CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Prestarium 10 mg, 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 6,790 mg peryndoprylu, co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą(Perindoprilum argininum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 145,16 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Zielona, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana z oznakowaniem z jednej strony

i z drugiej strony.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze

Leczenie nadciśnienia tętniczego.

Stabilna choroba wieńcowa

Zmniejszenie ryzyka incydentów sercowych u pacjentów z zawałem mięśnia serca i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawka powinna być ustalona indywidualnie (patrz punkt 4.4) w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego u danego pacjenta.

- Nadciśnienie tętnicze

Produkt Prestarium 10 mg może być stosowany w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonymz preparatami z innych grup leków przeciwnadciśnieniowych (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg, podawana raz na dobę, rano.

U pacjentów z dużą aktywnością układu renina-angiotensyna–aldosteron (w szczególności u pacjentówz nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym, zaburzeniami wodno-elektrolitowymi, dekompensacją układusercowo-naczyniowego lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym) może występować nadmierne obniżenie

ciśnienia tętniczego po podaniu dawki początkowej. U takich pacjentów leczenie należy rozpoczynaćw warunkach specjalistycznej opieki medycznej, a zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg. Po miesiącu leczenia dawka może zostać zwiększona do 10 mg podawanych raz na dobę.

Po rozpoczęciu leczenia produktem Prestarium 10 mg może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze;częściej dotyczy to pacjentów równocześnie leczonych lekami moczopędnymi.W takich sytuacjach należy zachować ostrożność, gdyż u tych pacjentów mogą występować zaburzeniagospodarki wodno-elektrolitowej.

Jeśli jest to możliwe, leczenie lekami moczopędnymi powinno zostać przerwane 2 do 3 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem Prestarium 10 mg (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie jest możliwe przerwanie leczenia lekamimoczopędnymi, leczenie produktem Prestarium 10 mg należy rozpoczynać od dawki2,5 mg. Należy systematycznie kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy.Kolejna dawka produktu Prestarium 10 mg powinna być dostosowana do reakcji ciśnienia tętniczegou danego pacjenta. Jeżeli jest to konieczne, należy ponownie rozważyć leczenie za pomocą lekówmoczopędnych.

U pacjentów w podeszłym wieku leczenie należy rozpoczynać od dawki 2,5 mg, którą następnie możnazwiększyć po miesiącu leczenia do 5 mg, a jeśli jest to konieczne do 10 mg, w zależności od czynnościnerek (patrz tabela poniżej).

- Stabilna choroba wieńcowa

Leczenie należy rozpocząć od dawki 5 mg na dobę przez dwa tygodnie, a następnie dawkę zwiększyć do 10 mg raz na dobę w zależności od czynności nerek i pod warunkiem, że dawka 5 mg jest dobrze tolerowana.

Pacjenci w podeszłym wieku powinni otrzymać dawkę 2,5 mg na dobę przez tydzień, a następnie 5 mgprzez kolejny tydzień, przed zwiększeniem dawki do 10 mg na dobę w zależności od czynności nerek(patrz tabela 1 „Dostosowanie dawki w niewydolności nerek”). Dawkę należy zwiększać tylko wtedy, gdymniejsza dawka była dobrze tolerowana.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek, dawkę należy dostosować na podstawie wartości klirensukreatyniny, tak jak podano w poniższej tabeli.

Tabela 1: dostosowanie dawki w niewydolności nerek

KLIRENS KREATYNINY (ml/min) ZALECANA DAWKA

Clkr ≥ 60

5 mg na dobę

30< Clkr<60

2,5 mg na dobę

15< Clkr <30

Pacjenci poddawani dializie*

Clkr < 15

2,5 mg, co drugi dzień

2,5 mg w dniu dializy

*klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min

Pacjentom poddawanym hemodializie dawkę należy podać po dializie.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności peryndoprylu u dzieci i młodzieży w wiekuponiżej 18 lat.

Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.Dlatego stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest zalecane.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Zaleca się przyjmowanie produktu Prestarium 10 mg raz na dobę, rano, przed posiłkiem.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1 lub inne inhibitory ACE;

- obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z uprzednim leczeniem inhibitorami ACE

(patrz punkt 4.4);

- wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy; - drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6);

- jednoczesne stosowanie produktu Prestarium 10 mg z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1); - jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.4 i 4.5);

- pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku

elektrycznym (patrz punkt 4.5);

- znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę

(patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stabilna choroba wieńcowa

W przypadku wystąpienia epizodu niestabilnej dławicy piersiowej (ciężkiego lub nie) podczaspierwszego miesiąca leczenia peryndoprylem, należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści i ryzyka przed kontynuacją leczenia.

Niedociśnienie tętnicze

Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą powodować nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Objawowe niedociśnienie tętnicze występuje rzadko u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym, pojawia się częściej u pacjentów odwodnionych z powodu stosowania leków moczopędnych, diety ubogosodowej, dializ, gdy występuje biegunka lub wymioty, lub u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem reninozależnym (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów z objawową niewydolnością serca, z lub bez współistniejącej niewydolności nerek, obserwowano objawowe niedociśnienie tętnicze. Objawowe niedociśnienie tętnicze występuje częściej u pacjentów z ciężką, objawową niewydolnościąserca, w następstwie leczenia dużymi dawkami diuretyków pętlowych, hiponatremią lub zaburzeniem

czynności nerek. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawowego niedociśnieniatętniczego rozpoczynanie leczenia jak i ustalanie dawki powinno odbywać się pod ścisłą kontroląlekarską (patrz punkty 4.2 i 4.8). Powyższe uwagi dotyczą również pacjentów z chorobą niedokrwiennąserca lub z chorobami naczyń mózgowych, u których nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego mogąspowodować wystąpienie zawału serca lub incydentu naczyniowo-mózgowego.

W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego, pacjenta należy położyć na plecach oraz, jeżeli jestto konieczne, podać dożylnie roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Wystąpienie przemijającegoniedociśnienia tętniczego nie wyklucza późniejszego stosowania produktu, co zazwyczaj odbywa się bez komplikacji, gdy ciśnienie tętnicze krwi zwiększy się wraz ze zwiększeniem objętości wewnątrznaczyniowej.

U niektórych pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, z prawidłowym lub niskim ciśnieniemtętniczym, może wystąpić dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego po podaniu produktu Prestarium10 mg. Działanie to jest spodziewane i zazwyczaj nie powoduje przerwania leczenia. Jeśli niedociśnienietętnicze staje się objawowe, może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktemPrestarium 10 mg.

Zwężenie zastawki aortalnej i (lub) zastawki mitralnej/ kardiomiopatia przerostowa

Tak jak w przypadku innych inhibitorów ACE produkt Prestarium 10 mg należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej i zawężeniem drogi odpływu z lewej komory, tak jak ma tomiejsce w przypadku zwężenia zastawki aortalnej lub kardiomiopatii przerostowej.

Zaburzenia czynności nerek

W niektórych przypadkach niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) dawka początkowaperyndoprylu powinna być dostosowana do klirensu kreatyniny u danego pacjenta (patrz punkt 4.2),a następnie w zależności od odpowiedzi na leczenie. U tych pacjentów kontrola stężenia potasu ikreatyniny jest częścią standardowego postępowania medycznego (patrz punkt 4.8).

U pacjentów z objawową niewydolnością serca, wystąpienie niedociśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorami ACE może powodować dalsze zaburzenie czynności nerek. W takiej sytuacji możewystąpić zazwyczaj przemijająca, ostra niewydolność nerek.

U części pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynejnerki, którzy byli leczeni inhibitorami ACE, obserwowano zwiększenie stężenia mocznika we krwii kreatyniny w surowicy. Zaburzenia te były odwracalne po przerwaniu leczenia. Dotyczy to szczególniepacjentów z niewydolnością nerek.

W sytuacji, kiedy równocześnie występuje nadciśnienie naczyniowo-nerkowe, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek.

U takich pacjentów leczenie należy rozpoczynać pod ścisłą kontrolą lekarską, od małych dawek, ostrożnie je zwiększając. Leczenie moczopędne może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia tych stanów; należy wtedy przerwać leczenie lekami moczopędnymi i monitorować czynność nerek podczaspierwszych tygodni leczenia produktem Prestarium 10 mg.

U niektórych pacjentów bez uprzedniej choroby naczyń nerkowych obserwowano zwiększenie stężeniamocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zazwyczaj przemijające i o małym nasileniu. Szczególnie dotyczy to sytuacji, gdy produkt Prestarium 10 mg stosowano jednocześnie z lekiem moczopędnym.Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z wcześniej występującą niewydolnością nerek. Może być koniecznezmniejszenie dawki i (lub) przerwanie leczenia lekiem moczopędnym i (lub) produktem Prestarium10 mg.

Pacjenci poddawani hemodializie

U pacjentów poddawanych dializie z zastosowaniem błon o dużej przepuszczalności i jednocześnieleczonych inhibitorami ACE były obserwowane reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych pacjentów należyrozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego rodzaju lub leków przeciwnadciśnieniowych z innychgrup.

Transplantacja nerki

Brak doświadczenia odnośnie stosowania produktu Prestarium 10 mg u pacjentów z niedawno wykonaną

transplantacją nerki.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Podczas leczenia inhibitorami ACE pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lubzwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego orazniewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Leczenie lekami moczopędnymi może stanowić dodatkowyczynnik ryzyka. Zmniejszona czynność nerek może przebiegać z jedynie niewielkimi zmianami stężeniakreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Reakcje nadwrażliwości/ obrzęk naczynioruchowy

Obserwowano rzadkie przypadki występowania obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, w tym produktPrestarium 10 mg. Obrzęk naczynioruchowy może wystąpić w każdym momencie leczenia.W razie wystąpienia powyższych objawów należy natychmiast przerwać leczenie produktem Prestarium10 mg, a pacjent powinien być obserwowany do czasu całkowitego ustąpienia objawów.Obrzęki obejmujące twarz i wargi zazwyczaj ustępowały bez leczenia, jednak leki przeciwhistaminoweokazywały się przydatne w celu złagodzenia objawów.

Obrzęk naczynioruchowy obejmujący krtań może być śmiertelny. Zajęcie języka, głośni lub krtani możepowodować zamknięcie dróg oddechowych; należy wtedy zastosować leczenie przewidziane w stanachnagłych. Leczenie to może obejmować podanie adrenaliny i (lub) utrzymanie drożności drógoddechowych. Pacjent powinien być pod ścisłą kontrolą medyczną do czasu całkowitego i trwałegoustąpienia objawów.

U pacjentów, u których w przeszłości występował obrzęk naczynioruchowy niezwiązany ze stosowanieminhibitorów ACE, może istnieć większe ryzyko jego wystąpienia podczas leczenia inhibitorami ACE(patrz punkt 4.3).

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE rzadko donoszono o wystąpieniu obrzęku naczynioruchowegojelit. Pacjenci ci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez nudności lub wymiotów),u niektórych pacjentów nie występował wcześniej obrzęk naczynioruchowy twarzy a poziomyC1-esterazy były prawidłowe. Obrzęk naczynioruchowy zdiagnozowano w wyniku przeprowadzeniatakich procedur: tomografia komputerowa jamy brzusznej, ultrasonografia lub zabieg chirurgiczny;objawy ustąpiły po przerwaniu podawania inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit należy wziąćpod uwagę podczas diagnozowania różnicowego pacjentów leczonych inhibitorami ACE, zgłaszającymiból brzucha.

Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jestprzeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3).Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan do 36 godzinod podania ostatniej dawki peryndoprylu. Jeśli terapia produktem złożonym zawierającym sakubitryli walsartan jest przerwana, nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem do 36 godzin od podaniaostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.5).Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP),

np. racekadotrylu, i inhibitorów ACE może także zwiększyć ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrzpunkt 4.5). Zatem, przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami NEP (np. racekadotrylem), u pacjentówleczonych peryndoprylem konieczna jest staranna ocena korzyści i ryzyka.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus)U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus)może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka,z zaburzeniem lub bez zaburzenia oddychania), patrz punkt 4.5.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas aferezy LDL

Rzadko, u pacjentów leczonych inhibitorami ACE poddanych aferezie LDL z zastosowaniem siarczanudekstranu występują reakcje rzekomoanafilaktyczne zagrażające życiu. Reakcjom tym można zapobiecpoprzez czasowe odstawienie inhibitorów ACE przed rozpoczęciem każdego zabiegu aferezy LDL.

Reakcje anafilaktyczne podczas leczenia odczulającego

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego (np. jadem owadów błonkoskrzydłych) wystąpiły reakcje rzekomoanafilaktyczne.

U tych samych pacjentów można było uniknąć wystąpienia reakcji poprzez tymczasowe odstawienieinhibitorów ACE, jakkolwiek reakcje nawracały po nieumyślnym ponownym zastosowaniu.

Zaburzenia czynności wątroby

Rzadko, stosowanie inhibitorów ACE jest związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się odżółtaczki cholestatycznej, prowadzącej do rozwoju piorunującej martwicy wątroby i (czasami) śmierci. Mechanizm powstawania tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, u których rozwinęła się żółtaczka cholestatyczna, lub u których obserwuje się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać leczenie inhibitorami ACE i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.8).

Neutropenia/ agranulocytoza/ małopłytkowość/ niedokrwistość

Neutropenia lub agranulocytoza, małopłytkowość oraz niedokrwistość były obserwowane u pacjentówotrzymujących inhibitory ACE. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez innych czynnikówryzyka neutropenia występuje rzadko. Peryndopryl powinien być stosowany ze szczególną ostrożnościąu pacjentów z kolagenozą naczyń, leczonych lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lubprokainamidem, lub gdy czynniki te występują łącznie, szczególnie jeśli wcześniej rozpoznanoniewydolność nerek.

U niektórych z takich pacjentów odnotowano przypadki rozwoju ciężkich infekcji, którew niektórych przypadkach były oporne na intensywne leczenie antybiotykami. U takich pacjentów należyokresowo kontrolować liczbę białych krwinek. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali wszelkieobjawy infekcji (np. ból gardła, gorączka).

Grupy etniczne

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras.

Tak jak inne inhibitory ACE, peryndopryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwiu pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu małej aktywnościreninowej osocza częściej występującej u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE może wystąpić kaszel. Charakterystyczne jest, że kaszel jestsuchy, uporczywy i ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel indukowany leczeniem inhibitorami ACEnależy wziąć pod uwagę w trakcie diagnostyki różnicowej kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne/ znieczulenie

U pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu środkami powodującyminiedociśnienie tętnicze, produkt Prestarium 10 mg może blokować powstawanie angiotensyny II wtórnedo kompensacyjnego uwalniania reniny.

Leczenie należy przerwać na jeden dzień przed planowanym zabiegiem chirurgicznym.Jeżeli wystąpi niedociśnienie tętnicze i rozważa się taki mechanizm, można je skorygować poprzezzwiększenie objętości płynów.

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem, obserwowano zwiększeniestężenia potasu w surowicy. Czynniki ryzyka wystąpienia hiperkaliemii to: niewydolność nerek,pogorszenie czynności nerek, wiek (> 70 lat), cukrzyca, współistniejące zdarzenia, szczególnie odwodnienie, ostra dekompensacja sercowa, kwasica metaboliczna i jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd), preparatów potasu, a także zamienników soli kuchennej zawierających potas; lub pacjenci, którzy przyjmują inne leki powodujące zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyna, kotrimoksazol - zawierający trimetoprim i sulfametoksazol). Stosowanie preparatów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników soli kuchennej zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może powodować poważne, czasami zakończone zgonem arytmie. Jeśli jednoczesne stosowanie wymienionych powyżej środków jest uważane za właściwe, należy stosować je z ostrożnością oraz często kontrolować stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Pacjenci chorzy na cukrzycę

U pacjentów chorych na cukrzycę, leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną,należy ściśle monitorować stężenie glukozy podczas pierwszego miesiąca leczenia inhibitorami ACE(patrz punkt 4.5).

Lit

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu i litu (patrz punkt 4.5).

Leki oszczędzające potas, preparaty potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu i leków oszczędzających potas, preparatów potasulub zamienników soli kuchennej zawierających potas (patrz punkt 4.5).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-Aldosterone-

System, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEI), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii orazzaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzonewyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz

antagonistów receptora angiotensyny II.

Pierwotny aldosteronizm

Na ogół pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe działające przez hamowanie układu renina-angiotensyna. Z tego względu nie zaleca się stosowania tegoproduktu.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać podawania inhibitorów ACE podczas ciąży. Dopóki nie uzna się kontynuowanejterapii inhibitorem ACE za istotną, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie naalternatywną terapię przeciwnadciśnieniową, która ma ustalony profil bezpieczeństwa dotyczącystosowania w ciąży. Kiedy ciąża zostanie rozpoznana, należy natychmiast przerwać leczenie inhibitoramiACE i, jeśli to właściwe, należy rozpocząć alternatywną terapię (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Substancje pomocnicze

Ze względu na zawartość laktozy w produkcie, pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancjągalaktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub z niedoborem laktazy typu Lapp niepowinni stosować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3,

4.4 i 5.1).

Leki wywołujące hiperkaliemię

Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość wystąpienia hiperkaliemii: aliskiren, solepotasu, leki moczopędne oszczędzające potas, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, heparyny, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprym. Skojarzone stosowanie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii.

Jednoczesne stosowanie leków przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Aliskiren

U pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Pozaustrojowe metody leczenia

Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu- ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeślitakie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie błon dializacyjnych innego typu lub zastosować lekprzeciwnadciśnieniowy z innej grupy.

Produkt złożony zawierający sakubitryl i walsartan

Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne hamowanie neprylizyny NEP i ACE może zwiększyć ryzykoobrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającymsakubitryl i walsartan do 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Nie wolno rozpoczynaćleczenia peryndoprylem do 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającegosakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie leków niezalecane (patrz punkt 4.4)

Aliskiren

U innych osób niż pacjenci z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek zwiększa się ryzykohiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych.

Jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II

Istnieją doniesienia w literaturze, że u pacjentów z jawną chorobą miażdżycową, niewydolnością serca lub z cukrzycą z powikłaniami narządowymi, jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II wiąże się z większą częstością występowania niedociśnienia tętniczego, omdlenia, hiperkaliemii i pogorzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniuze stosowaniem pojedynczego środka działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójnablokada (na przykład, przez skojarzenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) powinnabyć ograniczona do indywidualnie określonych przypadków ze ścisłą obserwacją czynności nerek, stężeńpotasu i ciśnienia tętniczego.

Estramustyna

Istnieje ryzyko zwiększonej częstości wystąpienia działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy.

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

U pacjentów przyjmujących jednocześnie kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) może wystąpićzwiększone ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.4).

Leki moczopędne oszczędzające potas (np. triamteren, amiloryd), sole potasu

Hiperkaliemia (potencjalnie zakończona zgonem), zwłaszcza w połączeniu z zaburzeniem czynnościnerek (addytywne działanie hiperkaliemiczne).

Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z wymienionymi powyżej produktami nie jest zalecane (patrzpunkt 4.4). Jeśli mimo to jednoczesne stosowanie tych produktów jest wskazane, należy je stosowaćostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Stosowanie spironolaktonu w niewydolnościserca – patrz niżej.

Lit

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i litu obserwowano przemijające zwiększenie

stężenia litu w surowicy oraz zwiększenie jego toksyczności.

Nie jest zalecane stosowanie peryndoprylu z litem, jednak gdy jest to konieczne, należy często kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie leków wymagające szczególnej ostrożności

Leki przeciwcukrzycowe (insulina, doustne leki hipoglikemizujące)

Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działanie zmniejszające

stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Zjawisko to jest bardziej prawdopodobne podczas pierwszych tygodni skojarzonego leczenia u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.

Baklofen

Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i w razie koniecznościdostosować dawkowanie leku przeciwnadciśnieniowego.

Leki moczopędne nieoszczędzające potasu

Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi, szczególnie osoby z zaburzeniami gospodarki wodno– elektrolitowej, mogą być narażeni na nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego w trakcie rozpoczynanialeczenia inhibitorami ACE. Możliwość działania hipotensyjnego można zmniejszyć przez przerwanieleczenia lekami moczopędnymi, zwiększenie objętości płynów lub zwiększenie podaży soli przedrozpoczęciem leczenia małymi, stopniowo zwiększanymi dawkami peryndoprylem. W nadciśnieniu tętniczym, jeśli wcześniejsza terapia lekiem moczopędnym mogła spowodować zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, należy albo przerwać stosowanie leku moczopędnego przed rozpoczęciem podawania inhibitora ACE, a następnie można ponownie wprowadzić lek moczopędny nieoszczędzający potasu, albo leczenie inhibitorem ACE musi być rozpoczęte od małej dawki, która będzie zwiększana.

W zastoinowej niewydolności serca leczonej lekami moczopędnymi stosowanie inhibitora ACE należyrozpocząć od bardzo małej dawki, po możliwym zmniejszeniu dawki leku moczopędnegonieoszczędzającego potasu.

We wszystkich przypadkach, podczas pierwszych tygodni leczenia inhibitorem ACE, należy monitorowaćczynność nerek (stężenia kreatyniny).

Leki moczopędne oszczędzające potas (eplerenon, spironolakton)

Eplerenon lub spironolakton w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z małymi dawkami inhibitorów ACE:

w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca od II do IV klasy (wg NYHA), z frakcją wyrzutową lewej komory <40% oraz wcześniej leczonych inhibitorami ACE i diuretykami pętlowymi, istnieje ryzykohiperkaliemii, potencjalnie zakończonej zgonem, zwłaszcza w przypadku nieprzestrzegania zaleceńdotyczących stosowania leków w tym skojarzeniu.

Przed rozpoczęciem skojarzonego leczenia należy sprawdzić, czy nie występuje hiperkaliemia

i zaburzenie czynności nerek.

Zaleca się oznaczanie stężenia potasu oraz kreatyniny we krwi raz w tygodniu w pierwszym miesiąculeczenia, a następnie co miesiąc.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g/dobę

Kiedy inhibitory ACE są jednocześnie podawane z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (tj. kwasem acetylosalicylowym w zakresie dawek działających przeciwzapalnie, inhibitorami COX-2i nieselektywnymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi), może wystąpić osłabienie działaniaprzeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków z grupy NLPZ możeprowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolnościnerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z uprzednio istniejącąpogorszoną czynnością nerek. Skojarzone leki należy podawać z ostrożnością, zwłaszcza u osóbw podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić i rozważyć monitowanie czynności nerekpo rozpoczęciu jednoczesnego leczenia oraz cyklicznie w późniejszym okresie.

Racekadotryl

Wiadomo, że inhibitory ACE (np. peryndopryl) mogą powodować obrzęk naczynioruchowy. To ryzyko może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania racekadotrylu (lek stosowany w ostrej biegunce).

Inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus)

U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory mTOR może zwiększyć się ryzyko obrzękunaczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie leków wymagające pewnej ostrożności

Leki przeciwnadciśnieniowe i rozszerzające naczynia krwionośne

Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu.Leczenie skojarzone z nitrogliceryną, innymi azotanami lub lekami rozszerzającymi naczynia krwionośnemoże powodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego krwi.

Gliptyny (linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna)

U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE występuje zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego ze względu na powodowane przez gliptyny zmniejszenie aktywności dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-IV).

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/ leki przeciwpsychotyczne/ środki znieczulające

Jednoczesne stosowanie środków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych oraz leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może powodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4).

Leki działające sympatykomimetycznie

Leki działające sympatykomimetycznie mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE.

Sole złota

Rzadko u pacjentów poddanych terapii solami złota (sodu aurotiojabłczan), stosowanymi w iniekcji, orazjednoczesnemu leczeniu inhibitorem ACE, w tym peryndoprylem, zgłaszano reakcje jak po podaniu azotanów (objawy to: zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie inhibitorów ACE nie jest zalecane podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4).Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrzpunkty 4.3 i 4.4).

Epidemiologiczne dowody dotyczące ryzyka działania teratogennego po ekspozycji na inhibitory ACEpodczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające, jednakże nieznacznego zwiększenia ryzyka niemożna wykluczyć. Dopóki nie uzna się kontynuowanej terapii inhibitorem ACE za istotną, u pacjentekplanujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywną terapię przeciwnadciśnieniową, która maustalony profil bezpieczeństwa dotyczący stosowania w ciąży. Kiedy ciąża zostanie rozpoznana, należynatychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeśli to właściwe, należy rozpocząć alternatywnąterapię.

Wiadomo, że ekspozycja na inhibitory ACE podczas drugiego i trzeciego trymestru wywołuje u ludzi toksyczne działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczne działanie na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) – patrz także punkt 5.3. Jeśli wystąpiła ekspozycja na inhibitor ACE począwszy od drugiego trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzne badanie czynności nerek oraz czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały

inhibitory ACE, powinny być dokładnie obserwowane pod względem wystąpienia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Laktacja

Ponieważ brak informacji dotyczącej stosowania produktu Prestarium 10 mg podczas karmienia piersią,nie zaleca się produktu Prestarium 10 mg podczas karmienia piersią, zwłaszcza noworodka lubwcześniaka, a bardziej wskazane są alternatywne metody leczenia o lepszych profilach bezpieczeństwa.

Płodność

Nie obserwowano wpływu na rozrodczość lub płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Prestarium 10 mg nie ma bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związanez niskim ciśnieniem krwi, zwłaszcza na początku leczenia lub w skojarzeniu z innym lekiemprzeciwnadciśnieniowym.

Z tego względu zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona.

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa peryndoprylu jest zgodny z profilem bezpieczeństwa inhibitorów ACE:najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych oraz obserwowane po zastosowaniu peryndoprylu to: zawroty głowy, ból głowy, parestezje, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, zaburzenia widzenia, szum uszny, niedociśnienie tętnicze, kaszel, duszność, ból brzucha, zaparcie, biegunka, zaburzenie smaku, niestrawność, nudności, wymioty, świąd, wysypka, kurcze mięśni i osłabienie.

b. Wykaz działań niepożądanych przedstawiony w tabeli

Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu na rynek peryndoprylu obserwowano następującedziałania niepożądane, uszeregowane według następującej częstości występowania:bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100); rzadko(≥1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów

i narządów MedDRA

Działania niepożądane Częstość występowania

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Eozynofilia Niezbyt często*

Agranulocytoza lub pancytopenia Bardzo rzadko

Zmniejszenie stężenia Bardzo rzadko

hemoglobiny i wartości

hematokrytu

Leukopenia/neutropenia Bardzo rzadko

Niedokrwistość hemolityczna u Bardzo rzadko pacjentów z wrodzonym niedoborem G-6PDH (patrz

punkt 4.4)

Małopłytkowość Bardzo rzadkoZaburzenia metabolizmu Hipoglikemia (patrz punkty 4.4 Niezbyt często*i odżywiania i 4.5)

Hiperkaliemia, przemijająca po Niezbyt często* przerwaniu leczenia (patrz punkt

4.4)

Hiponatremia Niezbyt często*Zaburzenia psychiczne Zaburzenia nastroju Niezbyt często Zaburzenia snu Niezbyt często

Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Często

Ból głowy Często Parestezje Często Zawroty głowy pochodzenia Często błędnikowego

Senność Niezbyt często*Omdlenie Niezbyt często* Splątanie Bardzo rzadko

Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia CzęstoZaburzenia ucha i błędnika Szum uszny CzęstoZaburzenia serca Kołatanie serca Niezbyt często* Tachykardia Niezbyt często*

Dławica piersiowa (patrz punkt Bardzo rzadko 4.4)

Zaburzenia rytmu serca Bardzo rzadkoZawał serca, prawdopodobnie Bardzo rzadkowtórny do nadmiernego niedociśnienia u pacjentów

z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie (i objawy Często

związane z niedociśnieniem)

Zapalenie naczyń krwionośnych Niezbyt często*Udar, prawdopodobnie wtórny Bardzo rzadkodo nadmiernego niedociśnienia

u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu Kaszel Częstooddechowego, klatki piersiowej Duszność Częstoi śródpiersia Skurcz oskrzeli Niezbyt często Eozynofilowe zapalenie płuc Bardzo rzadko

Zapalenie błony śluzowej nosa Bardzo rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha Często Zaparcie Często Biegunka Często

Zaburzenie smaku Często Niestrawność Często Nudności Często Wymioty Często Suchość błony śluzowej jamy Niezbyt często

ustnej

Zapalenie trzustki Bardzo rzadkoZaburzenia wątroby i dróg Cytolityczne lub cholestatyczne Bardzo rzadko żółciowych zapalenie wątroby (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia skóry i tkanki Świąd Częstopodskórnej Wysypka Często Pokrzywka (patrz punkt 4.4) Niezbyt często

Obrzęk naczynioruchowy twarzy, Niezbyt często kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani (patrz

punkt 4.4)

Reakcje nadwrażliwości na Niezbyt często*światło

Pemfigoid Niezbyt często*Nadmierne pocenie się Niezbyt częstoNasilenie łuszczycy Rzadko*

Rumień wielopostaciowy Bardzo rzadkoZaburzenia mięśniowo- Kurcze mięśni Częstoszkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Niezbyt często* Ból mięśni Niezbyt często*

Zaburzenia nerek i dróg Niewydolność nerek Niezbyt częstomoczowych Ostra niewydolność nerek Bardzo rzadkoZaburzenia układu Zaburzenia erekcji Niezbyt częstorozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i stany Astenia Częstow miejscu podania Ból w klatce piersiowej Niezbyt często* Złe samopoczucie Niezbyt często*

Obrzęk obwodowy Niezbyt często* Gorączka Niezbyt często*

Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia mocznika Niezbyt często*

we krwi

Zwiększenie stężenia kreatyniny Niezbyt często* we krwi

Zwiększenie stężenia bilirubiny Rzadko we krwi

Zwiększenie aktywności Rzadko enzymów wątrobowych

Urazy, zatrucia i powikłania po Upadki Niezbyt często* zabiegach

* Częstość określona w badaniach klinicznych dla działań niepożądanych zgłoszonych w spontanicznych raportach.

Po zastosowaniu innych inhibitorów ACE zgłaszano przypadki zespołu niewłaściwego wydzielaniahormonu antydiuretycznego (SIADH). Zespół SIADH może być uznany jako bardzo rzadkie ale możliwepowikłanie związane z leczeniem inhibitorem ACE, w tym peryndoprylem.

Badania kliniczne

W okresie randomizacji badania EUROPA, zbierano dane dotyczące tylko ciężkich działań niepożądanych. U niewielu pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane: u 16 (0,3%) z 6122 pacjentów otrzymujących peryndopryl i u 12 (0,2%) z 6107 otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych peryndoprylem, niedociśnienie tętnicze obserwowano u 6 pacjentów, obrzęk naczynioruchowy u 3 pacjentów i nagłe zatrzymanie akcji serca u 1 pacjenta. W grupie otrzymującejperyndopryl, więcej pacjentów zostało wyłączonych z badania z powodu kaszlu, niedociśnienia czyinnych objawów nietolerancji niż w grupie otrzymującej placebo, odpowiednio 6,0% (n=366) vs 2,1%(n=129).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-ma

il: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania u ludzi.

Objawy przedawkowania inhibitorów ACE mogą obejmować: niedociśnienie tętnicze, wstrząs,zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, hiperwentylację, tachykardię, kołatanie serca, bradykardię,zawroty głowy, lęk oraz kaszel.

W przypadku przedawkowania zaleca się dożylne podanie roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%).Jeżeli wystąpi niedociśnienie tętnicze, należy ułożyć pacjenta w pozycji bezpiecznej. Należy równieżrozważyć podanie angiotensyny II we wlewie i (lub) dożylnie katecholamin. Peryndopryl jest usuwany z krążenia poprzez hemodializę (patrz punkt 4.4).

Gdy występuje bradykardia oporna na leczenie, należy okresowo zastosować elektrostymulację serca.Reakcje życiowe, stężenie elektrolitów oraz stężenie kreatyniny należy stale kontrolować.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory konwertazy angiotensyny; preparaty prosteKod ATC: C09AA04

Mechanizm działania

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (enzym konwertujący angiotensynę - ACE). Enzym konwertujący, czy też kinaza, jest egzopeptydazą, która umożliwia przekształcenie angiotensyny I w kurczącą naczynia angiotensynę II, a także powodujerozkład bradykininy – substancji rozszerzającej naczynia, do nieczynnych hektapeptydów. Zahamowanieaktywności ACE powoduje zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do zwiększeniaaktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującegowydzielanie reniny) oraz do zmniejszenia wydzielania aldosteronu.

Ponieważ enzym konwertujący angiotensynę inaktywuje bradykininę, zahamowanie aktywności ACE powoduje także zwiększenie aktywności krążących oraz miejscowych układów kalikreiny-kininy (i przezto także aktywację układu prostaglandyn). Możliwe jest, że ten mechanizm uczestniczy w obniżaniuciśnienia tętniczego krwi oraz jest częściowo odpowiedzialny za określone działania niepożądane (np.kaszel).

Peryndopryl działa poprzez czynny metabolit, peryndoprylat. Pozostałe metabolity nie wykazują in vitro działania hamującego aktywność ACE.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nadciśnienie tętnicze

Peryndopryl jest skuteczny we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanymi ciężkim; powoduje zmniejszenie wartości ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej.

Peryndopryl zmniejsza opór obwodowy, co powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego.W konsekwencji zwiększa się przepływ obwodowy, bez wpływu na częstość pracy serca.

Następuje zwiększenie przepływu krwi przez nerki, podczas gdy filtracja kłębuszkowa (GFR) pozostaje zazwyczaj niezmieniona.

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje po 4 do 6 godzinach po przyjęciu pojedynczejdawki i utrzymuje się przez 24 godziny; efekty minimalne osiągają około od 87% do 100% wartościefektów maksymalnych.

Obniżenie ciśnienia tętniczego występuje szybko. U pacjentów reagujących na leczenie, normalizacjaosiągana jest w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji.

Odstawieniu leku nie towarzyszy efekt z odbicia („rebound”).

Peryndopryl zmniejsza przerost lewej komory serca.

Właściwości rozszerzające naczynia peryndoprylu potwierdzono u ludzi. Poprawia on elastycznośćdużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach.

Wspomagające leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi wywołuje działanie synergiczne typu addycyjnego.

Inhibitor ACE stosowany w połączeniu z tiazydowym lekiem moczopędnym zmniejsza także ryzykowystąpienia hipokaliemii wywołanej leczeniem środkami moczopędnymi.

Pacjenci ze stabilną chorobą wieńcową

Wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, badanie EUROPA kontrolowane placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby trwało 4 lata.

12218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub do grupyotrzymującej placebo (n=6108).

Populacja badana miała potwierdzoną chorobę wieńcową przy braku klinicznych objawów niewydolnościserca. Ogólnie 90% pacjentów przebyło zawał serca i (lub) rewaskularyzację naczyń wieńcowych.Większość pacjentów otrzymywała badany lek dodatkowo do leczenia konwencjonalnego zawierającegoleki przeciwpłytkowe, leki zmniejszające stężenie lipidów i beta–adrenolityki.

Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, oraz zawałów serca niezakończonych zgonem i (lub) zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Leczenie z zastosowaniem 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mgperyndoprylu z argininą) raz na dobę, spowodowało znamienne zmniejszenie całkowitej częstościwystępowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95%CI [9,4; 28,6] - p <0,001).

U pacjentów z zawałem serca i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, w porównaniu do placeboobserwowano bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiadazmniejszeniu względnemu (RRR) o 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] - p <0,001).

Dane badań klinicznych dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistamireceptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 orazz nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal DiseaseEndpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowegoleczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo- naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności peryndoprylu u dzieci i młodzieży w wiekuponiżej 18 lat.

W otwartym, nieporównawczym badaniu klinicznym przeprowadzonym u 62 dzieci z nadciśnieniemtętniczym w wieku od 2 do 15 lat ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego > 30 ml/min/1,73 m2, pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg mc. Dawki były indywidualnie dostosowywane do profilu pacjenta i odpowiedzi ciśnienia tętniczego do maksymalnej dawki 0,135 mg/kg mc./dobę.

59 pacjentów ukończyło okres 3 miesięcy badania, a 36 pacjentów ukończyło przedłużoną fazę badania,tj. było obserwowanych przez co najmniej 24 miesiące (średni okres badania: 44 miesiące).Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi pozostawało stałe od włączenia do ostatniej oceny u pacjentówuprzednio leczonych innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi i obniżyło się u pacjentów uprzednionieleczonych.

Ponad 75% dzieci miało skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi poniżej 95 percentyla podczas swojej ostatniej oceny.

Bezpieczeństwo stosowania było zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa peryndoprylu.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym peryndopryl wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalnestężenie po 1 godzinie. Okres półtrwania peryndoprylu wynosi 1 godzinę.Peryndopryl jest prolekiem. 27% podanej dawki peryndoprylu, znajdującej się w krwiobiegu, to aktywnymetabolit - peryndoprylat.

Oprócz aktywnego peryndoprylatu występuje jeszcze 5 innych metabolitów, wszystkie nieaktywne.Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu występuje w ciągu 3 do 4 godzin.Pokarm zmniejsza przemianę w peryndoprylat, a więc biodostępność; peryndopryl z argininą należystosować doustnie, w pojedynczej dawce podawanej rano przed posiłkiem.

Wykazano zależność liniową pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji peryndoprylatu wynosi ok. 0,2 l/kg mc. dla niezwiązanego peryndoprylatu.Wiązanie peryndoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, głównie z konwertazą angiotensyny, zależyjednak od stężenia.

Eliminacja

Peryndoprylat jest wydalany głównie z moczem; okres półtrwania w fazie eliminacji jego wolnej frakcji wynosi ok. 17 godzin, stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 4 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Eliminacja peryndoprylatu jest wolniejsza u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z niewydolnościąserca lub niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek dawkę należy dostosować dostopnia niewydolności (klirensu kreatyniny).

Peryndoprylat jest usuwany w czasie dializy, klirens wynosi 70 ml/min.

Właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu zmieniają się u pacjentów z marskością wątroby: klirenswątrobowy macierzystej cząsteczki jest zmniejszony o połowę. Jednakże ilość aktywnego peryndoprylatunie jest zmniejszona, a tym samym dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu doustnym (szczury i małpy) narządem narażonym byłynerki, których uszkodzenia były odwracalne.

W badaniach in vitro i in vivo nie zaobserwowano działania mutagennego.

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały działania embriotoksycznego i teratogennego. Jednak wykazano, że inhibitory ACE jako grupa, powodują działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu, prowadzące do śmierci płodu i wad wrodzonych u gryzoni i królików, uszkodzenia nerek i zwiększenia śmiertelności przed- i pourodzeniowej. Płodnośćnie została zaburzona ani u samców ani u samic szczurów.

Podczas długookresowych badań przeprowadzonych na szczurach i myszach nie obserwowano działania rakotwórczego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Maltodekstryna

Krzemionka koloidalna hydrofobowaKarboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Otoczka: Glicerol Hypromeloza

Kompleks miedziowy chlorofilinyMakrogol 6000 Magnezu stearynian Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Biały polipropylenowy pojemnik wyposażony w membranę polietylenową z otworem dozującym orazkorek polietylenowy zawierający żel osuszający.

Pudełko zawierające 5, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60 (60 lub 2 pojemniki po 30), 84 (84 lub 3 pojemniki po28), 90 (90 lub 3 pojemniki po 30), 100 (100 lub 2 pojemniki po 50), 120 (120 lub 4 pojemniki po 30) lub500 (500 lub 10 pojemników po 50) tabletek.