CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

2

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Prograf, 0,5 mg, kapsułki, twardePrograf, 1 mg, kapsułki, twardePrograf, 5 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Prograf, 0,5 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 0,5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 62,85 mg laktozy jednowodnej.Tusz stosowny do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitegoskładu tuszu).

Prograf, 1 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 1 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 61,35 mg laktozy jednowodnej.Tusz stosowny do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitegoskładu tuszu).

Prograf, 5 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 123,60 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Prograf, 0,5 mg, kapsułki, twarde Kapsułka, twarda

Nieprzezroczyste, jasnożółte kapsułki żelatynowe twarde, z nadrukiem „0,5 mg” i nadrukiem „[f] 607”w kolorze czerwonym, zawierające biały proszek.

Prograf, 1 mg, kapsułki, twarde Kapsułka twarda

Nieprzezroczyste, białe kapsułki żelatynowe twarde, z nadrukiem „1 mg” i nadrukiem „[f] 617” wkolorze czerwonym, zawierające biały proszek.

Prograf, 5 mg, kapsułki, twarde Kapsułka, twarda

Nieprzezroczyste, szarawoczerwone kapsułki żelatynowe twarde, z nadrukiem „5 mg” i nadrukiem„[f] 657” w kolorze białym, zawierające biały proszek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Profilaktyka odrzucania przeszczepu u biorców allogenicznych przeszczepów wątroby, nerki lub serca.

Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu allogenicznego, opornych na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi.

3

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Prograf wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony iwyposażony personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać, oraz wprowadzać zmiany w leczeniuimmunosupresyjnym, wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu lekówimmunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów.

Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana produktu leczniczegozawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na jakikolwiek inny produktleczniczy zawierający takrolimus jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucaniaprzeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości działań niepożądanych, w tym niewystarczającejlub nadmiernej immunosupresji, w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowejekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus,zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającegotakrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwymnadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.4 i 4.8). Podczas zamiany na jakikolwiek innyprodukt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowaniedawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona.

Zalecenia ogólne

Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jakowskazówkę. Dawkowanie produktu Prograf należy początkowo ustalać indywidualnie na podstawieklinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji produktu oraz monitorowania stężenia leku wekrwi (patrz poniżej, „Zalecenia dotyczące docelowego najmniejszego skutecznego stężenia w pełnejkrwi”). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucenia, należy rozważyć zmianę leczeniaimmunosupresyjnego.

Produkt Prograf można podawać dożylnie lub doustnie. Na ogół można rozpocząć od podawania lekudoustnie; w razie potrzeby zawartość kapsułki można podać z wodą w postaci zawiesiny przezzgłębnik nosowo-żołądkowy.

W początkowym okresie pooperacyjnym produkt Prograf podaje się rutynowo jednocześnie z innymilekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki produktu Prograf w zależności odstosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego.

Sposób podawania

Zaleca się doustne podawanie dawki dobowej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano iwieczorem). Kapsułki należy przyjąć natychmiast po wyjęciu z blistra. Należy poinformowaćpacjenta, aby nie połknął środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy popić płynem (najlepiejwodą).

Kapsułki należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed lub 2 do 3 godzin po posiłku,w celu uzyskania maksymalnego wchłaniania (patrz punkt 5.2).

Czas terapii

W celu zahamowania odrzucania przeszczepu należy utrzymać immunosupresję. Nie ma wobec tegoograniczeń czasu trwania leczenia doustnego.

Zalecane dawkowanie – przeszczepienie wątroby

Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dorośli

Doustne leczenie produktem Prograf należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,20 mg/kgmc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należyrozpocząć po ok. 12 godzinach od zakończenia zabiegu chirurgicznego.

Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczeniedożylne w dawce od 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,05 mg/kg mc./dobę we wlewie ciągłym trwającym 24godziny.

4

Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dzieci

Początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w dwóch dawkach podzielonych (np.rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, początkowądawkę 0,05 mg/kg mc./dobę należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym przez 24 godziny.

Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci

Zazwyczaj dawki produktu Prograf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórychprzypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować produktPrograf w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodowaćzmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowaniedawki.

Leczenie odrzucania przeszczepu – dorośli i dzieci

W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki produktu Prograf,uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciałmono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego (np. nasilenie działańniepożądanych – patrz punkt 4.8), może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Prograf.W przypadku zmiany leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na stosowanie produktu Prograf,leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w immunosupresji pierwotnej.Informacje dotyczące zmiany leczenia cyklosporyną na produkt Prograf zawarto poniżej wpodpunkcie „Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów”.

Zalecane dawkowanie – przeszczepienie nerki

Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dorośli

Doustne leczenie produktem Prograf należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kgmc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należyrozpocząć w ciągu 24 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego.

Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczeniedożylne w dawce od 0,05 mg/kg mc./dobę do 0,10 mg/kg mc./dobę, w ciągłym wlewie trwającym 24godziny.

Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dzieci

Początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w dwóch dawkach podzielonych (np.rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, początkowądawkę od 0,075 mg/kg mc./dobę do 0,100 mg/kg mc./dobę należy podawać w ciągłym wlewiedożylnym przez 24 godziny.

Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci

Zazwyczaj dawki produktu Prograf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórychprzypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować leczenieproduktem Prograf oraz drugim lekiem. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu możespowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalszedostosowanie dawki.

Leczenie odrzucania przeszczepu – dorośli i dzieci

W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki produktu Prograf,uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciałmono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego (np. nasilenie działańniepożądanych – patrz punkt 4.8), może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Prograf.W przypadku zmiany leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na stosowanie produktu Prograf,leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w immunosupresji pierwotnej.Informacje dotyczące zmiany ze stosowania cyklosporyny na stosowanie produktu Prograf zawartoponiżej w podpunkcie „Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów”.

5

Zalecane dawkowanie – przeszczepienie serca

Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dorośli

Prograf można stosować jednocześnie z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejszerozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Prograf lub, alternatywnie, u stabilnych kliniczniepacjentów bez indukcji przeciwciałami.

Po indukcji przeciwciałami doustne leczenie produktem Prograf należy rozpocząć od dawki0,075 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanienależy rozpocząć w ciągu 5 dni po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, niezwłocznie poustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustnepodawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce od 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,02 mg/kgmc./dobę, we wlewie ciągłym trwającym 24 godziny.

Opublikowano także inny schemat dawkowania, który polega na podawaniu takrolimusu doustnie wciągu 12 godzin po zabiegu przeszczepienia. Ten schemat stosowano jedynie u pacjentów, u którychnie stwierdzano niewydolności narządu (np. niewydolności nerek). W tym przypadku stosowanopoczątkową dawkę takrolimusu wynoszącą od 2 mg/dobę do 4 mg/dobę, podając jednocześniemykofenolan mofetylu i kortykosteroidy lub syrolimus i kortykosteroidy.

Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dzieci

Po przeszczepieniu serca u dzieci, produkt Prograf stosowano z indukcją przeciwciałami lub bez. Upacjentów bez indukcji przeciwciałami, jeśli leczenie produktem Prograf rozpoczyna się od dożylnegopodawania leku, zalecana dawka początkowa wynosi od 0,03 mg/kg mc./dobę do 0,05 mg/kgmc./dobę w ciągłym wlewie przez 24 godziny, aż do osiągnięcia stężenia takrolimusu w pełnej krwiwynoszącego od 15 ng/ml do 25 ng/ml. Należy zmienić drogę podania na podanie doustne, gdy tylkojest to możliwe z klinicznego punktu widzenia. Pierwsza dawka stosowana w leczeniu doustnympowinna wynosić 0,30 mg/kg mc./dobę, a podawanie należy rozpocząć od 8 do 12 godzin pozaprzestaniu wlewu dożylnego.

Po indukcji przeciwciałami, gdy podawanie produktu Prograf rozpoczyna się doustnie, zalecanadawka początkowa wynosi od 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę, w dwóch dawkachpodzielonych (np. rano i wieczorem).

Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci

Zazwyczaj dawki produktu Prograf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. Poprawa stanupacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznychtakrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki.

Leczenie odrzucania przeszczepu – dorośli i dzieci

W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki produktu Prograf,uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciałmono-/poliklonalnych.

U dorosłych pacjentów, u których nastąpiła zmiana na leczenie produktem Prograf, początkową dawkędoustną 0,15 mg/kg mc./dobę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano iwieczorem).

U dzieci, u których nastąpiła zmiana na leczenie produktem Prograf, początkową dawkę doustną od0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych (np.rano i wieczorem).

Informacje dotyczące zmiany ze stosowania cyklosporyny na stosowanie produktu Prograf zawartoponiżej w podpunkcie „Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów”.

Zalecane dawkowanie – terapia w odrzucaniu przeszczepu, inne przeszczepy allogeniczneDawkowanie po przeszczepieniu płuc, trzustki lub jelita opiera się na ograniczonych danychpochodzących z klinicznych badań prospektywnych. U pacjentów po przeszczepieniu płuc, produktPrograf stosowano w doustnej dawce początkowej od 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,15 mg/kg mc./dobę, upacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a upacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę.

6

Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia we krwi w zalecanym zakresie docelowym.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu i dlatego nie jestkonieczne dostosowywanie dawki. Takrolimus ma jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne i ztego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjneoznaczania stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilościwydalanego moczu).

Dzieci

Zazwyczaj dzieciom należy podawać dawki 1½-2 razy większe niż dawki stosowane u dorosłych wcelu osiągnięcia podobnych stężeń we krwi.

Osoby starsze

Obecnie nie ma danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób starszych.

Zmiana leczenia ze stosowania cyklosporyny

Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie produktem Prograf(patrz punkty 4.4 i 4.5). Leczenie produktem Prograf można rozpocząć po oznaczeniu stężeniacyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzeniazwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podanie produktu. W praktyce leczenieproduktem Prograf rozpoczyna się od 12 do 24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianieleczenia na leczenie produktem Prograf należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporynywe krwi, ponieważ jej klirens może ulegać zmianie.

Zalecenia dotyczące docelowego najmniejszego skutecznego stężenia w pełnej krwiDawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę klinicznąodrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów.

Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych dooznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi, w tym półautomatyczny mikrocząsteczkowy testimmunoenzymatyczny (ang. MEIA). Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymiu pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę oznaczania. W obecnejpraktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne.Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie poprzeszczepieniu narządu. Kiedy produkt podawany jest doustnie najmniejsze skuteczne stężenia wekrwi należy oznaczać około 12 godzin po podaniu dawki, bezpośrednio przed podaniem kolejnejdawki. Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Ponieważ Prografjest produktem leczniczym o małym klirensie, dostosowanie dawkowania może trwać nawet kilka dnizanim wystąpią zmiany w stężeniu leku we krwi. Najmniejsze skuteczne stężenia we krwi należyoznaczać około 2 razy w tygodniu w początkowym okresie po przeszczepieniu narządu, a następnieokresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwinależy również monitorować po dostosowaniu dawki, wprowadzeniu zmian w terapiiimmunosupresyjnej oraz po jednoczesnym podawaniu substancji, które mogą zmieniać stężenietakrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5).

Analiza danych z badań klinicznych sugeruje, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniumożna osiągnąć, gdy najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej20 ng/ml. Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić stankliniczny pacjenta.

W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się wzakresie od 5 ng/ml do 20 ng/ml u biorców wątroby oraz od 10 ng/ml do 20 ng/ml u biorców nerki iserca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. Następnie, w okresie leczenia podtrzymującego,

7

stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 15 ng/ml u pacjentów zprzeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na takrolimus lub inne makrolidy.

Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lubnienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lubprzedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. Prowadziło to dociężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych działańniepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus.Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mudobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematudawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa(patrz punkt 4.2 i 4.8).

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu, należy rutynowo monitorować następująceparametry: ciśnienie krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo,elektrolity (szczególnie potas), parametry czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne,parametry krzepnięcia krwi oraz stężenia białek w osoczu. W razie stwierdzenia istotnych kliniczniezaburzeń należy rozważyć wprowadzenie zmian w stosowanym leczeniu immunosupresyjnym.Substancje mogące wywoływać interakcje

Jeżeli jednocześnie z takrolimusem przyjmuje się substancje, które mogą wywoływać interakcje (patrzpunkt 4.5) - zwłaszcza silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 (takie jak telaprewir, boceprewir,rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) lub induktoryCYP3A4 (takie jak ryfampicyna, ryfabutyna), należy monitorować stężenie takrolimusu we krwi abyw razie konieczności dostosować dawkę i utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję natakrolimus.

W czasie przyjmowania produktu Prograf należy unikać stosowania produktów ziołowychzawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub innych produktówroślinnych ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących do zmniejszenia stężeniatakrolimusu we krwi i zmniejszenia działania leczniczego takrolimusu lub zwiększenia stężeniatakrolimusu we krwi i związanego z nim ryzyka toksycznego działania takrolimusu (patrz punkt 4.5).

Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożnośćpodczas stosowania takrolimusu u pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę (patrzpunkty 4.2 i 4.5).

Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (patrz punkt 4.5).

Takrolimus przyjmowany jednocześnie z niektórymi lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym lubneurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań (patrz punkt 4.5).

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą mieć wpływ na odpowiedź na szczepionki i szczepienia w trakcieleczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionekzawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.

Zaburzenia żołądka i jelit

8

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego.Perforacja przewodu pokarmowego jest istotnym z medycznego punktu widzenia zdarzeniem, któremoże prowadzić do zagrożenia życia lub ciężkiego stanu pacjenta, dlatego niezwłocznie powystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji, należyrozważyć zastosowanie właściwego leczenia.

Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w przypadkuwystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu.

Zaburzenia serca

Rzadko obserwowano przerost mięśnia komór serca lub przegrody międzykomorowej, opisywanychjako kardiomiopatie. W większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały głównie udzieci z o wiele większymi minimalnymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi niż zalecanestężenia maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanówklinicznych zaliczono stwierdzoną wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów,nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami iobrzęki. Dlatego zaleca się monitorowanie stanu klinicznego szczególnie zagrożonych pacjentów,zwłaszcza małych dzieci i pacjentów ze znacznym stopniem immunosupresji, z zastosowaniemprocedur, takich jak echokardiografia lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np. początkowopo 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach). W razie wystąpienia nieprawidłowości należyrozważyć zmniejszenie dawki produktu Prograf lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym. Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może powodować częstoskurczkomorowy typu Torsades de Pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których istniejączynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT wwywiadzie, także dotyczącym rodziny pacjenta, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią izaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy zachować również u pacjentów, u którychstwierdzono lub podejrzewa się zespół wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT lub upacjentów przyjmujących jednocześnie leki o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT,wywołującym zaburzenia elektrolitowe lub zwiększającym ekspozycję na takrolimus (patrz punkt

4.5).

Zaburzenia limfoproliferacyjne i zmiany złośliwe

U pacjentów leczonych produktem Prograf obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane zwirusem Ebsteina-Barr (EBV) (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których nastąpiła zmiana na leczenieproduktem Prograf nie należy jednocześnie stosować terapii przeciwlimfocytarnej. Informowano ozwiększonym ryzyku wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych u bardzo małych dzieci (<2 lat), uktórych nie stwierdza się przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (ang. viral capsidantigen, EBV-VCA). Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Prografnależy wykonać odpowiednie badania serologiczne. W czasie leczenia zaleca się dokładnemonitorowanie pacjentów w kierunku EBV, z zastosowaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy(ang. polymerase chain reaction, EBV-PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywaćsię miesiącami i per se nie wskazuje na schorzenie limfoproliferacyjne ani chłoniaka.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, ze względu na ryzykowystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne ipromieniowanie ultrafioletowe, przez noszenie odpowiedniej odzieży i stosowanie filtrów słonecznycho wysokim wskaźniku ochrony przed promieniowaniem UV.

Tak jak w przypadku stosowania innych silnych leków immunosupresyjnych, nie jest znane ryzykowystąpienia wtórnego raka (patrz punkt 4.8).

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES).Jeżeli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak: bólgłowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki lub zaburzenia widzenia, należy wykonać

9

radiologiczne badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny). W przypadku rozpoznania PRES, zalecasię utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi i leczenie przeciwdrgawkowe oraznatychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po podjęciu właściwegopostępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia.

Zakażenia oportunistyczne

U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem Prograf, zwiększa się ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i

pierwotniakowych). Zalicza się do nich również zakażenie wirusem BK i związaną z nim nefropatięoraz zakażenie wirusem JC i związaną z nim postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (ang.progressive multifocal leucoencephalopathy - PML). Zakażenia te często wynikają z dużegocałkowitego obciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić do stanów ciężkich lub śmierci,dlatego w diagnostyce różnicowej pogorszenia czynności nerek lub objawów neurologicznych upacjentów poddanych immunosupresji lekarz powinien wziąć pod uwagę powyższe zakażenia.

Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (ang. pure red cell aplasia – PRCA)

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wystąpienia aplazji czystoczerwonokrwinkowej (PRCA). Wszyscy pacjenci zgłosili występowanie czynników ryzyka PRCA,takich jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne przyjmowanie lekówwywołujących PRCA.

Substancje pomocnicze

Produkt Prograf zawiera laktozę. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u którychrzadko występuje nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub upośledzone wchłanianieglukozy i galaktozy.

Tusz używany do oznakowania kapsułek produktu leczniczego Prograf 0,5 mg i 1 mg zawieralecytynę sojową. U pacjentów, u których występuje uczulenie na orzeszki ziemne lub soję, należyrozważyć stosunek ryzyka i ciężkości reakcji nadwrażliwości do korzyści ze stosowania produktuPrograf.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje w fazie metabolizmu

Dostępny układowo takrolimus jest metabolizowany głównie z udziałem wątrobowego izoenzymuCYP3A4. Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianiejelita. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych lub produktów roślinnych, o których wiadomo,że hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i w ten sposóbzwiększać lub zmniejszać jego stężenie we krwi. Dlatego zdecydowanie zaleca się ścisłemonitorowanie stężeń takrolimusu we krwi a także wydłużenia odstępu QT (badanie EKG) orazczynności nerek i innych działań niepożądanych, jeśli jednocześnie podaje się substancje, którezmieniają jego metabolizm poprzez wpływ na CYP3A4 , a także przerwanie stosowania lubodpowiednie dostosowanie dawki takrolimusu, w celu zapewnienia podobnej ekspozycji na takrolimus(patrz punkty 4.2 i 4.4).

Inhibitory metabolizmu

Podczas obserwacji klinicznych wykazano, że wymienione poniżej substancje zwiększają stężenie takrolimusu we krwi.

Silne interakcje obserwowano z lekami przeciwgrzybicznymi: ketokonazolem, flukonazolem,itrakonazolem i worykonazolem, antybiotykiem makrolidowym erytromycyną, inhibitorami proteazyHIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir) lub inhibitorami proteazy HCV (np. telaprewir,boceprewir). Jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia dawek takrolimusuu prawie wszystkich pacjentów.

Słabsze interakcje obserwowano z lekami, takimi jak: klotrymazol, klarytromycyna, jozamycyna, nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil, amiodaron, danazol, etynyloestradiol, omeprazol,

10

nefazodon i (chińskimi) produktami roślinnymi zawierającymi ekstrakt z cytryńca chińskiego(Schisandra sphenanthera).

W badaniach prowadzonych w warunkach in vitro wykazano, że następujące substancje mogąhamować metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden,lidokaina, mefenytoina, mikonazol, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen,troleandomycyna.

Obserwowano, że sok grejpfrutowy zwiększa stężenie takrolimusu we krwi i dlatego należy unikaćjego spożywania.

Lanzoprazol i cyklosporyna mogą hamować CYP3A4 pośredniczący w metabolizmie takrolimusu itym samym zwiększać stężenie takrolimusu w pełnej krwi.

Inne rodzaje interakcji, które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi

Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy wziąć pod uwagę możliwośćinterakcji z innymi produktami leczniczymi o znanym, dużym powinowactwie do białek osocza (np.niesteroidowe leki przeciwzapalne, doustne leki przeciwzakrzepowe lub doustne lekiprzeciwcukrzycowe).

Inne możliwe rodzaje interakcji, które mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimusdotyczą leków pobudzających motorykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid,cymetydyna i leków zawierających wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu.

Induktory metabolizmu

Podczas obserwacji klinicznych wykazano, że wymienione poniżej substancje zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi.

Silne interakcje obserwowano z ryfampicyną, fenytoiną lub zielem dziurawca zwyczajnego(Hypericum perforatum). Ich stosowanie może wymagać zwiększenia dawki takrolimusu u prawiewszystkich pacjentów. Obserwowano istotne klinicznie interakcje z fenobarbitalem.Podtrzymujące dawki kortykosteroidów zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi.

Duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu podawane w leczeniu ostrego odrzuceniaprzeszczepu mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Karbamazepina, metamizol i izoniazyd mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi.

Wpływ takrolimusu na metabolizm innych produktów leczniczych

Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4; z tego powodu jednoczesne stosowanie takrolimusu zproduktami leczniczymi, o których wiadomo, że są metabolizowane z udziałem CYP3A4, możewpływać na metabolizm tych produktów leczniczych.

Okres półtrwania cyklosporyny ulega wydłużeniu, gdy podawana jest jednocześnie z takrolimusem.Ponadto może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne. Dlatego nie zalecasię skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Należy też zachować ostrożność podczaspodawania takrolimusu pacjentom leczonym wcześniej cyklosporyną (patrz punkty 4.2 i 4.4).Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi.

Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens środków antykoncepcyjnych zawierających steroidy i wnastępstwie zwiększać stężenia hormonów, należy wziąć to pod uwagę podczas podejmowania decyzjio wyborze metody zapobiegania ciąży.

Dane na temat interakcji takrolimusu ze statynami są ograniczone. Dostępne dane wskazują, żefarmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu.Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens izwiększać okres półtrwania pentobarbitalu i fenazonu.

Inne rodzaje interakcji istotnych klinicznie

Takrolimus podawany jednocześnie z produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznymlub neurotoksycznym (np. aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna, sulfametoksazol +trimetoprym, niesteroidowe leki przeciwzapalne, gancyklowir lub acyklowir) może nasilać toksycznedziałanie tych leków.

11

Nasilone działanie nefrotoksyczne obserwowano po podaniu amfoterycyny B i ibuprofenujednocześnie z takrolimusem.

Ponieważ podczas leczenia takrolimusem może wystąpić lub nasilić się istniejąca wcześniejhiperkaliemia, należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub stosowania lekówmoczopędnych oszczędzających potas (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton) (patrz punkt 4.4).

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienia podczasleczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionekzawierających żywe, atenuowane drobnoustroje (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania prowadzone u kobiet wykazały, że takrolimus przenika przez barierę łożyska. Ograniczone dane uzyskane w badaniach u kobiet z przeszczepionymi narządami leczonychtakrolimusem nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych w czasieciąży i u noworodka w porównaniu z leczeniem innymi produktami leczniczymi o działaniuimmunosupresyjnym. Zgłaszano jednak przypadki samoistnego poronienia. Do chwili obecnej nie mainnych istotnych danych epidemiologicznych. W związku z koniecznością podjęcia leczenia możnarozważyć stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży w przypadku braku bezpieczniejszych leków orazwówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. W przypadku narażenia płodu nadziałanie leku, należy kontrolować stan noworodka w kierunku wystąpienia działań niepożądanychwywołanych przez takrolimus (zwłaszcza wpływ na nerki). Istnieje ryzyko przedwczesnego porodu(37. tygodnia), jak również ryzyko hiperkaliemii u noworodka, która z czasem ustępuje samoistnie.W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach wykazano szkodliwe działanie na zarodek i płódtakrolimusu stosowanego w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Badania u kobiet wykazują, że takrolimus wydziela się z mlekiem matki. Ponieważ nie możnawykluczyć szkodliwego działania u noworodka, kobiety otrzymujące produkt Prograf nie powinnykarmić piersią.

Płodność

W badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ takrolimusu na płodność samców,

spowodowany zmniejszoną ilością spermy i zmniejszoną ruchliwością plemników (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Takrolimus może powodować zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Działanie to może się nasilać, jeżeli produkt Prograf jest stosowany jednocześnie z alkoholem.

4.8 Działania niepożądane

Ustalenie profilu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków immunosupresyjnych jestczęsto trudne ze względu na zasadniczą chorobę i równoczesne stosowanie wielu leków.

Wiele niepożądanych działań leku wymienionych poniżej jest odwracalnych i (lub) ustępuje pozmniejszeniu dawki. Wydaje się, że stosowanie produktu drogą doustną związane jest z mniejszączęstością występowania działań niepożądanych w porównaniu do stosowania dożylnego. Działanianiepożądane wymieniono poniżej według malejącej częstości występowania: bardzo często (≥1/10);

często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko(<1/10 000; nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

12

Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, u pacjentówotrzymujących takrolimus często zwiększa się ryzyko zakażenia (wirusowego, bakteryjnego,grzybiczego, pierwotniakowego). Istniejące zakażenia mogą ulec nasileniu. Mogą wystąpić zarównozakażenia uogólnione, jak i miejscowe.

U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem Prograf, zgłaszano przypadkiwystępowania nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującejwieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem wirusem JC.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne istnieje zwiększone ryzyko wystąpienianowotworów złośliwych. W związku ze stosowaniem takrolimusu zgłaszano wystąpienie łagodnychoraz złośliwych nowotworów, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV oraznowotworów złośliwych skóry.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

często: niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia, leukocytoza, nieprawidłowe

wyniki badań krwinek czerwonych

niezbyt często: koagulopatie, nieprawidłowe parametry krzepnięcia krwi i krwawienia,

pancytopenia, neutropenia

rzadko: plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemianieznana: aplazja czysto czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu immunologicznego

U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia endokrynologiczne

rzadko: hirsutyzm

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

bardzo często: hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemiaczęsto: hipomagnezemia, hipofosfatemia, hipokaliemia, hipokalcemia, hiponatremia, zatrzymanie płynów w ustroju, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi, zmniejszenie apetytu, kwasica metaboliczna, hiperlipidemia, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, zwiększone stężenie triglicerydów, inne zaburzenia elektrolitowe

niezbyt często: odwodnienie, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglikemia

Zaburzenia psychiczne

bardzo często: bezsenność

często: objawy niepokoju, stany splątania i dezorientacja, depresja, obniżenie nastroju, zaburzenia nastroju, koszmary senne, omamy, zaburzenia psychiczneniezbyt często: zaburzenia psychotyczne

Zaburzenia układu nerwowego

bardzo często: drżenie mięśniowe, ból głowyczęsto: drgawki, zaburzenia świadomości, parestezje i zaburzenie czucia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, trudności w pisaniu, zaburzenia układu nerwowego

niezbyt często: śpiączka, krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego i epizod naczyniowo-mózgowy, porażenie i niedowład, encefalopatia, zaburzenia mowy i wysławiania, amnezja

rzadko: hipertonia

bardzo rzadko: nużliwość mięśni

13

Zaburzenia oka

często: niewyraźne widzenie, światłowstręt, schorzenia oczuniezbyt często: zaćma rzadko: ślepota

Zaburzenia ucha i błędnika

często: szumy uszne niezbyt często: niedosłuch

rzadko: nerwowo-czuciowa głuchotabardzo rzadko: zaburzenia słuchu

Zaburzenia serca

często: choroba niedokrwienna serca, tachykardianiezbyt często: komorowe zaburzenia rytmu serca i zatrzymanie czynności serca, niewydolność serca, kardiomiopatie, przerost mięśnia komór, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca

rzadko: wysięk osierdziowy bardzo rzadko: Torsades de Pointes

Zaburzenia naczyniowe

bardzo często: nadciśnienie tętnicze

często: krwotok, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i niedokrwienne, choroby naczyń obwodowych, niedociśnienie pochodzenia obwodowego

niezbyt często: zawał, zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

często: duszność, śródmiąższowe choroby płuc, wysięk opłucnowy, zapalenie gardła, kaszel, przekrwienie i zapalenie błon śluzowych nosa

niezbyt często: niewydolność oddechowa, zaburzenia układu oddechowego, astma rzadko: zespół ostrego wyczerpania oddechowego

Zaburzenia żołądka i jelit

bardzo często: biegunka, nudności

często: stany zapalne żołądka i jelit, owrzodzenie i perforacja żołądka i jelit, krwotok z żołądka lub jelit, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, wodobrzusze, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, przedmiotowe i podmiotowe objawy dyspepsji, zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, wzdęcia i rozdęcie, luźne stolce, objawy żołądkowo-jelitowe przedmiotowe i podmiotowe

niezbyt często: porażenna niedrożność jelita, ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, refluks

żołądkowo-przełykowy, zaburzenia opróżniania żołądka

rzadko: podniedrożność przewodu pokarmowego, torbiel rzekoma trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

często: zastój żółci i żółtaczka, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych

rzadko: zakrzepica tętnicy wątrobowej, wenookluzyjna choroba wątrobybardzo rzadko: niewydolność wątroby, zwężenie przewodów żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

często: świąd, wysypka, łysienie, trądzik, nadmierne pocenieniezbyt często: zapalenie skóry, nadwrażliwość na światłorzadko: toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella)bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona

14

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

często: bóle stawów, kurcze mięśni, ból kończyn, ból pleców niezbyt często: zaburzenia stawów rzadko: zmniejszenie ruchliwości

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

bardzo często: zaburzenie czynności nerek

często: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, skąpomocz, martwica kanalików nerkowych, toksyczna nefropatia, nieprawidłowe wyniki badania moczu, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej

niezbyt często: bezmocz, zespół hemolityczno-mocznicowy

bardzo rzadko: nefropatie, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

niezbyt często: bolesne miesiączkowanie, krwawienie z macicy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

często: osłabienie, gorączka, obrzęki, dolegliwości bólowe i złe samopoczucie, zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała

niezbyt często: niewydolność wielonarządowa, objawy grypopodobne, nietolerancja temperatury, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zdenerwowanie, złe samopoczucie

rzadko: pragnienie, upadek, ucisk w klatce piersiowej, owrzodzenia bardzo rzadko: zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej

Badania diagnostyczne

często: nieprawidłowe wyniki badań enzymów wątrobowych i zaburzenia czynności wątroby, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy ciałaniezbyt często: zwiększona aktywność amylazy we krwi, nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno, zmniejszenie masy ciała, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi

bardzo rzadko: nieprawidłowości w echokardiogramie, wydłużony odstęp QT w

elektrokardiogramie

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

często: pierwotne zaburzenia czynności przeszczepu

Obserwowano przypadki błędnego stosowania produktu, w tym nieumyślną, niezamierzoną lubnienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lubprzedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. W związku z nimizgłaszano szereg przypadków odrzucania przeszczepionego narządu (częstość nie może być określonana podstawie dostępnych danych).

Opis wybranych działań niepożądanych

Ból kończyn został opisany w wielu opublikowanych opisach przypadków zgłaszanych jako częśćzespołu bólowego indukowanego przez inhibitor kalcyneuryny (ang. Calcineurinum-Inhibitor InducedPain Syndrome, CIPS). Zazwyczaj występuje jako obustronny i symetryczny, silny ból w kończynachdolnych i może być związany z większymi niż terapeutyczne stężeniami takrolimusu we krwi.Zmniejszenie dawki takrolimusu może zmniejszyć objawy zespołu bólowego. W niektórychprzypadkach konieczne było zastosowanie alternatywnej immunosupresji.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

15

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenie dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Opisano kilka przypadkównieumyślnego przedawkowania, którego objawami były drżenie mięśniowe, bóle głowy, nudności iwymioty, zakażenia, pokrzywka, letarg, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi ikreatyniny w surowicy oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej.

Brak swoistej odtrutki dla produktu Prograf. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne postępowanie podtrzymujące czynności organizmu i leczenie objawowe.

Zważywszy na dużą masę cząsteczkową takrolimusu, jego słabą rozpuszczalność w wodzie i bardzoduży stopień wiązania z erytrocytami i białkami osocza przypuszcza się, że takrolimusu nie możnausunąć za pomocą dializy. W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z bardzo dużym stężeniem lekuw osoczu, hemofiltracja lub hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały toksyczne stężenie. Wprzypadkach zatrucia podanym doustnie lekiem, pomocne może być płukanie żołądka i (lub) podanieadsorbentów (takich jak węgiel aktywowany), jeżeli nastąpią w krótkim czasie po przyjęciu produktu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kalcyneuryny, kod ATC: L04AD02

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Wydaje się, że na poziomie molekularnym w działaniu takrolimusu pośredniczy wiązanie z białkiemcytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i ją hamuje, co prowadzi do zależnegood wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten sposóbtranskrypcji i aktywacji genów limfokin.

Takrolimus jest silnie działającym lekiem immunosupresyjnym, co udowodniono w doświadczeniachw warunkach in vivo i in vitro.

W szczególności takrolimus hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównieodpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Takrolimus hamuje aktywację limfocytów T i proliferacjęlimfocytów B zależną od limfocytów T pomocniczych, a także tworzenie się limfokin (takich jakinterleukiny-2, -3 oraz γ-interferon) oraz ekspresję receptora interleukiny-2.

Wyniki z opublikowanych danych dotyczących pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu innych

narządów

Stosowanie produktu Prograf jest obecnie zaakceptowanym postępowaniem w pierwotnejimmunosupresji u chorych po przeszczepieniu trzustki, płuca i jelita. W opublikowanych badaniachprospektywnych takrolimus stosowano w pierwotnej immunosupresji u około 175 pacjentów poprzeszczepieniu płuca, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630 pacjentów po przeszczepieniujelita. Profil bezpieczeństwa takrolimusu w tych opublikowanych badaniach wydaje się zbliżony doopisywanego w dużych badaniach, gdzie takrolimus stosowano w pierwotnej immunosupresji poprzeszczepieniu wątroby, nerki i serca. Wyniki skuteczności uzyskanej w największych badaniach wkażdym ze wskazań przedstawiono w skrócie poniżej.

16

Przeszczepienie płuca

Wstępna analiza przeprowadzonego niedawno wieloośrodkowego badania dotyczy leczenia 110pacjentów, których losowo przydzielono w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub dogrupy otrzymującej cyklosporynę. Początkowo takrolimus podawano w ciągłym wlewie dożylnym wdawce 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,03 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,05 mg/kgmc./dobę do 0,3 mg/kg mc./dobę. W pierwszym roku po przeszczepieniu u pacjentów leczonychtakrolimusem informowano o mniejszej częstości występowania epizodów odrzucania przeszczepu oostrym przebiegu w porównaniu do pacjentów otrzymujących cyklosporynę (11,5% vs. 22,6%) oraz omniejszej częstości występowania odrzucania o przewlekłym przebiegu, zespół zarostowego zapaleniaoskrzelików (2,86% vs. 8,57%). Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 80,8% w grupieleczonej takrolimusem i 83% w grupie otrzymującej cyklosporynę (Treede i wsp., 3-ci ICI San Diego,USA, 2004; Abstrakt 22).

W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów leczonych takrolimusem oraz 67pacjentów leczonych cyklosporyną. Takrolimus początkowo podawano w ciągłym wlewie dożylnymw dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowującdawkę tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenia leku w zakresie 10 ng/ml do 20ng/ml. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 83% w grupie otrzymującej takrolimus i 71% wgrupie otrzymującej cyklosporynę, a po 2 latach odpowiednio 76% i 66%. Epizody odrzucaniaprzeszczepu o ostrym przebiegu na 100 pacjento-dni występowały rzadziej w grupie otrzymującejtakrolimus (0,85 epizodów) niż w grupie otrzymującej cyklosporynę (1,09 epizodów). Zarostowezapalenie oskrzelików wystąpiło u 21,7% pacjentów otrzymujących takrolimus w porównaniu do38,0% pacjentów otrzymujących cyklosporynę (p = 0,025). U istotnie większej liczby pacjentówleczonych cyklosporyną (n = 13) była konieczna zmiana na takrolimus niż u pacjentów leczonychtakrolimusem zmiana na cyklosporynę (n = 2) (p = 0,02) (Keenan i wsp., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

W dodatkowym dwuośrodkowym badaniu, 26 pacjentów losowo przydzielono do grupy leczonejtakrolimusem, a 24 pacjentów otrzymywało cyklosporynę. Takrolimus zaczęto podawać w ciągłymwlewie dożylnym w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,1 mg/kg mc./dobędo 0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skutecznestężenia leku w zakresie 12-15 ng/ml. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 73,1% w grupieotrzymującej takrolimus w porównaniu do 79,2% w grupie otrzymującej cyklosporynę. U większegoodsetka pacjentów otrzymujących takrolimus po przeszczepieniu płuca stwierdzono brak epizodówodrzucania o ostrym przebiegu po 6 miesiącach (57,7% vs. 45,8%) i po roku (50% vs. 33,3%) (Treedei wsp., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).

W tych trzech badaniach wykazano podobne współczynniki przeżywalności. Ponadto, w tych trzechbadaniach liczba epizodów odrzucania o ostrym przebiegu była mniejsza, gdy stosowano takrolimus, aw jednym odnotowano istotnie mniejszą częstość występowania zespołu zarostowego zapaleniaoskrzelików u pacjentów otrzymujących takrolimus.

Przeszczepienie trzustki

Badaniem wieloośrodkowym objęto 205 pacjentów poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniutrzustki i nerki, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n = 103) lub do grupyotrzymującej cyklosporynę (n = 102). Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustnatakrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie dostosowywano ją tak, aby osiągnąć docelowenajmniejsze skuteczne stężenie 8-15 ng/ml przed upływem 5. dnia oraz 5-10 ng/ml po upływie 6miesięcy. Po roku przeżywalność trzustki była znacznie większa w grupie otrzymującej takrolimus:91,3% vs. 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p<0,0005), podczas gdy przeżywalnośćprzeszczepu nerki była podobna w obu grupach. Ogółem 34 pacjentów przestawiono z leczeniacyklosporyną na stosowanie takrolimusu, podczas gdy zaledwie u 6 pacjentów otrzymującychtakrolimus konieczne było zastosowanie innego leczenia (Bechstein i wsp., Transplantation 2004;77:1221). Przeszczepienie jelita

Opublikowane dane kliniczne z jednego ośrodka dotyczące stosowania takrolimusu w pierwotnejimmunosupresji po przeszczepieniu jelita wykazały, że wyliczone dla celów ubezpieczeniowychwspółczynniki przeżywalności u 155 pacjentów (65 z przeszczepionym wyłącznie jelitem, 75 zprzeszczepioną wątrobą i jelitem oraz 25 z przeszczepieniem wielonarządowym) otrzymujących

17

takrolimus i prednizon wynosiły 75% po roku, 54% po 5 latach i 42% po 10 latach. We wczesnychlatach początkowa dawka takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę. W okresie 11 lat, wraz zrosnącym doświadczeniem, uzyskiwano coraz lepsze wyniki. Stwierdzono, że do poprawy wyników wtym wskazaniu przyczyniło się szereg nowych sposobów postępowania takich, jak techniki wczesnegowykrywania zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) i cytomegalii (CMV), augmentacja szpikukostnego, dodatkowe stosowanie daklizumabu będącego antagonistą interleukiny-2, mniejszepoczątkowe dawki takrolimusu i docelowe najmniejsze skuteczne stężenia wynoszące od 10 ng/ml do15 ng/ml oraz ostatnio napromienianie przeszczepu allogenicznego (Abu-Elmagd i wsp., Ann Surg2001; 234:404).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

U ludzi wykazano, że takrolimus wchłaniany jest w przewodzie pokarmowym. Po podaniu doustnymproduktu Prograf kapsułki, maksymalne stężenie (Cmax) takrolimusu we krwi występuje po około 1 do3 godzin. Wydaje się, że u niektórych pacjentów takrolimus jest wchłaniany w sposób ciągły przezdłuższy czas, co daje stosunkowo płaski profil wchłaniania. Średnia dostępność biologicznatakrolimusu po podaniu doustnym wynosi 20% do 25%.

Po podaniu doustnym (0,30 mg/kg mc./dobę) pacjentom po przeszczepieniu wątroby, stężenie wstanie stacjonarnym u większości pacjentów osiągane jest w ciągu 3 dni.U zdrowych ochotników, wykazano biorównoważność twardych kapsułek Prograf 0,5 mg, 1 mg i5 mg, podawanych w równoważnych dawkach.

Stopień i szybkość wchłaniania takrolimusu są największe, jeżeli przyjmuje się go na czczo. Obecnośćpokarmu zmniejsza oba parametry wchłaniania, szczególnie po spożyciu posiłku z dużą zawartościątłuszczu. W przypadku posiłku z dużą zawartością węglowodanów wpływ pokarmu na wchłanianiepreparatu jest mniejszy.

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby w stanie stabilnym, dostępność biologiczna produktu Prografzmniejszyła się, gdy lek podawano po posiłku z umiarkowaną zawartością tłuszczu (34% kalorii).Wyraźnie zmniejszyła się wartość AUC (27%) i Cmax (50%) oraz zwiększył się Tmax (173%) w pełnejkrwi.

W badaniach u pacjentów po przeszczepieniu nerki w stanie stabilnym, którym podawano doustnieprodukt Prograf niezwłocznie po śniadaniu kontynentalnym, wpływ pokarmu na dostępnośćbiologiczną był mniej zaznaczony. Wyraźnie zmniejszyła się wartość AUC (2-12%) i Cmax (15-38%)oraz zwiększył się Tmax (38-80%) w pełnej krwi.

Wydzielanie żółci nie wpływa na wchłanianie produktu Prograf.

Istnieje ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym skutecznym stężeniem leku w staniestacjonarnym w pełnej krwi. Monitorowanie stężeń minimalnych w pełnej krwi pozwala zatem naprawidłową ocenę ogólnoustrojowej ekspozycji na lek.

Dystrybucja i eliminacja

U ludzi dystrybucję takrolimusu po wlewie dożylnym można opisać jako dwufazową.W układzie krążenia takrolimus silnie wiąże się z erytrocytami, w wyniku czego stosunek stężenialeku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi w przybliżeniu 20:1. W osoczu takrolimus wznacznym stopniu (> 98,8%) wiąże się z białkami osocza, głównie albuminą surowicy i kwaśnąglikoproteiną α-1.

Takrolimus podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu. Objętość dystrybucji w staniestacjonarnym obliczona na podstawie stężenia w osoczu wynosi około 1300 litrów (u zdrowychochotników). Odpowiednia wartość obliczona na podstawie stężenia w pełnej krwi wynosi średnio47,6 l.

Takrolimus jest substancją o małym klirensie. U zdrowych ochotników, średni całkowity klirens(TBC) obliczony na podstawie stężeń w pełnej krwi wynosił 2,25 l/godz.. U dorosłych biorcówwątroby, nerki i serca obserwowano wartości wynoszące odpowiednio 4,1 l/godz., 6,7 l/godz. i3,9 l/godz. U dzieci po przeszczepieniu wątroby całkowity klirens jest w przybliżeniu dwa razywiększy niż u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Uważa się, że czynniki takie, jakmała wartość hematokrytu i stężenia białek, które powodują zwiększenie niezwiązanej frakcji

18

takrolimusu lub wywołane przez kortykosteroidy zwiększenie metabolizmu mogą być odpowiedzialne za zwiększony klirens obserwowany po przeszczepieniu.

Okres półtrwania takrolimusu jest długi i osiąga różne wartości. U zdrowych ochotników średni okrespółtrwania w pełnej krwi wynosi około 43 godzin. U dorosłych i dzieci po przeszczepieniu wątrobywynosi średnio odpowiednio 11,7 godziny i 12,4 godziny w porównaniu do 15,6 godzin u dorosłychpacjentów po przeszczepieniu nerki. Zwiększony klirens przyczynia się do krótszego okresupółtrwania u biorców przeszczepów.

Metabolizm i biotransformacja

Takrolimus jest metabolizowany w wątrobie głównie z udziałem cytochromu P450-3A4. Takrolimusjest również znacząco metabolizowany w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów, z którychtylko jeden wykazywał w warunkach in vitro działanie immunosupresyjne podobne do działaniatakrolimusu. Pozostałe metabolity wykazują słabe działanie immunosupresyjne bądź nie wykazujątakiego działania. W krążeniu ogólnym tylko jeden z nieczynnych metabolitów występuje wniewielkim stężeniu. Tak więc metabolity nie wpływają na farmakologiczne działanie takrolimusu.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego 14C większość substancji radioaktywnejzostała wydalona z kałem. Około 2% substancji radioaktywnej zostało wydalone w moczu. Mniej niż1% niezmienionego takrolimusu wykrywano w moczu i kale, co wskazuje, że takrolimus jest prawiecałkowicie metabolizowany przed wydaleniem z żółcią, która jest główną drogą eliminacji.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na szczurach i pawianach stwierdzono, że głównymi narządami, na które takrolimusdziałał toksycznie były nerki i trzustka. U szczurów takrolimus wykazywał toksyczne działanie naukład nerwowy i oczy. W czasie dożylnego podawania takrolimusu królikom obserwowanoodwracalne działanie kardiotoksyczne.

Gdy takrolimus podawano w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce od 0,1 mg/kg mc. do1,0 mg/kg mc., u niektórych gatunków zwierząt obserwowano wydłużenie odstępu QT. Po podaniutych dawek, maksymalne stężenia takrolimusu we krwi wynosiły powyżej 150 ng/ml i były ponad 6-krotnie większe niż średnie maksymalne stężenia obserwowane po stosowaniu produktu Prograf wtransplantologii klinicznej.

W badaniach na szczurach i królikach obserwowano działanie toksyczne na zarodek i płód wyłączniepodczas stosowania dawek, które wykazywały istotne działanie toksyczne u samic. U samic szczurówszkodliwy wpływ na reprodukcję oraz poród stwierdzono jedynie podczas stosowania dawektoksycznych. Zmniejszeniu uległa też masa urodzeniowa, przeżywalność i wielkość potomstwa.U samców szczurów takrolimus wpływał negatywnie na płodność poprzez zmniejszenie liczby iruchliwości plemników.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Prograf, 0,5 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki: Hypromeloza 6 mPasKroskarmeloza sodowaLaktoza jednowodna Magnezu stearynian

Skład otoczki:

Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172)

19

Żelatyna

Tusz na otoczce kapsułki: szelak, lecytyna sojowa, hydroksypropyloceluloza, symetykon, żelaza tlenek czerwony (E172).

Prograf, 1 mg, kapsułki, twardeZawartość kapsułki:Hypromeloza 6 mPasKroskarmeloza sodowaLaktoza jednowodnaMagnezu stearynianSkład otoczki:

Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna

Tusz na otoczce kapsułki: szelak, lecytyna sojowa, hydroksypropyloceluloza, symetykon, żelaza tlenek czerwony (E172).

Prograf, 5 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki: Hypromeloza 6 mPasKroskarmeloza sodowaLaktoza jednowodna Magnezu stearynian

Skład otoczki:

Tytanu dwutlenek (E171)Żelaza tlenek czerwony (E172)Żelatyna

Tusz na otoczce kapsułki: szelak, tytanu dwutlenek (E171) i glikol propylenowy.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Takrolimus wykazuje niezgodność z PVC. Systemy łączące, strzykawki i inny sprzęt stosowany doprzygotowania lub podawania zawiesiny sporządzonej z zawartości kapsułek produktu Prograf niepowinny zawierać PVC.

6.3 Okres ważności

3 lata

Po otwarciu opakowania z folii aluminiowej: 1 rok.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.Kapsułki należy przyjąć natychmiast po wyjęciu z blistra.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PVDC/Aluminium lub blister PVC/PVDC/Aluminium perforowany podzielny na dawkipojedyncze. Po dziesięć kapsułek w blistrze. Dwa, trzy, pięć, sześć, dziewięć lub dziesięć blistrów wopakowaniu z folii aluminiowej, ze środkiem pochłaniającym wilgoć.

20

Prograf, 0,5 mg, kapsułki, twarde

Opakowania po 20, 30, 50, 60 i 100 kapsułek twardych w blistrach.Opakowania po 20x1, 30x1, 50x1, 60x1 i 100x1 kapsułek twardych w blistrach perforowanychpodzielnych na dawki pojedyncze.

Prograf, 1 mg, kapsułki, twarde

Opakowania po 20, 30, 50, 60, 90 i 100 kapsułek twardych w blistrach.Opakowania po 20x1, 30x1, 50x1, 60x1, 90x1 i 100x1 kapsułek twardych w blistrach perforowanychpodzielnych na dawki pojedyncze.

Prograf, 5 mg, kapsułki, twarde

Opakowania po 30, 50, 60 i 100 kapsułek twardych w blistrach.Opakowania po 30x1, 50x1, 60x1 i 100x1 kapsułek twardych w blistrach perforowanych podzielnychna dawki pojedyncze.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Astellas Pharma Sp. z o.o. ul. Osmańska 14 02-823 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Prograf, 0,5 mg, kapsułki, twarde 11487

Prograf, 1 mg, kapsułki, twarde 4472

Prograf, 5 mg, kapsułki, twarde 4473

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Prograf, 0,5 mg, kapsułki, twarde

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30 kwiecień 2004Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29 marzec 2012

Prograf, 1 mg, kapsułki, twarde

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 październik 1999 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29 marzec 2012

Prograf, 5 mg, kapsułki, twarde

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 październik 1999

21

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29 marzec 2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

17/05/2018

22