CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ranopril, 5 mg, tabletkiRanopril, 10 mg, tabletkiRanopril, 20 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka produktu leczniczego Ranopril zawiera jako substancję czynną 5 mg, 10 mg, 20 mglizynoprylu (Lisinoprilum) w postaci lizynoprylu dwuwodnego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki. Tabletki są podzielne.

Ranopril, tabletki 5 mg

Jasnożółte, w kształcie kapsułki, dwuwypukłe tabletki z wytłoczonym „5” po jednej stronie linii podziałuoraz głęboką linią podziału po drugiej stronie tabletki.

Ranopril, tabletki 10 mg

Jasnożółte, w kształcie kapsułki, dwuwypukłe tabletki z wytłoczonym „1” oraz „0” na jednej stronie podziału oraz głęboką linią podziału na drugiej stronie.

Ranopril, tabletki 20 mg

Jasnobrzoskwiniowe, w kształcie kapsułki, dwuwypukłe, tabletki z wytłoczonym „2” oraz „0” na jednej stronie podziału oraz głęboką linią podziału na drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie nadciśnienia tętniczego samoistnego i naczyniowo-nerkowego w monoterapii lub w skojarzeniuz innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Leczenie niewydolności serca w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami moczopędnymi i w określonych przypadkach z glikozydami naparstnicy.

Leczenie hemodynamicznie stabilnych pacjentów we wczesnej (24 h) fazie zawału serca w celuzapobiegania rozwojowi dysfunkcji lewej komory i niewydolności serca.Leczenie pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem oraz współistniejącymi powikłaniami ze strony nerek zmikroalbuminurią.

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Ze względu na to, ze pokarm nie wpływa na wchłanianie lizynoprylu z tabletek, lek można przyjmować niezależnie od posiłków.

Lizynopryl należy podawać raz na dobę, codziennie o tej samej porze.

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze

Stosowanie u dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym

Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała od 20 do < 50 kg i 5mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg. Dawkę należy dostosować indywidualnie, domaksymalnej dawki dobowej wynoszącej 20 mg u pacjentów o masie ciała od 20 do < 50 kg i 40 mg upacjentów o masie ciała ≥ 50 kg. Nie przeprowadzono badań u dzieci z zastosowaniem dawek większychniż 0,61 mg/kg mc. (lub powyżej 40 mg) (patrz punkt 5.1).

U dzieci z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej lubwydłużenie odstępu pomiędzy dawkami.

Nadciśnienie samoistne u pacjentów nieprzyjmujących leków moczopędnych

Zalecana dawka początkowa u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym wynosi 10 mg. Zazwyczajskuteczna dawka podtrzymująca wynosi od 20 mg do 40 mg podawane raz na dobę o tej samej porze.Wielkość dawki podtrzymującej należy dostosowywać do wartości ciśnienia tętniczego krwi mierzonegotuż przed podaniem kolejnej dawki. Działanie hipotensyjne leku może się zmniejszać w miarę zbliżaniasię do momentu przyjęcia następnej dawki, niezależnie od jej wielkości, ale jest to najczęściejobserwowane w przypadku dawki 10 mg. U niektórych pacjentów oczekiwane zmniejszenie ciśnieniatętniczego występuje po dwóch do czterech tygodni leczenia dawkami podtrzymującymi.

Maksymalna dawka stosowana w długotrwałych kontrolowanych badaniach klinicznych wynosiła 80 mg na dobę, ale jej stosowanie nie powodowało zwiększenia skuteczności leczenia.

Leczenie należy rozpocząć od podawania mniejszej dawki u pacjentów:

- z niewydolnością nerek (patrz tabela: Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek),- u których nie można przerwać stosowania leków moczopędnych,

- z zaburzeniami równowagi wodno-elektrolitowej, bez względu na przyczynę ich wystąpienia. Przed zastosowaniem leku należy uzupełnić niedobory płynów ustrojowych i wyrównać zaburzenia składu elektrolitów w surowicy (patrz punkt 4.4),

- z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym.

Nadciśnienie samoistne u pacjentów przyjmujących leki moczopędne

Na początku leczenia lizynoprylem może wystąpić objawowe niedociśnienie, które częściej występuje upacjentów przyjmujących leki moczopędne. Produkt leczniczy Ranopril należy wówczas stosowaćostrożnie, gdyż istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej lubczynności nerek. Na 2-3 dni przed rozpoczęciem leczenia lizynoprylem należy przerwać stosowanie lekumoczopędnego (patrz punkt 4.4).

2

Jeśli leczenie lizynoprylem w monoterapii jest nieskuteczne, można rozpocząć podawanie lekumoczopędnego (najczęściej hydrochlorotiazydu w jednorazowej dawce dobowej wynoszącej 12,5 mg). Upacjentów z nadciśnieniem, u których przed rozpoczęciem leczenia lizynoprylem nie można odstawić lekumoczopędnego, podawanie lizynoprylu należy rozpocząć pod ścisłą kontrolą lekarza od podania mniejszejjednorazowej dobowej dawki początkowej wynoszącej 5 mg. W takim przypadku należy kontrolowaćciśnienie tętnicze krwi do czasu wystąpienia oczekiwanego obniżenia ciśnienia i dodatkowo przez jednągodzinę. Wielkość dawki podtrzymującej należy dostosować do wartości ciśnienia tętniczego krwi.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym, zwłaszcza z obustronnym zwężeniemtętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę, może wystąpić nadmierne obniżenieciśnienia krwi po podaniu lizynoprylu. Może wystąpić zaburzenie czynności, a także niewydolność nerek.Dlatego zaleca się podanie mniejszej jednorazowej dawki początkowej wynoszącej 2,5 mg lub 5 mg.Później dawkę dobową można stopniowo zwiększać dostosowując ją do wartości ciśnienia tętniczego.

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca początkowa jednorazowa dawka dobowa podawana rano wynosi 2,5mg. Dobowe dawki podtrzymujące zwykle wynoszą od 5 mg do 20 mg podawane jednorazowo.

W badaniach klinicznych pacjentów, u których konieczne było silniejsze działanie leku, dawkizwiększano co 4 tygodnie. Nie należy zwiększać kolejnych dawek lizynoprylu o więcej niż 10 mg.Wielkość dawki należy dostosowywać do skuteczności działania leku oceniając nasilenie objawówniewydolności serca. Lizynopryl można stosować w skojarzeniu z lekami moczopędnymi i glikozydaminaparstnicy.

U pacjentów, u których ryzyko wystąpienia niedociśnienia objawowego jest zwiększone, np. u pacjentówz hiponatremią, hipowolemią lub leczonych dużymi dawkami leków moczopędnych, konieczne jestwyrównanie zaburzeń przed rozpoczęciem podawania lizynoprylu i - jeśli to możliwe - zmniejszeniedawki leku moczopędnego. Należy kontrolować wpływ pierwszej dawki lizynoprylu na ciśnienie tętnicze.U pacjentów z niskim skurczowym ciśnieniem tętniczym (< 100 mmHg), dawkę początkową należypodać pod ścisłą kontrolą lekarską. Największe obniżenie ciśnienia krwi występuje w przybliżeniu po 6-8godzinach od podania dawki początkowej. Kontrolę czynności układu krążenia, szczególnie ciśnieniatętniczego, należy kontynuować do czasu stabilizacji wartości ciśnienia krwi.

Dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością serca, zaburzeniami czynności nerek lub hiponatremiąU pacjentów z niewydolnością serca i z hiponatremią (stężenie sodu w surowicy mniejsze niż 130 mEq/l)lub umiarkowanym czy też ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min lubstężenie kreatyniny w surowicy > 3 mg/dl) należy zastosować małe dawki początkowe wynoszące 2,5 mgdobę podawane pod ścisłym nadzorem lekarskim. (Patrz punkt 4.4 i 4.5).

Wczesna faza zawału serca

U wydolnych hemodynamicznie pacjentów leczenie lizynoprylem należy rozpocząć w ciągu 24 godzin odwystąpienia zawału serca. Pierwsza, jednorazowa, dobowa dawka lizynoprylu wynosi 5 mg podawanedoustnie. Po kolejnych 24 godzinach od pierwszej dawki należy podać 5 mg, a po 48 godzinach dawkę 10mg. Następnie należy kontynuować podawanie lizynoprylu w dawce 10 mg raz na dobę przez 6 tygodni.W skojarzeniu z lizynoprylem należy podawać (jeśli nie ma przeciwwskazań do ich stosowania u danegopacjenta) leki zwykle stosowane w zawale serca: przeciwzakrzepowe, zapobiegające agregacji płytek,beta-adrenolityczne. Pacjenci z niskim ciśnieniem skurczowym krwi (≤ 120 mmHg) powinni na początku

3

leczenia lub przez 3 pierwsze dni od wystąpienia zawału otrzymywać mniejszą dawkę dobowąlizynoprylu, wynoszącą 2,5 mg (patrz punkt 4.4).

W przypadku, gdy w czasie 6 tygodni podawania lizynoprylu wystąpi niedociśnienie (ciśnienie skurczowemniejsze niż lub równe 100 mmHg), jednorazową dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć do 5 mg lub2,5 mg na dobę.

Jeśli wystąpi długotrwałe i nasilone niedociśnienie (ciśnienie skurczowe mniejsze niż 90 mmHgwystępujące dłużej niż 1 godzinę) produkt leczniczy Ranopril należy odstawić.Leczenie dawkami podtrzymującymi trwa 6 tygodni. U pacjentów, u których wystąpią objawyniewydolności serca, należy kontynuować leczenie produktem leczniczym Ranopril stosując dawkowaniejak w niewydolności serca (patrz punkt 4.2). Ranopril można stosować w skojarzeniu z nitroglicerynąpodawaną dożylnie lub przezskórnie.

Dostosowanie dawki u pacjentów z ostrym zawałem serca i zaburzeniami czynności nerekU pacjentów z ostrym zawałem serca i zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicykrwi większe niż 2 mg/dl) leczenie lizynoprylem należy rozpoczynać z dużą ostrożnością.Nie ustalono zasad dawkowania lizynoprylu u pacjentów z ostrym zawałem serca i współwystępującąciężką niewydolnością nerek.

Nefropatia cukrzycowa

U pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą insulinoniezależną (typu 2), jednorazowa, początkowa dobowadawka produktu leczniczego Ranopril, zazwyczaj wynosi 10 mg. Natomiast wielkość podtrzymującejdawki dobowej należy tak ustalić, aby obniżyć rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej dowartości zalecanych obecnie u tych pacjentów.

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Ponieważ lizynopryl jest wydalany z moczem, u pacjentów z niewydolnością nerek wielkość dawkidobowej należy dostosować do wartości klirensu kreatyniny (tabela poniżej). Wielkość dawkipodtrzymującej i (lub) przerwy między dawkami należy dostosować do wartości ciśnienia tętniczego.

Dawki początkowe produktu leczniczego Ranopril u pacjentów z zaburzoną czynnością nerekKlirens kreatyniny Początkowa dawka dobowa[ml/min] [mg] ≤ 70 > 30 5 - 10 ≤30≥ 10 2,5 - 5 <10 2,5

(także pacjenci poddawani dializie)*

*Patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania, Pacjenci poddawani hemodializie.

Maksymalna dobowa dawka podtrzymująca lizynoprylu u pacjentów z niewydolnością nerek wynosi 40 mg.

Lizynopryl jest eliminowany z osocza krwi w czasie hemodializy. Pacjentom poddawanym dializie należy podać odpowiednią dawkę dobową lizynoprylu po zabiegu dializy (patrz punkt 4.4).

Stosowanie produktu leczniczego u dzieci

4

Doświadczenie dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lizynoprylu u dzieci w wiekupowyżej 6 lat z nadciśnieniem tetniczym, lecz nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania w innychwskazaniach (patrz punkt 5.1).

Nie zaleca się stosowania lizynoprylu u dzieci we wskazaniach innych niż nadciśnienie tętnicze.Nie zaleca się stosowania lizynoprylu u dzieci w wieku poniżej 6 lat lub u dzieci z ciężkim zaburzeniemczynności nerek (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 5.2).

Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Działanie lizynoprylu podawanego w takich samych dawkach pacjentom w podeszłym wieku i młodszymjest bardzo podobne, ale wykazano, że u pacjentów w podeszłym wieku maksymalne stężenie lizynopryluw surowicy krwi było około dwukrotnie większe niż u pacjentów młodszych. U pacjentów w podeszłymwieku należy z dużą ostrożnością zwiększać dawki lizynoprylu.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na lizynopryl lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.

Obrzęk naczynioruchowy spowodowany w przeszłości leczeniem inhibitorem konwertazy angiotensyny.

Wrodzony (idiopatyczny) obrzęk naczynioruchowy.

Ciąża i karmienie piersią.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ranopril z produktami zawierającymi aliskiren jestprzeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączaniakłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Objawowe niedociśnienie tętnicze

Objawowe niedociśnienie wystepuje rzadko u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem. U pacjentów znadciśnieniem tętniczym, przyjmujących lizynopryl,

prawdopodobieństwo wystąpienia niedociśnienia objawowego jest większe w przypadku zaburzeńrównowagi wodno-elektrolitowej spowodowanej np.: stosowaniem leków moczopędnych, diety ubogosodowej, dializ, biegunkami lub wymiotami (patrz także punkt 4.5 oraz 4.8). Objawowe niedociśnienieobserwowano u pacjentów z niewydolnością serca, ze współistniejącą niewydolnością nerek lub bezniewydolności nerek. Niedociśnienie występowało najczęściej u pacjentów z ciężką niewydolnością serca,przyjmujących duże dawki leków moczopędnych (np. 80 mg lub więcej furosemidu na dobę),hiponatremią lub czynnościowymi zaburzeniami nerek. W takich przypadkach należy często kontrolowaćwartości ciśnienia tętniczego krwi na początku stosowania leku i po każdej zmianie dawki lizynoprylu i(lub) leku moczopędnego.

Podobne środki ostrożności należy zastosować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zezwężeniem tętnic zaopatrujących mózg, gdyż nadmierne obniżenie ciśnienia krwi może wywołać zawałmięśnia sercowego lub niedokrwienie mózgu.

Jeśli wystąpi niedociśnienie, pacjenta należy ułożyć poziomo, z uniesionymi nogami i w razie potrzebypodać we wlewie dożylnym 0,9% roztwór chlorku sodu. Hipotonia przemijająca po zwiększeniu objętościkrwi krążącej nie wymaga odstawienia lizynoprylu.

5

Po podaniu lizynoprylu pacjentom z zastoinową niewydolnością serca i prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi może wystąpić obniżenie ciśnienia tętniczego.

W przypadku wystąpienia objawowego niedociśnienia należy zmniejszyć dawkę lub odstawić lizynopryl.

Zwężenie zastawki aortalnej i (lub) kardiomiopatia przerostowa

Inhibitory konwertazy angiotensyny, podobnie jak inne leki rozszerzające naczynia, należy stosowaćostrożnie u pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu krwi z lewej komory.

Niedociśnienie u pacjentów we wczesnej fazie zawału serca

Nie należy rozpoczynać leczenia lizynoprylem pacjentów we wczesnym okresie zawału serca, u którychwystępuje zwiększone ryzyko ostrych zaburzeń hemodynamicznych wywołanych stosowaniem lekówrozszerzających naczynia krwionośne. Dotyczy to pacjentów z objawami wstrząsu kardiogennego oraztych, u których skurczowe ciśnienie tętnicze nie jest większe niż 100 mmHg. Pacjentom, u których wpierwszych trzech dniach od wystąpienia zawału serca ciśnienie skurczowe krwi nie jest większe niż 120mmHg należy podawać mniejszą jednorazową dawkę lizynoprylu, wynoszącą 2,5 mg na dobę.

Dobowe dawki podtrzymujące u tych pacjentów należy zmniejszyć do 5 mg, a w przypadku, gdy ciśnienieskurczowe krwi nie jest większe niż 100 mmHg, należy podawać 2,5 mg lizynoprylu na dobę. Wprzypadku nasilonego i długotrwałego niedociśnienia - skurczowe ciśnienie tętnicze mniejsze niż 90mmHg występujące dłużej niż 1 godzinę - lizynopryl należy odstawić.

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i ciężką niewydolnością serca, zahamowanie aktywnościukładu regulacyjnego renina-angiotensyna-aldosteron spowodowane podawaniem inhibitorów konwertazyangiotensyny może nasilić te zaburzenia. W takich przypadkach występowała zmniejszona diureza inarastające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, które zwykle przemijały bez leczenia poodstawieniu lizynoprylu. Występowała również, zwykle przemijająca, ostra niewydolność nerek.

U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicydoprowadzającej krew do jedynej nerki, leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny, obserwowanozwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, przemijające po odstawieniu lizynoprylu.Zwiększenie stężeń mocznika i kreatyniny zwykle występuje u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.U niektórych pacjentów z nadciśnieniem samoistnym następowało umiarkowane zwiększenie stężeńmocznika i kreatyniny w surowicy, które najczęściej przemijało bez leczenia po odstawieniu lizynoprylu.Opisane zaburzenia występowały częściej u pacjentów, którym jednocześnie podawano lek moczopędny,lub u których przed leczeniem lizynoprylem występowały zaburzenia czynności nerek. W takimprzypadku należy zmniejszyć dawkę lub odstawić lek moczopędny i (lub) lizynopryl.

Neutropenia, agranulocytoza

U pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny opisywano neutropenię lubagranulocytozę, które częściej występowały u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub chorobaminaczyń z grupy kolagenoz.

Wystąpienie gorączki, bólu gardła, lub powiększenie węzłów chłonnych u pacjentów leczonych lizynoprylem może być spowodowane leukopenią. Należy odpowiednio często oceniać obraz morfologii

krwi.

Reakcje nadwrażliwości, obrzęk naczynioruchowy

6

U pacjentów leczonych lizynoprylem lub innymi inhibitorami konwertazy angiotensyny, obserwowanorzadko obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni, i (lub) krtani. Obrzęk możewystąpić w każdym okresie leczenia. Należy wówczas natychmiast odstawić lizynopryl i zastosowaćleczenie w szpitalu do czasu całkowitego ustąpienia objawów, ale nie krócej niż przez 12-24 godziny.Nawet w przypadkach, gdy stwierdza się jedynie obrzęk języka bez objawów niewydolności oddechowej,może być konieczna dłuższa obserwacja pacjenta, ponieważ zastosowanie leków przeciwhistaminowych iglikokortykosteroidów może nie wystarczyć. Zgłaszano bardzo rzadko przypadki zgonów z powoduobrzęku naczynioruchowego z towarzyszącym obrzękiem krtani lub języka. U pacjentów z obrzękiemjęzyka, głośni lub krtani istnieje prawdopodobieństwo niedrożności dróg oddechowych, zwłaszcza jeśliprzebyli w przeszłości operację dróg oddechowych. Należy niezwłocznie zastosować leczenie polegającena podskórnym podaniu od 0,3 ml do 0,5 ml adrenaliny w stężeniu 1:1000 w celu zapewnienia drożnościdróg oddechowych.

Stwierdzono, że u pacjentów rasy czarnej leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny obrzęknaczynioruchowy występuje częściej.

U pacjentów, u których kiedykolwiek w przeszłości wystąpił obrzęk naczynioruchowy niezwiązany zestosowaniem inhibitorów konwertazy angiotensyny, występuje zwiększone ryzyko obrzękunaczynioruchowego podczas stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny (patrz także punkt 4.3).U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone inhibitorem konwertazy angiotensyny i inhibitoremmTOR (ang. mTOR, mammalian target of rapamycin) (np. temsyrolimus, syrolimus, ewerolimus) możeistnieć zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

U pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny i poddawanych zabiegowi aferezylipoprotein o małej gęstości z zastosowaniem siarczanu dekstranu, rzadko występowały zagrażające życiureakcje rzekomoanafilaktyczne. Po tymczasowym odstawieniu inhibitora konwertazy angiotensyny przedkażdym zabiegiem aferezy reakcje rzekomoanafilaktyczne nie występowały.

Żółtaczka cholestatyczna, piorunujące zapalenie wątroby

U pacjentów przyjmujących inhibitory konwertazy angiotensyny może sporadycznie wystąpić zespółzaburzeń rozpoczynających się żółtaczką cholestatyczną, po której występuje zagrażające życiupiorunujące zapalenie wątroby. Patomechanizm zespołu jest nieznany. W przypadku wystąpieniażółtaczki lub zwiększonej aktywności aminotranferaz wątroby należy odstawić produkt leczniczyRanopril i kontrolować czynność wątroby do czasu ustąpienia zaburzeń.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas odczulania jadem owadów błonkoskrzydłych Sporadycznie upacjentów otrzymujących inhibitory konwertazy angiotensyny i jednocześnie odczulanych jadem owadówbłonkoskrzydłych mogą wystąpić zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. Opisano dwaprzypadki, w których po tymczasowym odstawieniu inhibitora konwertazy angiotensyny reakcjerzekomoanafilaktyczne nie wystąpiły, ale pojawiły się ponownie po nieumyślnym podaniu leku z grupyinhibitorów konwertazy angiotensyny.

Pacjenci poddawani hemodializoterapii

Występowanie reakcji rzekomoanafilaktycznych opisywano u pacjentów leczonych inhibitoremkonwertazy angiotensyny poddawanych jednocześnie hemodializom z zastosowaniem błon o dużejprzepuszczalności (np. AN69). U pacjentów tych należy zastosować inny typ błon dializacyjnych lubodpowiednio wcześnie odstawić inhibitor konwertazy angiotensyny i zastosować inne leczenie.

Hiperkaliemia

Do czynników ryzyka rozwoju hiperkaliemii zalicza się niewydolność nerek, cukrzycę i jednoczesneprzyjmowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu

7

czy amilorydu), suplementów potasu czy substytutów soli zawierających potas. Przyjmowaniesuplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas czy substytutów soli zawierającychpotas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, może prowadzić do istotnego podwyższeniastężenia potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może być przyczyną poważnych, czasami zagrażającychżyciu, zaburzeń rytmu serca.

W przypadku, gdy zastosowanie produktu leczniczego Ranopril jednocześnie z którymkolwiek zwymienionych wyżej produktów uznane zostanie za właściwe, należy zachować ostrożność i częstokontrolować stężenie potasu w surowicy krwi.

Hipoglikemia

Pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę, którzy rozpoczęlileczenie inhibitorem ACE, należy poinformować o konieczności ścisłej kontroli pod kątem występowaniahipoglikemii, zwłaszcza w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu stosowania skojarzonego leczenia.

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny może wystąpić suchy, nasilający się w nocyprzewlekły kaszel, który ustępuje po odstawieniu leku. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy brać poduwagę kaszel wywołany stosowaniem inhibitora konwertazy angiotensyny (patrz także punkt 4.8).

Zabiegi chirurgiczne i znieczulenie ogólne

Lizynopryl poprzez zahamowanie syntezy angiotensyny II i kompensacyjne uwolnienie reniny zaburzaczynność układu regulacyjnego renina-angiotensyna-aldosteron, co u pacjentów poddawanychznieczuleniu ogólnemu lub rozległym zabiegom chirurgicznym zwiększa ryzyko wystąpienianiedociśnienia. Niedociśnienie należy leczyć i zapobiegać jej wystąpieniu zwiększając objętość krwikrążącej.

Stężenie potasu w surowicy

W badaniach klinicznych stężenie potasu zwykle było prawidłowe, jednak w niektórych przypadkachwystąpiła hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy większe niż 5,7 mEq/L).

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych z powodu nadciśnienia i niewydolności sercahiperkaliemia była przyczyną odstawienia lizynoprylu u 0,1% pacjentów z nadciśnieniem oraz u 0,6%leczonych z powodu zastoinowej niewydolności serca. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemiinależą: niewydolność nerek, cukrzyca, jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzającychpotas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amilorydu), podawanie suplementów potasu lubzamienników soli kuchennej zawierających potas.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistówreceptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii orazzaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistówreceptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzonewyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenieelektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

8

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależności między wiekiem, skutecznością działania ibezpieczeństwem stosowania lizynoprylu. Jeżeli u pacjentów w podeszłym wieku występują zaburzeniaczynności nerek, należy dostosować dawkę początkową produktu leczniczego Ranopril do klirensukreatyniny (patrz tabela w punkcie 4.2).

Dawki podtrzymujące należy dostosować do wartości ciśnienia tętniczego.

Dzieci i młodzież

Doświadczenie dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku powyżej 6 lat znadciśnieniem tętniczym jest ograniczone, lecz nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania w innychwskazaniach (patrz punkt 5.1).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pokarm: obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność lizynoprylu.

Leki moczopędne: jednoczesne stosowanie lizynoprylu i leków moczopędnych powoduje nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego (patrz także punkt 4.4 oraz 4.2).

Sól kuchenna: nadmierne spożycie soli może osłabić przeciwnadciśnieniowe działanie lizynoprylu.Niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2: niesteroidowe lekiprzeciwzapalne (NLPZ), w tym także selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (inhibitory COX-2),mogą spowodować osłabienie działania leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych.Z tego względu NLPZ, w tym selektywne inhibitory COX-2, mogą osłabiać działanie hipotensyjneantagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE. U niektórych pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku lub osób, u których stwierdza się zmniejszenieobjętości płynów ustrojowych, w tym leczonych lekami moczopędnymi) przyjmujących niesteroidoweleki przeciwzapalne, w tym również selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2, jednoczesne podawanieantagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów konwertazy angiotensyny może powodowaćnasilenie zaburzeń czynności nerek, w tym prawdopodobną ostrą niewydolność nerek. Wpływ ten jestzwykle odwracalny. Dlatego też, należy zachować ostrożność, stosując leczenie skojarzone u pacjentów zzaburzeniami czynności nerek.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny IIlub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak:niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) wporównaniu z zastosowaniem pojedynczego leku działającego na układ RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Inne produkty lecznicze

Sole litu: lizynopryl może spowalniać wydalanie litu. Dlatego jeśli konieczne jest podawanie soli litu, należy regularnie kontrolować stężenie litu w surowicy i w razie potrzeby zmniejszyć jego dawkę.

9

Leki zawierające potas i leki moczopędne oszczędzające potas: (Patrz także punkt 4.4) Stosowaniesuplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników soli kuchennejzawierających potas może powodować zwiększenie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentówz zaburzoną czynnością nerek. Jeżeli jednoczesne stosowanie lizynoprylu i któregokolwiek zwymienionych powyżej leków jest konieczne, należy zachować ostrożność, i często kontrolować stężeniepotasu w surowicy.

Podawanie lizynoprylu jednocześnie z lekiem moczopędnym powodującym utratę potasu możezapobiegać hipokaliemii wywołanej stosowaniem leku moczopędnego.

Leki immunosupresyjne: (leki cytotoksyczne, glikokortykosteroidy działające ogólnoustrojowo) zwiększają ryzyko wystąpienia leukopenii.

Środki stosowane w znieczuleniu ogólnym: środki do znieczulenia ogólnego nasilają działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu. Może wystąpić niedociśnienie.

Stosując lizynopryl jednocześnie z azotanami, nie stwierdzono istotnych niekorzystnych objawówinterakcji klinicznych. Podczas stosowania lizynoprylu jednocześnie z propranololem, digoksyną lubhydrochlorotiazydem nie występowały istotne interakcje farmakokinetyczne.

Leki przeciwcukrzycowe

Wyniki badań epidemiologicznych wskazują na to, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i lekówprzeciwcukrzycowych (insulin, doustnych leków przeciwcukrzycowych) może spowodować nasileniedziałania hipoglikemizującego i wiązać się z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Wydaje się, żeprawdopodobieństwo wystąpienia tego zjawiska jest większe w okresie pierwszych kilku tygodni leczeniaskojarzonego, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. W przypadku pacjentów z cukrzycąprzyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę należy ściśle monitorować kontrolę glikemiipod kątem występowania hipoglikemii, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia inhibitorem ACE.

Sole złota

Rzadko zgłaszano występowanie reakcji z objawami jak po podaniu azotanów (zaczerwienienie twarzy,nudności, wymioty i niedociśnienie) u pacjentów leczonych solami złota w iniekcjach (soduaurotiojabłczan) jednocześnie z inhibitorem ACE, w tym także lizynoprylem.

Inhibitory mTOR (ang. mTOR, mammalian target of rapamycin)

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor mTOR (np. temsyrolimus, syrolimus, ewerolimus)może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Produktu leczniczego Ranopril nie należy podawać kobietom w okresie ciąży, zaś u kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badanie w kierunku ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące produkt leczniczy Ranopril powinny stosować skutecznąantykoncepcję. Jeżeli w czasie leczenia okaże się, że pacjentka jest w ciąży, należy odstawić lek i zmienićsposób leczenia. Nie zaleca się stosowania lizynoprylu w okresie ciąży. W przypadku jej stwierdzenianależy natychmiast przerwać stosowanie lizynoprylu.

10

Na podstawie wyników opublikowanego retrospektywnego badania epidemiologicznego stwierdzono że uniemowląt, których matki przyjmowały inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży, ryzykowystąpienia poważnych wrodzonych wad rozwojowych jest większe niż u dzieci, których matki wpierwszym trymestrze ciąży nie stosowały inhibitorów ACE. Liczba przypadków wad wrodzonych jestniewielka, a wyniki tego badania jak dotąd nie zostały powtórzone.

Inhibitory konwertazy angiotensyny podawane w drugim lub trzecim trymestrze ciąży mogą powodowaćzaburzenia rozwoju i śmierć płodów lub noworodków. Stosowanie leków z tej grupy było związane zwystępowaniem u płodów lub u noworodków hipotonii, niewydolności nerek, hiperkaliemii i (lub)hipoplazji kości czaszki u noworodków. Występujące u matki małowodzie, będące prawdopodobnieobjawem upośledzenia czynności nerek u płodu, może powodować przykurcze kończyn, deformacjetwarzoczaszki i niedorozwój płuc.

Narażenie na inhibitory konwertazy angiotensyny w pierwszym trymestrze ciąży nie powodowało wyżejwymienionych zaburzeń, jednak może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych.W rzadkich przypadkach, w których istnieje konieczność leczenia inhibitorem konwertazy angiotensynyw okresie ciąży, należy wykonywać seryjne badania ultrasonograficzne w celu oceny ilości płynuowodniowego. W przypadku wykrycia małowodzia, należy przerwać leczenie produktem leczniczymRanopril, chyba że leczenie ratuje życie matce. Pacjentki i lekarze powinni być świadomi, że małowodziemoże nastąpić już po wystąpieniu nieodwracalnych uszkodzeń płodu.

Noworodki, których matki przyjmowały produkt leczniczy Ranopril, należy uważnie obserwować zpowodu ryzyka wystąpienia niedociśnienia, skąpomoczu i hiperkaliemii. Lizynopryl, który przenika przezłożysko, jest usuwany z krążenia noworodka podczas dializy otrzewnowej, co daje pewne korzyścikliniczne. Teoretycznie, może też być usunięty z organizmu podczas transfuzji wymiennej.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy lizynopryl przenika do mleka ludzkiego. Produktu leczniczego Ranopril nie należystosować w okresie karmienia piersią. Jeżeli leczenie takie jest konieczne, kobieta powinna zrezygnować zkarmienia dziecka piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszynPrzyjmowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny, podobnie jak innych lekówprzeciwnadciśnieniowych, może wywołać niedociśnienie objawiające się np.: zawrotami głowy,zaburzeniami widzenia, omdleniami, które zaburzają sprawność psychofizyczną. Działanie takie zwyklejest nasilone na początku leczenia i po spożyciu alkoholu.

4.8 Działania niepożądane

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, obserwowane i zgłoszone podczas leczenia produktemleczniczym Ranopril oraz innymi inhibitorami ACE, które występowały z następującą częstością: bardzoczęsto (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do<1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu.

11

Bardzo rzadko: zahamowanie czynności szpiku kostnego, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, neutropenia, agranulocytoza (patrz punkt 4.4), niedokrwistość hemolityczna, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, choroby autoimmunologiczne.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo rzadko: hipoglikemia.Częstość nieznana: dna.

Zaburzenia układu nerwowego i zaburzenia psychiczne

Często: zawroty głowy, ból głowy.

Niezbyt często: zmiany nastroju, parestezja, zawroty głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia snu. Rzadko: dezorientacja.

Częstość nieznana: obniżone libido, depresja, senność, udar.

Zaburzenia serca i zaburzenia naczyniowe

Często: objawy ortostatyczne (w tym niedociśnienie).

Niezbyt często: zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy, prawdopodobnie wtórny do nadmiernego obniżenia ciśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4), kołatanie serca, tachykardia, objaw Raynauda.

Częstość nieznana: dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: kaszel.

Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej nosa. Bardzo rzadko: skurcz oskrzeli, zapalenie zatok.

Częstość nieznana: uczucie duszności, nacieki w płucach, zapalenie krtani, zapalenie oskrzeli, przekrwienie błony śluzowej nosa, ból gardła

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: biegunka, wymioty.

Niezbyt często: nudności, ból brzucha i niestrawność.Rzadko: suchość błony śluzowej jamy ustnej.Bardzo rzadko: zapalenie trzustki, obrzęk naczynioruchowy jelit, zapalenie wątroby (wątrobowokomórkowe lub cholestatyczne), żółtaczka i niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4).

Częstość nieznana: anoreksja, zaparcie, wzdęcie

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: wysypka, świąd.

Rzadko: nadwrażliwość/ obrzęk naczynioruchowy: obrzęk twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani (patrz punkt 4.4), pokrzywka, łysienie.

Bardzo rzadko: nadmierna potliwość, pęcherzyca, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa i Johnsona, rumień wielopostaciowy.

Częstość nieznana: nadwrażliwość na światło, chłoniak rzekomy skóry.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często: zaburzenia czynności nerek.

12

Rzadko: mocznica, ostra niewydolność nerek.Bardzo rzadko: skąpomocz lub bezmocz. Częstość nieznana: zakażenie dróg moczowych.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często: impotencja.Rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: zmęczenie, osłabienie Bardzo rzadko: ciężki ból brzucha

Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, zaczerwienienie, omdlenie

Zaburzenia endokrynologiczne

Częstość nieznana: zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH).

Zaburzenia oka

Częstość nieznana: niewyraźne widzenie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Częstość nieznana: ból pleców, ból stawów, kurcze mięśni, ból barku

Badania diagnostyczne

Niezbyt często: zwiększenie stężenia mocznika, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperkaliemia.

Rzadko: zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, hiponatremia.

Zgłaszano zespół obejmujący jedno lub więcej z następujących objawów: gorączkę, zapalenie naczyń, bólmięśni, ból lub zapalenie stawów, dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), zwiększenieszybkości opadania krwinek czerwonych (OB), eozynofilię i leukocytozę, wysypkę, nadwrażliwość naświatło lub inne objawy skórne.

Dane z badań klinicznych dotyczące bezpieczeństwa stosowania wskazują, że u dzieci i młodzieży znadciśnieniem tętniczym lizynopryl jest na ogół dobrze tolerowany, a profil bezpieczeństwa w tej grupiewiekowej jest porównywalny do obserwowanego u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

13

Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczegokrwi i spowodowane tym zaburzenia. W przypadku wystąpienia należy podać we wlewie dożylnym 0,9%roztwór chlorku sodu. Korzystne może być zastosowanie angiotensyny II. Lizynopryl można usunąć zkrwi za pomocą hemodializy (patrz także punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczącestosowania, Pacjenci poddawani hemodializie).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory konwertazy angiotensyny, kod ATC: C09A A03

Lizynopryl jest syntetycznym związkiem peptydowym stosowanym doustnie, który hamuje aktywnośćkonwertazy angiotensyny u ludzi i zwierząt. Konwertaza angiotensyny jest enzymem przekształcającymangiotensynę I w angiotensynę II, która działa silnie naczynioskurczowo i zwiększa ciśnienie tętniczekrwi. Angiotensyna II zwiększa także wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Hamowanieaktywności konwertazy angiotensyny powoduje zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu krwi izmniejszenie wydzielania aldosteronu, co może być przyczyną niewielkiego zwiększenia stężenia potasuw surowicy. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek leczonych wyłącznielizynoprylem przez 24 tygodnie, średnie zwiększenie stężenia potasu w surowicy było mniejsze niż 0,1mEq/l. Jednak u około 10% pacjentów stwierdzono zwiększenie stężenia potasu w surowicy o ponad 0,5mEq/l, zaś u prawie 6% -zmniejszenie o ponad 0,5 mEq/l, w porównaniu z wartościami prawidłowymi(normokaliemia). U pacjentów leczonych lizynoprylem w skojarzeniu z lekiem moczopędnym z grupytiazydów nie stwierdzano istotnych zmian stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Podawanie lizynoprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powodowało zmniejszenie ciśnieniatętniczego mierzonego w pozycji leżącej i stojącej, bez odruchowej tachykardii. Zazwyczaj niewystępowało niedociśnienie ortostatyczne, ale może ono częściej występować u pacjentów zezmniejszoną objętością krwi krążącej i (lub) hiponatremią (patrz punkt 4.4).

U większości pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych działanie przeciwnadciśnieniowerozpoczynało się po 1-2 godzinach od doustnego podania pojedynczej dawki lizynoprylu; maksymalnezmniejszenie ciśnienia krwi występowało po sześciu godzinach.

U niektórych pacjentów oczekiwane obniżenie ciśnienia tętniczego krwi może wystąpić po dwóchtygodniach leczenia. Lek podawany w zalecanych dawkach raz na dobę działa przeciwnadciśnieniowoprzez 24 godziny. Produkt leczniczy Ranopril jest także skuteczny w czasie długotrwałego leczenia. Nagłeodstawienie lizynoprylu nie powodowało gwałtownego zwiększenia ciśnienia krwi i istotnegozwiększenia ciśnienia powyżej wartości występujących przed leczeniem. Badania hemodynamiczneprzeprowadzone u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym wykazały, że zmniejszenie ciśnieniakrwi było spowodowane zmniejszeniem oporu przepływu krwi przez tętnice obwodowe, któremu niekiedytowarzyszyły niewielkie zmiany objętości wyrzutowej serca lub częstości rytmu serca. W badaniuklinicznym pacjentów z nadciśnieniem, których leczono lizynoprylem, wystąpiło zwiększenie przepływukrwi przez nerki bez zmian wartości przesączania kłębuszkowego.

Lizynopryl podawany w zwykle stosowanych jednorazowych dawkach dobowych wynoszących od 20 mgdo 80 mg działał równie skutecznie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (65 latlub starszych) oraz u młodszych pacjentów. W badaniach klinicznych wiek pacjentów nie wpływał nabezpieczeństwo stosowania lizynoprylu.

14

W badaniu klinicznym z udziałem 115 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, pacjencio masie ciała mniejszej niż 50 kg otrzymywali lizynopryl w dawce 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg raz nadobę, a pacjenci o masie ciała > 50 kg lub większej otrzymywali lizynopryl w dawce 1,25 mg, 5 mg lub40 mg raz na dobę. Pod koniec 2 tygodnia lizynopryl podawany raz na dobę obniżył ciśnienie tętnicze wsposób zależny od dawki ze stałą skutecznością przeciwnadciśnieniową potwierdzoną dla dawekwiększych niż 1,25 mg.

Wpływ ten został potwierdzony w fazie odstawiania produktu leczniczego, w której ciśnienierozkurczowe u pacjentów włączonych losowo do grupy placebo zwiększyło się o około 9 mmHg więcejniż u pacjentów włączonych losowo do grupy otrzymującej średnie i duże dawki lizynoprylu. Zależne oddawki działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu było stałe w wielu podgrupach demograficznychutworzonych na podstawie wieku, stadium w skali Tannera, płci i rasy.

Wykazano, że lizynopryl był dobrze tolerowany i zmniejszał ciśnienie krwi u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z niewydolnością serca leczonych glikozydami naparstnicy i lekami moczopędnymistosowanie lizynoprylu powodowało zmniejszenie oporu przepływu przez tętnice obwodowe i obniżenieciśnienia krwi. Stwierdzono zwiększenie frakcji wyrzutowej i rzutu serca bez odruchowej tachykardii,zmniejszenie ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych, zwiększenie tolerancji wysiłkowej orazzmniejszenie nasilenia niewydolności serca według kryteriów New York Heart Association. Wymienionedziałania lizynoprylu występowały w czasie długotrwałego stosowania. Lizynopryl podawany pacjentomz niewydolnością serca w jednorazowej dawce dobowej wynoszącej od 5 mg do 20 mg był skuteczny idobrze tolerowany przez pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów młodszych.

Badanie GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio delia Sopravvivenza nell 'Infarto Miocardico) byłowieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniem klinicznym, w którym brałoudział 19 394 pacjentów z zawałem serca w fazie ostrej, leczonych w oddziałach kardiologicznych. Celembadania było określenie skutków krótkotrwałego {6 tygodni) leczenia lizynoprylem, azotanami, ichmieszaniną, lub brakiem takiego leczenia, na przezywalność w ciągu 6 tygodni oraz na przezywalność iwystępowanie znacznego upośledzenia czynności serca w okresie 6 miesięcy od wystąpienia zawałuserca. Pacjenci z ostrym zawałem serca i wydolni hemodynamicznie (bez cech wstrząsu kardiogennego)byli w pierwszych 24 godzinach od wystąpienia zawału przydzielani losowo wg schematu czynnikowego2 x 2 do jednej z czterech grup, które różniły się sposobem leczenia. Leczenie pacjentów w wszystkichgrupach trwało 6 tygodni, ale pacjenci z grupy 1. otrzymywali tylko lizynopryl (n=4811), z grupy 2.otrzymywali tylko azotany (n=4869), z grupy 3. otrzymywali lizynopryl i azotany (n=4841).

Grupa 4. była grupą kontrolną, do której należało 4843 pacjentów leczonych w sposób zwykle stosowanyw zawale serca (stosowano leki fibrynolityczne u 72%, przeciwagregacyjne u 84%, beta-adrenolityczne u32% pacjentów).

Protokół badania wykluczał udział w badaniu pacjentów z niedociśnieniem (ciśnienie skurczowe ≤ 100mmHg), ciężką niewydolnością serca, wstrząsem kardiogennym oraz z zaburzeniem czynności nerek(stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl i (lub) białkomocz > 500 mg/24 godz.). Podawane dawkilizynoprylu były dostosowywane do wartości ciśnienia tętniczego pacjenta (patrz punkt 4.2).Leczenie trwało 6 tygodni, z wyjątkiem sytuacji, gdy istniały wskazania do jego kontynuacji.Najważniejszymi celami badania były: określenie śmiertelności całkowitej w ciągu 6 tygodni leczeniaoraz podsumowanie wyników leczenia w okresie 6 miesięcy: liczby zgonów, liczby pacjentów z późną (w

4. dobie) niewydolnością serca lub znacznym uszkodzeniem lewej komory zdefiniowanym jako frakcjawyrzutowa ≤ 35% lub wskaźnik akineza/dyskineza ≥ 45%. U pacjentów otrzymujących przez 6 tygodnitylko lizynopryl (grupa 1.) lub lizynopryl w połączeniu z azotanami (grupa 3.) - obie grupy = 9646,

15

występowało o 11% mniejsze ryzyko zgonu [2p (dwustronne) = 0,04] niż u pacjentów nieleczonych lizynoprylem (należących do grupy 2. i 4., obie grupy = 9672), odpowiednio 6,4% i 7,2%.

Liczne odstępstwa od protokołu wykluczają możliwość formułowania wniosków dotyczących drugiego zpierwszoplanowych celów badania.

U pacjentów z ostrym zawałem serca leczonych lizynoprylem częściej niż w grupie kontrolnej(odpowiednio o 9% i 3,7%) występowała długotrwała hipotonia (ciśnienie skurczowe < 90 mmHgtrwające dłużej niż 1 godzinę) i zaburzenia czynności nerek (odpowiednio 2,4% i 1,1%) w okresie pobytuw szpitalu i po 6 tygodniach (wzrost stężenia kreatyniny powyżej 3 mg/dl lub podwojenie albo więcej niżpodwojenie wartości stężeń kreatyniny w porównaniu do występujących przed leczeniem).Konwertaza angiotensyny występuje także w śródbłonku naczyń. Stwierdzona zwiększona aktywnośćtego enzymu u pacjentów z cukrzycą powoduje zwiększenie wytwarzania angiotensyny II i nasilenierozkładu rozszerzającej naczynia krwionośne bradykininy, co zwiększa zaburzenia czynności śródbłonkawywołane przez hiperglikemię. Inhibitory konwertazy angiotensyny (także lizynopryl) hamująwytwarzanie angiotensyny II i rozkład bradykininy, zapobiegając nasileniu zaburzeń czynnościśródbłonka. Wpływ lizynoprylu na współczynnik wydalania albumin w moczu i progresję retinopatii upacjentów z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem jest związany z działaniem przeciwnadciśnieniowym ibezpośrednim działaniem na śródbłonki naczyń nerek oraz siatkówki. Leczenie lizynoprylem pacjentów zcukrzycą nie powoduje zwiększenia częstości występowania stanów hipoglikemicznych i nie wpływa nadziałanie leków przeciwcukrzycowych, czego dowodem jest brak wpływu na stężenie hemoglobinyglikowanej (HbAlC).

Podwójna blokada układu RAA

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang.ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE zantagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz znefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresiechorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzykohiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków , przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal DiseaseEndpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczeniainhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłąchorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnieprzerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udarymózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupieotrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym

16

ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych maksymalne stężenie lizynoprylu w surowicy występowało po 6-7 godzinach,od podania doustnego. Zmniejszanie stężenia leku w surowicy było wolniejsze w końcowej fazie, jednaknie stwierdzono kumulacji leku. Wydłużenie końcowej fazy eliminacji jest niezależne od dawki iprawdopodobnie jest spowodowane wysyceniem wiązań lizynoprylu z konwertazą angiotensyny.

Lizynopryl nie wiąże się z innymi białkami osocza krwi.

Lizynopryl nie jest metabolizowany w organizmie i jest wydalany w postaci niezmienionej głównie przeznerki. Badaniami klinicznymi stwierdzono, że około 25% przyjętej doustnie dawki lizynoprylu wchłaniasię z przewodu pokarmowego, przy czym na wchłanianie leku nie ma wpływu obecność pokarmu.Efektywny okres półtrwania lizynoprylu w fazie kumulacji po podaniu wielu dawek wynosi 12 godzin.Wbadaniach z udziałem zdrowych osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), którym podano pojedyncządawkę lizynopryl wynoszącą 20 mg stwierdzono większe stężenia leku w surowicy niż u młodszychzdrowych osób dorosłych, którym podano lizynopryl w tej samej dawce. W innym badaniu podawanoprzez 7 dni pojedynczą dawkę dobową lizynoprylu wynoszącą 5 mg: młodym, zdrowym ochotnikom,zdrowym ochotnikom w podeszłym wieku oraz pacjentom w podeszłym wieku z niewydolnością serca.Maksymalne stężenia lizynoprylu w surowicy oznaczane w 7. dniu badania były większe u zdrowychochotników w podeszłym wieku niż u młodych, zdrowych ochotników, a także większe niż stężeniawystępujące u pacjentów w podeszłym wieku z niewydolnością serca. U osób w podeszłym wiekustwierdzono także mniejszy niż u młodszych klirens nerkowy lizynoprylu, szczególnie w przypadkuniewydolności serca.

Rozmieszczenie lizynoprylu w tkankach pacjentów z niewydolnością nerek było podobne jak u pacjentówz prawidłową czynnością nerek, jeśli wskaźnik przesączania kłębuszkowego nie przekraczał wartości 30ml/min. Jeśli wskaźnik przesączania kłębuszkowego był mniejszy, stwierdzano zwiększeniemaksymalnego i średniego stężenia lizynoprylu, spowolnienie wystąpienia maksymalnego stężenia iniekiedy wydłużenie czasu, po którym w surowicy występowały stężenia stacjonarne leku (patrz punkt

4.2).

Dzieci

Profil farmakokinetyczny lizynoprylu badano u 29 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniemtętniczym, z GFR większym niż 30 ml/min/1,73 m2. Po podaniu dawek od 0,1 do 0,2 mg/kg maksymalnestężenie lizynoprylu w osoczu w stanie stacjonarnym wystąpiło po 6 godzinach, a stopień wchłaniania,oceniony na podstawie odzysku z moczu wyniósł około 28%. Wartości te są podobne do wynikówuzyskanych wcześniej u dorosłych.

Wartości AUC i Cmax u dzieci w tym badaniu były zgodne z obserwowanymi u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania u szczurów wykazały, że lizynopryl w niewielkich ilościach przenika przez barierę krew - mózg.Podawanie szczurom wielokrotnych dawek lizynoprylu nie powodowało kumulacji leku w tkankachorganizmu.

17

W badaniach u myszy i szczurów wartość LD50, po podaniu doustnym lizynoprylu była większa niż 20 g/kg mc. Po podaniu lizynoprylu znakowanego 14C stwierdzono występowanie aktywności

promieniotwórczej w mleku karmiących samic szczura. Po podaniu znakowanego leku ciężarnymsamicom szczura stwierdzono występowanie aktywności promieniotwórczej w łożysku, ale niestwierdzono jej w płodach. Stwierdzono dużą rozpiętość pomiędzy dawkami leczniczymi dla pacjentów idawkami toksycznymi dla zwierząt. Stosunek nietoksycznej dawki dla psów (5 mg/kg mc. na dobę) dojednorazowej dawki dobowej zalecanej dla ludzi wynoszącej 40 mg na dobę był większy od 6. (pies jestgatunkiem wrażliwym na działanie inhibitorów konwertazy). Główne objawy działania toksycznego napsy były spowodowane zaburzeniem czynności nerek (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego ikreatyniny w surowicy), któremu niekiedy towarzyszyła degeneracja kanalików nerkowych. Degeneracjakanalików nerkowych nie występowała u szczurów, mimo zwiększenia w surowicy stężeń azotumocznikowego. Zaburzenia czynności nerek prawdopodobnie były spowodowane azotemią przednerkowązależną od działania farmakologicznego lizynoprylu na nerkę. Podawanie wlewów dożylnych 0,9%roztworu soli osłabiało lub zapobiegało wystąpieniu opisanych powyżej działań toksycznych lizynopryluu szczurów oraz psów, co także potwierdza, że toksyczność jest związana z mechanizmem działania leku.

Nie ma dowodów dotyczących rakotwórczego działania lizynoprylu podawanego przez 105 tygodniszczurom płci męskiej i żeńskiej w dawkach do 90 mg/kg mc. na dobę (dawki około 110 razy większe odzalecanych dawek dobowych u ludzi).

Nie stwierdzono działania mutagennego lizynoprylu na drobnoustroje w teście Amesa z pobudzeniem metabolicznym lub bez.

Lizynopryl nie wykazywał działania teratogennego u myszy, którym podawano lek od 6. do 15. dnia ciążyw dawkach do 1000 mg/kg mc. na dobę (dawki 1200 razy większe od zalecanych u ludzi). Niestwierdzono działania fetotoksycznego ani teratogennego u szczurów, którym podawano lizynopryl wdawkach do 300 mg/kg mc. na dobę (dawki 375 razy większe od zalecanych u ludzi) od 6. do 17. dniaciąży.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol

Wapnia wodorofosforan bezwodnySkrobia kukurydziana

Skrobia kukurydziana żelowana Magnezu stearynian Żelaza tlenek żółty

Żelaza tlenek czerwony (Ranopril, 20 mg, tabletki)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

18

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25oC. Chronić od wilgoci.

6.4 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/Al/PVDC w tekturowym pudełku. Jedno opakowanie zawiera 28 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Ranbaxy (Poland) Sp. z o. o.ul. Kubickiego 1102-954 WarszawaPolska

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ranopril, 5 mg, tabletki - Pozwolenie Nr 11329Ranopril, 10 mg, tabletki - Pozwolenie Nr 11331Ranopril, 20 mg, tabletki - Pozwolenie Nr 11330

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie od obrotu: 30.04.2004 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 12.08.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19