Tabletki do stosowania doustnego Porównanie Cmax wykazało, że tabletka 0,5 mg nie jest w pełni równoważna biologicznie z tabletkami1 mg, 2 mg i 5 mg. Dlatego nie należy stosować tabletek 0,5 mg jako zastępstwo dla tabletek o innejmocy.
U zdrowych osobników średni zakres biodostępności syrolimusa po jednorazowym podaniu w postaci tabletek jest o około 27% większy w porównaniu do roztworu doustnego. Średnia wartość Cmax uległa zmniejszeniu o 35% a średnia wartość tmax wzrosła o 82%. W randomizowanym badaniu z udziałem 477 biorców przeszczepów nerki, przy zastosowaniu Rapamune w stanie stacjonarnym wykazano mniej wyraźną różnicę biodostępności oraz jednakowe działanie terapeutyczne. Zmieniając pacjentompostać leku z roztworu doustnego na tabletki, zaleca się podawanie takich samych dawek i oznaczenie minimalnego stężenia syrolimusa po tygodniu lub 2 tygodniach, w celu potwierdzenia, że stężenie minimalne syrolimusa mieści się w zalecanym zakresie docelowym. Również podczas zmiany mocy tabletek zaleca się dokonywanie weryfikacji stężeń minimalnych.
U 24 zdrowych ochotników przyjmujących tabletki Rapamune z bogatotłuszczowym posiłkiem,wartości Cmax, tmax i AUC wzrosły odpowiednio o 65%, 32% i 23%. W celu zminimalizowania wahań tych parametrów zaleca się konsekwentne przyjmowanie produktu Rapamune - z pokarmem lub bez niego. Sok grejpfrutowy wpływa na metabolizm zachodzący z udziałem CYP3A4 i dlatego należy unikać jego spożywania.
Po podaniu zdrowym osobnikom dawek jednorazowych tabletek (5 mg) produktu Rapamune stężeniesyrolimusa jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 5 i 40 mg.
Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune niebyła wystarczająca do określenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi pacjentów młodszych. Wyniki podawania produktu Rapamune w postaci tabletek 12 biorcom nerki w wieku powyżej 65 lat, były podobne do wyników w grupie dorosłych pacjentów (n = 167) w wieku od 18 do 65 lat.
Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po przeszczepieniu). U większości pacjentów otrzymujących tabletki Rapamune w dawce nasycającej 6 mg, a następnie w początkowej dawce podtrzymującej 2 mg, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej szybko osiągały stan stacjonarny, mieszczący się w zalecanym zakresie docelowym (od 4 do 12 ng/ml, oznaczane metodą chromatograficzną). Parametry farmakokinetyczne syrolimusa wyznaczone w 1. i 3. miesiącu po transplantacji u 13 biorców przeszczepów nerki otrzymujących tabletki Rapamune w dawce 2 mg na dobę w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji (4 godziny przed podaniem tabletek Rapamune) i kortykosteroidami, były następujące: Cmin,ss 7,39∀2,18 ng/ml; Cmax,ss 15,0∀4,9 ng/ml; tmax,ss 3,46∀2,40 godziny; AUC#,ss 230∀67 ng.h/ml; CL/F/WT 139∀63 ml/h/kg mc. (parametry obliczono na podstawie oznaczeń leku metodą LC-MS/MS). W tym samym badaniu klinicznym dla syrolimusa w postaci roztworu doustnego uzyskano następujące wyniki farmakokinetyczne: Cmin,ss 5,40±2,50 ng/ml, Cmax,ss 14,4±5,3 ng/ml, tmax,ss 2,12±0,84 godziny, AUCτ,ss 194±78 ng.h/ml, CL/F/W 173±50 ml/h/kg mc. Stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej oznaczone metodą LC/MS/MS były w istotnym stopniu skorelowane (r2=0,85) z AUCτ,ss.
W oparciu o dane uzyskane z monitorowania wszystkich pacjentów podczas leczenia skojarzonego zcyklosporyną, średnie (10., 90. percentyl) stężenia minimalne (oznaczenie metodą chromatograficzną)i dawki dobowe wynosiły odpowiednio 8,6±3,0 ng/ml (5,0 do 13 ng/ml) i 2,1±0,70 mg (1,5 do 2,7 mg) (patrz punkt 4.2).
Leczenie podtrzymujące: W okresie od 3. do 12. miesiąca po odstawieniu cyklosporyny, średnie (10., 90. percentyl) stężenia minimalne (oznaczenie metodą chromatograficzną) i dawki dobowe wynosiły odpowiednio 19±4,1 ng/ml (14 do 24 ng/ml) i 8,2±4,2 mg (3,6 do 13,6 mg) (patrz punkt 4.2). Z tego względu dawka syrolimusa była około 4-krotnie wyższa, aby zrównoważyć zarówno brak interakcji farmakokinetycznych z cyklosporyną (zwiększenie 2-krotne), jak również zwiększone zapotrzebowanie na immunopresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne).