CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pulmoterol, 50 µg/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna kapsułka twarda (co odpowiada jednej dawce inhalacyjnej) zawiera 50 mikrogramów salmeterolu (Salmeterolum) w postaci 72,5 mikrogramów salmeterolu ksynafonianu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 15 mg.Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do inhalacji w kapsułkach twardych.

Przezroczyste, bezbarwne kapsułki twarde zawierające biały lub kremowy proszek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Pulmoterol jest wskazany do regularnego, długotrwałego objawowego leczenia odwracalnej obturacji drógoddechowych u pacjentów z astmą oskrzelową i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

Pulmoterol jest wskazany szczególnie u pacjentów z dusznościami nocnymi i (lub) objawami występującymi wciągu dnia, związanymi z odwracalną obturacją oskrzeli (np. duszność powysiłkowa, trudny do uniknięciakontakt z alergenami).

U pacjentów wymagających stosowania więcej niż dwa razy na dobę krótko działających lekówrozszerzających oskrzela (np. salbutamol) lub doustnego regularnego stosowania teofiliny, można zastąpićwymienione leki salmeterolem.

U pacjentów leczonych optymalnymi dawkami steroidów wziewnych, dołączenie salmeterolu możespowodować dodatkowe zmniejszenie objawów choroby.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Pulmoterol jest przeznaczony wyłącznie do stosowania wziewnego za pomocą inhalatora.

Pulmoterol jest stosowany w postaci inhalacji, dwa razy na dobę, rano i wieczorem, z zachowaniem12–godzinnego odstępu.

W celu uzyskania pełnego działania leczniczego, salmeterol należy stosować regularnie. Pełnedziałanie lecznicze może wystąpić po przyjęciu kilkunastu dawek leku.

Ze względu na możliwe działania niepożądane związane z nadużywaniem leku, o zwiększeniu dawkileku lub częstości jego stosowania może decydować jedynie lekarz.

Dawkowanie:

Astma oskrzelowa

Dorośli i młodzież w wieku powyżej 12 lat:

Inhalacja zawartości jednej kapsułki (1 x 50 µg salmeterolu) dwa razy na dobę.

U pacjentów z astmą, u których stwierdzono ciężką obturację dróg oddechowych, można zalecićzwiększenie dawki do inhalacji zawartości dwóch kapsułek (2 x 50 µg salmeterolu) dwa razy na dobę.

Dzieci w wieku powyżej 4 lat:

Inhalacja zawartości jednej kapsułki (1 x 50 µg salmeterolu) dwa razy na dobę.

Dzieci w wieku poniżej 4 lat:

Pulmoterol nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 4 lat ze względu na niewystarczającedane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)

Dorośli:

Inhalacja zawartości jednej kapsułki (1 x 50 µg salmeterolu) dwa razy na dobę.

Dzieci i młodzież:

Brak istotnych wskazań dotyczących stosowania produktu leczniczego Pulmoterol u dzieci imłodzieży.

Szczególne grupy pacjentów:

Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów zzaburzoną czynnością nerek. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Pulmoterol upacjentów z zaburzoną czynnością wątroby.

Instrukcja obsługi inhalatora, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Pulmoterol jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na salmeterolu ksynafonian lub naktórąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia astmy oskrzelowej należy uwzględniać zasady leczenia stopniowanego, a reakcjępacjenta na leczenie należy monitorować poprzez kliniczną ocenę objawów choroby, jak i badaniaczynności płuc.

Salmeterol nie powinien być stosowany (i nie jest odpowiedni) do rozpoczynania leczenia astmy.

Salmeterol nie zastępuje kortykosteroidów stosowanych doustnie lub wziewnie w astmie. Należy gostosować w skojarzeniu z nimi. Pacjentów z astmą należy uprzedzić, żeby nie przerywali stosowaniasteroidów ani nie zmniejszali ich dawki bez porozumienia z lekarzem, nawet jeśli odczuwają poprawęstosując salmeterol.

Salmeterolu nie należy stosować do leczenia ostrych objawów astmy. W tym celu konieczne jestzastosowanie szybko i krótko działającego, wziewnego leku rozszerzającego oskrzela. Pacjentpowinien zawsze mieć przy sobie produkt leczniczy stosowany w celu złagodzeniu ostrych objawówastmy.

Zwiększenie częstości stosowania krótko działających leków rozszerzających oskrzela, w celuzłagodzenia objawów astmy, świadczy o pogorszeniu kontroli astmy. Pacjenta należy poinstruować,żeby zasięgnął porady lekarza, jeśli stwierdza mniejszą skuteczność krótko działających lekówrozszerzających oskrzela lub potrzebuje więcej inhalacji niż zazwyczaj. W takiej sytuacji należyocenić stan pacjenta i rozważyć zwiększenie dawki leków przeciwzapalnych (np. większe dawkikortykosteroidów wziewnych lub okresowe podawanie kortykosteroidów doustnych). Ciężkiezaostrzenia astmy należy leczyć zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami.

Pomimo że Pulmoterol może być stosowany w terapii skojarzonej, kiedy wziewne kortykosteroidy niezapewniają odpowiedniej kontroli przebiegu astmy, nie należy rozpoczynać leczenia produktemleczniczym Pulmoterol u pacjentów w czasie ciężkiego zaostrzenia astmy oraz gdy nastąpiło znaczącelub ostre pogorszenie przebiegu choroby.

W trakcie stosowania produktu leczniczego Pulmoterol mogą wystąpić związane z astmą poważneobjawy niepożądane lub zaostrzenia. Pacjenta należy poinformować, że jeśli po rozpoczęciu leczeniaproduktem leczniczym Pulmoterol nastąpi nasilenie objawów astmy lub nie będą one prawidłowokontrolowane, to należy kontynuować terapię oraz zasięgnąć porady lekarskiej.

Nagłe i szybko postępujące nasilenie objawów astmy oskrzelowej jest stanem mogącym stanowićzagrożenie życia, dlatego taki pacjent wymaga konsultacji lekarskiej. Należy wówczas rozważyćzwiększenie dawki dotychczas stosowanych kortykosteroidów. W takiej sytuacji należy codzienniewykonywać pomiary szczytowego przepływu wydechowego. W leczeniu podtrzymującym astmy,salmeterol należy stosować w skojarzeniu z wziewnymi lub doustnymi kortykosteroidami. Długodziałających leków rozszerzających oskrzela nie należy stosować jako jedynych lub podstawowychproduktów w leczeniu podtrzymującym astmy (patrz punkt 4.1).

W sytuacji uzyskania prawidłowej kontroli objawów astmy, należy rozważyć stopniowe zmniejszaniedawki produktu leczniczego Pulmoterol. Ważna jest regularna kontrola stanu pacjentów, u którychzmniejszono dawkę produktu leczniczego. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę produktuleczniczego Pulmoterol.

Salmeterol należy stosować ostrożnie u pacjentów z nadczynnością tarczycy.

Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.8)i należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie.

Każda dawka produktu leczniczego Pulmoterol zawiera 15 mg laktozy jednowodnej. U osóbz nietolerancją laktozy taka ilość laktozy nie powoduje zwykle żadnych problemów.

Objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, takie jak zwiększenie ciśnienia skurczowego krwii częstości akcji serca, mogą czasami wystąpić po zastosowaniu wszystkich lekówsympatykomimetycznych, szczególnie podawanych w dawkach większych niż terapeutyczne. Z tegopowodu salmeterol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.

W czasie leczenia β2-mimetykami może wystąpić potencjalnie ciężka hipokaliemia. Szczególnąostrożność należy zachować w przypadku ostrej, ciężkiej astmy, gdyż ryzyko wystąpieniahipokaliemii może być zwiększone przez niedotlenienie oraz jednoczesne leczenie pochodnymiksantyny, steroidami lub diuretykami. W takich sytuacjach należy kontrolować stężenie potasu wsurowicy.

Dane pochodzące z dużego klinicznego badania (wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczącestosowania salmeterolu w astmie (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) sugerują,że u pacjentów o pochodzeniu afroamerykańskim występuje zwiększone ryzyko ciężkich objawówzwiązanych z układem oddechowym lub zgonu w sytuacji, kiedy stosują salmeterol w porównaniu do

placebo (patrz punkt 5.1). Nie wiadomo, czy było to spowodowane czynnikamifarmakogenetycznymi, czy też innymi czynnikami. Pacjentów o pochodzeniu afrykańskim lubafrokaraibskim należy poinformować, że jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Pulmoterolobjawy astmy nasilą się lub nie będą one prawidłowo kontrolowane, to należy kontynuować leczenieoraz zasięgnąć porady lekarskiej.

Jednoczesne stosowanie ketokonazolu doustnie i salmeterolu znamiennie zwiększa ekspozycjęogólnoustrojową na salmeterol. Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowaniaogólnoustrojowych działań niepożądanych salmeterolu (np. wydłużenia odstępu QTc i kołataniaserca). Dlatego też należy unikać jednoczesnego stosowania salmeterolu z ketokonazolem lub innymisilnymi inhibitorami CYP3A4, chyba że korzyści przeważają nad potencjalnym zwiększeniem ryzykawystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych salmeterolu (patrz punkt 4.5).

Pacjentów należy poinstruować, jak właściwie stosować inhalator. Należy sprawdzać technikęinhalacji, aby zapewnić optymalne dostarczenie wdychanego leku do płuc.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki blokujące receptory β-adrenergiczne mogą osłabiać lub antagonizować działanie salmeterolu.Zarówno leki wybiórczo, jak i niewybiórczo blokujące receptory β-adrenergiczne nie powinny byćstosowane u pacjentów z astmą, chyba że istnieją inne przyczyny uzasadniające ich użycie.

W trakcie leczenia agonistami receptorów β2 może wystąpić potencjalnie ciężka hipokaliemia.Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku ostrej, ciężkiej astmy, gdyż ryzyko wystąpieniahipokaliemii może być zwiększone przez jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lubdiuretykami.

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę, doustnie) i salmeterolu (50 µg dwa razyna dobę, wziewnie) przez 7 dni u 15 zdrowych osób powodowało znaczne zwiększenie stężeniasalmeterolu w surowicy krwi (1,4-krotne zwiększenie Cmax i 15-krotne zwiększenie AUC).Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania ogólnoustrojowych działańniepożądanych podczas leczenia salmeterolem (np. wydłużenie odstępu QTc i kołatania serca) wporównaniu do leczenia salmeterolem i ketokonazolem oddzielnie (patrz punkt 4.4).

Nie zaobserwowano klinicznie znaczących zmian ciśnienia tętniczego krwi, częstości pracy serca,stężenia glukozy i stężenia potasu we krwi. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem nie powodowałowydłużenia okresu półtrwania salmeterolu ani nie zwiększyło kumulacji salmeterolu po podaniuwielokrotnym.

Należy unikać jednoczesnego stosowania salmeterolu z ketokonazolem, chyba że korzyści przeważająnad potencjalnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanychsalmeterolu. Wydaje się prawdopodobne, że podobne ryzyko interakcji dotyczy również innychsilnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, telitromycyna, rytonawir).

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanej sile działania

Jednoczesne podawanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę, doustnie) i salmeterolu (50 µg dwarazy na dobę, wziewnie) przez 6 dni u 15 zdrowych osób powodowało małe, nieistotne statystyczniezwiększenie ekspozycji na salmeterol (1,4-krotne zwiększenie Cmax i 1,2-krotne zwiększenie AUC).Jednoczesne podawanie z erytromycyną nie było związane z wystąpieniem ciężkich działańniepożądanych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania salmeterolu lub produktu leczniczegoPulmoterol u kobiet w ciąży i karmiących piersią, aby ocenić występowanie potencjalnego działaniaszkodliwego.

Badania na zwierzętach wykazały, że podawanie agonistów receptorów β2-adrenergicznych powodujenieprawidłowości w rozwoju płodu.

Stosowanie produktu leczniczego Pulmoterol podczas ciąży należy ograniczyć do przypadków, gdyprzewidywane korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu.

Nie wiadomo czy salmeterol przenika do mleka kobiecego. Badania na szczurach wykazały, żesalmeterol przenika do mleka samic szczurów. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią,czy przerwać stosowanie produktu leczniczego Pulmoterol, biorąc pod uwagę korzyści z karmieniapiersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu salmeterolu na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane są wymienione poniżej w zależności od układów i narządów oraz częstościwystępowania. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 i<1/10), niezbyt często (≥1/1000 i <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1000) i bardzo rzadko (<1/10 000),w tym pojedyncze doniesienia. Działania niepożądane występujące często i niezbyt często pochodziłyz badania klinicznego. Częstość występowania działań niepożądanych podczas stosowania placebonie była brana pod uwagę. Działania niepożądane występujące bardzo rzadko pochodziły z doniesieńspontanicznych po wprowadzeniu salmeterolu do obrotu.

Podane częstości występowania objawów dotyczą dawki standardowej 50 µg dwa razy na dobę.Częstość występowania objawów po podaniu większych dawek, 100 µg dwa razy na dobę, brano poduwagę w odpowiednich miejscach.

Klasyfikacja układów i

narządów

Objaw niepożądany Częstość występowania

Zaburzenia układu

immunologicznego

Reakcje nadwrażliwości objawiające się:

wysypką (świąd i zaczerwienienie) Niezbyt często

Zaburzenia metabolizmu i

odżywiania

reakcjami anafilaktycznymi, w tym

obrzęk i obrzęk naczynioruchowy, skurcz

oskrzeli i wstrząs anafilaktyczny

Hipokaliemia

Bardzo rzadko

Rzadko

Hiperglikemia Bardzo rzadko

Zaburzenia psychiczne Nerwowość Niezbyt często

Zaburzenia układu

nerwowego

Bezsenność

Bóle głowy

Rzadko

Często

Drżenia Często

Zawroty głowy Rzadko

Zaburzenia serca Kołatanie serca Często

Tachykardia Niezbyt często

Zaburzenia rytmu serca (w tym

migotanie przedsionków, częstoskurcz

nadkomorowy oraz skurcze dodatkowe)

Bardzo rzadko

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Podrażnienie jamy ustnej i gardła

Paradoksalny skurcz oskrzeli

Bardzo rzadko

Bardzo rzadko

Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Bardzo rzadko

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Kurcze mięśni

Bóle stawów

Często

Bardzo rzadko

Zaburzenia ogólne i stany

w miejscu podania

Niespecyficzne bóle w klatce piersiowej Bardzo rzadko

Odnotowane objawy niepożądane występujące podczas leczenia β2–mimetykami, takie jak drżenia,bóle głowy i kołatanie serca, były przemijające i ulegały złagodzeniu w czasie regularnegostosowania. Drżenia i tachykardia występują częściej po podaniu dawek większych niż 50 µg dwarazy na dobę.

Podobnie jak w przypadku innych leków wziewnych, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeliz nagłym wystąpieniem świstów po podaniu leku oraz zmniejszeniem wartości szczytowegoprzepływu wydechowego (PEFR). W takiej sytuacji niezwłocznie należy podać szybko działający,wziewny lek rozszerzający oskrzela. Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Pulmoterol,ocenić stan pacjenta i jeśli to konieczne, zastosować alternatywne leczenie (patrz punkt 4.4.).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww.Departamentu} e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Przedmiotowe i podmiotowe objawy przedawkowania salmeterolu to: zawroty głowy, wzrost ciśnieniaskurczowego krwi, drżenia mięśni, ból głowy i tachykardia.

W leczeniu objawów przedawkowania salmeterolu zaleca się kardioselektywne β-adrenolityki. Leki tenależy podawać z dużą ostrożnością u pacjentów ze skurczem oskrzeli w wywiadzie.

Dodatkowo może wystąpić hipokaliemia i dlatego należy kontrolować stężenia potasu w surowicy.Należy rozważyć uzupełnienie niedoboru potasu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Selektywni agoniści receptora β2-adrenergicznego;kod ATC: R 03 AC 12.

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym (12 godzin) agonistą receptorów β2-adrenergicznych,o długim łańcuchu bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym.

Te właściwości farmakologiczne salmeterolu zapewniają bardziej skuteczne zapobieganiewywołanemu przez histaminę skurczowi oskrzeli i powodują rozszerzenie oskrzeli trwające dłużej,przynajmniej 12 godzin, w porównaniu do działania zalecanych dawek zwykle stosowanych krótkodziałających β2-agonistów. U ludzi salmeterol hamuje wczesną i późną fazę reakcji na alergenywziewne, a działanie to utrzymuje się do 30 godzin po podaniu pojedynczej dawki leku nawetwówczas, gdy działanie rozszerzające oskrzela już ustąpi. Pojedyncza dawka salmeterolu zmniejszanadreaktywność oskrzeli. Te właściwości leku wskazują, że salmeterol wykazuje dodatkowe, pozarozkurczem oskrzeli działania, niemniej ich pełne znaczenie kliniczne nie jest poznane. Mechanizmdziałania salmeterolu różni się od mechanizmu działania przeciwzapalnego kortykosteroidów, dlategonie należy przerywać stosowania kortykosteroidów ani zmniejszać ich dawki, gdy zaleca sięstosowanie salmeterolu.

Salmeterol był badany w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. U pacjentów leczonychwykazano poprawę w zakresie objawów choroby, czynności płuc i jakości życia.

Badanie kliniczne dotyczące astmy

Wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące stosowania salmeterolu w astmie (ang. SalmeterolMulti-center Asthma Research Trial, SMART).

Badanie SMART było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym,kontrolowanym placebo, 28-tygodniowym badaniem w układzie grup równoległych,przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych. W badaniu w jednej grupie pacjentów z astmąoskrzelową, do której przydzielono losowo 13 176 osób, do typowego leczenia astmy dodanosalmeterol (w dawce 50 µg dwa razy na dobę), a drugiej grupie, do której przydzielono losowo 13 179osób, do typowego leczenia astmy dodano placebo. Kwalifikowano pacjentów chorujących na astmęw wieku powyżej 12 lat, jeśli przed badaniem stosowali leki przeciwastmatyczne (z wyjątkiem długodziałających β2-mimetyków). Stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów było określane napoczątku, ale nie było konieczne ich stosowanie w trakcie całego badania. Pierwszorzędowy punktkońcowy obejmował sumę liczby zgonów związanych z układem oddechowym wraz z liczbą stanówzagrożenia życia związanych z układem oddechowym.

Kluczowe wnioski z badania SMART (pierwszorzędowe punkty końcowe)

Grupa pacjentów Liczba zdarzeń pierwszorzędowego

punktu końcowego/liczba pacjentów

Hazard względny

(95% przedział ufności)

salmeterol placebo

Wszyscy pacjenci 50/13 176 36/ 13 179 1,40 (0,91; 2,14)

Pacjenci stosujący wziewne

glikokortykosteroidy

23/6 127 19/ 6 138 1,21 (0,66; 2,23)

Pacjenci nie stosujący

wziewnych

glikokortykosteroidów

27/7 049 17/7 041 1,60 (0,87; 2,93)

Pacjenci pochodzenia 20/2 366 5/2319 4,10 (1,54; 10,90) afroamerykańskiego

(Ryzyko znamienne statystycznie na poziomie 95% jest zaznaczone pogrubioną czcionką)

Kluczowe wnioski z badania SMART według stosowania wziewnych glikokortykosteroidów napoczątku badania (drugorzędowe punkty końcowe)

Liczba zdarzeń drugorzędowego punktu

końcowego/liczba pacjentów

salmeterol placebo

Zgony związane z zaburzeniami układu oddechowego

Hazard względny

(95% przedział

ufności)

Pacjenci stosujący 10/6 127 5/6 138 2,01 (0,69; 5,86) wziewne glikokortykosteroidy

Pacjenci nie stosujący 14/7 049 6/7 041 2,28 (0,88; 5,94) wziewnych glikokortykosteroidów

Suma zgonów związanych z astmą oraz zdarzeń zagrażających życiu

Pacjenci stosujący 16/6 127 13/6 138 1,24 (0,60; 2,58) wziewne glikokortykosteroidy

Pacjenci nie stosujący 21/7 049 9/7 041 2,39 (1,10; 5,22) wziewnych glikokortykosteroidów Zgony związane z astmą

Pacjenci stosujący 4/6 127 3/6 138 1,35 (0,30; 6,04) wziewne glikokortykosteroidy

Pacjenci nie stosujący 9/7 049 0/7 041 *wziewnych glikokortykosteroidów

(*=brak możliwości analizy statystycznej, gdyż liczba zdarzeń w grupie placebo wynosi 0. Ryzyko znamienne statystycznie napoziomie 95% jest zaznaczone pogrubioną czcionką. Drugorzędowe punkty końcowe wymienione w powyższej tabeliosiągnęły znamienność statystyczną w odniesieniu do całej populacji.) Drugorzędowe punkty końcowe obejmujące: sumęzgonów z każdego powodu wraz ze zdarzeniami zagrażającymi życiu, całkowita liczba zgonów oraz liczba hospitalizacji zdowolnego powodu nie osiągnęły dla całej populacji różnicy znamiennej statystycznie.)

Badanie kliniczne w POChP

Badanie TORCH (ang. TOwards a Revolution in COPD Health) było 3-letnim badaniem, które miałona celu ocenę wpływu produktu złożonego, zawierającego dwie substancje czynne - salmeterol iflutykazon (salmeterol/FP) w dawce odpowiednio 50 mikrogramów i 500 mikrogramów, podawanego2 razy na dobę, salmeterolu w postaci proszku do inhalacji podawanego w dawce 50 mikrogramów 2razy na dobę, flutykazonu propionianu (FP) w postaci proszku do inhalacji podawanego w dawce 500mikrogramów 2 razy na dobę lub placebo, na całkowitą śmiertelność pacjentów chorych na POChP.Do badania byli włączeni pacjenci z POChP (początkowa wartość FEV1 przed podaniem leku poniżej60% wartości należnej). Badanie miało charakter podwójnie zaślepionej próby. W trakcie badaniadozwolone było stosowanie rutynowej terapii POChP, z wyjątkiem innych wziewnych glikokortykosteroidów, długo działających β2-mimetyków oraz przewlekle podawanych glikokortykosteroidów działających ogólnoustrojowo. Po 3 latach oceniano przeżywalność wszystkichpacjentów z POChP bez względu na to, czy brali oni udział w badaniu aż do jego zakończenia.Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej śmiertelności w ciągu 3 latstosowania produktu zawierającego salmeterol i flutykazon w porównaniu do placebo.

Placebo Salmeterol 50 FP 500 Salmeterol + FPN = 1524 N = 1521 N = 1534 50 + 500 N = 1533

Całkowita śmiertelność w ciągu 3 lat

Liczba zgonów (%) 231 (15,2%) 205 (13,5%) 246 (16,0%) 193 (12,6%)

Hazard względny w N/A 0,879 1,060 0,825 porównaniu z placebo (0,73,1,06) (0,89; 1,27) (0,68; 1,00) (przedział ufności) 0,180 0,525 0,0521 wartość p

Hazard względny N/A 0,932 0,774 N/A salmeterol/FP w (0,77; 1,13) (0,64; 0,93) porównaniu z 0,481 0,007

salmeterolem iflutykazonu propionianem (przedział ufności) wartość p

l. wartość P skorygowana przez dwie przejściowe analizy porównujące pierwotną skuteczność w oparciu o analizę log-rangową po rozdzieleniu na grupy według palenia papierosów.

U pacjentów leczonych produktem leczniczym zawierającym salmeterol i flutykazon zaobserwowanozwiększenie przeżywalności w porównaniu do placebo w 3-letniej obserwacji, jednakże nie osiągnęłaona wartości istotnej statystycznie, określonej na poziomie p<0,05.

Odsetek pacjentów, u których nastąpił zgon w ciągu 3 lat z powodu POChP wynosił 6% w grupieotrzymującej placebo, 6,1% w grupie otrzymującej salmeterol, 6,9% w grupie otrzymującejflutykazonu propionian oraz 4,7% w grupie otrzymującej produkt zawierający salmeterol i flutykazon.

Produkt leczniczy zawierający salmeterol i flutykazon istotnie zmniejszał liczbę umiarkowanych iciężkich zaostrzeń występujących w ciągu roku w porównaniu do salmeterolu, flutykazonupropionianu i placebo (średnia liczba w grupie otrzymującej produkt zawierający salmeterol iflutykazon 0,85 w porównaniu do 0,97 w grupie otrzymującej salmeterol, 0,93 w grupie otrzymującejflutykazonu propionian i 1,13 w grupie otrzymującej placebo. Przekłada się to na zmniejszenieczęstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 25% (95% PU (przedział ufności):19% do 31%; p<0,001) w porównaniu do placebo, o 12% w porównaniu do salmeterolu (95% PU: 5%do 19%, p=0,002) i o 9% w porównaniu do flutykazonu propionianu (95% PU: 1% do 16%, p=0,024).Salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001)w porównaniu do placebo, a flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość zaostrzeń o 18%(95% PU: 11% do 24%; p<0,001) w porównaniu do placebo.

Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ - St George'sRespiratory Questionnaire) poprawiła się u każdego pacjenta stosującego aktywne leczenie wporównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii produktem leczniczymzawierającym salmeterol i flutykazon wynosiła -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) wporównaniu do placebo, -2,2 jednostek (p<0,001) w porównaniu do salmeterolu oraz -1,2 jednostki(p=0,017) w porównaniu do flutykazonu propionianu. Zmniejszenie wartości o 4 jednostki uważanejest za istotne klinicznie.

Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia w ciągu 3 lat zapalenia płuc, zgłaszanego jakodziałanie niepożądane, wynosiło w przypadku placebo 12,3%, w przypadku salmeterolu 13,3%, wprzypadku flutykazonu 18,3% oraz w przypadku produktu leczniczego zawierającego salmeterol iflutykazon 19,6%. Hazard względny dla produktu leczniczego zawierającego salmeterol i flutykazonwynosił 1,64 95% PU: 1,33 do 2,01, p<0,001w porównaniu do placebo). Nie stwierdzono zwiększenialiczby zgonów związanych z zapaleniem płuc. Liczba zgonów w trakcie terapii, które zostałyzakwalifikowane jako spowodowane przez zapalenie płuc, jest następująca w poszczególnychgrupach: placebo - 7, salmeterol - 9, flutykazonu propionian - 13, produkt zawierający salmeterol iflutykazon - 8.

Nie stwierdzono znamiennej różnicy w prawdopodobieństwie złamania kości (5,1% w przypadkuplacebo, 5,1% w przypadku salmeterolu, 5,4% w przypadku flutykazonu propionianu i 6,3% wprzypadku produktu leczniczego zawierającego salmeterol i flutykazon; hazard względny w

przypadku produktu leczniczego zawierającego salmeterol i flutykazon w porównaniu do placebowynosił 1,22, 95% PU: 0,87 do 1,72, p=0,248).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Salmeterol działa miejscowo w płucach i dlatego stężenia w osoczu nie są wskaźnikiem jegodziałania terapeutycznego. Z powodu trudności technicznych w oznaczaniu stężenia substancjiczynnej w osoczu wynikających z bardzo małych stężeń w osoczu (około 200 piktogramów/ml lubmniej) podczas jego stosowania wziewnego w dawkach terapeutycznych, istnieje niewiele danychdotyczących właściwości farmakokinetycznych salmeterolu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksycznego wpływu salmeterolu ksynafonianu na reprodukcję oraz na rozwój szczurównie stwierdzono żadnego działania. U królików zaobserwowano typowe dla podawania β2-agonistówtoksyczne działanie na zarodek i płód (rozszczep podniebienia, przedwczesne rozwarcie powiek oka,zarośnięcie mostka, zmniejszony stopień kostnienia kości czołowych czaszki), które wystąpiły poekspozycji na duże dawki (około 20 razy większe od maksymalnej zalecanej dla ludzi dawki dobowejna podstawie porównania AUC).

Salmeterolu ksynafonian nie wykazywał toksyczności w standardowych badaniach genotoksyczności.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna 230Laktoza jednowodna 120Laktoza jednowodna 400

Otoczka kapsułki Żelatyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze poniżej 25°C.Chronić od światła i wilgoci.

Inhalator jest przeznaczony do podania leku z takiej liczby kapsułek, jaka znajduje się w danymopakowaniu. Nie należy używać tego samego inhalatora do innego opakowania leku.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Kapsułki do inhalacji pakowane są w blistry Aluminium/Aluminium, które wraz z inhalatorem i ulotkądla pacjenta umieszczone są w tekturowym pudełku.

Pulmoterol dostępny jest w opakowaniach zawierających 30, 60, 90 lub 120 kapsułek + inhalator.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Aby zapewnić właściwe stosowanie leku, należy pokazać pacjentowi, jak należy posługiwać sięinhalatorem oraz poinformować pacjenta, że kapsułki przeznaczone są wyłącznie do inhalacji, i że nienależy ich połykać.

Inhalator jest przeznaczony do podania leku z takiej liczby kapsułek, jaka znajduje się w danymopakowaniu. Nie należy używać tego samego inhalatora do innego opakowania leku.

Instrukcja obsługi inhalatora.

1. Zdjąć nasadkę inhalatora.

2. Przytrzymać podstawę inhalatora i otworzyć go, przekręcając ustnik zgodnie z kierunkiem wskazanym strzałką.

3. Umieścić kapsułkę z proszkiem w komorze podstawy inhalatora. Kapsułkę należy wyjąć z

blistra foliowego bezpośrednio przez użyciem.

4. Zamknąć inhalator, przekręcając ustnik przeciwnie do kierunku strzałki, do pozycji wyjściowej – zamkniętej.

\

5. Trzymając inhalator w pozycji pionowej jednokrotnie, do oporu nacisnąć przyciski

inhalatora.

6. Zwolnić przyciski inhalatora. UWAGA: w tym momencie kapsułka może się rozpaść, a

drobne kawałki żelatyny mogą przedostać się do jamy ustnej lub gardła. Ponieważ żelatyna jest jadalna, jej spożycie nie jest szkodliwe. Prawdopodobieństwo wystąpienia takiego przypadku jest minimalne, gdy kapsułka nie będzie przekłuta więcej niż jeden raz, zachowane zostaną warunki przechowywania oraz jeżeli kapsułka zostanie wyjęta z blistra foliowego bezpośrednio przed użyciem (patrz punkt 3).

7. Trzymając inhalator wylotem skierowanym w kierunku ust, wykonać spokojnie głęboki wydech.

8. Przechylić nieznacznie głowę do tyłu, włożyć ustnik inhalatora do ust i objąć go szczelnie wargami.

9. Wykonać szybki, głęboki, równomierny wdech. W czasie wdechu powinien być słyszalny charakterystyczny dźwięk. Jeżeli dźwięk ten nie pojawi się, może to oznaczać, że kapsułka utknęła w komorze podstawy inhalatora. Należy wtedy otworzyć inhalator i podważając kapsułkę, usunąć ją z komory. Nie należy podważać kapsułki poprzez wielokrotne naciskanie przycisków. Następnie należy powtórzyć czynności opisane w punkcie 9.

10. Po usłyszeniu charakterystycznego dźwięku, należy wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe, bez dyskomfortu, następnie wyjąć inhalator z ust i wykonać wydech przez nos.

11. Otworzyć inhalator i sprawdzić, czy w kapsułce nie pozostał jeszcze proszek. Jeśli proszek pozostał, należy powtórzyć postępowanie od punktu 7 do punktu 10.

12. Po wykorzystaniu, otworzyć inhalator, usunąć pustą kapsułkę, zamknąć ustnik i nałożyć nasadkę.

Czyszczenie inhalatora:

Inhalator proszkowy wymaga czyszczenia. W celu usunięcia resztek proszku lub kapsułki należyprzetrzeć ustnik i przegródkę przy użyciu suchej ściereczki lub miękkiej szczoteczki. Nie należyużywać wody do czyszczenia inhalatora.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o.ul. Ostrzykowizna 14A

05-170 Zakroczym

tel.: (+48)(22) 785 27 60

fax: (+48)(22) 785 27 60 wew. 106

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

11094

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30.04.2004 r.Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 04.09.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO