CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ramistad 10, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 10 mg ramiprylu (Ramiprilum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 193 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Płaska, biała tabletka w kształcie kapsułki, z linią dzielącą po jednej stronie, z nadrukowanymoznakowaniem R4. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Leczenie nadciśnienia tętniczego.

- Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z:

 jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca lub udar bądź choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub cukrzycą i przynajmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka (patrz punkt 5.1).

- Leczenie chorób nerek:

 Początkowe stadium cukrzycowej nefropatii kłębuszkowej stwierdzone na podstawie

obecności mikroalbuminurii.

 Jawna nefropatia cukrzycowa stwierdzona na podstawie białkomoczu u pacjentów z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1). Jawna nefropatia kłębuszkowa o etiologii innej niż cukrzycowa stwierdzona na podstawie białkomoczu ≥ 3 g/dobę (patrz punkt 5.1).

- Leczenie objawowej niewydolności serca.

- Prewencja wtórna u pacjentów po ostrym zawale serca: zmniejszenie umieralności w ostrej fazie zawału u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca - produkt należy włączyć do leczenia w okresie > 48 godzin od wystąpienia ostrego zawału serca.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi

1

Po włączeniu produktu Ramistad do leczenia może występować hipotonia; częstość występowaniawzrasta u pacjentów leczonych jednocześnie diuretykami. Należy zachować ostrożność, ponieważw tej grupie pacjentów może występować odwodnienie i (lub) hiponatremia.Jeśli jest to możliwe, leki moczopędne powinny być odstawione 2 do 3 dni przed rozpoczęciemleczenia produktem Ramistad (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których stosowane są diuretyki, leczenie produktemRamistad powinno być rozpoczynane od dawki 1,25 mg. Należy kontrolować czynność nereki stężenie potasu w surowicy. Dalsze dawkowanie produktu Ramistad powinno być ustalanew zależności od docelowych wartości ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze

Dawka powinna być zindywidualizowana w zależności od profilu pacjenta (patrz punkt 4.4) i kontroli ciśnienia tętniczego.

Produkt Ramistad może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami hipotensyjnymi z innych grup (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Dawka początkowa

Produkt Ramistad powinien być włączany do leczenia stopniowo z dawką początkową 2,5 mg na dobę.

W grupie pacjentów z silną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron może dojść donadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego po podaniu dawki początkowej. W tej grupie pacjentówzalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg i rozpoczynanie leczenia pod nadzorem lekarskim(patrz punkt 4.4).

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka może być zwiększona dwukrotnie w okresie od dwóch do czterech tygodni w celu osiągnięciadocelowych wartości ciśnienia tętniczego; maksymalna dawka produktu Ramistad wynosi10 mg/dobę. Lek jest zwykle dawkowany raz na dobę.

Prewencja chorób układu sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu Ramistad wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.

Zalecane jest podwojenie dawki po jednym do dwóch tygodni leczenia, a po kolejnych dwóch dotrzech tygodni zwiększenie do docelowej dawki podtrzymującej wynoszącej 10 mg produktuRamistad raz na dobę.

Patrz także wyżej – dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Leczenie choroby nerek

U chorych na cukrzycę z mikroalbuminurią:

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu Ramistad wynosi 1,25 mg raz na dobę.Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.

Zalecane jest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach leczenia, a następnie do5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.

2

U chorych na cukrzycę z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu Ramistad wynosi 2,5 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.

Zalecane jest podwojenie dawki do 5 mg raz na dobę po jednym do dwóch tygodni leczenia,a następnie do 10 mg po kolejnych dwóch lub trzech tygodniach. Dawka docelowa wynosi 10 mg.

U pacjentów z nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa, określonej na podstawie białkomoczu

≥ 3 g/dobę.

Dawka początkowa

Zalecana dawka początkowa produktu Ramistad wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.

Zalecane jest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach leczenia, a następnie do5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.

Objawowa niewydolność serca

Dawka początkowa

U pacjentów stabilnych, których stan ustabilizowano lekiem moczopędnym zalecana dawka początkowa produktu Ramistad wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Podwojenie dawki produktu Ramistad powinno być przeprowadzane co jeden do dwóch tygodni, do maksymalnej dawki 10 mg. Preferowane jest podawanie produktu w dwóch dawkach podzielonych.

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego z niewydolnością serca

Dawka początkowa

U pacjenta stabilnego klinicznie i hemodynamicznie po 48 godzinach od ostrego zawału mięśniasercowego dawka początkowa wynosi 2,5 mg dwa razy na dobę przez trzy dni. Jeśli początkowadawka 2,5 mg jest źle tolerowana, należy podawać 1,25 mg dwa razy na dobę przez dwa dni przedzwiększeniem dawki do 2,5 mg, a następnie 5 mg dwa razy na dobę. Jeżeli nie można zwiększyćdawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy zaprzestać leczenia.

Patrz także wyżej – dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca

Dawka dobowa powinna być stopniowo podwajana w odstępach od jednego do trzech dni, aż doosiągnięcia dawki docelowej 5 mg dwa razy na dobę.

W miarę możliwości dawka podtrzymująca powinna być podawana w dwóch dawkach podzielonych.Jeżeli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy zaprzestać leczenia. Nadalbrakuje wystarczających danych dotyczących leczenia pacjentów z ciężką (NYHA IV)niewydolnością serca bezpośrednio po zawale serca. W przypadku podjęcia decyzji dotyczącejleczenia pacjentów z tej grupy, zalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg raz na dobę. Wskazanejest zachowanie szczególnej ostrożności podczas zwiększania dawek.

3

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Dobowa dawka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek powinna być ustalana na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2):

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi ≥ 60 ml/min, nie trzeba zmieniać dawki początkowej (2,5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg;

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi 30–60 ml/min, nie trzeba zmieniać dawki początkowej (2,5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

- jeżeli klirens kreatyniny wynosi 10–30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę,

a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

- u hemodializowanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym: ramipril jest dializowany w niewielkim stopniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę, a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg; lek powinien być podawany kilka godzin po zakończeniu hemodializy.

Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie za pomocą produktu Ramistad należyrozpoczynać tylko pod ścisłą kontrolą lekarską, a maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mgproduktu Ramistad.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawki początkowe powinny być mniejsze, a zwiększanie dawek bardziej stopniowe ze względu napodwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza w grupie pacjentów bardzostarych i słabych. Należy rozważyć zastosowanie zredukowanej dawki początkowej wynoszącej1,25 mg.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono jak dotąd bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ramiprylu u dzieci.Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, jednakże nie można ustalić specjalnychzaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne

Zaleca się przyjmowanie produktu Ramistad codziennie o tej samej porze dnia.Produkt Ramistad może być przyjmowany przed, w trakcie lub po posiłku, gdyż przyjmowaniepokarmów nie wpływa na jego biodostępność (patrz punkt 5.2).

Produkt Ramistad powinien być przyjmowany z płynami; nie można go kruszyć ani żuć.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub inny inhibitor ACE (enzymu konwertującego angiotensynę) (patrz punkt 6.1).- Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub wywołany uprzednim stosowaniem inhibitorów ACE bądź antagonistów receptora angiotensyny II- AIIRA).- Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5).

- Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy do jedynej czynnej nerki.- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

- Nie wolno stosować ramiprylu u pacjentów z hipotonią i niestabilnych hemodynamicznie.- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ramistad z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża

Nie należy rozpoczynać podawania inhibitorów ACE, takich jak ramipryl lub inhibitorów receptoraangiotensyny II (ang. Angiotensin II Receptor Inhibitors AIIRA) podczas ciąży. Z wyjątkiemkonieczności kontynuowania leczenia inhibitorem ACE lub AIIRA, u pacjentek planujących ciążęnależy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwastosowania w ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanieinhibitorów ACE lub AIIRA i, jeśli jest to wskazane, należy rozpocząć leczenie alternatywne (patrzpunkty 4.3 i 4.6).

 Pacjenci o podwyższonym ryzyku hipotonii

- Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron

Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron mają zwiększone ryzykowystąpienia znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i upośledzenia czynności nerek w przebieguzahamowania ACE, zwłaszcza jeśli inhibitor ACE lub stosowany jednoczasowo diuretyk jestpodawany po raz pierwszy, a także po pierwszym zwiększeniu dawki.

Należy podejrzewać obecność istotnej aktywacji układu renina–angiotensyna–aldosteron w przypadku:

- pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym

- pacjentów ze zdekompensowaną zastoinową niewydolnością serca- pacjentów z hemodynamicznie istotnym upośledzeniem napływu bądź odpływu z lewej komory (np. stenoza zastawki aortalnej lub mitralnej)

- pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką- pacjentów, u których występuje lub może wystąpić odwodnienie lub niedobór sodu (w tym pacjentów leczonych diuretykami)

- pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem- pacjentów poddawanych dużym zabiegom operacyjnym lub znieczulanych środkami mogącymi wywoływać hipotonię.

W powyższych sytuacjach niezbędny jest nadzór medyczny obejmujący monitorowanie ciśnieniatętniczego.

Ogólnie przed włączeniem leczenia zalecane jest skorygowanie odwodnienia, hipowolemii lubniedoborów sodu (jakkolwiek u pacjentów z niewydolnością serca należy starannie rozważyć podjęciepowyższych działań uwzględniając ryzyko przeciążenia objętościowego).

- Przemijająca bądź stała niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego- Pacjenci z podwyższonym ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego bądź mózgu w przypadkuostrej hipotonii

Początkowa faza leczenia wymaga specjalnego nadzoru medycznego.

 Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2.

Zabiegi operacyjne

W miarę możliwości wskazane jest odstawienie inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jak ramipryl, na dzień przed zabiegiem operacyjnym.

Monitorowanie czynności nerek

Czynność nerek powinna być oceniana przed i w trakcie leczenia, a dawkowanie powinno byćdostosowywane zwłaszcza w początkowych tygodniach leczenia. Szczególnie dokładnemonitorowanie jest wymagane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istniejeryzyko zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub poprzeszczepie nerki.

5

Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy

Obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami układuoddechowego lub bez) był stwierdzany u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem(patrz punkt 4.8). Ryzyko to może być zwiększone u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki,takie jak mTOR (cel rapamycyny w komórkach ssaków) inhibitory (np. temsyrolimus, ewerolimus,syrolimus) lub wildagliptynę (patrz punkt 4.5).

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy zaprzestać leczenia produktem Ramistad.

Należy podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przezprzynajmniej 12 do 24 godzin. Pacjent powinien być wypisany ze szpitala dopiero po całkowitymwycofaniu się objawów.

Obrzęk naczynioruchowy jelit był opisywany u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tymproduktem Ramistad (patrz punkt 4.8). Ta grupa pacjentów zgłaszała się do lekarza z bólami brzucha(z lub bez nudności lub wymiotów).

Reakcje anafilaktycznie podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidalnych na jad owadów i innealergeny wzrasta pod wpływem zahamowania ACE. Należy rozważyć czasowe zaprzestaniestosowania produktu Ramistad przed odczulaniem.

Monitorowanie poziomu elektrolitów: Hiperkaliemia

Hiperkaliemia była opisywana u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, włączającprodukt Ramistad. Do grupy pacjentów o podwyższonym ryzyku wystąpienia hiperkaliemii należąosoby z niewydolnością nerek, osoby > 70. roku życia, osoby ze źle kontrolowaną cukrzycą orazosoby przyjmujące sole potasu, diuretyki zatrzymujące potas i inne substancje czynne podwyższającestężenie potasu w osoczu (np. heparyna, ko-trimoksazol znany również jako trimetoprim/sulfametoksazol), a także osoby odwodnione, osoby z ostrą niewydolnością serca lubzaostrzeniem przewlekłej niewydolności serca, osoby z kwasicą metaboliczną. Jeżeli jednoczesnestosowanie wyżej wymienionych substancji jest wskazane, należy regularnie monitorować stężeniepotasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Monitorowanie poziomu elektrolitów: Hiponatremia

U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielaniawazopresyny (SIADH) z późniejszą hiponatremią. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia soduw surowicy u osób w podeszłym wieku i innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii.

Neutropenia/agranulocytoza

Do rzadko stwierdzanych zaburzeń należą neutropenia/agranulocytoza oraz małopłytkowośći niedokrwistość. Opisywano również wystąpienie supresji szpiku. Należy monitorować liczbęleukocytów w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zalecane są w początkowejfazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów ze współistniejącąkolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich leczonych innymi lekamimogącymi wywoływać zmiany w morfologii (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Obrzęk naczynioruchowy wywołany inhibitorami ACE występuje częściej w grupie pacjentów rasyczarnej niż w pozostałych grupach etnicznych.

Tak jak pozostałe inhibitory ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnieniatętniczego u pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych, prawdopodobnie zewzględu na wyższą częstość występowania nadciśnienia tętniczego z niską aktywnością reninowąosocza w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

6

Kaszel

Opisywano występowanie kaszlu w trakcie stosowania inhibitorów ACE. Typowo kaszel jestnieproduktywny, uporczywy i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Kaszel wywołany inhibitorami ACEpowinien być brany pod uwagę w procesie diagnostyki różnicowej kaszlu.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin- Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang.Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Ramistad zawiera laktozę i sód.

Nie należy stosować tego produktu u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancjągalaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera 2,89 mg sodu (mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)) na tabletkę, cooznacza, że uznaje się go za "wolny od sodu".

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwwskazane skojarzenia

Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takiejak hemodializa lub hemofiltracja, z zastosowaniem niektórych błon wysoce przepuszczalnych(np. błony poliakrylonitrylowe) oraz aferezy lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem siarczanudekstranu ze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktoidalnych (patrzpunkt 4.3). Jeśli przeprowadzenie powyższych zabiegów jest konieczne, należy rozważyćzastosowanie innego typu dializatorów lub leków hipotensyjnych innej klasy.

Środki ostrożności

Sole potasu, heparyna, diuretyki zatrzymujące potas i inne substancje czynne zwiększające stężeniepotasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, takrolimus, cyklosporyna)

Może wystąpić hiperkaliemia, dlatego należy kontrolować stężenie potasu w surowicy.

Trimetoprim i ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol): U pacjentów przyjmujących inhibitoryACE z trimetoprimem lub jego produktami złożonymi z sulfametoksazolem (ko-trimoksazol)obserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.4).

Leki hipotensyjne (np. diuretyki) i inne substancje mogące obniżać ciśnienie krwi (np.azotany,trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem, baklofen,alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna):

Należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia hipotonii (patrz punkt 4.2 dladiuretyków).

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń

7

niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Sympatykomimetyki i inne substancje wazopresyjne (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina,epinefryna), które mogą zmniejszać hipotensyjne działanie produktu Ramistad:Należy kontrolować ciśnienie tętnicze.

Allopurinol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje mogące wpływać na liczbę krwinek: Podwyższone ryzyko reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).

Sole litu: Wydalanie litu może być zmniejszone przez inhibitory ACE, dlatego może wystąpićnasilone działanie toksyczne litu. Należy kontrolować stężenie litu.

Leki przeciwcukrzycowe, włączając insulinę: Mogą występować reakcje hipoglikemiczne. Należy kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: Należy uwzględnić możliwośćzmniejszenia hipotensyjnego działania produktu Ramistad. Co więcej, jednoczesne leczenieinhibitorami ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i podwyższeniastężenia potasu we krwi.

Inhibitory mTOR lub inhibitory DPP- IV: U pacjentów przyjmujących jednocześnie takie leki, jakinhibitory mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildagliptynę może zwiększać sięryzyko obrzęku naczynioruchowego. Należy zachować ostrożność na początku leczenia ( patrz punkt

4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża:

Nie zaleca się stosowania produktu Ramistad podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4).

Przeciwwskazane jest stosowanie produktu w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3

i 4.4).

Dane epidemiologiczne odnoszące się do ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia nainhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednakże nie możnawykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczeniainhibitorem ACE, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenieprzeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadkupotwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitorów ACE i, jeśli jest towskazane, należy rozpocząć leczenie alternatywne.

Narażenie na inhibitory ACE lub inhibitory receptora angiotensyny II (AIIRA) w drugim i trzecimtrymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek,małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienietętnicze, hiperkaliemia). (Patrz także punkt 5.3).

Jeśli narażenie na inhibitory ACE wystąpiło od drugiego trymestru ciąży zaleca się badanie ultrasonograficzne czynności nerek i czaszki.

Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE należy ściśle obserwować ze względu namożliwość wystąpienia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią:

Ze względu na brak danych odnośnie stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią, nie zaleca sięstosowania ramiprylu, zwłaszcza w przypadku karmienia piersią noworodka lub wcześniaka. Zalecasię podawanie innych preparatów, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas karmieniapiersią.

8

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy)mogą upośledzać zdolność do koncentracji i reagowania stanowiąc zagrożenie w sytuacjach, gdy tezdolności są szczególnie istotne (np. prowadzenie pojazdów mechanicznych lub obsługa urządzeńmechanicznych). Sytuacje te występują głównie na początku leczenia oraz po zamianie produktów.Przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki leku nie zaleca sięprowadzenia pojazdów mechanicznych ani obsługi urządzeń mechanicznych.

4.8 Działania niepożądane

Profil działań niepożądanych ramiprylu obejmuje uporczywy suchy kaszel i reakcje wywołanehipotonią. Do ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia,zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne orazneutropenia/agranulocytoza.

Częstość występowania działań niepożądanych określa się przy użyciu następujących kryteriów:Bardzo częste (≥ 1/10); częste (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt częste (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadkie(≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadkie (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

Zaburzenia

serca

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Częste Niezbyt częste Rzadkie Bardzo

rzadkie

Niedokrwienie

mięśnia sercowego,

w tym dławica

piersiowa lub

zawał mięśnia

sercowego,

tachykardia,

zaburzenia rytmu

serca, kołatania,

obrzęki obwodowe

Eozynofilia Leukopenia

(w tym

neutropenia lub

granulocytoza),

zmniejszenie

liczby

erytrocytów,

zmniejszone

stężenie

hemoglobiny,

zmniejszona

liczba płytek

krwi

Częstość nieznana

Aplazja szpiku,

pancytopenia,

niedokrwistość

hemolityczna

Zaburzenia

endokrynologi

czne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Bóle głowy,

zawroty głowy

Zawroty głowy,

parestezje, brak

czucia smaku,

zaburzenia czucia

smaku

Drżenie,

zaburzenia

równowagi

Zespół

nieadekwatnego

wydzielania

wazopresyny

(SIADH)

Niedokrwienie

ośrodkowego układu

nerwowego, w tym

udar niedokrwienny

i przemijający napad

niedokrwienny,

upośledzenie

zdolności

psychomotorycznych,

9

uczucie pieczenia, zaburzenia węchu

Zaburzenia

oka

Zaburzenia

widzenia

obejmujące

nieostre widzenie

Zapalenie

spojówek

Zaburzenia

ucha

i błędnika

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Nieproduktywn

y, drażniący

kaszel,

zapalenie

oskrzeli,

zapalenie zatok

przynosowych,

duszność

Zapalenie błony

śluzowej

przewodu

pokarmowego,

zaburzenia

trawienia,

dyskomfort

w jamie

brzusznej,

dyspepsja,

biegunki,

nudności,

wymioty

Wysypka,

zwłaszcza

plamisto-

grudkowa

Skurcz oskrzeli,

w tym zaostrzenie

objawów astmy,

obrzęk błony

śluzowej jamy

nosowej

Zapalenie trzustki

(przypadki

śmiertelne były

bardzo

sporadycznie

stwierdzane

podczas

stosowania

inhibitorów ACE),

podwyższenie

aktywności

enzymów

trzustkowych,

obrzęk

naczynioruchowy

jelita cienkiego,

ból w nadbrzuszu,

w tym zapalenie

błony śluzowej

żołądka, zaparcia,

suchość w ustach

Zaburzenia

czynności nerek,

w tym ostra

niewydolność

nerek, wielomocz,

nasilenie uprzednio

istniejącego

białkomoczu,

podwyższone

stężenia azotu

mocznikowego we

krwi, podwyższone

stężenie kreatyniny

we krwi

Obrzęk

naczynioruchowy;

w wyjątkowych

przypadkach

zwężenie dróg

oddechowych

wywołane

obrzękiem

naczynioruchowym

może zakończyć

się zgonem; świąd,

Upośledzenie

słuchu, szumy

uszne

Zapalenie

języka

Złuszczają-

ce zapalenie

skóry,

pokrzywka,

onycholiza

oddzielenie się

paznokcia od

łożyska

Nadwrażli-

wość na

światło

Martwica toksyczno-

rozpływna naskórka,

zespół Stevensa–

Johnsona, rumień

wielopostaciowy,

pęcherzyca,

zaostrzenie łuszczycy,

łuszczycopodobne

zapalenie skóry,

wysypka pęcherzowa

lub liszajowata na

Aftowe zapaleniejamy ustnej

10

nadmierne pocenie

się

skórze lub

śluzówkach,

wypadanie włosów

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe

i tkanki

łącznej

Zaburzenia

metaboliczne

i zaburzenia

odżywiania

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

ogólne

i zmiany

w miejscu

podania

Zaburzenia

układu

immunologicz-

nego

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia

układu

rozrodczego

i piersi

Zaburzenia

psychiczne

Skurcze mięśni,

bóle mięśniowe

Podwyższone

stężenie potasu

we krwi

Niedociśnienie,

hipotonia

ortostatyczna,

omdlenie

Ból w klatce

piersiowej,

zmęczenie

Bóle stawów

Jadłowstręt,

zmniejszenie

apetytu

Uderzenia gorąca Zwężenia

naczyń,

hipoperfuzja,

zapalenie

naczyń

Gorączka Astenia

Podwyższone

aktywności

Żółtaczka

cholestatyczna,

uszkodzenie

hepatocytów

transaminaz i (lub)

bilirubiny

sprzężonej

Przemijająca

impotencja,

obniżenie libido

Obniżenie nastroju,

zaburzenia lękowe,

nerwowość,

Zaburzenia

świadomości

niepokój,

zwłaszcza

ruchowy,

zaburzenia snu,

w tym senność

Obniżenie stężenia

sodu w surowicy

Objaw Raynauda

Reakcje

anafilaktyczne

i anafilaktoidalne,

podwyższone miano

przeciwciał

przeciwjądro-

wych

Ostra niewydolność

wątroby,

cholestatyczne lub

cytolityczne zapalenie

wątroby (przypadki

zgonu występowały

niezmiernie rzadko).

Ginekomastia

Zaburzenia uwagi

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania ramiprylu monitorowano w dwóch badaniach klinicznych w grupie 325dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat. Rodzaj działań niepożądanych i stopień ich nasilenia sąpodobne do występujących u dorosłych, jednakże częstość występowania następujących działańniepożądanych jest większa u dzieci:

 Tachykardia, obrzęk błony śluzowej jamy nosowej, katar „często” (tj. (≥ 1/100 do < 1/10) u dzieci i młodzieży, „ niezbyt często” (tj. ≥ 1/1 000 do < 1/100) u dorosłych pacjentów. Zapalenie spojówek „często” (tj. ≥ 1/100 do < 1/10) u dzieci i młodzieży, „rzadko” (tj. ≥ 1/10 000 do < 1/1000) u dorosłych pacjentów.

 Drżenie, pokrzywka „niezbyt często” (tj. ≥ 1/1 000 do < 1/100) u dzieci i młodzieży, „rzadko” (tj. ≥ 1/10 000 do < 1/1 000) u dorosłych pacjentów.

11

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania ramiprylu u dzieci i młodzieży nie różni się istotnie od profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczychal. Jerozolimskie 181C, 02-222 WarszawaTel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Do objawów związanych z przedawkowaniem inhibitorów ACE należą: nadmierne rozszerzenieobwodowego łożyska naczyniowego (ze znacznym obniżeniem ciśnienia tętniczego, wstrząsem),bradykardia, zaburzenia elektrolitowe oraz niewydolność nerek. Pacjenci powinni być ściślemonitorowani, a leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Do zalecanych metod należą:zabiegi usuwające substancję czynną z organizmu (płukanie żołądka, podawanie adsorbentów) oraztechniki zapewniające stabilność hemodynamiczną, w tym podawanie agonistów receptorówalfa-1-adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensinamide). Ramiprylat, aktywny metabolitramiprylu jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego w procesie hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory ACE, zwykłe, kod ATC: C09AA05.

Mechanizm działania

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, hamuje enzym karboksypeptydazę dipeptydylową I(synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankachkonwersję angiotensyny I do aktywnej substancji naczyniokurczącej – angiotensyny II, jak równieżrozpad bradykininy działającej naczyniorozkurczowo. Zmniejszone tworzenie angiotensyny IIi zahamowanie rozkładania bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń.

Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat wywołuje zmniejszeniewydzielania aldosteronu. Średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest mniejsza u osóbrasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i niskąaktywnością reninową osocza) niż u pacjentów pozostałych ras.

Działanie farmakodynamiczne

Właściwości hipotensyjne:

Podawanie ramiprylu prowadzi do znacznego obniżenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych.Nie stwierdza się dużych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w filtracji kłębuszkowej.Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnieniatętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego wzrostu częstości pracy serca.U większości pacjentów efekt hipotensyjny po podaniu pojedynczej dawki leku jest stwierdzany po1 do 2 godzin od doustnego przyjęcia produktu. Efekt maksymalny po przyjęciu pojedynczej dawkiwystępuje zwykle w ciągu 3 do 6 godzin od doustnego przyjęcia produktu. Hipotensyjne działaniepojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny.

12

Maksymalny efekt hipotensyjny w przypadku terapii ciągłej ramiprylem występuje zwykle w ciągu3 do 4 tygodni. Wykazano, że w przypadku terapii długotrwałej (trwającej 2 lata) utrzymuje siędziałanie hipotensyjne.

Nagłe zaprzestanie przyjmowania ramiprylu nie wywołuje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego z odbicia.

Niewydolność serca:

Wykazano skuteczność ramiprylu stosowanego jako leczenie uzupełniające u pacjentóww czynnościowych klasach II–IV wg NYHA (New York Heart Association) leczonych diuretykamii opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Stwierdzono korzystny wpływ leku na hemodynamikęw sercu (obniżone ciśnienie napełniania prawej i lewej komory, obniżony całkowity obwodowy opórnaczyniowy, podwyższona pojemność minutowa oraz lepszy wskaźnik sercowy). Zmniejsza równieżaktywację neuroendokrynną.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE zantagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków , przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Profilaktyka sercowo-naczyniowa/Działanie ochronne na nerki

Przeprowadzono badanie kontrolowane placebo (badanie HOPE), w którym dołączano ramipryl dostandardowej terapii u ponad 9 200 pacjentów. Do badania włączano pacjentów z podwyższonymryzykiem choroby układu sercowo-naczyniowego z powodu choroby sercowo-naczyniowej o etiologiimiażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) albocukrzycy z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowanamikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, obniżonestężenie lipoprotein o niskiej gęstości lub palenie papierosów).

W badaniu wykazano, że ramipryl istotnie statystycznie obniża częstość występowania zawałówmięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów, pojedynczo i łącznie(pierwotne złożone punkty końcowe).

13

Badanie HOPE: Główne wyniki

Ramipryl Placebo Ryzyko względne P

(95% przedział ufności)

% % Wszyscy pacjenci N = 4645 N = 4652Pierwotne złożone punkty 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) < 0,001końcowe

Zawał mięśnia sercowego 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) < 0,001Zgon z przyczyn sercowo- 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) < 0,001naczyniowych

Udar 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) < 0,001 Drugorzędowe punkty końcowe

Zgon ze wszystkich przyczyn 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005Konieczność rewaskularyzacji 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002Hospitalizacja z powodu 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NSniestabilnej dławicy piersiowej

Hospitalizacja z powodu 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25 niewydolności serca

Powikłania związane 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03z cukrzycą

W badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym uprzednio zdefiniowaną punkt badania HOPE, ocenianowpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do stosowanego schematu leczniczego wobec placebo u 3577pacjentów w wieku ≥ 55 lat (bez górnego limitu wieku), w większości z cukrzycą typu 2(i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka CV), z prawidłowym lub podwyższonymciśnieniem tętniczym.

W pierwotnej analizie stwierdzono, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i 149(8,4%) przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada RRR 24%; 95%CI [3-40],p = 0,027.

Badanie REIN, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepąpróbą w grupach równoległych zaplanowane w celu oceny wpływu leczenia ramiprylem nazmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonymciśnieniem tętniczym (w wieku 18–70 lat) z łagodnym (tj. średnie wydalanie białka z moczem > 1i < 3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥ 3 g/24 godz.) wywołanym przewlekłą nefropatiąo etiologii innej niż cukrzycowa. W obu podgrupach pacjentów przeprowadzono następniestratyfikację.

Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończonawcześniej ze względu na korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, iż średnia wartośćobniżenia GFR na miesiąc była niższa u chorych leczonych ramiprylem niż placebo: –0,54 (0,66)wobec –0.88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03–0,65]na miesiąc i około 4 ml/min/rok; 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem osiągnęło punktkońcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) schyłkowejniewydolności nerek (ESRD) (konieczność hemodializy lub przeszczepu nerki) wobec 45,5%w grupie leczonej placebo (p = 0,02).

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE obejmowało ponad 2 000 pacjentów z przemijającymi/stałymi objawami klinicznyminiewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem byłowłączane w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego. W badaniuwykazano, że po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy umieralność w grupiepacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, a w grupie pacjentów leczonych placebo – 22,6%.Oznacza to bezwzględną redukcję umieralności na poziomie 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzykana poziomie 27% (95% CI, od 11% do 40%).

14

Dzieci i młodzież

W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym wzięło udział 244pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym (73% z pierwotnymnadciśnieniem tętniczym), pacjenci otrzymywali, w zależności od masy ciała, małą, średnią lub dużądawkę ramiprylu w celu osiągnięcia stężenia ramiprylatu w osoczu, odpowiadającego stężeniuu dorosłych po zastosowaniu dawek 1,25 mg, 5 mg i 20 mg. Pod koniec 4. tygodnia leczenia niestwierdzono skuteczności ramiprylu w zakresie punktu końcowego w postaci zmniejszenia ciśnieniaskurczowego, jednakże obserwowano zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego po zastosowaniunajwiększej dawki. Wykazano, że ramipryl podawany zarówno w średnich jak i dużych dawkach,powoduje istotne zmniejszenie ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego u dzieci z potwierdzonymnadciśnieniem tętniczym.

Nie obserwowano tego działania w trwającym 4 tygodnie randomizowanym badaniu klinicznymz podwójnie ślepą próbą i ze zwiększaniem dawki, oceniającym przebieg odstawienia produktu,przeprowadzonym u 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% z pierwotnymnadciśnieniem tętniczym), w którym obserwowano niewielki efekt z odbicia, ale nie istotnystatystycznie, powrót do wartości wyjściowych po podaniu wszystkich trzech wielkości badanychdawek: małej (0,625 mg-2,5 mg), średniej (2,5 mg-10 mg) lub dużej dawki (5 mg-20 mg), ustalanychna podstawie masy ciała. W badaniach przeprowadzonych u dzieci nie wykazano liniowej zależnościodpowiedzi od dawki ramiprylu.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka i metabolizm

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego; stężeniamaksymalne ramiprylu w osoczu osiągane są w ciągu jednej godziny. Poziom wchłaniania, określonyna podstawie wchłaniania zwrotnego z moczu, wynosi przynajmniej 56% i obecność pokarmuw przewodzie pokarmowym nie wpływa istotnie na jego wartość. Biodostępność aktywnegometabolitu ramiprylatu po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.Stężenia maksymalne ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu są osiągane po 2–4godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania zwykłych dawekramiprylu raz na dobę jest osiągany około 4. dnia leczenia.

Dystrybucja

Wiązanie ramiprylu z białkami osocza wynosi 73%, a ramiprylatu około 56%.

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, a następnie do estrudiektopiperazynowego, kwasu diektopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Eliminacja

Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ramiprylat, ze względu na silne,wysycalne wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację od enzymu, cechuje się przedłużoną faząkońcowej eliminacji przy bardzo niskich stężeniach w osoczu.

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę efektywny okres półtrwaniaramiprylatu wynosi 13–17 godzin dla dawek 5–10 mg, jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek1,25–2,5 mg. Różnica jest związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.

Karmienie piersią

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się ramiprylu i jego metabolituw mleku kobiecym. Tym niemniej wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany.

Zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2)

Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do

15

podwyższonych stężeń ramiprylatu w osoczu, obniżających się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony,ze względu na obniżoną aktywność esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu w tej grupiepacjentów jest podwyższone. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią sięod stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.

Dzieci i młodzież

Badania profilu farmakokinetycznego ramiprylu przeprowadzono u 30 pacjentów pediatrycznychz nadciśnieniem tętniczym, w wieku 2-16 lat, o masie ciała >30 kg. Po podaniu dawek od 0,05 do0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Stężeniamaksymalne ramiprylatu w osoczu osiągane były w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu ściślezależał od logarytmu masy ciała (p<0,01), a także zastosowanej dawki (p<0,001). Klirens orazobjętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dziecka w każdej grupie dawek.Po podaniu dawki 0,05 mg/kg mc. u dzieci uzyskano poziomy narażenia porównywalne dowystępujących u dorosłych po podaniu dawki 5 mg ramiprylu. Podanie dawki 0,2 mg/kg mc. u dzieciskutkowało wystąpieniem większego narażenia niż u dorosłych po podaniu maksymalnej zalecanejdawki dobowej 10 mg.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów.Przeprowadzono badania obejmujące przewlekłe doustne podawanie ramiprylu u szczurów, psówi małp. U trzech gatunków stwierdzano zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmiany w morfologiikrwi.

U psów i małp zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, przy stosowaniudawek dobowych na poziomie 250 mg/kg/dobę, będące wyrazem aktywności farmakodynamicznejramiprylu. Szczury, psy i małpy dobrze (bez szkodliwego wpływu) tolerowały dobowe dawkiramiprylu odpowiednio 2,0, 2,5 i 8 mg/kg/dobę.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, królików i małp nie stwierdzono żadnych właściwości teratogennych.

U szczurów obu płci nie doszło do upośledzenia płodności.

Podawanie ramiprylu szczurom płci żeńskiej w czasie ciąży i laktacji prowadziło do nieodwracalnegouszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa przy dawkach dobowychwiększych bądź równych 50 mg/kg masy ciała.

Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.

U bardzo młodych szczurów obserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu wodorowęglan Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa

Skrobia żelowana, kukurydziana Sodu stearylofumaran

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

16

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Blistry: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

Butelki z plastiku: Pojemnik należy przechowywać szczelnie zamknięty.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry (Aluminium/PVC/Aluminium/OPA): 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 98, 100 lub 105 tabletek. Pojemnik z PP z zamknięciem z PE: 100 lub 500 tabletek (opakowanie dla lecznictwa zamkniętego).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

STADA Arzneimittel AG, Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

12574

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27.12.2006 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17.11.2010

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

17.05.2018

17