pacjentów wynosi 50 mg raz na dobę. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się w ciągu 3 do 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zwiększenie dawki do 100 mg raz na dobę (rano). Presartan można stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, zwłaszcza z lekamimoczopędnymi (np. hydrochlorotiazydem) (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Dzieci i młodzież

Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania losartanu w leczeniu nadciśnienia u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat (patrz punkt 5.1). Dostępne są ograniczone danefarmakokinetyczne dotyczące dzieci z nadciśnieniem w wieku powyżej jednego miesiąca (patrzpunkt 5.2).

Dla pacjentów o masie ciała > 20 kg do < 50 kg, którzy potrafią połykać tabletki, zalecana dawka wynosi 25 mg raz na dobę. W wyjątkowych przypadkach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 50 mg raz na dobę. Dawkowanie należy dostosować w oparciu o zmianę ciśnienia tętniczego krwi.

U pacjentów o masie ciała > 50 kg zwykle stosowana dawka wynosi 50 mg raz na dobę.W wyjątkowych przypadkach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 100 mg raz na dobę. Nieprzeprowadzono badań dotyczących stosowania u dzieci dawek powyżej 1,4 mg/kg mc. (lub ponad100 mg) na dobę.

Nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci w wieku poniżej 6 lat, ponieważ dostępne dane dotyczącestosowania w tej grupie pacjentów są ograniczone.

Ze względu na brak danych, nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci, u których szybkość przesączania kłębuszkowego wynosi < 30 ml/min/1,73 m2 (patrz też punkt 4.4).

Nie zaleca się również stosowania losartanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz też punkt 4.4).

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z białkomoczem ≥ 0,5 g/dobę

Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 50 mg raz na dobę. Dawkę tę można zwiększyć do100 mg raz na dobę, w zależności od wartości ciśnienia tętniczego krwi, po pierwszym miesiącu odrozpoczęcia leczenia. Presartan można stosować jednocześnie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi(np. lekami moczopędnymi, antagonistami wapnia, alfa- lub beta-adrenolitykami oraz lekami działającymi ośrodkowo), a także z insuliną i innymi często stosowanymi lekami o działaniu hipoglikemizującym (np. pochodnymi sulfonylomocznika, glitazonami i inhibitorami glukozydazy) (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Niewydolność serca

Zwykle dawka początkowa losartanu u pacjentów z niewydolnością serca wynosi 12,5 mg raz na dobę.Dawkę tę na ogół należy stopniowo zwiększać w odstępach jednotygodniowych (tj. 12,5 mg na dobę, 25mg na dobę, 50 mg na dobę) aż do osiągnięcia zwykle stosowanej dawki podtrzymującej, wynoszącej 50mg raz na dobę, jeśli jest ona tolerowana przez pacjenta.

Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej

komory serca potwierdzonym w EKG

Zwykle stosowana dawka początkowa produktu leczniczego Presartan wynosi 50 mg raz na dobę. W zależności od zmian ciśnienia tętniczego można dodać hydrochlorotiazyd w małej dawce i (lub) zwiększyć dawkę produktu leczniczego Presartan do 100 mg raz na dobę.

2

Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej:

W przypadku pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej (np. leczonych dużymi dawkami leków moczopędnych) należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej wynoszącej 25 mg raz na dobę(patrz punkt 4.4).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u pacjentów hemodializowanych:

Dostosowanie początkowego dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u pacjentówhemodializowanych nie jest konieczne.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

Należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątrobyw wywiadzie. Brak doświadczeń terapeutycznych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu losartan jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Chociaż u pacjentów w wieku powyżej 75 lat należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 25 mg, dostosowanie dawkowania u osób w wieku podeszłym nie jest zazwyczaj konieczne.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

2. i 3. trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Presartan z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Obrzęk naczynioruchowy. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie (obrzęk twarzy, warg,gardła i (lub) języka) powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją (patrz punkt 4.8).

Niedociśnienie i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej

U pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i (lub) z niedoborem sodu na skutek intensywnegoleczenia moczopędnego, ograniczenia ilości soli w diecie, biegunki lub wymiotów, może wystąpićobjawowe niedociśnienie, szczególnie po podaniu pierwszej dawki i po zwiększeniu dawki. Takie niedobory należy wyrównać przed podaniem losartanu lub zastosować mniejszą dawkę początkową (patrz punkt 4.2). Dotyczy to również dzieci w wieku od 6 do 18 lat.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze współistniejącą cukrzycą lub bez cukrzycy, często występują zaburzenia równowagi elektrolitowej, które wymagają wyrównania. W badaniu klinicznymprzeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią częstość występowaniahiperkaliemii była większa w grupie stosującej losartan niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt

4.8). Dlatego też stężenie potasu jak również wartości klirensu kreatyniny w osoczu należy ściślekontrolować; szczególnie ściśle należy obserwować pacjentów z niewydolnością serca oraz klirensemkreatyniny od 30 do 50 ml/min.

Jednoczesne stosowanie losartanu i leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu oraz substytutów soli zawierających potas nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

3

Zaburzenia czynności wątroby

W oparciu o dane farmakokinetyczne, które wykazują znaczne zwiększenie stężenia losartanu w osoczuu pacjentów z marskością wątroby, należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z zaburzeniamiczynności wątroby w wywiadzie. Brak jest doświadczeń terapeutycznych w leczeniu losartanempacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego też, nie wolno podawać losartanupacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Losartan nie jest również zalecany do stosowania u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

W następstwie zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron obserwowano zaburzenia czynności nerek z niewydolnością nerek włącznie (szczególnie u pacjentów, u których czynność nerek zależy od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, takich jak osoby z ciężką niewydolnościąserca lub wcześniej występującymi zaburzeniami czynności nerek).

Podobnie jak w przypadku innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteronobserwowano również zwiększenie stężenia mocznika we krwi oraz kreatyniny w surowicy krwiu pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy doprowadzającej krewdo jedynej nerki; te zmiany czynności nerek mogą ustępować po odstawieniu leku. Losartan należystosować ostrożnie u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicydoprowadzającej krew do jedynej nerki.

Stosowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na brak danych, nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci, u których szybkość przesączania kłębuszkowego wynosi < 30 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2).

Podczas leczenia losartanem należy regularnie kontrolować czynność nerek, ponieważ może siępogarszać. Dotyczy to zwłaszcza przypadków, gdy losartan podawany jest przy istniejących innychschorzeniach mogących wpływać na czynność nerek (gorączka, odwodnienie).

Wykazano, że jednoczesne stosowanie losartanu i inhibitorów ACE zaburzało czynność nerek. Dlatego jednoczesne ich stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Przeszczep nerki

Brak jest doświadczeń u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepie nerki.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe,działające przez hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania u nich tabletek zawierających losartan.

Choroba niedokrwienna serca i choroby naczyniowo-mózgowe

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i chorobą naczyń mózgowych możespowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub bez,istnieje - tak jak w przypadku innych leków działających na układ renina-angiotensyna - ryzyko ciężkiego niedociśnienia i (często ostrej) niewydolności nerek.

Brak wystarczających doświadczeń terapeutycznych dotyczących stosowania losartanu u pacjentówz niewydolnością serca i współistniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u pacjentów z ciężkąniewydolnością serca (stopień IV wg NYHA), jak również u pacjentów z niewydolnością serca

4

i objawowymi, zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu serca. Dlatego też losartan należy stosować ostrożnie w tych grupach pacjentów. Skojarzone leczenie losartanem i beta-adrenolitykami należystosować ostrożnie (patrz punkt 5.1).

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu

Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazane jest zachowanieszczególnej ostrożności u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej lub kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu.

Substancje pomocnicze

Produkt zawiera laktozę jednowodną. Nie należy go stosować u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia losartanem podczas ciąży. U pacjentek planujących ciążę należy zmienić terapię na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, dla którego ustalony jest profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba że dalsze leczenie losartanem uważane jest za niezbędne. W przypadku rozpoznania ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie losartanu oraz, jeśli to właściwe, rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistówreceptora AT1 dla angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistówreceptora AT1 dla angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzonewyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenieelektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II.

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Jak zaobserwowano w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny, zarówno losartan jak i inni antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II zdecydowanie mniej skutecznie zmniejszają ciśnienie krwiu osób rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu większej częstości występowaniastanów małego stężenia reniny w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inne leki przeciwnadciśnieniowe mogą nasilać hipotensyjne działanie losartanu. Jednoczesne stosowanieproduktu z lekami, które jako główne działanie lub jako działanie niepożądane powodują zmniejszenieciśnienia krwi (takimi jak trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, baklofen,amifostyna) może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia.

Losartan jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 (CYP) 2C9 do czynnego metabolitu karboksykwasu. W badaniu klinicznym stwierdzono, że flukonazol (inhibitor CYP2C9) zmniejszał stężenie czynnego metabolitu o około 50%. Stwierdzono, że jednoczesne leczenie losartanem i ryfampicyną (induktor enzymów metabolizujących) powoduje 40% zmniejszenie stężenia czynnegometabolitu w osoczu krwi. Kliniczne znaczenie tego działania nie jest znane. Nie odnotowano zmianystężenia podczas jednoczesnego stosowania fluwastatyny (słaby inhibitor CYP2C9).

5

Podobnie jak w przypadku innych leków, które blokują angiotensynę II lub jej działanie, jednoczesne przyjmowanie losartanu i innych leków, które zatrzymują potas (np. leków moczopędnych oszczędzających potas: amilorydu, triamterenu, spironolaktonu, eplerenonu) lub leków mogącychzwiększać stężenie potasu (np. heparyna), suplementów potasu lub substytutów soli kuchennejzawierających potas, może powodować zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Nie zaleca się tegotypu leczenia skojarzonego.

Podczas jednoczesnego stosowania litu oraz inhibitorów ACE obserwowano odwracalne zwiększeniestężenia litu w surowicy krwi oraz objawy jego toksyczności. W bardzo rzadkich przypadkach zgłaszanopodobną zależność w odniesieniu do antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II. Stosującjednocześnie lit i losartan należy zachować ostrożność. Jeżeli przyjmowanie obu leków jest konieczne,zalecane jest kontrolowanie stężenia litu w surowicy krwi podczas trwania leczenia skojarzonego.

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II i niesteroidowychleków przeciwzapalnych (tj. selektywnych inhibitorów COX-2, kwasu acetylosalicylowego w dawkachprzeciwzapalnych oraz nieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych), może wystąpićosłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora AT1 dlaangiotensyny II lub leków moczopędnych i niesteroidowych leków przeciwzapalnych może prowadzić dozwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek orazzwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Takie połączenie należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób w wieku podeszłym. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni oraz należy rozważyć kontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciu terapii skojarzonej oraz okresowo w dalszym czasie.

Podwójną blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. poprzez dodanie inhibitora konwertazy angiotensyny do leczenia antagonistą receptora AT1 dla angiotensyny II) należy stosować wyłączniew indywidualnych przypadkach, uważnie monitorując czynność nerek.

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych,takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolnośćnerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrzpunkty 4.3, 4.4 i 5.1).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania losartanu podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4).

Stosowanie losartanu jest przeciwwskazane podczas 2. i 3. trymestru ciąży (patrz punkty 4.3. i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka wpływu teratogennego po zastosowaniu inhibitorów ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia tego ryzyka. Chociaż brak kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka w odniesieniu do antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II (ang. AIIRAs), podobne ryzyko może być związane z tą grupą leków. U pacjentek planujących ciążę należy zmienić terapię na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, dla którego ustalony jest profil bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży, chyba, że dalsze leczenie lekiem blokującym receptor AT1 dla angiotensyny uważane jest zaniezbędne. W przypadku rozpoznania ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie losartanu oraz, jeślito właściwe, rozpocząć leczenie alternatywne.

U człowieka, narażenie na leczenie losartanem podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży powodujetoksyczne działanie na płód (zmniejszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki)oraz noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz też punkt 5.3). W przypadku

6

narażenia na losartan od drugiego trymestru ciąży, zalecane jest badanie ultrasonograficzne czynności nerek oraz czaszki.

Należy ściśle obserwować noworodki, których matki stosowały losartan, z powodu ryzyka wystąpienia

niedociśnienia (patrz też punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Nie ma danych dotyczących stosowania leku w okresie karmienia piersią, dlatego nie zaleca się przyjmowania losartanu podczas laktacji. Jeśli zachodzi potrzeba leczenia przeciwnadciśnieniowego, preferowane są alternatywne metody leczenia o lepiej poznanym profilu bezpieczeństwa, zwłaszcza wprzypadku matek karmiących noworodki oraz dzieci urodzone przedwcześnie.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdówmechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednakże podczas prowadzeniapojazdów lub obsługiwania maszyn, należy pamiętać o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lubsenności w trakcie leczenia przeciwnadciśnieniowego, zwłaszcza na początku leczenia lub po zwiększeniudawki.

4.8 Działania niepożądane

Losartan oceniano w następujących badaniach klinicznych:

- w badaniach klinicznych z grupą kontrolną dotyczących pierwotnego nadciśnienia tętniczego, z udziałem > 3000 dorosłych pacjentów w wieku 18 lat i starszych;

- w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem 177 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym;

- w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem > 9000 pacjentów w wieku od 55 do 80 lat z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca (patrz: badanie LIFE, punkt 5.1);- w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem > 7700 dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (patrz: badanie ELITE I, ELITE II i HEAAL, punkt 5.1);

- w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem > 1500 pacjentów w wieku 31 lat i starszych z cukrzycą typu 2 i białkomoczem (patrz: badanie RENAAL, punkt 5.1).

W wymienionych powyżej badaniach klinicznych najczęściej występującym działaniem niepożądanymbyły zawroty głowy.

Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej określono zgodnie z następującymschematem: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100);rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określonana podstawie dostępnych danych).

Działanie Częstość występowania działań niepożądanych ze względu na Inneniepożądane wskazanie

Nadciśnienie Pacjenci z Przewlekła Nadciśnienie Doświadczenie nadciśnieniem niewydolność i cukrzyca po i przerostem serca typu 2 wprowadzeniu lewej komory z chorobą produktu do nerek obrotu

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

niedokrwistość często częstość

nieznana

7

małopłytkowość częstość

nieznana Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcje rzadko nadwrażliwości

reakcje anafilaktyczne,

obrzęk naczynioruchowy* oraz zapalenie naczyń krwionośnych** Zaburzenia psychiczne

depresja częstość

nieznana Zaburzenia układu nerwowego

zawroty głowy często często często często pochodzenia ośrodkowego

senność niezbyt często

ból głowy niezbyt często niezbyt często zaburzenia snu niezbyt często

parestezja rzadko

migrena częstość

nieznana zaburzenia smaku częstość

nieznana Zaburzenia ucha i błędnika

zawroty głowy często często pochodzenia błędnikowego

szum uszny częstość

nieznana Zaburzenia serca

kołatanie serca niezbyt często dławica piersiowa niezbyt często

omdlenie rzadko migotanie rzadko przedsionków

incydent rzadko naczyniowo- mózgowy

Zaburzenia naczyniowe

niedociśnienie niezbyt często często często (ortostatyczne) (w tym objawy ortostatyczne zależne od dawki)║

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

8

duszność niezbyt częstokaszel niezbyt często częstość nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit

ból brzucha niezbyt często zaparcie niezbyt często

biegunka niezbyt często częstość

nieznana

nudności niezbyt częstowymioty niezbyt częstoZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

zapalenie trzustki częstość

nieznana

zapalenie wątroby rzadkozaburzenia częstośćczynności wątroby nieznanaZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

pokrzywka niezbyt często częstość

nieznana świąd niezbyt często częstość

nieznana wysypka niezbyt często niezbyt często częstość

nieznana nadwrażliwość na częstośćświatło nieznanaZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

ból mięśni częstość

nieznana ból stawów częstość

nieznana rabdomioliza częstość

nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych

zaburzenia często czynności nerek

niewydolność często nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

zaburzenia częstośćerekcji/impotencja nieznanaZaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

osłabienie niezbyt często często niezbyt często częstozmęczenie niezbyt często często niezbyt często częstoobrzęk niezbyt często

złe samopoczucie częstość

nieznana Badania diagnostyczne

hiperkaliemia często niezbyt często‡

często† zwiększenie rzadko

9

aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)§

Zwiększenie niezbyt często stężenia mocznika

we krwi, kreatyniny i potasu

w surowicy

hiponatremia częstość

nieznana hipoglikemia często

*W tym obrzęk krtani, głośni, twarzy, warg, gardła i (lub) języka (powodujący niedrożność drógoddechowych); u niektórych spośród tych pacjentów w przeszłości zgłaszano obrzęk naczynioruchowy wzwiązku z podaniem innych leków, w tym inhibitorów konwertazy angiotensyny **W tym plamica Schoenleina-Henocha

║W szczególności u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową, np. pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub leczonych dużymi dawkami leków moczopędnych † Często u pacjentów, którzy otrzymywali losartan w dawce 150 mg zamiast 50 mg‡Podczas badania klinicznego z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią, u 9,9% pacjentówleczonych losartanem (tabletki) wystąpiła hiperkaliemia >5,5 mmol/l, natomiast w grupie otrzymującejplacebo - u 3,4%.

§ Zazwyczaj ustępuje po zaprzestaniu leczenia

Następujące działania niepożądane występowały częściej u pacjentów przyjmujących losartan, wporównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (częstość nieznana): ból pleców, zakażenie drógmoczowych oraz objawy grypopodobne.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

W następstwie hamowania aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron obserwowano zaburzeniaczynności nerek, w tym niewydolność nerek, u pacjentów z grupy ryzyka; te zmiany czynności nerekmogą być odwracalne po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży wydaje się być podobny do profilu obserwowanego udorosłych pacjentów. Dane dotyczące populacji pediatrycznej są ograniczone.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

Objawy zatrucia

10

Dane odnoszące się do przedawkowania u ludzi są nieliczne. Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedawkowania są niedociśnienie i tachykardia. Bradykardia może pojawić się w przypadku pobudzenia układu przywspółczulnego (nerw błędny).

Leczenie zatrucia

Jeśli pojawi się objawowe niedociśnienie tętnicze, należy zastosować leczenie podtrzymujące.Postępowanie zależy od czasu przyjęcia leku oraz rodzaju nasilenia objawów. Za priorytet należy przyjąćstabilizację układu krążenia. Po przyjęciu doustnym, wskazane jest podanie wystarczającej dawki węglaaktywowanego. Następnie należy ściśle kontrolować parametry życiowe pacjenta.W razie konieczności parametry życiowe należy wyrównać.

Losartanu ani jego czynnych metabolitów nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II, kod ATC: C09CA01.

Losartan jest syntetycznym, stosowanym doustnie antagonistą receptora AT1 dla angiotensyny II.Angiotensyna II, charakteryzująca się silnym działaniem zwężającym naczynia krwionośne, jest głównymaktywnym hormonem układu renina-angiotensyna oraz ważnym czynnikiem biorącym udział wpatofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorami AT1 występującymi wwielu tkankach (np. mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu) i wywołuje wiele istotnychdziałań biologicznych, w tym zwężanie naczyń i uwalnianie aldosteronu. Angiotensyna II pobudza takżeproliferację komórek mięśni gładkich.

Losartan selektywnie blokuje receptor AT1. Zarówno losartan, jak i jego farmakologicznie czynnymetabolit, kwas karboksylowy (E 3174), blokują in vitro oraz in vivo wszystkie istotne fizjologicznie działania angiotensyny II, niezależnie od pochodzenia lub drogi jej syntezy.

Losartan nie pobudza ani nie blokuje receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych, które sąistotne w procesach regulacji czynności układu krążenia. Ponadto losartan nie hamuje aktywnościkonwertazy angiotensyny (kinazy II), enzymu, który powoduje rozkład bradykininy. Dzięki temu nienasilają się działania niepożądane związane z działaniem bradykininy.

Podczas podawania losartanu usunięcie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną IIi wydzielaniem reniny powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza (PRA). Zwiększenieaktywności reninowej osocza prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu. Jednakpomimo tego zwiększenia działanie przeciwnadciśnieniowe i zmniejszone stężenie aldosteronu w osoczuutrzymują się, co świadczy o skutecznym zablokowaniu receptorów AT1 dla angiotensyny II.Po zakończeniu leczenia losartanem wartości PRA i stężenie angiotensyny II wracają w ciągu trzech dnido wartości początkowych.

Zarówno losartan jak i jego główny czynny metabolit, wykazują znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Czynny metabolit jest 10 do 40 razy bardziej skuteczny niż losartanprzy porównaniu takiej samej masy obu substancji.

Badania dotyczące nadciśnienia tętniczego

W kontrolowanych badaniach klinicznych podanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lubumiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powodowało statystycznie znamienne zmniejszenieskurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Porównanie ciśnienia tętniczego mierzonego 24 godziny popodaniu leku z ciśnieniem mierzonym od 5 do 6 godzin po jego przyjęciu wykazało, że zmniejszenie

11

ciśnienia tętniczego utrzymuje się przez 24 godziny; naturalny rytm dobowy był zachowany.Zmniejszenie ciśnienia krwi pod koniec przerwy między dawkami stanowiło około 70 do 80%zmniejszenia ciśnienia stwierdzanego po 5 do 6 godzinach od przyjęcia dawki.

Odstawienie losartanu u pacjentów z nadciśnieniem nie powodowało nagłego zwiększenia ciśnieniatętniczego krwi (brak efektu „z odbicia”). Pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi, podawanielosartanu nie miało istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.

Losartan jest równie skuteczny u mężczyzn jak i u kobiet oraz u pacjentów młodszych (w wieku poniżej65 lat) i w wieku podeszłym z nadciśnieniem.

Badanie LIFE

Badanie o nazwie LIFE (ang. Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) było badaniem z randomizacją, z zastosowaniem potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, w którym uczestniczyło 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat z potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej raz na dobę losartan w dawce 50 mg lub do grupy stosującej raz na dobę atenolol w dawce 50 mg. Jeśli nie uzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (<140/90 mm Hg), najpierw dodawano hydrochlorotiazyd (12,5 mg), a następnie, w razie potrzeby, zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę. W razie konieczności, aby osiągnąć docelowe ciśnienie krwi, do schematu leczenia dodawano inne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny IIczy beta-adrenolityków.

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku.

Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony i obejmował zachorowalność i śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego. Ciśnienie krwi zmniejszyło się znacząco do podobnych wartości w obu grupach. Leczenie losartanem doprowadziło do 13% zmniejszenia ryzyka (p=0,021, 95% przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem wśród pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy złożony punkt końcowy. Było to głównie wynikiem zmniejszenia częstości występowania udaru mózgu. Leczenie losartanem zmniejszało ryzyko udaru mózgu o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności 0,63-0,89). Częstości zgonów z przyczynsercowo-naczyniowych oraz zawału mięśnia sercowego w leczonych grupach nie różniły się znacząco.

Rasa

W badaniu LIFE stwierdzono, że pacjenci rasy czarnej leczeni losartanem są bardziej niż pacjenci rasyczarnej leczeni atenololem narażeni na osiągnięcie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj.na wystąpienie incydentu sercowo-naczyniowego (zawału serca, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych), a zwłaszcza na wystąpienie udaru mózgu. Dlatego wyniki badania LIFE dotyczącezachorowalności/śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w czasie leczenia losartanem, wporównaniu do leczenia atenololem nie dotyczą pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem i przerostemlewej komory serca.

Badanie RENAAL

Badanie o nazwie RENAAL (ang. Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II ReceptorAntagonist Losartan) było kontrolowanym badaniem klinicznym przeprowadzonym na całym świecie zudziałem 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 i białkomoczem, z nadciśnieniem tętniczym lub bez. 751pacjentów leczonych było losartanem.

Celem badania było wykazanie ochronnego działania losartanu potasu na nerki, wykraczającego poza i ponad korzyści wynikające ze zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi. Pacjenci z białkomoczem,u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło 1,3-3,0 mg/dl, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dostosowywanej w zależności od zmian wartości

12

ciśnienia tętniczego) lub do grupy otrzymującej placebo; mogli także stosować konwencjonalne leki przeciwnadciśnieniowe z wyjątkiem inhibitorów ACE i antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II. Badaczy poinstruowano, aby zwiększali stopniowo dawkę leku, do dawki 100 mg raz na dobę, w zależności od potrzeb; 72% pacjentów przyjmowało dawkę 100 mg raz na dobę przez dłuższą część okresu stosowania badanego leku. Inne leki przeciwnadciśnieniowe (leki moczopędne, antagoniści wapnia, alfa- lub beta-adrenolityki i leki działające ośrodkowo) mogły być w obydwu grupach dodawanew razie potrzeby. Pacjenci byli obserwowani przez około 4,6 roku (średnio przez 3,4 roku).

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania był złożonym punktem końcowym i obejmował podwojeniestężenia kreatyniny w surowicy krwi, schyłkową niewydolność nerek (konieczność dializoterapii lubprzeszczepu) lub zgon.

Wyniki wykazały, że leczenie losartanem (327 przypadków) w porównaniu z placebo (359 przypadków)wiązało się z 16,1% zmniejszeniem ryzyka (p=0,22) wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktukońcowego. Jeśli chodzi o wymienione poniżej indywidualne i połączone składowe pierwszorzędowegopunktu końcowego, wyniki wykazały także istotne zmniejszenie ryzyka w grupie leczonej losartanem:zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi o 25,3% (p=0,006); zmniejszenieryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 28,6% (p=0,002), zmniejszenie ryzyka wystąpieniaschyłkowej niewydolności nerek lub zgonu o 19,9% (p=0,009), zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 21,0% (p=0,010).

Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy dwiema leczonymi grupami pod względem częstości zgonówze wszystkich przyczyn. W badaniu tym losartan był na ogół dobrze tolerowany, o czym świadczyzbliżona częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działańniepożądanych w porównaniu z grupą placebo.

Badania ELITE I i ELITE II

W badaniu ELITE, trwającym 48 tygodni, przeprowadzonym w grupie 722 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) nie zaobserwowano różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym (jakim były utrzymujące się zaburzenia czynności nerek) w grupie pacjentów leczonych losartanem i w grupie leczonych kaptoprylem. Zaobserwowane podczas badania ELITE I mniejsze ryzyko zgonu u pacjentów leczonych losartanem w porównaniu z kaptoprylem nie zostało potwierdzone w badaniu ELITE II, opisanym poniżej.

W badaniu ELITE II losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa 12,5 mg stopniowozwiększana do 25 mg, potem 50 mg raz na dobę) porównywano z kaptoprylem w dawce 50 mg trzy razyna dobę (dawka początkowa 12,5 mg stopniowo zwiększana do 25 mg i potem 50 mg trzy razy na dobę).Pierwszorzędowym punktem końcowym tego prospektywnego badania była śmiertelność całkowita.

W tym badaniu 3152 pacjentów z niewydolnością serca (stopień II-IV wg NYHA) było obserwowanychprzez prawie dwa lata (mediana: 1,5 roku) w celu ustalenia, czy losartan w większym stopniu wpływa nazmniejszenie śmiertelności całkowitej niż kaptopryl. Pierwszorzędowy punkt końcowy nie wykazałstatystycznie znamiennej różnicy pomiędzy losartanem i kaptoprylem w zakresie zmniejszeniaśmiertelności całkowitej.

W obu badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niewydolnością serca, w których zastosowanogrupę kontrolną otrzymującą lek porównawczy (nie placebo) losartan był lepiej tolerowany niż kaptopryl,co oceniono na podstawie znacznie mniejszej częstości występowania przypadków przerwania leczenia zpowodu działań niepożądanych oraz znacznie mniejszej częstości występowania kaszlu.

Zwiększoną śmiertelność obserwowano w badaniu ELITE II w małych podgrupach (22% wszystkich pacjentów z niewydolnością serca) przyjmujących beta-adrenolityki na początku badania.

13

Nadciśnienie u dzieci

W badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło 177 dzieci z nadciśnieniem, w wieku 6 do 16 lat, z masąciała > 20 kg i szybkością przesączania kłębuszkowego > 30 ml/min/1,73m2 analizowano działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu. Pacjenci o masie ciała > 20 kg do < 50 kg otrzymywali 2,5; 25 lub 50 mg losartanu na dobę, a pacjenci o masie ciała > 50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę. Pod koniec trzeciego tygodnia losartan podawany jeden raz na dobę zmniejszył ciśnienie krwi w sposób zależny od dawki.

Generalnie występowała reakcja na dawkę. Obecność reakcji na dawkę była bardzo oczywista, gdy porównywano grupę przyjmującą małą dawkę z grupą przyjmującej średnią dawkę (okres I: -6,2 mm Hg vs. -11,65 mm Hg), lecz była słabsza gdy porównywano grupę przyjmującą średnią dawkę z grupąprzyjmującą dużą dawkę (okres I: -11,65 mm Hg vs. -12,21 mm Hg).Najniższe dawki, których dotyczyło badanie, 2,5 mg i 5 mg (odpowiadające średniej dobowej dawce 0,07 mg/kg) nie wykazały jednak zgodnej skuteczności działania przeciwnadciśnieniowego.

Wyniki te potwierdzono podczas II okresu badania, kiedy po trzech tygodniach leczenia, losowo dobranipacjenci kontynuowali stosowanie losartanu lub placebo. Wzrost różnicy ciśnienia tętniczego krwiw porównaniu z placebo był największy w grupie przyjmującej średnią dawkę (6,70 mm Hg średniadawka vs. 5,38 mm Hg duża dawka). Wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi był taki sam zarównou pacjentów otrzymujących placebo jak i u tych, w dalszym ciągu stosujących losartan w najniższejdawce, w każdej grupie, sugerując tym samym, że najmniejsza dawka stosowana w każdej grupie niemiała znaczącego działania przeciwnadciśnieniowego.

Nie zbadano długoterminowego wpływu losartanu na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny. Nieokreślono również długoterminowej skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego losartanemw dzieciństwie w odniesieniu do zmniejszania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i umieralności.

Badania ONTARGET, VA NEPHRON-D i ALTITUDE

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora AT1 dla angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzonez udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki równieżmają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora AT1 dla angiotensynyII.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora AT1 dla angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 iprzewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo- naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń

14

niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolnośćnerek) względem grupy placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym losartan jest dobrze wchłaniany i podlega efektowi pierwszego przejścia, z utworzeniem czynnego metabolitu, kwasu karboksylowego i innych nieczynnych metabolitów.Dostępność biologiczna losartanu podawanego w tabletkach wynosi około 33%. Średnie stężeniamaksymalne losartanu i jego czynnego metabolitu występują odpowiednio po 1 godzinie i po 3 do 4godzin.

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit są w ≥ 99% związane z białkami osocza, głównie z albuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry.

Metabolizm

Około 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie jest przekształcane w czynny metabolit. Po doustnym lub dożylnym podaniu losartanu potasu znakowanego węglem 14C, aktywnośćpromieniotwórcza w osoczu była związana głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem.U około jednego procenta badanych stwierdzono minimalne przekształcenie losartanu w czynnymetabolit.

Oprócz czynnego metabolitu powstają metabolity nieczynne.

Eliminacja

Klirensy z osocza losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio około 600 ml/min i 50 ml/min. Klirensy nerkowe losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio 74 ml/min i 26 ml/min. Po podaniu doustnym losartanu około 4% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, a około 6% dawki jest wydalane w moczu w postaci czynnego metabolitu.Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu jest liniowa do dawki doustnej 200 mg.

Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposóbwielowykładniczy, a ich okresy półtrwania wynoszą odpowiednio około 2 godzin i 6-9 godzin. Podczaspodawania raz na dobę dawki do 100 mg nie stwierdza się istotnej kumulacji w osoczu ani losartanu, anijego czynnego metabolitu.

W procesie eliminacji losartanu i jego metabolitów mają znaczenie zarówno wydalanie z żółcią, jaki z moczem. Po doustnym/dożylnym podaniu losartanu znakowanego węglem 14C około 35%/43% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, 58%/50% w kale.

Charakterystyka farmakokinetyczna leku w różnych grupach pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu krwi nie różniło się zasadniczo od stężenia u młodych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu krwi było do dwóch razy większe niżu mężczyzn z nadciśnieniem tętniczym, podczas gdy stężenie czynnego metabolitu w osoczu krwi nieróżniło się u kobiet i mężczyzn.

Po podaniu doustnym pacjentom z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby, stężenialosartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu krwi były odpowiednio 5 i 1,7 razy większe niż u młodychochotników płci męskiej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

15

Stężenia losartanu w osoczu krwi nie zmieniają się u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż10 ml/minutę. W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, wartość AUC dla losartanujest około dwa razy większa u pacjentów hemodializowanych.

Stężenia czynnego metabolitu w osoczu krwi nie zmieniają się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u osób hemodializowanych.

Losartanu ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.

Farmakokinetyka u dzieci

Przeprowadzono badania dotyczące farmakokinetyki losartanu, w których uczestniczyło 50 dzieciz nadciśnieniem, w wieku > 1 miesiąca do < 16 lat, przyjmujących losartan doustnie w dawce wynoszącejokoło 0,54 do 0,77 mg/kg (średnie dawki).

Uzyskane wyniki wskazują, że losartan przekształcany jest do czynnego metabolitu we wszystkich grupach wiekowych. Wskazują również, że parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniu doustnym są z grubsza podobne u niemowląt i dzieci uczących się chodzić, dzieci w wieku przedszkolnym,szkolnym oraz u młodzieży. Parametry farmakokinetyczne metabolitu różniły się w znacznym stopniu wgrupach wiekowych. Różnice te były statystycznie znamienne przy porównaniu dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą. Ekspozycja u niemowląt/dzieci uczących się chodzić była względnie duża.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne pochodzące z ogólnych badań farmakologicznych, badań genotoksyczności oraz rakotwórczości nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych stwierdzono, że podawanie losartanu powodowało zmniejszenie wartości parametrów dotyczących krwinek czerwonych (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu), zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy krwi oraz sporadycznie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zmniejszenie masy serca (bez zmian histologicznych) i zmiany w przewodzie pokarmowym (uszkodzenie błony śluzowej, owrzodzenie, nadżerki, krwawienia). Tak jak w przypadku innych leków działających bezpośrednio na układ renina-angiotensyna, losartan wykazujeszkodliwe działanie na płód w późniejszym okresie rozwoju, co jest przyczyną jego obumarcia lubmalformacji.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodna

Skrobia kukurydziana żelowanaKarboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Magnezu stearynian

Otoczka Opadry white 20A18334 o składzie:

Hydroksypropyloceluloza (E463)Hypromeloza 6cP (E464) Tytanu dwutlenek (E171)

Produkt zawiera 4,24 mg (0,108 mEq) potasu.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

16

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30oC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Nieprzezroczyste blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 30 tabletek powlekanych (3 blistry po 10 szt.).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

PharmaSwiss Česká republika s.r.o. Jankovcova 1569/2c

170 00 Praga 7 Republika Czeska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

15808

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 lipca 2009 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 września 2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

17