UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ranperidon, 1 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Ranperidon, 2 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Ranperidon, 3 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Ranperidon, 4 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 1 mg, 2 mg, 3 mg lub 4 mg rysperydonu(Risperidonum).

Każda tabletka leku Ranperidon,1 mg zawiera również 0,563 mg aspartamu.

Każda tabletka leku Ranperidon, 2 mg zawiera również 1,126 mg aspartamu.

Każda tabletka leku Ranperidon, 3 mg zawiera również 1,689 mg aspartamu.

Każda tabletka leku Ranperidon, 4 mg zawiera również 2,252 mg aspartamu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej

Ranperidon,1 mg: różowe, cętkowane, okrągłe tabletki z płaskimi brzegami, z wytłoczoną literą „R”na jednej stronie i cyfrą „1” na drugiej stronie.

Ranperidon,2 mg: różowe, cętkowane, okrągłe tabletki z płaskimi brzegami, z wytłoczoną literą „R”na jednej stronie i cyfrą „2” na drugiej stronie.

Ranperidon,3 mg: różowe, cętkowane, okrągłe tabletki z płaskimi brzegami, z wytłoczoną literą „R”na jednej stronie i cyfrą „3” na drugiej stronie.

Ranperidon,4 mg: różowe, cętkowane, okrągłe tabletki z płaskimi brzegami, z wytłoczoną literą „R”na jednej stronie i cyfrą „4” na drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Ranperidon jest wskazany:

 w leczeniu schizofrenii,

 w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych,

 w krótkotrwałym leczeniu (do 6 tygodni) uporczywej agresji u pacjentów z otępieniem

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

występującym w chorobie Alzheimera w stopniu umiarkowanym do ciężkiego niereagujących na metody niefarmakologiczne oraz gdy istnieje ryzyko, że pacjent będziestanowił zagrożenie dla samego siebie lub innych osób,

 w krótkotrwałym objawowym (do 6 tygodni) leczeniu nasilonej agresji w przebiegu zaburzeń zachowania u dzieci w wieku od 5 lat i młodzieży z obniżoną sprawnością intelektualną, bądź upośledzonych umysłowo zdiagnozowanych według kryteriów DSM - IV, u których nasilenie agresji i innych zachowań destrukcyjnych wymaga leczenia farmakologicznego.

Farmakoterapia powinna stanowić integralną część wszechstronnego programu leczenia,obejmującego działania psychospołeczne i edukacyjne. Zaleca się, aby rysperydon byłprzepisywany przez specjalistę w dziedzinie neurologii dziecięcej i lekarza psychiatrę lublekarza specjalizującego się w leczeniu zaburzeń zachowania u dzieci i młodzieży.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Schizofrenia

Dorośli

Ranperidon może być podawany raz lub dwa razy na dobę.

Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg na dobę. Dawka może być zwiększona drugiego dnia do 4mg na dobę. Od tego momentu dawka może pozostać niezmieniona albo, jeśli zaistnieje takakonieczność, indywidualnie dostosowywana. Dla większości pacjentów odpowiednia dawka wynosiod 4 do 6 mg na dobę. U niektórych pacjentów może być wskazane powolne zwiększanie dawkowaniai mniejsze dawki początkowa i podtrzymująca.

Nie wykazano większej skuteczności dawek powyżej 10 mg na dobę w porównaniu z mniejszymidawkami, mogą natomiast powodować zwiększenie częstości objawów pozapiramidowych. Niezbadano bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 16 mg na dobę, a zatem nie należy ichstosować.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mg dwa razy na dobę. Dawka może być indywidualniedostosowywana i zwiększana o 0,5 mg dwa razy na dobę do dawki 1 mg do 2 mg dwa razy na dobę.

Dzieci i młodzież

Ranperidon nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schizofrenią ze względu na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Dorośli

Ranperidon powinien być podawany raz na dobę, dawka początkowa to 2 mg. W razie konieczności,zwiększanie dawki powinno odbywać się o 1 mg nie częściej niż raz na dobę. Dawkę rysperydonumożna dostosowywać indywidualnie w zakresie od 1 mg do 6 mg na dobę w zależności odskuteczności i tolerancji na lek u każdego pacjenta. Nie zbadano bezpieczeństwa stosowania dawekwiększych niż 6 mg na dobę w leczeniu epizodów maniaklanych.

Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych objawowo, kontynuacja leczenia produktemRanperidon powinna być weryfikowana i uzasadniona aktualnym stanem pacjenta.

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mg dwa razy na dobę. Dawka może być indywidualniedostosowywana i zwiększana o 0,5 mg dwa razy na dobę do dawki 1 mg do 2 mg dwa razy na dobę.Należy zachować ostrożność ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania u osób w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Ranperidon nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat z epizodamimaniakalnymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych ze względu na brakwystarczających danych dotyczących skuteczności.

Uporczywa agresja u pacjentów z otępieniem występującym w chorobie Alzheimera w stopniu

umiarkowanym do ciężkiego

Zalecana dawka początkowa wynosi 0,25 mg dwa razy na dobę. W razie konieczności, dawka możebyć zwiększana o 0,25 mg dwa razy na dobę, nie częściej niż co drugi dzień. Optymalna dawka dlawiększości pacjentów wynosi 0,5 mg dwa razy na dobę. U niektórych pacjentów należy zastosowaćdawki do 1 mg dwa razy na dobę.

Nie należy stosować produktu Ranperidon dłużej niż 6 tygodni w leczeniu uporczywej agresji upacjentów z otępieniem występującym w chorobie Alzheimera.

Lekarz powinien poddawać regularnej i częstej ocenie pacjentów rozważając potrzebę kontynuacji leczenia.

Zaburzenia zachowania

Dzieci i młodzież w wieku od 5 do 18 lat.

U osób o masie ciała 50 kg lub powyżej, zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mg raz na dobę. Wrazie konieczności, dawkowanie może być indywidualnie dostosowane poprzez zwiększanie dawki o0,5 mg na dobę, nie częściej, niż co drugi dzień. Optymalna dawka dla większości pacjentów wynosi 1mg raz na dobę. Niemniej, w leczeniu niektórych pacjentów lek jest skuteczny w dawce 0,5 mg raz nadobę, natomiast u innych konieczne może być stosowanie 1,5 mg raz na dobę. U osób o masie ciałaponiżej 50 kg, zalecana dawka początkowa wynosi 0,25 mg raz na dobę. W razie konieczności,dawkowanie może być indywidualnie dostosowywane poprzez zwiększanie dawki o 0,25 mg na dobę,nie częściej, niż co drugi dzień. Optymalna dawka dla większości pacjentów wynosi 0,5 mg raz nadobę. Niemniej, w leczeniu niektórych pacjentów lek jest skuteczny w dawce 0,25 mg raz na dobę,natomiast u innych konieczne może być stosowanie leku w dawce 0,75 mg raz na dobę.

Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych objawowo, kontynuacja leczenia produktemRanperidon powinna być weryfikowana i uzasadniona aktualnym stanem pacjenta.

Nie zaleca się stosowania produktu Ranperidon u dzieci w wieku poniżej 5 lat ze względu naniewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tymschorzeniu u dzieci w tej grupie wiekowej.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek eliminacja czynnej frakcji przeciwpsychotycznejnastępuje wolniej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.U pacjentów z zaburzeniamiczynności wątroby występuje zwiększone stężenie wolnej frakcji rysperydonu w osoczu.

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

Niezależnie od wskazania, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby, powinno sięzmniejszyć o połowę dawkę początkową i kolejne dawki produktu Ranperidon oraz stosowaćwolniejsze zwiększanie dawek.

W tej grupie pacjentów produkt Ranperidon powinien być stosowany z ostrożnością.

Sposób podania

Ranperidon przeznaczony jest do stosowania doustnego. Pokarm nie wpływa na wchłanianie rysperydonu.

W przypadku przerwania stosowania leku, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Po nagłymodstawieniu leków przeciwpsychotycznych stosowanych w dużych dawkach bardzo rzadkoopisywano objawy: nudności, wymioty, pocenie się i bezsenność (patrz punkt 4.8). Mogą takżeponownie wystąpić objawy psychotyczne i ruchy mimowolne (takie jak akatyzje, dystonie idyskinezy).

Zamiana z innych leków przeciwpsychotycznych

Jeśli ma to uzasadnienie medyczne, zaleca się stopniowe wycofywanie stosowanego poprzednioleczenia podczas rozpoczynania leczenia produktem Ranperidon. Podczas zmiany leczenia postaciądepot leku przeciwpsychotycznego, na terapię produktem Ranperidon, należy rozpocząć ją odzastąpienia nim następnej planowanej iniekcji. Okresowo, należy rozważać konieczność kontynuacjipodawania leków przeciw parkinsonizmowi.

Przed podaniem produktu Ranperidon:

Opakowanie bezpośrednie należy otworzyć bezpośrednio przed podaniem leku. Wyjąć tabletkę zopakowania bezpośredniego suchymi rękami. Niezwłocznie umieścić tabletkę na języku. Po upływiekilku sekund tabletka zacznie się rozpadać. Można użyć wody do popicia.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na rysperydon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem

Zwiększona umieralność u osób w podeszłym wieku z otępieniem

W metaanalizie 17 kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem atypowych lekówprzeciwpsychotycznych, w tym rysperydonu, u osób w podeszłym wieku z otępieniem, któreotrzymywały atypowe leki przeciwpsychotyczne występowała zwiększona umieralność w porównaniuz grupą otrzymującą placebo. W badaniach z rysperydonem w postaci tabletek ulegających rozpadowiw jamie ustnej, kontrolowanych placebo, w tej populacji pacjentów śmiertelność wynosiła 4,0%u pacjentów leczonych rysperydonem i 3,1% u pacjentów otrzymujących placebo. Iloraz szans przy95% przedziale ufności wynosił 1,21 (0,7; 2,1). Średni wiek zmarłych pacjentów wynosił 86 lat(w przedziale od 67 do 100 lat).

W dwóch dużych badaniach klinicznych zaobserwowano niewielkie zwiększenie ryzyka zgonuu pacjentów w podeszłym wieku z demencją leczonych klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymiw porównaniu do pacjentów nieleczonych. Dostępne dane nie pozwalają na dokładne określeniestopnia tego zjawiska. Nieznana jest też przyczyna zwiększonego ryzyka. Nie jest jasne w jakim

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

stopniu zwiększenie umieralności zaobserwowane w badaniu wynikało ze stosowania lekuprzeciwpsychotycznego, a w jakim było skutkiem innych czynników u badanych pacjentów.

Jednoczesne stosowanie z furosemidem

W badaniach klinicznych rysperydonu, kontrolowanych placebo, przeprowadzanych z udziałempacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, w grupie otrzymującej rysperydon i furosemid,obserwowano występowanie większej umieralności (7,3%; średni wiek pacjentów 89 lat, w przedzialeod 75 do 97 lat) w porównaniu do pacjentów leczonych samym rysperydonem (3,1%; średni wiekpacjentów 84 lata, w przedziale od 70 do 96 lat) lub otrzymujących sam furosemid (4,1%; średni wiekpacjentów 80 lat, w przedziale od 67 do 90 lat). Zwiększoną umieralność u pacjentów leczonychrysperydonem oraz furosemidem stwierdzono w dwóch spośród czterech badań klinicznych.Jednoczesne podawanie rysperydonu z innymi diuretykami (głównie tiazydowymi w małychdawkach) nie było związane z podobnymi obserwacjami.

Nie znaleziono dotąd patomechanizmu, który mógłby tłumaczyć te obserwacje. Jednakże, należyzachować szczególną ostrożność i rozważyć ryzyko i korzyści przed podjęciem decyzjio jednoczesnym podawaniu tych leków oraz łączenia z innymi silnymi diuretykami. Zwiększonaumieralność nie występuje u pacjentów leczonych równocześnie rysperydonem i innymi diuretykami.Niezależnie od stosowanego leczenia, odwodnienie jest ogólnym czynnikiem ryzyka wpływającym naumieralność i dlatego u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem nie powinno się do niegodopuszczać.

Zdarzenia niepożądane dotyczące krążenia mózgowego (ang. Cerebrovascular Adverse Events,

CVAE)

W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, przeprowadzanych z udziałempacjentów z otępieniem, stosujących niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne stwierdzono około3-krotnie większe ryzyko zdarzeń niepożądanych dotyczących krążenia mózgowego. Połączone dane zsześciu badań kontrolowanych placebo przeprowadzonych z udziałem głównie osób w podeszłymwieku (>65 lat) z demencją, wykazały, że zdarzenia niepożądane naczyniowo-mózgowe (ciężkie i nie,łącznie) wystąpiły u 3,3% (33/1009) pacjentów leczonych rysperydonem, oraz u 1,2% (8/712)pacjentów, którym podawano placebo. Iloraz szans (przy 95% przedziale ufności) wynosił 2,96 (1,34;7,50). Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Zwiększone ryzyko nie może byćwykluczone dla innych leków przeciwpsychotycznych ani innych populacji pacjentów. Produktleczniczy Ranperidon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpieniaudaru mózgu.

Ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych dotyczących krążenia mózgowego było znacząco większeu pacjentów z otępieniem typu mieszanego czy naczyniowego w porównaniu do pacjentów zotępieniem występującym w chorobie Alzheimera. Dlatego pacjenci z innymi typami otępienia niżtypem Alzheimera nie powinni być leczeni rysperydonem.

Lekarzom zaleca się przeprowadzanie oceny ryzyka i korzyści ze stosowania produktu Ranperidon upacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzykawystąpienia udaru mózgu. Pacjentom lub opiekunom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanieobjawów przedmiotowych i podmiotowych potencjalnych zdarzeń niepożądanych dotyczących naczyńmózgowych, takich jak nagłe osłabienie lub drętwienie twarzy, rąk lub nóg oraz zaburzenia mowy lubwidzenia. Bezzwłocznie należy wtedy rozważyć zastosowanie wszelkich opcji terapeutycznych,włącznie z przerwaniem leczenia rysperydonem.

Produkt leczniczy Ranperidon należy stosować wyłącznie krótkotrwale w leczeniu uporczywej agresjiu pacjentów z otępieniem występującym w chorobie Alzheimera o nasileniu umiarkowanym dociężkiego wspierając metody niefarmakologiczne wykazujące ograniczoną skuteczność lub jej brakoraz gdy istnieje potencjalne ryzyko, że pacjent będzie stanowił zagrożenie dla samego siebie lubinnych.

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

Pacjentów należy poddawać regularnej ocenie z rozważeniem potrzeby kontynuacji leczenia.

Niedociśnienie ortostatyczne

W związku z tym, że rysperydon blokuje receptory alfa, może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne,zwłaszcza podczas początkowej fazy leczenia. W badaniach po wprowadzeniu leku do obrotuobserwowano klinicznie znaczące niedociśnienie przy jednoczesnym stosowaniu rysperydonu i lekówobniżających ciśnienie. Rysperydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze schorzeniamiukładu krążenia (np. niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia przewodnictwa,odwodnienie, hipowolemia, zaburzenia krążenia mózgowego) i zgodnie z zaleceniami, zwiększaćdawkę stopniowo (patrz pkt. 4.2.). W przypadku wystąpienia niedociśnienia, należy rozważyćzmniejszenie dawki.

Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, takich jak Ranperidon, odnotowano przypadkileukopenii, neutropenii i agranulocytozy. W badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu leku doobrotu agranulocytozę obserwowano bardzo rzadko (<1/10 000 pacjentów).

Pacjentów z istotną klinicznie niską liczbą białych krwinek w wywiadzie lub leukopenią/neutropeniąwywołaną stosowaniem leku należy obserwować podczas pierwszych kilku miesięcy leczenia, aw przypadku pojawienia się pierwszych objawów istotnego klinicznie zmniejszenia liczby białychkrwinek, przy braku innych czynników przyczynowych, należy rozważyć zaprzestanie podawaniaproduktu leczniczego Ranperidon.

Pacjenci z istotną klinicznie neutropenią powinni zostać poddani ścisłemu monitorowaniu pod kątemwystąpienia gorączki oraz innych objawów podmiotowych lub przedmiotowych zakażenia oraz należynatychmiast wdrożyć leczenie, jeśli takie objawy wystąpią. U pacjentów z ciężką neutropenią(bezwzględna liczba neutrofili < 1 x 109/l) należy przerwać podawanie produktu leczniczegoRanperidon, oraz monitorować liczbę białych krwinek do momentu wyzdrowienia.

Późne dyskinezy/objawy pozapiramidowe

Działanie leków wykazujących właściwości antagonistyczne w stosunku do receptorówdopaminowych związane jest z występowaniem późnych dyskinez, charakteryzujących sięrytmicznymi, mimowolnymi ruchami, zwłaszcza mięśni języka i (lub) twarzy. Wystąpienie objawówpozapiramidowych jest czynnikiem ryzyka wystąpienia późnych dyskinez. W przypadku wystąpieniaobjawów podmiotowych i przedmiotowych późnych dyskinez, należy rozważyć przerwanie leczeniawszelkimi lekami przeciwpsychotycznymi.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Istnieją doniesienia o występowaniu podczas kuracji lekami przeciwpsychotycznymi złośliwegozespołu neuroleptycznego, charakteryzującego się: podwyższeniem temperatury ciała, sztywnościąmięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zaburzeniami świadomości i zwiększeniemaktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy krwi. Ponadto, może wystąpić mioglobinuria(rabdomioliza) i ostra niewydolność nerek. W takim przypadku należy przerwać stosowaniewszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym rysperydonu.

Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy'ego

W przypadku przepisywania leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu Ranperidon, pacjentom zchorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy'ego, lekarze powinni rozważyć stosunekryzyka do korzyści. Rysperydon może zaostrzyć przebieg choroby Parkinsona. U obu grup możewystępować zwiększone ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego i zwiększona wrażliwość na

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

leki przeciwpsychotyczne w obu grupach pacjentów; ci pacjenci zostali wyłączeni z badańklinicznych. Objawy zwiększonej wrażliwości na leki przeciwpsychotyczne mogą obejmować:splątanie, zaburzenie świadomości, niestabilność postawy z częstymi upadkami, które towarzysząobjawom pozapiramidowym.

Hiperglikemia i cukrzyca

Podczas leczenia rysperydonem stwierdzano wystąpienie hiperglikemii, cukrzycy lub zaostrzenie przebiegu wcześniej występującej cukrzycy.

W niektórych przypadkach obserwowano wcześniejszy wzrost masy ciała, który może stanowićczynnik predysponujący. Zgłaszano związek pomiędzy stosowaniem leku a kwasicą ketonową orazbardzo rzadko ze śpiączką cukrzycową. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne, zgodnie zobowiązującymi wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjencileczeni jakimkolwiek atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, w tym Ranperidonem, powinni byćpoddani ścisłej obserwacji w kierunku objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria,polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą powinni być monitorowani czy nie nastąpiło pogorszeniekontroli stężenia glukozy we krwi.

Zwiększenie masy ciała

W przypadku stosowania Ranperidonu odnotowano istotne zwiększenie masy ciała. Należy regularniesprawdzać masę ciała.

Hiperprolaktynemia

Hiperprolaktynemia jest częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczeniaproduktem Ranperidon. Zaleca się badanie stężenia prolaktyny w osoczu u osób z działaniaminiepożądanymi wskazującymi na podwyższony poziom prolaktyny (np. ginekomastia, zaburzeniamiesiączkowania, brak owulacji, zaburzenia płodności, zmniejszone libido, zaburzenia wzwodu imlekotok).

Badania hodowli tkankowych wskazują, że rozwój ludzkich nowotworów piersi może byćstymulowany przez prolaktynę. Chociaż nie stwierdzono do tej pory w badaniach klinicznych iepidemiologicznych wyraźnego związku z podawanymi lekami przeciwpsychotycznymi należyzachować ostrożność u pacjentów z wywiadem w tym kierunku.

Ranperidon należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej: hiperprolaktynemią lub guzami prolaktynozależnymi.

Wydłużenie odstępu QT

Wydłużenie odstępu QT było bardzo rzadko zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu.Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożnośćprzepisując rysperydon pacjentom z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową, wydłużeniem odstępuQT w wywiadzie rodzinnym, bradykardią lub zaburzeniem równowagi elektrolitowej (niedoboremwapnia lub magnezu), ponieważ lek może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii.Ostrożność należy także zachować w przypadku stosowania rysperydonu jednocześnie z innymilekami mogącymi wydłużać odstęp QT.

Drgawki

Należy zachować ostrożność podczas stosowania rysperydonu u pacjentów z drgawkami w wywiadzielub z innymi stanami, które mogą obniżać próg drgawkowy.

Priapizm

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

W związku z działaniem blokującym receptor alfa-adrenergiczny podczas leczenia rysperydonem może wystąpić priapizm.

Regulacja temperatury ciała

Lekom przeciwpsychotycznym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu doobniżania temperatury podstawowej ciała. Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności wprzypadku przepisywania produktu Ranperidon pacjentom, u których mogą wystąpić warunkisprzyjające podwyższeniu podstawowej temperatury ciała, np. wykonujących intensywny wysiłekfizyczny, narażonych na działanie ekstremalnie wysokich temperatur, przyjmujących jednocześnie lekio działaniu przeciwcholinergicznym lub odwodnionych.

Działanie przeciwwymiotne

Podczas badań przedklinicznych rysperydonu zaobserwowano działanie przeciwwymiotne. Działanieto, jeśli występuje u ludzi, może maskować objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowaniapewnych leków lub stanów, takich jak niedrożność jelit, zespół Reye’a i nowotwór mózgu.

Niewydolność nerek i wątroby

Pacjenci z niewydolnością nerek mają mniejszą zdolność wydalania aktywnej frakcjiprzeciwpsychotycznej niż dorośli z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z niewydolnościąwątroby wzrasta stężenie wolnej frakcji rysperydonu w osoczu (patrz punkt 4.2).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Przy stosowaniu leków przeciwpsychotycznych zaobserwowano przypadki żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczneczęsto występują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, należy zidentyfikować wszelkie możliwe czynnikiryzyka ŻChZZ, przed, jak i w trakcie leczenia risperidonem oraz zastosować środki profilaktyczne.

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS)zaobserwowano podczas operacji usunięcia zaćmy u pacjentów przyjmujących leki

o antagonistycznym działaniu na receptory alfa 1a-adrenergiczne, w tym risperidon (patrz punkt 4.8).

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki może zwiększać ryzyko powikłań ocznych podczas i pooperacji. Przed zabiegiem należy poinformować chirurga okulistę, że pacjent obecnie przyjmuje lubstosował leki o antagonistycznym działaniu na receptory alfa 1a-adrenergiczne. Możliwa korzyśćzwiązana z zaprzestaniem stosowania leku blokującego receptor alfa 1 przed operacją usunięcia zaćmynie została jeszcze ustalona i należy ją rozważyć wobec ryzyka zaprzestania leczeniaprzeciwpsychotycznego.

Dzieci i młodzież

Przed przepisaniem rysperydonu dzieciom i młodzieży z zaburzeniami zachowania należyprzeprowadzić dokładną analizę fizycznych i społecznych przyczyn zachowań agresywnych, takichjak ból czy niewłaściwe wymagania środowiskowe.

Działanie sedatywne rysperydonu należy w tej populacji dokładnie obserwować ze względu namożliwy wpływ na zdolność uczenia. Zmiana czasu podawania rysperydonu może zmniejszyć wpływsedacji na koncentrację u dzieci i młodzieży.

Podawanie rysperydonu wiązano z umiarkowanym zwiększeniem masy ciała i wskaźnika masy ciała(BMI). Zaleca się określenie masy ciała pacjenta przed rozpoczęciem leczenia oraz regularną kontrolę

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

w trakcie leczenia. Zmiany wzrostu stwierdzane w długoterminowych, otwartych badaniachrozszerzonych mieściły się w normach określonych dla danego wieku. Długotrwały wpływrysperydonu na dojrzewanie płciowe i wzrost nie został wystarczająco zbadany.

Ze względu na możliwość wpływu dłużej trwającej hiperprolaktynemii na rozwój fizycznyi dojrzewanie płciowe dzieci i młodzieży, należy prowadzić regularną ocenę kliniczną stanuendokrynologicznego pacjenta, obejmującą pomiary wzrostu, wagi, dojrzewania płciowego, kontrolęwystępowania menstruacji i innych potencjalnych działań związanych z prolaktyną.

W małym badaniu po wprowadzeniu leku na rynek zaobserwowano, że pacjenci w wieku 8-16 lat byliokoło 3,0-4,8 cm wyżsi niż pacjenci przyjmujący inne atypowe leki przeciwpsychotyczne. Badanie nierozstrzyga czy stosowanie rysperydonu wpłynęło na ostateczny wzrost tych pacjentów w wiekudorosłym, czy szybszy wzrost wynikał z bezpośredniego wpływu rysperydonu na wzrost kości, czy zwpływu choroby na wzrost kości, czy też z lepszej kontroli choroby, co przekłada się na szybszywzrost kości.

Podczas stosowania rysperydonu należy regularnie kontrolować występowanie objawów pozapiramidowych oraz innych zaburzeń ruchu.

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2.

Substancje pomocnicze

Produkt Ranperidon zawiera aspartam. Aspartam jest źródłem fenyloalaniny, która może byćszkodliwa dla pacjentów z fenyloketonurią.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmacodynamiczne

Leki wydłużające odstęp QT

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych zalecana jest ostrożność podczasprzepisywania rysperydonu jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak: lekiprzeciwarytmiczne (np.: chinidyna, dyzopiramid, prokainamid, propadenon, amiodaron, sotalol),trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (tj. amitryptylina), czteropierścieniowe lekiprzeciwdepresyjne (tj. maprotylina), niektóre leki przeciwhistaminowe, inne lekiprzeciwpsychotyczne, niektóre leki przeciwmalaryczne (tj. chinina i meflochina), oraz z lekamipowodującymi zaburzenia równowagi elektrolitowej (hipokaliemię, hipomagnezemię), bradykardięlub z lekami zmniejszającymi metabolizm wątrobowy rysperydonu. Powyższa lista ma charakterinformacyjny i nie jest listą wyczerpującą.

Leki działające ośrodkowo i alkohol

Rysperydon należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z innymi substancjami działającymiośrodkowo a w szczególności zawierającymi alkohol, opiaty, leki przeciwhistaminowe orazbenzodiazepiny ze względu na zwiększone ryzyko sedacji.

Lewodopa i antagoniści dopaminy

Rysperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminergicznych. Jeśli topołączenie wydaje się konieczne, szczególnie w schyłkowej fazie choroby Parkinsona, należystosować najmniejsze skuteczne dawki obu leków.

Leki działające hipotensyjnie

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano istotne klinicznie niedociśnienie po zastosowaniu rysperydonu w skojarzeniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi.

Paliperydon

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rysperydonu i paliperydonu, ponieważ paliperydon jestaktywnym metabolitem rysperydonu i ich jednoczesne przyjmowanie może prowadzić dokumulatywnego działania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.

Interakcje farmakokinetyczne

Jedzenie nie wpływa na absorpcję rysperydonu.

Rysperydon jest metabolizowany głównie z udziałem CYP2D6 i w mniejszym stopniu CYP3A4.Zarówno rysperydon i jego czynny metabolit 9-hydroksyyrysperydon są substratami glikoproteiny P(Pgp). Substancje modyfikujące aktywność CYP2D6, lub substancje silnie hamujące lub indukująceaktywność CYP3A4 i (lub) P-gp, mogą wpływać na farmakokinetykę czynnej frakcjiprzeciwpsychotycznej rysperydonu.

Silne inhibitory CYP2D6

Jednoczesne stosowanie rysperydonu z silnym inhibitorem CYP2D6 może prowadzić do zwiększeniaw osoczu stężenia rysperydonu a w mniejszym stopniu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.Większe dawki silnego inhibitora CYP2D6 mogą zwiększać stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu (np. paroksetyna, patrz niżej). Oczekuje się, że inne inhibitoryCYP2D6, takie jak chinidyna, mogą podobnie wpływać na stężenie rysperydonu. Należy ponownieocenić rysperydonu, podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawania paroksetyny,chinidyny czy innego silnego inhibitora CYP2D6 szczególnie w większych dawkach.

Inhibitory CYP3A4 i(lub) P-gp

Jednoczesne podawanie rysperydonu z silnym inhibitorem CYP3A4 i(lub) P-gp może znaczącozwiększyć stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu. Należy ponownieocenić dawkowanie rysperydonu, podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawaniaitrakonazolu czy innego silnego inhibitora CYP3A4 i (lub) P-gp.

Induktory CYP3A4 i (lub) P-gp

Jednoczesne podawanie rysperydonu z silnym induktorem CYP3A4 i (lub) P-gp może zmniejszyćstężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu. Należy ponownie ocenićdawkowanie rysperydonu, podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawaniakarbamazepiny czy innego silnego induktora CYP3A4 i (lub) P-gp. Induktory CYP3A4 wykazująmaksymalne działanie w zależności od czasu - ich maksymalne działanie może wystąpić co najmniejpo 2 tygodniach po rozpoczęciu podawania. Podobnie, w razie zaprzestania ich stosowania, indukcjaCYP3A4 może nie ustępować przynajmniej przez 2 tygodnie.

Leki silnie wiążące się z białkami

Nie stwierdza się istotnego klinicznie wypierania leków z białek osocza, gdy rysperydon przyjmuje się jednocześnie z lekami silnie wiążącymi się białkami.

W razie skojarzonego stosowania leków, należy zapoznać się z charakterystykami odpowiednichproduktów leczniczych, w celu poznania szlaków metabolizmu i możliwej konieczności dostosowaniadawki.

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie wśród pacjentów dorosłych. Nie wiadomoczy wyniki tych badań mają znaczenie u dzieci i młodzieży.

Jednoczesne stosowanie środków psychostymulujących (np. metylofenidat) z rysperydonem u dzieci i młodzieży nie wpływa na farmokinetykę i bezpieczeństwo stosowania rysperydonu.

Przykłady

Poniżej wymieniono przykłady leków, które mogą wykazywać interakcje z rysperydonem lub niewykazują interakcji z rysperydonem:

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę rysperydonu

Antybiotyki:

• Erytromycyna, umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp, nie zmienia farmakokinetyki rysperydonu ani czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.

• Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4 i P-gp, zmniejszała stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej w osoczu.

Antycholinoesterazy:

• Donepezil i galantamina, substraty zarówno CYP2D6 i CYP3A4, nie wykazują istotnegoklinicznie wpływu na farmakokinetykę rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.

Leki przeciwpadaczkowe:

• Karbamazepina, silny induktor CYP3A4 i P-gp zmniejsza stężenie czynnej frakcjiprzeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu krwi. Podobne działanie można zaobserwowaćpodczas stosowania leków, takich jak np. fenytoina i fenobarbital, indukujących enzymwątrobowy CYP3A4 jak również P-gp.

• Topiramat zmniejszał w umiarkowanym stopniu biodostępność rysperydonu, ale nie jego czynnejfrakcji przeciwpsychotycznej. Dlatego ta interakcja może nie mieć znaczenia klinicznego.

Leki przeciwgrzybicze:

• Itrakonazol, silny inhibitor CYP3A4 i P-gp, w dawkach 200 mg/dobę zwiększał stężenie czynnejfrakcji przeciwpsychotycznej o około 70%, przy dawkach rysperydonu od 2 do 8 mg/dobę.• Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4 i P-gp w dawkach 200mg/dobę zwiększał stężenierysperydonu a zmniejszał stężenie 9-hydroksyrysperydonu.

Leki przeciwpsychotyczne:

• Fenotiazyny mogą zwiększać stężenie rysperydonu w osoczu ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.

Leki przeciwwirusowe:

• Inhibitory proteazy: nie ma danych z oficjalnych badań; ponieważ jednak rytonawir jest silnyminhibitorem CYP3A4 i słabym inhibitorem CYP2D6, to rytonawir i wzmacniane rytonawireminhibitory proteazy mogą zwiększać stężenia rysperydonu i jego czynnej frakcjiprzeciwpsychotycznej.

Leki beta-adrenolityczne:

• Niektóre leki beta-adrenolityczne mogą powodować zwiększenie stężenia rysperydonu w osoczu krwi, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.

Inhibitory kanałów wapniowych:

• Werapamil, umiarkowany inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-gp, zwiększa stężenia rysperydonu i

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.

Leki żołądkowo-jelitowe:

• Antagoniści receptora H2: Cymetydyna i ranitydyna, słabe inhibitory CYP2D6 i CYP3A4,zwiększały biodostępność rysperydonu, lecz tylko w niewielkim stopniu jego czynnej frakcjiprzeciwpsychotycznej.

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne:• Fluoksetyna, silny inhibitor CYP2D6, zwiększa stężenie rysperydonu w osoczu lecz w mniejszymstopniu jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.

• Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, zwiększa stężenie rysperydonu w osoczu ale w dawkach do20 mg/dobę, a w mniejszym stopniu jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Większe dawkiparoksetyny mogą jednak zwiększać stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu.• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą zwiększać stężenia rysperydonu w osoczu, ale niejego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Amitryptylina nie wpływa na farmakokinetykęrysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.

• Sertralina, słaby inhibitor CYP2D6, a fluwoksamina, słaby inhibitor CYP3A4, w dawkach do 100mg/dobę nie wywołują istotnych klinicznie zmian stężeń rysperydonu i jego czynnej frakcjiprzeciwpsychotycznej. W dawkach większych niż 100 mg/dobę sertralina lub fluwoksaminamogą jednak zwiększać stężenia rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.

Wpływ rysperydonu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Leki przeciwpadaczkowe:

• Rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę walproinianu czy topiramatu.

Leki przeciwpsychotyczne:

• Arypiprazol, substrat CYP2D6 i CYP3A4: rysperydon w postaci tabletek lub wstrzyknięć niewpływał na sumaryczną farmakokinetykę arypiprazolu i jego czynnego metabolitudehydroarypiprazolu.

Glikozydy naparstnicy:

• Rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę digoksyny.

Lit:

• Rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę litu.

Jednoczesne stosowanie rysperydonu i furosemidu.

• Patrz punkt 4.4 dotyczący wzrostu śmiertelności u pacjentów w podeszłym wieku z demencjąstosujących jednocześnie furosemid.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania rysperydonu u kobiet w ciąży. W badaniach nazwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego rysperydonu, lecz stwierdzano innego rodzajutoksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wpływ rysperydonu u ludzi nie jest znany.U noworodków, których matki przyjmowały leki przeciwpsychotyczne (w tym rysperydon) w trzecimtrymestrze ciąży mogą po urodzeniu wystąpić działania niepożądane w tym objawy pozapiramidowe i(lub) odstawienne o różnym natężeniu i czasie trwania. Obserwowano następujące działanianiepożądane: pobudzenie, hipertonię, hipotonię, drżenie, senność, trudności w oddychaniu izaburzenia związane z karmieniem. W związku z tym, konieczna jest właściwa obserwacjanoworodków. Produktu leczniczego Ranperidon nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

bezwzględnie konieczne. W przypadku konieczności przerwania terapii podczas ciąży, nie należy przerywać leczenia gwałtownie.

Karmienie piersią

W badaniach przeprowadzanych na zwierzętach stwierdzono przenikanie rysperydonui 9-hydroksyrysperydonu do mleka. Wykazano również, że rysperydon i 9-hydroksyrysperydon takżeprzenikają w małych ilościach do mleka kobiet karmiących. Brak danych dotyczących działańniepożądanych występujących u niemowląt karmionych piersią. Dlatego należy rozważyć stosunekryzyka do korzyści.

Płodność

Podobnie jak w przypadku innych leków będących antagonistami receptorów dopaminy D2,Ranperidon zwiększa stężenie prolaktyny. Hiperprolaktynemia może hamować wytwarzanie hormonuuwalniającego gonadotropiny (GnRH) w podwzgórzu, co powoduje zmniejszone wydzielaniegonadotropin w przysadce mózgowej. To z kolei może hamować czynności rozrodcze poprzezupośledzenie steroidogenezy w gonadach zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn.

Nie odnotowano istotnego działania w badaniach nieklinicznych.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Ranperidon może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn, ze względu na potencjalne oddziaływanie na układ nerwowyi zaburzenia wzroku (patrz punkt 4.8). Dlatego pacjentom powinno się doradzać powstrzymanie się odprowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn, do czasu, kiedy zostanie poznana ichindywidualna wrażliwość na lek.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (częstość ≥ 10%) to: parkinsonizm, sedacja/senność, ból głowy oraz bezsenność.

Działania niepożądane, które prawdopodobnie są zależne od dawki obejmowały parkinsonizmi akatyzję.

Poniżej podano wszystkie działania niepożądane zgłoszone w takcie badań klinicznych i powprowadzeniu produktu do obrotu z częstotliwością ich występowania ocenioną na podstawie badańklinicznych. Zastosowano następujące określenia odnoszące się do częstości występowania: bardzoczęsto (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do< 1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000).

W każdej grupie o określonej częstości, działania niepożądane są wymienione w kolejności odnajbardziej do mniej ciężkich.

Działania niepożądane uporządkowano wg klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. __________________________________________________________________________________Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często zapalenie płuc, grypa, zapalenie oskrzeli, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych, zapalenie zatok, zakażenie ucha;Niezbyt często zakażenie wirusowe, zapalenie migdałków, miejscowe zapalenie tkanki łącznej, zapalenie skóry obwodowych części kończyn, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie pęcherza, grzybica paznokci, zakażenie oka;

Rzadko zakażenie;

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często neutropenia, zmniejszona liczba białych krwinek, niedokrwistość, trombocytopenia, zmniejszona wartość hematokrytu, zwiększona liczba eozynofili;

Rzadko agranulocytozaC;

Zaburzenia układu immunologicznegoNiezbyt często nadwrażliwość;Rzadko reakcja anafilaktycznaC;

Zaburzenia endokrynologiczne

Często hiperprolaktynemiaa;

Rzadko nieodpowiednie wydzielanie hormonu antydiuretycznego, obecność glukozy

w moczu;

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często wzmożone łaknienie, zmniejszone łaknienie, zwiększenie masy ciała;Niezbyt często cukrzycab, hiperglikemia, nadmierne pragnienie, zmniejszenie masy ciała, anoreksja, wzrost stężenia cholesterolu we krwi;

Rzadko przewodnieniec, hipoglikemia, hiperinsulinemiac, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi;

Bardzo rzadko cukrzycowa kwasica ketonowa;

Zaburzenia psychiczne

Bardzo częste bezsennośćd;

Częste niepokój, pobudzenie, zaburzenia snu, depresja;Niezbyt częste stan splątania, mania, obniżenie libido, nerwowość, koszmary senne;Rzadkie brak orgazmu, przytępiony afekt;

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często sedacja/senność, parkinsonizmd, ból głowy;Często akatyzjad, zawroty głowy, drżenie, dystoniad, dyskinezad;Niezbyt często dyskineza późna, niedokrwienie mózgu, brak reakcji na bodźce, utrata świadomości, obniżony poziom świadomości, drgawkid, omdlenie, pobudzenie psychomotoryczne, zaburzenia równowagi, zaburzenia koordynacji, zawroty głowy po zmianie pozycji ciała, zaburzenia uwagi, dyzartria, dysgeuzja, hipestezja, parastezja;

Rzadko złośliwy zespół neuroleptyczny, śpiączka cukrzycowa, zaburzenia mózgowo- naczyniowe, drżenia głowy;

Zaburzenia oka

Często niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek;

Niezbyt często przekrwienie oczu, suche oko, zwiększone łzawienie, światłowstręt;Rzadko jaskra, zaburzenia ruchu gałek ocznych, uciekanie gałek ocznych, zaschnięta wydzielina na brzegach powiek, zespół wiotkiej tęczówki (śródoperacyjny)C;

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często ból ucha, szumy uszne, zawroty głowy;

Zaburzenia serca

Często tachykardia;

Niezbyt często migotanie przedsionków, blok przedsionkowo-komorowy, zaburzenia przewodzenia impulsów elektrycznych w sercu, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, bradykardia, nieprawidłowości w zapisie EKG, kołatanie;Rzadko arytmia zatokowa;

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

Zaburzenia naczyniowe

Często nadciśnienie;

Niezbyt często niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, zaczerwienienia;Rzadko zatorowość płucna, zakrzepica żył;

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęsto duszność, krwawienie z nosa, kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa, ból gardła i krtani;

Niezbyt często świszczący oddech, zachłystowe zapalenie płuc, przekrwienie płuc, zaburzenia oddychania, rzężenie, przekrwienie dróg oddechowych, dysfonia;Rzadko zespół bezdechu sennego, hiperwentylacja;

Zaburzenia żołądka i jelit

Często wymioty, biegunka, zaparcia, nudności, ból brzucha, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, niestrawność, suchość w ustach, ból zębów;

Niezbyt często zaburzenia połykania, nieżyt żołądka i jelit, nietrzymanie kału, masy kałowe w podbrzuszu, wzdęcia z oddawaniem gazów;

Rzadko niedrożność mechaniczna jelit, zapalenie trzustki, obrzęk języka, zapalenie

czerwieni warg; Bardzo rzadko niedrożność jelit;

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często wysypka, rumień;

Niezbyt często zmiany skórne, zaburzenia skóry, świąd, trądzik, odbarwienia skóry, łysienie, łojotokowe zapalenie skóry, sucha skóra, nadmierne rogowacenie, egzema, pokrzywka;

Rzadko wysypka polekowa, łupież;Bardzo rzadko obrzęk naczynioruchowy;

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często bóle stawów, ból pleców, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-kostne;Niezbyt często zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej, nieprawidłowa postawa, sztywność stawów, obrzęk stawów, osłabienie mięśni, ból szyi;

Rzadko rabdomioliza;

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często nietrzymanie moczu;

Niezbyt często bolesne oddawanie moczu, zatrzymanie moczu, częstomocz;

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Rzadko: objawy odstawienne u noworodkówc;

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często brak miesiączki, zaburzenia seksualne, zaburzenia erekcji, zaburzenia wytrysku, mlekotok, ginekomastia, zaburzenia miesiączkowaniad, upławy z pochwy, ból sutków, uczucie dyskomfortu w sutkach;

Rzadkie priapizmc, opóźnienie miesiączki, obrzęk sutków, powiększenie sutków wydzielina z sutków;

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często gorączka, uczucie zmęczenia, obrzęk d, astenia, ból w klatce piersiowej, ból;Niezbyt często obrzęk twarzy, nieprawidłowy chód, samopoczucie odbiegające od normy, pragnienie, dyskomfort w klatce piersiowej, dreszcze, podwyższenie

temperatury ciała, uczucie dyskomfortu;

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

Rzadko hipotermia, obniżenie temperatury ciała, zespół odstawienny, uczucie zimna w kończynach, stwardnieniec;

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych;

Rzadko żółtaczka;

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często upadek;

Niezbyt często ból związany z zabiegami medycznymi.

aHiperprolaktynemia może w niektórych przypadkach prowadzić do ginekomastii, zaburzeńmiesiączkowania, braku miesiączki, braku owulacji, mlekotoku, zaburzeń płodności, zmniejszonegolibido, zaburzeń wzwodu.

bPodczas badań kontrolowanych placebo cukrzycę zaobserwowano u 0,18% pacjentów leczonychrysperydonem w porównaniu do 0,11% w grupie przyjmującej placebo. Całkowite występowanie wewszystkich badaniach klinicznych wśród wszystkich pacjentów leczonych rysperydonem wynosiło0,43%.

cNie zaobserwowano w badań klinicznych, ale zaobserwowano po wprowadzeniu rysperydonu do obrotu.

d Zespół pozapiramidowy może objawiać się: parkinsonizmem (zwiększone wydzielanie śliny,sztywność mięśni szkieletowych, parkinsonizm, ślinienie się, objaw koła zębatego, bradykinezja,hipokinezja, maskowata twarz, wzmożenie napięcia mięśniowe, akineza, sztywność karku, sztywnośćmięśni, chód parkinsonowski i nieprawidłowy odruch z gładzizny czoła, drżenia spoczynkowe),akatyzją (akatyzja, niepokój ruchowy, hyperkinezja i zespół niespokojnych nóg), drżeniem,dyskinezą (dyskineza, drżenia mięśni, choreoatetoza, atetoza i drgawki kloniczne mięśni), dystonią.Dystonia obejmuje dystonię, hiprertonię, zwiększone napięcie mięśni, kręcz szyi, mimowolne skurczemięśni, skurcze mięśni, kurcz powiek, rotacyjne ruchy gałki ocznej, porażenie języka, skurcze mięśnitwarzy, skurcz krtani, miotonię, opistotonus, skurcz mięśni ust i gardła, pleurototonus, skurcz języka iszczękościsk. Należy zauważyć, że wymieniono szeroki zakres objawów, które niekoniecznie musząmieć podłoże pozapiramidowe. Bezsenność obejmuje: trudności z zasypianiem, bezsennośćśródnocną; Drgawki obejmują: napady pierwotne uogólnione; Zaburzenia miesiączkowaniaobejmują: nieregularną miesiączkę, rzadkie miesiączki; Obrzęk obejmuje: obrzęk uogólniony, obrzękobwodowy, obrzęk ciastowaty.

Działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania leków zawierających paliperydon

Paliperydon to aktywny metabolit rysperydonu, dlatego też profile działań niepożądanych tychzwiązków (w tym zarówno stosowanych doustnie, jak i dożylnie) są podobne do siebie. Pozawspomnianymi powyżej działaniami niepożądanymi, podczas stosowania produktów zawierającychpaliperydon odnotowano następujące działania niepożądane, które mogą również wystąpić podczasstosowania Ranperidonu.

Zaburzenia serca: zespół tachykardii postawno-ortostatycznej.

Oddziaływania związane z grupą leków

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych stwierdzano bardzo rzadkieprzypadki wydłużenia odstępu QT po wprowadzeniu rysperydonu do obrotu. Innymi związanymiz klasą oddziaływaniami sercowymi opisywanymi dla leków przeciwpsychotycznych, w przypadkuktórych występuje wydłużenie odstępu QT są: arytmia komorowa, migotanie komór, tachykardiakomorowa, nagła śmierć, zatrzymanie akcji serca i częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zaobserwowano przypadki żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej, w tym zatory tętnicy płucnej oraz zakrzepice żył głębokich (częstośćnieznana).

Zwiększenie masy ciała

Na podstawie połączonych danych pochodzących z trwających 6 do 8 tygodni badań kontrolowanychplacebo określano stosunek ilościowy dorosłych pacjentów ze schizofrenią poddawanych terapiiz zastosowaniem rysperydonu i placebo spełniających kryterium zwiększenia masy ciała o >7% masypoczątkowej. Stwierdzono występowanie statystycznie istotnego wzrostu ilości przypadkówzwiększenia masy ciała w grupie otrzymującej rysperydon (18%), w porównaniu z grupą otrzymującąplacebo (9%). Analizując połączone dane z kontrolowanych placebo, trwających 3 tygodnie badańz udziałem dorosłych pacjentów z ostrą manią, częstość występowania wzrostu masy ciała ≥7%w momencie zakończenia badania był porównywalny dla grup otrzymujących rysperydon (2,5%) orazgrup otrzymujących placebo (2,4%) i był nieznacznie większy w aktywnej grupie kontrolnej (3,5%).

W populacji dzieci i młodzieży wykazujących zaburzenia zachowania i inne zachowania destrukcyjne,w badaniach długoterminowych stwierdzono wzrost masy ciała o średnio 7,3 kg po 12 miesiącachleczenia. Oczekiwany wzrost masy ciała dla normalnych dzieci w wieku od 5 do 12 lat wynosi 3 do 5kg rocznie. W wieku od 12 do 16 lat, u dziewcząt utrzymuje się tempo wzrostu masy ciała wynosząceod 3 do 5 kg rocznie, podczas gdy u chłopców masa wzrasta o około 5 kg rocznie.

Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów

Poniżej opisano działania niepożądane leku, które obserwowano częściej u pacjentów w podeszłym wieku z demencją lub u dzieci niż u osób dorosłych:

Osoby w podeszłym wieku z otępieniem

Przejściowe napady niedokrwienne oraz zdarzenia mózgowo-naczyniowe były działaniaminiepożądanymi opisywanymi w badaniach klinicznych z udziałem starszych osób z demencją,występowały one z częstością odpowiednio 1,4% i 1,5%. Dodatkowo, opisywano występowanienastępujących działania niepożądanych z częstością co najmniej dwukrotnie większą niż w innychpopulacjach osób dorosłych i wynoszącą ≥5%: infekcje dróg moczowych, obrzęk obwodowy, ospałośći kaszel.

Dzieci i młodzież

Zasadniczo, rodzaj działań niepożądanych powinien być podobny do tych zaobserwowanychu dorosłych. U dzieci i młodzieży (w wieku od 5 do 17 lat) opisywano następujące działanianiepożądane występujące z częstością ≥5% i przekraczającą dwukrotnie odpowiednią częstośćstwierdzaną u osób dorosłych w badanich klinicznych: senność/sedacja, zmęczenie, ból głowy,wzmożone łaknienie, wymioty, zakażenia górnych dróg oddechowych, obrzęk błony śluzowej nosa,ból brzucha, zawroty głowy, kaszel, gorączka, drżenie, biegunka i mimowolne oddawanie moczu.Wpływ długotrwałego leczenia rysperydonem na dojrzewanie płciowe i wzrost nie został jeszczeodpowiednio zbadany (patrz punkt 4.4, podpunkt „Dzieci i młodzież”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Opisywane objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowania były na ogół nadmierniewyrażonymi znanymi, farmakologicznymi skutkami działania rysperydonu. Należały do nich: sennośći sedacja, tachykardia, niedociśnienie oraz objawy pozapiramidowe. Po przedawkowaniu zanotowanorzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT i drgawki. Opisywano występowanie torsade de pointes wzwiązku ze skojarzonym przedawkowaniem doustnego rysperydonu i paroksetyny.

W przypadku ostrego przedawkowania, należy zawsze brać pod uwagę możliwość zatrucia wieloma lekami jednocześnie.

Leczenie

Należy uzyskać i utrzymać drożność dróg oddechowych oraz zapewnić odpowiednie natlenienie iwentylację. Należy rozważyć wykonanie płukania żołądka (gdy pacjent jest nieprzytomny, pozaintubowaniu) oraz podanie węgla aktywowanego razem ze środkami przeczyszczającymi jedynie wprzypadku, gdy przyjęcie leku nastąpiło mniej niż godzinę wcześniej. Natychmiast należy rozpocząćkontrolowanie czynności układu krążenia z ciągłym zapisem elektrokardiograficznym w celuwykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu.

Nie ma antidotum na rysperydon, dlatego należy wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.Niedociśnienie i zapaść krążeniową należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak dożylniepodawane płyny i (lub) leki sympatykomimetyczne. W przypadku wystąpienia ciężkich objawówpozapiramidowych należy wdrożyć leki antycholinergiczne. Należy dokładnie obserwować pacjenta imonitorować parametry życiowe do czasu ustąpienia objawów zatrucia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpsychotyczne; kod ATC: N05AX08.

Mechanizm działania

Rysperydon jest wybiórczym antagonistą monoaminergicznym o unikatowych właściwościach.Charakteryzuje się dużym powinowactwem do receptorów serotoninergicznych 5-HT2 idopaminergicznych D2. Rysperydon wiąże się również z receptorami alfa1-adrenergicznymi i, zmniejszym powinowactwem, z receptorami histaminergicznymi H1 i receptorami alfa2-adrenergicznymi. Rysperydon nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych. Pomimotego, że rysperydon jest silnym antagonistą receptorów D2, co wiąże się z korzystnym wpływem nawytwórcze objawy schizofrenii, w mniejszym stopniu ogranicza on aktywność motoryczną i wywołujekatalepsję niż klasyczne neuroleptyki. Zrównoważone ośrodkowe działanie antagonistyczne nareceptory serotoninergiczne i dopaminergiczne może zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpieniapozapiramidowych działań niepożądanych i rozszerzyć oddziaływanie terapeutyczne na objawynegatywne i zaburzenia afektywne występujące w przebiegu schizofrenii.

Działania farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

Schizofrenia

Skuteczność rysperydonu w krótkoterminowej terapii schizofrenii stwierdzono w czterech badaniachtrwających od 4 do 8 tygodni, które obejmowały ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii. W 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu obejmującym podawanierosnących dawek rysperydonu do 10 mg/dobę, podawanych dwa razy na dobę, stwierdzono, żerysperydon był bardziej skuteczny niż placebo wg oceny w skali Brief Psychiatric Rating Scale(BPRS). W 8-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem czterech stałychdawek rysperydonu (2, 6, 10 i 16 mg/dobę, podawanych dwa razy na dobę), stwierdzono, że wszystkiecztery grupy wykazują lepsze wyniki w skali Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) wporównaniu z placebo. W 8-tygodniowym badaniu dotyczącym porównania dawek z zastosowaniempięciu stałych dawek rysperydonu (1, 4, 8, 12 i 16 mg/dobę, podawanych dwa razy na dobę),stwierdzono lepsze wyniki w skali PANSS dla grup otrzymujących dawki 4, 8 i 16 mg/dobę wporównaniu z grupą otrzymującą 1 mg/dobę rysperydonu. W 4-tygodniowym, kontrolowanym placebobadaniu dotyczącym porównania dawek, przeprowadzonym z zastosowaniem dwóch stałych dawekrysperydonu (4 i 8 mg/dobę, podawanych raz na dobę), obie grupy uzyskały lepsze wyniki w skaliPANSS w porównaniu z placebo, łącznie z całkowitym wynikiem PANSS i miarą odpowiedzi (>20%zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS). W ramach dłuższego badania, dorosłych pacjentówambulatoryjnych spełniających w większości kryteria DSM-IV dla schizofrenii, i klinicznie stabilnychod co najmniej 4 tygodni w okresie przyjmowania leków przeciwpsychotycznych, randomizowano dogrup otrzymujących 2 do 8 mg/dobę rysperydonu lub haloperydolu i przez 1 do 2 lat prowadzonoobserwacje czy nie występują nawroty choroby. U pacjentów otrzymujących rysperydon stwierdzonoznacząco dłuższy okres do wystąpienia nawrotu, w porównaniu z pacjentami otrzymującymihaloperydol.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.

Skuteczność monoterapii ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniem dwubiegunowym typu Iz zastosowaniem rysperydonu wykazano w trzech podwójnie ślepych badaniach kontrolowanychplacebo przeprowadzonych na około 820 pacjentach z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I, woparciu o kryteria DSM-IV. W badaniach tych wykazano, że rysperydon w dawce od 1 do 6 mg/dobę(dawka początkowa 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg jednym badaniu) był znacząco bardziejskuteczny od placebo w odniesieniu do wcześniej ustalonego punktu końcowego, tzn. zmiany wstosunku do wyniku początkowego w skali Young Mania Rating Scale (YMRS) w tygodniu 3. Wtórnewyniki skuteczności były ogólnie zgodne z wynikami pierwotnymi. Odsetek pacjentów, u których po3 tygodniach zanotowano zmniejszenie o ≥50% łącznego wyniku YMRS w stosunku do wynikupoczątkowego był znacząco większy dla rysperydonu niż dla placebo. W jednym z badań stworzonogrupę otrzymującą haloperydol, oraz zastosowano 9-tygodniową, podwójnie ślepą fazę podtrzymującą. Skuteczność została zachowana przez cały 9-tygodniowy okres terapii

podtrzymującej. Zmiana w stosunku do wyniku początkowego w skali YMRS postępowała w dalszymciągu i była w tygodniu 12 porównywalna dla rysperydonu i haloperydolu.

Skuteczność rysperydonu podawanego ze środkami stabilizującymi nastrój, w leczeniu ostrej maniiwykazano w dwóch trwających 3 tygodnie, podwójnie ślepych badaniach, obejmujących około 300pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń dwubiegunowych typu I. W jednym 3-tygodniowym badaniu stwierdzono, że rysperydon w dawce od 1 do 6 mg/dobę, z dawką początkowąwynoszącą 2 mg/dobę podawaną z litem lub walproinianem zapewniał osiąganie lepszego wyniku niżpodawanie samego litu lub walproinianu, w odniesieniu do określonego wcześniej punktu końcowego,tzn. zmiany całkowitego wyniku w skali YMRS w tygodniu 3 względem wartości początkowej. Wdrugim, trwającym trzy tygodnie badaniu, rysperydon podawany w dawce od 1 do 6 mg/dobę, zpoczątkową dawką 2 mg/dobę, w skojarzeniu z litem, walproinianem lub karbamazepiną nie okazał sięskuteczniejszy niż sam lit, walproinian lub karbamazepina w obniżaniu wyniku w skali YMRS.Możliwym wyjaśnieniem niepowodzenia tego badania jest indukcja rysperydonu i klirensu 9-hydroksy-rysperydonu pod wpływem karbamazepiny, co prowadzi do mniejszych niż terapeutycznestężeń rysperydonu i 9-hydroksy-rysperydonu. Gdy w analizie post-hoc wykluczono grupękarabamazepinową, rysperydon w połączeniu z litem i walproinianem zapewniał większe obniżeniewyniku w skali YMRS, w porównaniu z działaniem samego litu lub walproinianu.

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

Uporczywa agresja u pacjentów z otępieniem

Skuteczność rysperydonu w leczeniu Behawioralnych i Psychologicznych Objawów Demencji (ang.BPSD, Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia), obejmujących zaburzeniazachowania, takie jak: agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne,wykazano w trzech podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo, badaniach przeprowadzonych zudziałem 1150 pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.W jednym z badań zastosowano stałe dawki rysperydonu wynoszące 0,5, 1 i 2 mg/dobę. W dwóchbadaniach z dawką elastyczną grupy obejmowały dawkowanie rysperydonu w zakresie od 0,5 do 4mg/dobę, oraz od 0,5 do 2 mg/dobę, odpowiednio. Stwierdzono statystycznie istotną i klinicznieznaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji, i mniej zaznaczoną w leczeniu pobudzenia ipsychozy u pacjentów w podeszłym wieku z demencją (wg pomiarów w skali Behavioural PathologyIn Alzheimer's Disease Rating Scale [BEGAVE-AD] i Cohen-Mansfield Agitation Inventory[CMAI]). Wpływ terapeutyczny rysperydonu był niezależny od wyniku w skali Mini-Mental StateExamination (MMSE) (a w konsekwencji od zaawansowania demencji), od uspokajającychwłaściwości rysperydonu, od obecności lub braku psychozy, od typu demencji - związanej z chorobąAlzheimera, naczyniowej lub mieszanej. (Patrz także punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Zaburzenia zachowania

Skuteczność rysperydonu w krótkoterminowym leczeniu zachowań destrukcyjnych wykazano wdwóch podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych z udziałem 240pacjentów w wieku od 5 do 12 lat, z diagnozą zaburzeń zachowania (DBD) wg kryteriów DSM-IVoraz graniczną funkcją intelektualną lub łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem zdolności uczeniasię/upośledzeniem psychicznym. W tych dwóch badaniach stwierdzono, że rysperydon w dawkach od0,02 do 0,06 mg/kg mc. /dobę był znacznie skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do osiąganiapierwotnego punktu końcowego, tzn. zmiany wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) względem wartości początkowej w tygodniu 6.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Ranperidon jest metabolizowany do 9-hydroksy-rysperydonu, który ma podobne działanie farmakologiczne do rysperydonu (patrz punkt Biotransformacja i wydalanie).

Wchłanianie

Rysperydon jest po podaniu doustnym całkowicie wchłaniany i w ciągu 1 do 2 godzin osiągamaksymalne stężenie w osoczu krwi. Bezwzględna dostępność biologiczna rysperydonu w jamieustnej wynosi 70% (CV=25%). Względna dostępność biologiczna rysperydonu w jamie ustnej ztabletki wynosi 94% (CV=10%) w porównaniu z roztworem.

Obecność pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku, dlatego rysperydon może być podawany wtrakcie posiłków lub pomiędzy posiłkami. Stan stacjonarny rysperydonu jest osiągany u większościpacjentów w ciągu jednego dnia. Stan stacjonarny 9-hydroksyrysperydonu jest osiągany w ciągu 4-5dni dawkowania.

Dystrybucja

Dystrybucja rysperydonu przebiega szybko. Objętość dystrybucji wynosi 1 do 2 l/kg. W osoczu krwirysperydon wiąże się z albuminami i alfa 1- kwaśną glikoproteiną. Rysperydon w osoczu krwi jestzwiązany z białkami w 90%, a 9-hydroksyrysperydon w 77%.

Biotransformacja i wydalanie

Rysperydon jest metabolizowany przez cytochrom P-450 2D6 do 9-hydroksyrysperydonu, który mapodobne właściwości farmakologiczne do właściwości rysperydonu. Rysperydon i 9-hydroksyrysperydon tworzą czynną frakcję przeciwpsychotyczną. CYP 2D6 jest przedmiotempolimorfizmu genowego. Osoby intensywnie metabolizujące w CYP 2D6 zamieniają szybkorysperydon na 9-hydroksy-rysperydon, podczas gdy osoby słabo metabolizujące w CYP 2D6

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

zamieniają go znacznie wolniej. Chociaż osoby intensywnie metabolizujące mają mniejsze stężeniarysperydonu a większe stężenia 9-hydroksy-rysperydonu niż osoby ze słabym metabolizmem, tofarmakokinetyki rysperydonu i 9-hydroksy-rysperydonu łącznie (tzw. aktywna frakcjaprzeciwpsychotyczna), po podaniu dawki jednorazowej i wielokrotnych dawkach są podobne w obupopulacjach.

Inną ścieżką metaboliczną rysperydonu jest N-dealkilacja. Badania in vitro przeprowadzone naludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że rysperydon w klinicznie istotnych stężeniach niehamuje znacząco metabolizmu leków ulegających przemianom katalizowanym przez izoenzymycytochromu P450, w tym CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 i CYP3A5. W okresie tygodnia od chwili podania, 70% dawki jest wydalane z moczem, a 14% z kałem. Wmoczu, rysperydon oraz 9-hydroksy-rysperydon reprezentuje 35-45% dawki. Pozostała część to niewykazujące aktywności metabolity. Po podaniu doustnym pacjentom z psychozami, okres półtrwaniarysperydonu wynosi około 3 godzin. Okres półtrwania 9-hydroksyrysperydonu i czynnej frakcji odziałaniu przeciwpsychotycznym wynosi 24 godziny.

Liniowość/nieliniowość

Stężenie rysperydonu w surowicy krwi w zakresie dawek terapeutycznych wykazuje zależnośćproporcjonalną do dawki.

Osoby w podeszłym wieku, osoby z niewydolnością wątroby lub nerek

Badania farmakokinetyki dotyczące jednorazowej dawki rysperydonu podanego doustnie wykazałyistnienie większego stężenia w osoczu o średnio 43%, dłuższy czas półtrwania o 38% i zmniejszenie o30% klirensu aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej u pacjentów w podeszłym wieku.U dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek klirens czynnej frakcjiprzeciwpsychotycznej wynosił około 48% klirensu u młodych zdrowych dorosłych osób. U dorosłychz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej wynosił około31% klirensu u młodych zdrowych dorosłych osób. Okres półtrwania czynnej frakcjiprzeciwpsychotycznej wynosił 16,7 godzin u młodych dorosłych, 24,9 godzin u dorosłych zumiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (lub był około 1,5 razy dłuższy niż u młodychdorosłych), oraz 28,8 godzin u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (lub był około 1,7 razydłuższy niż u młodych dorosłych). Stężenie rysperydonu w osoczu krwi u pacjentów z niewydolnościąwątroby było prawidłowe, jednakże średnie stężenie wolnej frakcji rysperydonu zwiększyło się u tychpacjentów o około 37,1%.

Klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji podanego doustnie rysperydonu i czynnej frakcjiprzeciwpsychotycznej u dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nieróżniły się znacząco od parametrów u młodych zdrowych dorosłych osób.

Dzieci i młodzież

U dzieci, właściwości farmakokinetyczne rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej są zbliżone do właściwości farmakokinetycznych u osób dorosłych.

Płeć, rasa, palenie tytoniu

Analiza farmakokinetyki w populacji nie ujawniła istnienia jakiejkolwiek zależnej od płci, rasy, czypalenia tytoniu różnicy farmakokinetyki rysperydonu lub aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej popodaniu rysperydonu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących działania toksycznego, przeprowadzonych na niedojrzałych płciowoszczurach i psach, podczas długotrwałego podawania leku zaobserwowano zależne od dawki działaniena gruczoły sutkowe i układ rozrodczy u samców i samic. Działania te wynikały ze zwiększonychstężeń prolaktyny w surowicy krwi, na skutek zablokowania receptora dopaminergicznego D2 przezrysperydon. Ponadto badania na kulturach tkankowych sugerują, że rozwój komórek w ludzkich

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

guzach sutka może być stymulowany przez prolaktynę. Rysperydon nie miał działania teratogennegou szczurów i królików. W badaniach wpływu rysperydonu na reprodukcję szczurów, działanianiepożądane dotyczyły zachowań rodziców podczas kojarzenia się w pary oraz masy urodzeniowej iprzeżywalności potomstwa. U szczurów ekspozycja na rysperydon w okresie płodowym wiązała się zdeficytami funkcji poznawczych u zwierząt dorosłych. Inne środki będące antagonistami dopaminy,podane ciężarnym zwierzętom, negatywnie oddziaływały na uczenie się i rozwój motorycznypotomstwa. W badaniu toksyczności przeprowadzonym na młodych szczurach, stwierdzonozwiększoną śmiertelność i opóźnienie rozwoju fizycznego. U młodych psów w 40-tygodniowymbadaniu wystąpiło opóźnienie dojrzewania płciowego. Na podstawie pola pod krzywą (AUC)stwierdzono, że narażenie psów 3,6 razy większe od maksymalnej ekspozycji u młodzieży (1,5mg/dobę) nie spowodowało zaburzeń wzrostu kości długich u psów. Wpływ na kości długie idojrzewanie płciowe psów zaobserwowano podczas ekspozycji psów 15 razy większej odmaksymalnej ekspozycji na lek u młodzieży.

Rysperydon nie wykazywał działania genotoksycznego w szeregu testów. W badaniach naddziałaniem rakotwórczym rysperydonu u szczurów i myszy obserwowano wzrost gruczolakaprzysadki (mysz), gruczolaka trzustki (szczur), gruczolaka gruczołów mlecznych (oba gatunki). Guzyte można powiązać z przedłużającym się antagonizmem względem dopaminy D2 i hiperprolaktynemią.Znaczenie tych obserwacji dotyczących gryzoni dla ryzyka u ludzi jest nieznane. Modele zwierzęce invitro i in vivo wykazały, że duże dawki rysperydonu mogą powodować wydłużenie odstępu QT, którybył związany z teoretycznie zwiększonym u pacjentów ryzykiem częstoskurczu komorowego typutorsade de pointes.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol Kroskarmeloza sodowaMagnezu węglan, ciężkiŻelaza tlenek czerwony (E172)Magnezu stearynian

Hydroksypropyloceluloza niskopodstawionaAspartam (E951) Sacharyna sodowa

Talk

Aromat mięty pieprzowej 517 Lewomentol

Krzemionka koloidalna bezwodna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

UK/H/0876/001-004/IB/024 proponowane

Blistry z folii aluminiowej formowanej na zimno, błyszczącej na jednej stronie, hartowanej na miękko,gładkiej, z matową stroną lakierowaną, pokrytą orientowaną folią poliamidową, błyszcząca stronalakierowana, laminowana do folii PVC, z tylną częścią z folii aluminiowej pokrytej lakieremzgrzewanym na gorąco.

Opakowania zawierające po 20, 28, 30, 56, 60 i 98 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ranbaxy (Poland) Sp. z o. o.ul. Kubickiego 1102-954 WarszawaPolska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ranperidon, 1 mg – 14105Ranperidon, 2 mg – 14106Ranperidon, 3 mg – 14107Ranperidon, 4 mg – 14108

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 01.10.2007 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23.04.2015 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

21.03.2016