CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

PROVERA, 5 mg, tabletkiPROVERA, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 5 mg lub 10 mg medroksyprogesteronu octanu (Medroxyprogesteroni acetas).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Produkt zawiera laktozę jednowodną.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki

PROVERA, 5 mg, tabletki

Okrągłe, niebieskie tabletki, z linią podziału po jednej stronie i wytłoczonym znakiem „286” nad i podlinią podziału oraz wytłoczonym znakiem „U” po drugiej stronie.

PROVERA, 10 mg, tabletki

Okrągłe, białe tabletki z wytłoczonym znakiem „Upjohn 50” po jednej stronie i linią podziału podrugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

• wtórny brak miesiączki;

• czynnościowe (bezowulacyjne) krwawienia z macicy spowodowane zaburzeniem

równowagi hormonalnej;

• endometrioza łagodna do umiarkowanej;

• przeciwdziałanie rozrostowi endometrium u kobiet przyjmujących estrogeny.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Leczenie wtórnego braku miesiączki

Od 5 mg do 10 mg na dobę przez 5 do 10 dni. Krwawienie powinno wystąpić w ciągu 3 do 7 dni od odstawienia produktu leczniczego.

Leczenie czynnościowych (bezowulacyjnych) krwawień z macicy spowodowanych zaburzeniemrównowagi hormonalnej

Dawka od 5 mg do 10 mg na dobę przez 5 do 10 dni, rozpoczynając podawanie około 16. do 21. dniacyklu. Krwawienie powinno wystąpić w ciągu 3 do 7 dni po odstawieniu produktu leczniczegoPROVERA. Dawkę (od 5 do 10 mg) można powtórzyć, rozpoczynając od 16 dnia cyklu, przez 2-3

kolejne cykle. Następnie należy leczenie przerwać, aby sprawdzić czy zaburzenia czynnościoweustąpiły.

Leczenie endometriozy łagodnej do umiarkowanej

Zalecane dawkowanie produktu leczniczego PROVERA wynosi 10 mg trzy razy na dobę przez 90kolejnych dni, rozpoczynając od pierwszego dnia cyklu miesiączkowego. U 30-40% pacjentek możewystąpić samoograniczające się plamienie. W takim przypadku nie zaleca się żadnej dodatkowejhormonoterapii.

Przeciwdziałanie rozrostowi endometrium (błony śluzowej macicy) u kobiet przyjmującychestrogeny

Dawkę i schemat podawania ustala indywidualnie lekarz. Najczęściej stosowanymi schematami dawkowania są:

• schemat ciągły stosowania: od 2,5 do 5 mg na dobę • schemat sekwencyjny: od 5 do 10 mg na dobę, przez 10 - 14 kolejnych dni 28-dniowego cyklu. Krwawienie lub plamienie z odstawienia występuje u 75-80 % kobiet leczonych w ten sposób.

Stosowanie terapii złożonej estrogenowo i (lub) progestagenowej w terapii objawów menopauzypowinno być ograniczone do najmniejszej skutecznej dawki i prowadzone przez najkrótszy czas.

Zaleca się przeprowadzenie okresowych badań u pacjentek. Ich rodzaj i częstość należy uzależnić odstanu pacjentki.

Nie zaleca się podawania progestagenów u kobiet z usuniętą macicą, z wyjątkiem sytuacji, gdy u danejkobiety rozpoznano endometriozę.

4.3 Przeciwwskazania

• nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję

pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; • ciąża lub podejrzenie ciąży;

• w diagnostyce ciąży;

• krwawienia z dróg rodnych lub moczowych o nieustalonej przyczynie;• choroba zakrzepowa żył;

• udar mózgu w wywiadzie;

• ciężka niewydolność wątroby;

• rozpoznanie lub podejrzenie nowotworu złośliwego piersi lub narządu rodnego;• poronienie zatrzymane.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

• Zachować szczególną ostrożność w przypadku znanej nadwrażliwości na steroidy inne niż

medroksyprogesteronu octan.

• Należy zdiagnozować każde nieoczekiwane krwawienie z dróg rodnych, jakie wystąpi w

czasie leczenia medroksprogesteronu octanem.

• Medroksyprogesteronu octan może powodować, w mniejszym lub większym stopniu, zatrzymanie płynów, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentek ze współistniejącymi schorzeniami, takimi jak: padaczka, migrena, astma, zaburzenia czynności serca lub nerek, w których zwiększenie masy ciała lub retencja płynów może spowodować pogorszenie stanu pacjentki.

• Podczas leczenia medroksyprogesteronu octanem konieczna jest staranna obserwacja

pacjentek z depresją w wywiadzie.

• U niektórych pacjentek w czasie leczenia medroksyprogesteronu octanem mogą wystąpić

objawy odpowiadające depresji przedmiesiączkowej.

• U niektórych osób przyjmujących medroksyprogesteronu octan może dojść do zmniejszenia tolerancji glukozy. Pacjentki z cukrzycą należy poddawać starannej obserwacji podczas stosowania produktu leczniczego.

• W przypadku przekazywania wycinka błony śluzowej trzonu macicy lub wycinka z kanału szyjki macicy do badania histopatologicznego należy poinformować histopatologa (lub laboratorium) o stosowaniu medroksyprogesteronu octanu.

• Stosowanie medroksyprogesteronu octanu może obniżyć stężenia następujących biomarkerów

hormonalnych:

a) steroidy w osoczu i (lub) w moczu (np. kortyzol, estrogen, pregnandiol, progesteron,testosteron)

b) gonadotropiny w osoczu i (lub) w moczu (np. LH i FSH) c) globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG)

• Jeżeli u pacjentki wystąpi nagła częściowa lub całkowita utrata wzroku albo nagle wystąpi wytrzeszcz, podwójne widzenie lub migrena, należy przerwać podawanie produktu leczniczego i przeprowadzić dokładne badania okulistyczne. W przypadku zdiagnozowania obrzęku tarczy nerwu wzrokowego lub stwierdzenia zmian w naczyniach siatkówki, nie należy kontynuować podawania medroksyprogesteronu octanu.

• Nie stwierdzono wpływu medroksyprogesteronu octanu na występowanie zaburzeń zakrzepowych lub zakrzepowo-zatorowych, jednak nie zaleca się stosowania medroksyprogesteronu octanu u pacjentek z zaburzeniami zakrzepowymi lub zakrzepowo- zatorowymi w wywiadzie. Zaleca się przerwanie leczenia medroksyprogesteronu octanem u pacjentek, u których rozwinęła się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) w trakcie leczenia.

Zaburzenia układu krążenia

Estrogenów w monoterapii lub w skojarzeniu z progestagenami – nie należy stosować w zapobieganiu chorobom układu krążenia. W kilku randomizowanych, prospektywnych badaniach nad długoterminowymi efektami stosowania skojarzonego schematu podawania estrogenów i (lub) progestagenów u kobiet po menopauzie stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia takich incydentów sercowo-naczyniowych, jak zawał serca, choroba niedokrwienna serca, udar i żylna choroba zakrzepowo-zatorowa.

Stosowanie HT (terapia hormonalna) wiąże się z ryzykiem wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Choroba niedokrwienna serca

Randomizowane kontrolowane badania nie wykazały, aby jednoczesne stosowanie skoniugowanych estrogenów i medroksyprogesteronu octanu w sposób ciągły złożony miało korzystny wpływ na układkrążenia. Dwa duże badania kliniczne [WHI CEE/MPA (ang. Conjugated Equine Estrogens/ Medroxyprogesterone Acetate) i HERS (ang. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (patrz punkt 5.1 Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania)] wykazały możliwe zwiększenie ryzyka stanów chorobowych układu krążenia w pierwszym roku stosowania produktów leczniczych i brak całkowitego efektu korzystnego.

W części badania WHI (ang. Women’s Heath Initiative) poświęconej stosowaniu CEE/MPA, zaobserwowano zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych w przebiegu choroby niedokrwiennej serca (zdefiniowanych jako zawał serca nieprowadzący do zgonu i zgon z powodu choroby niedokrwiennej serca) u kobiet otrzymujących CEE/MPA w porównaniu do kobietotrzymujących placebo (37 wobec 30 na 10 000 osobolat). Zwiększenie ryzyka wystąpienia żylnejchoroby zakrzepowo –zatorowej (ŻChZZ) stwierdzono w pierwszym roku badania. Utrzymało się ono w całym okresie obserwacji (patrz punkt 5.1).

Udar mózgu

W tej samej części badania WHI zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia udaru u kobietotrzymujących CEE/MPA w porównaniu do kobiet otrzymujących placebo (29 wobec 21 na10 000 osobolat). Zwiększenie ryzyka zostało stwierdzone w pierwszym roku i utrzymało się wokresie obserwacji.

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe / Zator tętnicy płucnej lub zatorowość płucna

HT wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. W części badania WHI dotyczącej stosowania CEE/MPA, u kobiet otrzymujących CEE/MPA stwierdzono dwukrotnie większą częstość ŻChZZ, w tym zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, niż u kobiet otrzymujących placebo. Zwiększenie ryzyka zostało stwierdzone w pierwszym roku i utrzymało się w okresie obserwacji.

Wpływ na gęstość mineralną kości / Zmniejszenie gęstości mineralnej kości

Nie przeprowadzono badań nad wpływem medroksyprogesteronu octanu podawanego doustnie nagęstość mineralną kości (BMD – z ang. bone mineral density).

Jednak w badaniu klinicznym z udziałem dorosłych kobiet w wieku rozrodczym przyjmujących medroksyprogesteronu octan domięśniowo jako metodę antykoncepcji (w dawce 150 mg, co 3 miesiące) stwierdzono po 5 latach średni spadek BMD kręgosłupa lędźwiowego 5,4%. W ciągu dwóch pierwszych lat od zakończenia stosowania produktu leczniczego, gęstość kości częściowo powracała do wartości wyjściowych. Podobne badanie kliniczne z medroksyprogesteronu octanem podawanym w dawce 150 mg domięśniowo, co 3 miesiące kobietom w okresie młodzieńczym w celach antykoncepcyjnych wykazało podobne zmniejszenie BMD. Było ono bardziej widoczne w trakcie dwóch pierwszych lat leczenia. Po zaprzestaniu stosowania medroksyprogesteronu octanu z biegiem czasu średnie deficyty BMD wyrównały się całkowicie do wartości wyjściowych. Zmniejszenie stężenia estrogenu w osoczu spowodowane stosowaniem medroksyprogesteronu octanu może prowadzić do zmniejszenia gęstości mineralnej kości (BMD) u kobiet w okresie przed menopauzą. Nie wiadomo, czy stosowanie medroksyprogesteronu octanu we wstrzyknięciach wokresie młodzieńczym i wczesnej dorosłości, krytycznym dla przyrostu masy kostnej okresie życia, zmniejsza szczytową masę kostną.

Zaleca się, aby wszystkie pacjentki przyjmowały we właściwych dawkach wapń i witaminę D.

Rak piersi

Donoszono, że jednoczesne stosowanie estrogenów i (lub) progestagenów przez kobiety po menopauzie zwiększa ryzyko zachorowania na raka piersi. Wyniki randomizowanego, kontrolowanego placebo badania klinicznego, badania WHI oraz badań epidemiologicznych (patrz punkt 5.1 Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania) wskazują na istnienie zwiększonego ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących estrogeny w skojarzeniu z progestagenami wramach HT przez kilka lat. W badaniu WHI nad stosowaniem skoniugowanych estrogenów końskich(CEE) z medroksyprogesteronu octanem (MPA) oraz w badaniach obserwacyjnych dodatkowe ryzykozwiększało się wraz z wydłużaniem się czasu stosowania leków. Istnieją dane wskazujące, żestosowanie estrogenów w skojarzeniu z progestagenami prowadzi do zwiększenia liczbynieprawidłowych mammogramów wymagających dalszej oceny.

Otępienie

Zebrane dane dotyczące stosowania wyłącznie CEE i stosowania CEE/MPA w ramach badaniaHealth Initiative Memory Study (WHIMS) (patrz punkt 5.1 Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

stosowania), stanowiącego część badania WHI, wskazują na istnienie zwiększonego ryzyka wystąpienia objawów odpowiadających otępieniu i łagodnego zaburzenia funkcji poznawczych u kobiet po menopauzie w wieku 65 lat lub starszych. Nie zaleca się stosowania HT w celu zapobieganiaotępieniu lub łagodnym zaburzeniom funkcji poznawczych u kobiet.

Rak jajnika

W części badania WHI dotyczącej stosowania CEE/MPA stwierdzono, że jednoczesne stosowanieestrogenu z progestagenem zwiększa ryzyko raka jajnika, jednak ryzyko to nie było znamiennestatystycznie.

Zalecenia dotyczące zebrania wywiadu i badania przedmiotowego

Przed rozpoczęciem jakiejkolwiek terapii hormonalnej należy zebrać pełny wywiad (w tym rodzinny). Badania przedmiotowe wykonywane przed leczeniem i okresowo po jego rozpoczęciu powinny obejmować zwłaszcza oznaczenia ciśnienia tętniczego, badania piersi, brzucha i narządów miednicy, w tym wykonanie badania cytologicznego szyjki macicy.

Produkt zawiera laktozę i nie powinien być stosowny u pacjentów z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu LAPP lub zespołem złego wchłaniania glukozy,galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne podawanie aminoglutetymidu i dużych dawek medroksyprogesteronu octanu może w istotnym stopniu zmniejszyć stężenie medroksyprogesteronu octanu w osoczu i zmniejszyć skuteczność działania produktu leczniczego PROVERA. Medroksyprogesteronu octan może wpłynąć na wyniki testu z metyraponem.

Medroksyprogesteronu octan (MPA) jest metabolizowany w warunkach in vitro głównie dzięki hydroksylacji za pośrednictwem CYP3A4. Szczegółowe badania oceniające efekty kliniczne interakcji lekowych MPA z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 nie zostały przeprowadzone, a zatem efektykliniczne działania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 nie są znane.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie produktu leczniczego PROVERA jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży. Istnieją dane wskazujące na istnienie związku pomiędzy stosowaniem produktów leczniczy z grupyprogestagenów w pierwszym trymestrze ciąży, a występowaniem zaburzeń rozwojowych w obrębie układu płciowego u płodów obu płci.

Należy poinformować pacjentkę o możliwym zagrożeniu dla płodu, jeżeli medroksyprogesteronuoctan będzie stosowany podczas ciąży lub kobieta zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktuleczniczego.

Karmienie piersią

Medroksyprogesteronu octan i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie ma dowodówwskazujących, że może to stanowić jakiekolwiek zagrożenie dla dziecka karmionego piersią jednakżenie zaleca się stosowania produktu leczniczego PROVERA w okresie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie prowadzono systematycznych obserwacji dotyczących wpływu medroksyprogesteronu octanu nazdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

W poniższej tabeli przedstawiono wykaz działań niepożądanych występujących z częstością, bezwzględu na przyczynę, określoną na podstawie danych z badań klinicznych Fazy 3 oceniającychskuteczność i bezpieczeństwo stosowania medroksyprogesteronu octanu we wskazaniu ginekologicznym. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (>5%) należą: nieprawidłowe krwawienie z macicy (18%), bóle głowy (12%), nudności (10%).

Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥10%), często (1%, <10%),niezbyt często (0,1%, <1%), rzadko (≥0,01%, <0,1%), bardzo rzadko (<0,01%), częstość nieznana(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów

i narządów (MEDRA)

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

endokrynologiczne

Częstość Działania niepożądane

występowania

często nadwrażliwość na lek

nieznana reakcja anafilaktyczna, reakcja anafilaktoidalna,

obrzęk naczynioruchowy

nieznana wydłużony okres braku owulacji

Zaburzenia psychiczne często depresja, bezsenność, nerwowośćZaburzenia układu bardzo często bóle głowynerwowego często zawroty głowy nieznana senność

Zaburzenia naczyniowe nieznana zator i zaburzenia zakrzepowo-zatoroweZaburzenia żołądka i jelit bardzo często nudnościZaburzenia wątroby i nieznana żółtaczka, żółtaczka cholestatycznadróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki często łysienie, trądzik, pokrzywka, świądpodskórnej niezbyt często nadmierne owłosienie nieznana lipodystrofia nabyta*†, wysypka

Zaburzenia układu bardzo często nieprawidłowe krwawienie z macicyrozrodczego i piersi (nieregularne, nadmiernie obfite, zbyt skąpe, plamienie miesiączkowe)

często wydzielina z szyjki macicy, bolesność piersi, tkliwość piersi

niezbyt często mlekotok

nieznana brak miesiączki, nadżerka szyjki macicyZaburzenia ogólne i stany często gorączka, uczucie zmęczenia, reakcje w miejscuw miejscu podania

wstrzyknięcia*†, utrzymująca się

atrofia/wgłębienie w miejscu wstrzyknięcia*† niezbyt często obrzęk, zatrzymanie płynów, guzek w miejscu wstrzyknięcia*†, ból/tkliwość w miejscu wstrzyknięcia*†

Badania diagnostyczne często zwiększenie masy ciała nieznana zmniejszona tolerancja glukozy, zmniejszenie masy ciała

* działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu† działania niepożądane występujące po stosowaniu medroksyprogesteronu octanu w postaci dowstrzykiwań

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

4.9 Przedawkowanie

Dawki doustne do 3 g na dobę były dobrze tolerowane.

Leczenie przedawkowania ma charakter objawowy i wspomagający.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego, progestageny, kod ATC: G03DA02

Medroksyprogesteronu octan (17α-hydroksy-6α-metyloprogesteronu octan) jest progestagenem i pochodną progesteronu.

Mechanizm działania

Medroksyprogesteronu octan jest syntetyczną cząsteczką progestynową (o budowie podobnej dobudowy endogennego progesteronu) wywierającą szereg udowodnionych działań farmakologicznych na układ wewnątrzwydzielniczy:

• hamowanie wydzielania gonadotropin przysadkowych (FSH i LH);• zmniejszenie stężenia ACTH i hydrokortyzonu we krwi; • zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi obwodowej;

• zmniejszenie stężenia estrogenów (w wyniku zarówno hamowania FSH, jak i indukcji enzymatycznej reduktazy wątrobowej, co prowadzi do zwiększenia klirensu testosteronu i związanego z nim zmniejszenia konwersji androgenów do estrogenów) we krwi obwodowej.

Medroksyprogesteronu octan, podawany doustnie w zalecanych dawkach kobietom z prawidłowym endogennym wydzielaniem estrogenów, powoduje zmianę w błonie śluzowej macicy ze stadium proliferacyjnego w stadium wydzielnicze. Stwierdzano działania androgenne i anaboliczne, jednak wydaje się, że produkt leczniczy pozbawiony jest istotnego działania estrogennego. Medroksyprogesteronu octan podawany pozajelitowo hamuje wytwarzanie gonadotropin, co zapobiega dojrzewaniu pęcherzyków Graafa i powoduje brak owulacji, jednak dostępne dane wskazują, że efekt ten nie występuje, gdy zazwyczaj zalecane dawki doustne podaje się jako pojedyncze dawki dobowe.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie Women's Health Initiative Study (WHI)

Do części badania WHI obejmującej podawanie skojarzenia CEE (0,625 mg) [ang. Conjugated Equine Estrogens /MPA (2,5 mg) ang. Medroxyprogesterone Acetate] zakwalifikowano 16 608 kobiet po menopauzie w wieku 50 - 79 lat z zachowaną wyjściowo macicą, aby ocenić ryzyko i korzyści ze stosowania leczenia skojarzonego w porównaniu do placebo w zapobieganiu wybranym chorobom przewlekłym. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania choroby niedokrwiennej serca (zawału serca nieprowadzącego do zgonu albo zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca), przy czym wystąpienie inwazyjnego raka piersi stanowiło główne działanie

niepożądane. Badanie zostało zakończone przed terminem, po przeciętnym okresie obserwacji wynoszącym 5,2 roku (planowany czas trwania: 8,5 roku), ze względu na to, że zgodnie z określoną wcześniej zasadą jego zakończenia, zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi i incydentów sercowo-naczyniowych przewyższyło określone w założeniach badania korzyści (patrz punkt 4.4).

Po stosowaniu leczenia skojarzonego CEE/MPA stwierdzono istotny spadek częstości złamańosteoporotycznych (23%) i wszystkich złamań (24%).

Badanie Million Women Study (MWS)

Badanie MWS było prospektywnym badaniem kohortowym, do którego zakwalifikowano w WielkiejBrytanii 1 084 110 kobiet w wieku 50 - 64 lat, z których w głównych analizach ryzyka wystąpienia raka piersi w związku z HT uwzględniono 828 923 kobiety z określonym czasem, jaki upłynął od menopauzy. Ogółem 50% kobiet z badanej populacji stosowało w pewnym momencie HT. Większość kobiet stosujących HT w chwili włączenia do badania podało, że stosowały produkty lecznicze zawierające wyłącznie estrogeny (41%) lub skojarzenia estrogenów z progestagenami (50%). Przeciętny okres obserwacji wynosił 2,6 roku w przypadku analiz częstości występowanianowotworów i 4,1 roku w przypadku analiz umieralności (patrz punkt 4.4, Rak piersi).

Badania Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies (HERS)

Badania HERS i HERS II były dwoma randomizowanymi, prospektywnymi badaniami nad wtórnąprewencją, oceniającymi długotrwałe skutki stosowania doustnej terapii, ciągłego skojarzonego leczenia CEE/MPA (0,625 mg CEE i 2,5 mg MPA) u kobiet po menopauzie z CHD (ang. Coronary Heart Disease), (patrz punkt 4.4 Zaburzenia układu krążenia). Do badania zakwalifikowano 2763 kobiety po menopauzie, w średnim wieku 66,7 lat, z zachowaną macicą. Przeciętny okres obserwacji wynosił 4,1 roku w przypadku badania HERS i dodatkowo 2,7 roku w przypadku badania HERS II (co ogółem dało okres obserwacji wynoszący 6,8 roku) (patrz punkt 4.4 Zaburzenia układu krążenia).

Badanie Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS)

Do badania WHIMS, stanowiącego część badania WHI, zakwalifikowano 4532 zasadniczo zdrowekobiety po menopauzie w wieku od 65 do 79 lat, aby ocenić wpływ CEE/MPA (0,625 mg CEE i 2,5mg MPA) lub wyłącznie CEE (0,625 mg) na częstość występowania prawdopodobnego otępienia w porównaniu do placebo. W odniesieniu do stosowania CEE/MPA przeciętny okres obserwacji wynosił4,05 roku (patrz punkt 4.4 Otępienie).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: Medroksyprogesteronu octan podany doustnie wchłania się szybko, osiągając

maksymalne stężenie w ciągu 2 do 4 godzin. Okres półtrwania medroksyprogesteronu octanu w postaci doustnej wynosi około 17 godzin. Produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w 90% iwydalany jest przede wszystkim z moczem.

Wpływ pokarmu: Podanie medroksyprogesteronu octanu podczas posiłku prowadzi do zwiększenia

jego dostępności biologicznej. Dawka 10 mg w postaci doustnej, przyjmowana bezpośrednio przed posiłkiem lub po nim, prowadziła do zwiększenia stężenia maksymalnego (Cmax 50 - 70%) i pola podkrzywą (AUC 18–33%). Pokarm nie powodował zmiany okresu półtrwania medroksyprogesteronuoctanu.

Dystrybucja: Medroksyprogesteronu octan w około 90 % wiąże się z białkami osocza, przede

wszystkim z albuminami; medroksyprogesteronu octan nie wiąże się z globuliną wiążącą hormonypłciowe. Niezwiązany medroksyprogesteronu octan moduluje odpowiedzi farmakologiczne.

Metabolizm: Po podaniu doustnym, medroksyprogesteronu octan jest w znacznym stopniu

metabolizowany w wątrobie za pośrednictwem hydroksylacji pierścienia A i (lub) łańcucha bocznego, z późniejszym sprzęganiem i wydalaniem z moczem. Zidentyfikowano, co najmniej 16 metabolitów

produktu leczniczego. Wyniki uzyskane w badaniu mającym na celu wykonanie pomiarówmetabolizmu medroksyprogesteronu octanu wskazują, że w ogólnym metabolizmiemedroksyprogesteronu octan w ludzkich mikrosomach wątrobowych bierze udział głównie ludzkicytochrom P450 (CYP 3A4).

Wydalanie: Większość metabolitów medroksyprogesteronu octanu jest wydalanych z moczem w

postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym; bardzo niewielka ilość ulega wydaleniu w postaci siarczanów. U pacjentek ze stłuszczeniem wątroby, średni wydalony odsetek dawki wykrywany w24-godzinnej zbiórce moczu w postaci niezmienionego medroksyprogesteronu octanu po zastosowaniu dawki 10 mg lub 100 mg wynosił odpowiednio 7,3% i 6,4%. Okres półtrwania medroksyprogesteronu octanu podanego doustnie w fazie eliminacji wynosi od 12 do 17 godzin.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość, mutagenność, zaburzenia płodności:

Wykazano, że długotrwałe domięśniowe podawanie medroksyprogesteronu octanu prowadzi do rozwoju nowotworów sutka u psów rasy beagle. Nie stwierdzono, aby podanie doustne medroksyprogesteronu octanu w postaci doustnej szczurom i myszom wywierało działanie rakotwórcze. Medroksyprogesteronu octan nie wykazał działania mutagennego w badaniachgenotoksyczności in vitro i in vivo. MPA w dużych dawkach jest produktem leczniczym hamującympłodność – w takich dawkach powinien obniżać płodność do chwili zaprzestania leczenia.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

PROVERA, 5 mg

laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, sacharoza, parafina ciekła, talk, wapnia stearynian,indygotyna (E132)

PROVERA, 10 mg

laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, sacharoza, parafina ciekła, talk, wapnia stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25 ºC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

PROVERA, 5 mg

Opakowanie zawiera: 10 tabletek w blistrze z folii PVC/AL, 3 blistry w tekturowym pudełku.

PROVERA, 10 mg

Opakowanie zawiera: 10 tabletek w blistrze z folii PVC/AL, 3 blistry w tekturowym pudełku.