CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Requip-Modutab, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuRequip-Modutab, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuRequip-Modutab, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Requip-Modutab, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuKażda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 2 mg ropinirolu (w postaci chlorowodorku).Substancje pomocnicze: 44,0 mg laktozy.
Requip-Modutab, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuKażda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 4 mg ropinirolu (w postaci chlorowodorku).Substancje pomocnicze: 41,8 mg laktozy, 0,22 mg żółcieni pomarańczowej FCF, w postaci laku(E 110).
Requip-Modutab, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuKażda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 8 mg ropinirolu (w postaci chlorowodorku).Substancje pomocnicze: 37,5 mg laktozy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu.
Requip-Modutab, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Różowe, w kształcie kapsułek, powlekane, oznaczone „GS” na jednej stronie i „3V2” na drugiej stronie.
Requip-Modutab, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuJasnobrązowe, w kształcie kapsułek, powlekane, oznaczone „GS” na jednej stronie i „WXG” nadrugiej stronie.
Requip-Modutab, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Czerwone, w kształcie kapsułek, powlekane, oznaczone „GS” na jednej stronie i „5CC” na drugiej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie choroby Parkinsona zgodnie z następującymi zasadami:
leczenie początkowe w monoterapii, aby opóźnić wprowadzenie do leczenia lewodopy; leczenie skojarzone z lewodopą w okresie choroby, kiedy działanie lewodopy wygasa lub staje się zmienne oraz pojawiają się fluktuacje efektu terapeutycznego (efekt „końca dawki” lub fluktuacje typu „włączenie - wyłączenie“).
1
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Podanie doustne.
Dorośli
Zalecane jest indywidualne dobieranie dawki zależnie od skuteczności i tolerancji leku. Tabletki oprzedłużonym uwalnianiu Requip-Modutab należy przyjmować raz na dobę, o podobnej porzekażdego dnia. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia(patrz punkt 5.2).
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu Requip-Modutab należy połykać w całości, nie można ich żuć, rozkruszać ani przełamywać.
Rozpoczynanie leczenia
Dawka początkowa ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 2 mg raz nadobę przez pierwszy tydzień leczenia; dawkę należy zwiększyć do 4 mg raz na dobę począwszy oddrugiego tygodnia leczenia. Reakcja na leczenie może być widoczna podczas stosowania dawki 4 mgropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę.
Pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie od dawki 2 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu raz na dobę, u których wystąpiły działania niepożądane, których nie są w stanie znieść,mogą odnieść korzyść ze zmiany terapii na leczenie ropinirolem w postaci tabletek powlekanych (onatychmiastowym uwalnianiu) w mniejszej dawce dobowej, podzielonej na trzy równe dawki.
Schemat leczenia
Pacjenci powinni otrzymywać najniższą dawkę ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu zapewniającą opanowanie objawów.
Jeżeli podczas stosowania dawki 4 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz nadobę nie osiągnięto wystarczającej kontroli objawów lub nie jest ona utrzymywana, dawka dobowamoże być zwiększana o 2 mg w odstępach tygodniowych lub dłuższych, aż do uzyskania dawki 8 mgropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę.
Jeżeli podczas stosowania dawki 8 mg ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz nadobę nadal nie osiągnięto wystarczającej kontroli objawów lub nie jest ona utrzymywana, dawkadobowa może być zwiększana o 2 mg do 4 mg w odstępach dwutygodniowych lub dłuższych.Maksymalna dawka dobowa ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 24 mg.
Zaleca się przepisywanie pacjentom jak najmniejszej liczby tabletek o przedłużonym uwalnianiuzawierających ropinirol, która jest niezbędna do osiągnięcia zaleconej dawki poprzez zastosowanienajwiększych dostępnych mocy ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.
Jeżeli leczenie zostało przerwane na dobę lub dłużej, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia poprzez stopniowe zwiększanie dawek (patrz wyżej).
W przypadku stosowania produktu Requip-Modutab tabletki o przedłużonym uwalnianiu w leczeniuskojarzonym z lewodopą, może zaistnieć możliwość stopniowego zmniejszenia dawki lewodopy, wzależności od reakcji na leczenie. W badaniach klinicznych dawkę lewodopy zmniejszono stopniowoo około 30% u pacjentów stosujących jednocześnie produkt Requip-Modutab tabletki o przedłużonymuwalnianiu. U pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, stosujących produkt Requip-Modutabtabletki o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z lewodopą, w trakcie początkowego zwiększaniadawki produktu Requip-Modutab tabletki o przedłużonym uwalnianiu mogą wystąpić dyskinezy. Wbadaniach klinicznych wykazano, że zmniejszenie dawki lewodopy może złagodzić dyskinezy (patrzpunkt 4.8).
2
W przypadku zamiany leczenia innym lekiem z grupy agonistów dopaminy na leczenie ropinirolem,należy przed wprowadzeniem ropinirolu zastosować się do zaleceń podmiotu odpowiedzialnegodotyczących odstawiania danego leku.
Podobnie jak w przypadku innych agonistów dopaminy, ropinirol należy koniecznie odstawiaćstopniowo, poprzez zmniejszanie podawanej w ciągu doby dawki leku przez okres jednego tygodnia(patrz punkt 4.4).
Zmiana leczenia produktem Requip tabletki powlekane (o natychmiastowym uwalnianiu) na leczenie produktem Requip-Modutab tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Zmiany leczenia produktem Requip tabletki powlekane (o natychmiastowym uwalnianiu) na leczenieproduktem Requip-Modutab tabletki o przedłużonym uwalnianiu można dokonać z dnia na dzień.Dawka produktu Requip-Modutab tabletki o przedłużonym uwalnianiu powinna zostać ustalona napodstawie całkowitej dobowej dawki produktu Requip tabletki powlekane (o natychmiastowymuwalnianiu) stosowanej przez pacjenta. Poniższa tabela przedstawia zalecane dawki produktu Requip-Modutab tabletki o przedłużonym uwalnianiu dla pacjentów zmieniających leczenie z leczeniaproduktem Requip tabletki powlekane (o natychmiastowym uwalnianiu):
Zmiana leczenia produktem Requip tabletki powlekane (o natychmiastowym uwalnianiu) na leczenie produktem Requip-Modutab tabletki o przedłużonym uwalnianiu.
Requip tabletki powlekane Requip-Modutab tabletki o (o natychmiastowym przedłużonym uwalnianiu uwalnianiu) Całkowita dawka dobowa (mg)Całkowita dawka dobowa (mg)
0,75 – 2,25 2
3 – 4,5 4
6 6
7,5 – 9 8
12 12
15 – 18 16
21 20
24 24
Po zmianie leczenia na leczenie produktem Requip-Modutab tabletki o przedłużonym uwalnianiu,dawka może być dostosowana, w zależności od reakcji na leczenie (patrz wyżej „Rozpoczynanieleczenia” i „Schemat leczenia”).
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania produktu Requip-Modutab tabletki o przedłużonym uwalnianiu u dzieci w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.
Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej klirens ropinirolu jest zmniejszony o około 15%. Chociażdostosowanie dawki nie jest konieczne, dawkę ropinirolu należy w sposób indywidualny stopniowozwiększać, uważnie obserwując tolerancję leku, aż do uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. U
3
pacjentów w wieku 75 lat i powyżej można rozważyć wolniejsze zwiększanie i dostosowanie dawki w czasie rozpoczynania leczenia.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyninypomiędzy 30 a 50 ml/min) nie obserwowano zmiany klirensu ropinirolu, nie ma zatem potrzebydostosowywania dawek leku w tej grupie pacjentów.
Badania nad zastosowaniem ropinirolu u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (pacjencihemodializowani) wykazały, że u tych pacjentów wymagane jest następujące dostosowaniedawkowania: dawka początkowa produktu Requip-Modutab powinna wynosić 2 mg raz na dobę.Dalsze zwiększanie dawki powinno zależeć od skuteczności i tolerancji. Zalecana maksymalna dawkaproduktu Requip-Modutab u pacjentów regularnie hemodializowanych wynosi 18 mg na dobę. Dawkiuzupełniające po hemodializie nie są wymagane (patrz punkt 5.2).
Stosowanie ropinirolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) nie poddawanych regularnym hemodializom nie było badane.
4.3 Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) u pacjentów, którzy nie są podawani regularnym hemodializom.
- Zaburzenia czynności wątroby.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Stosowanie ropinirolu, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Parkinsona, związane było z występowaniemsenności i przypadków nagłego napadu snu. Wystąpienie nagłego napadu snu w trakcie dnia,w niektórych przypadkach bez świadomości jego wystąpienia lub sygnałów ostrzegawczych, byłozgłaszane (patrz punkt 4.8). Pacjenci muszą być poinformowani o powyższych objawach i należydoradzić im zachowanie ostrożności podczas kierowania pojazdami mechanicznymi lub podczasobsługi maszyn w trakcie leczenia ropinirolem. Pacjenci, u których wystąpiła senność i (lub) epizodnagłego napadu snu, muszą powstrzymać się od kierowania pojazdami mechanicznymi lub obsługimaszyn. Należy rozważyć zmniejszenie dawki ropinirolu lub zakończenie terapii.
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami psychicznymi lub psychotycznymi lub z takimi zaburzeniami wwywiadzie nie powinni być leczeni agonistami dopaminy, chyba że potencjalne korzyści przeważająnad ryzykiem.
Zaburzenia panowania nad popędami
Pacjenci powinni być regularnie obserwowani pod kątem wystąpienia zaburzeń panowania nadpopędami. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów o objawach behawioralnych zaburzeńpanowania nad popędami takich jak patologiczny hazard, zwiększenie libido, nadmierna aktywnośćseksualna (hiperseksualność), kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, gwałtowneobjadanie się, jedzenie kompulsywne, które mogą wystąpić u pacjentów leczonych agonistamidopaminy, w tym produktem Requip-Modutab. W razie wystąpienia tych objawów, należy rozważyćzmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie leku.
Złośliwy zespół neuroleptyczny
W przypadku nagłego przerwania leczenia dopaminergicznego odnotowywano objawy wskazujące na złośliwy zespół neuroleptyczny. Dlatego też zaleca się aby produkt odstawiać stopniowo (patrz punkt 4.2).
4
Okres, w którym tabletki Requip-Modutab uwalniają środek leczniczy wynosi powyżej 24 godzin.W przypadku wystąpienia u pacjenta przyspieszonego pasażu żołądkowo – jelitowego, istnieje ryzykoniepełnego uwolnienia leku i wydalenia jego pozostałości wraz ze stolcem.
U pacjentów z ciężkimi chorobami układu krążenia (szczególnie z niewydolnością naczyńwieńcowych) zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego krwi, zwłaszcza na początku leczenia,w związku z ryzykiem wystąpienia niedociśnienia.
Zespół odstawienia agonisty dopaminy
Aby przerwać leczenie u pacjentów z chorobą Parkinsona, należy stopniowo zmniejszać dawkęropinirolu (patrz punkt 4.2). Podczas stopniowego zmniejszania dawki lub przerywania leczeniaagonistami dopaminy, w tym ropinirolem, mogą wystąpić pozamotoryczne działania niepożądane.Objawy obejmują apatię, niepokój, depresję, zmęczenie, pocenie się i ból, który może być silny.Należy o tym poinformować pacjentów przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawkiagonisty dopaminy a następnie regularnie ich kontrolować. Jeśli objawy będą się utrzymywać,konieczne może być tymczasowe zwiększenie dawki ropinirolu (patrz punkt 4.8).
Omamy
Omamy są znanymi działaniami niepożądanymi, występującymi podczas leczenia agonistamidopaminy i lewodopą. Należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia omamów.
Produkt leczniczy zawiera laktozę.
Produktu nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującymi wrodzonymi zaburzeniamizwiązanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.
Requip-Modutab, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuRequip-Modutab, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawiera jako substancję barwiącąazozwiązek, żółcień pomarańczową FCF w postaci laku (E 110), która może powodować reakcjealergiczne.
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ropinirolem i lewodopą lub domperydonem, powodujących konieczność dostosowania dawek któregokolwiek z leków.
Neuroleptyki oraz inni ośrodkowo działający antagoniści dopaminy, m.in. sulpiryd lubmetoklopramid, mogą zmniejszać skuteczność działania ropinirolu i dlatego należy unikać stosowaniatych produktów leczniczych jednocześnie z ropinirolem.
U pacjentów leczonych dużymi dawkami estrogenów obserwowano zwiększenie stężenia ropiniroluw osoczu. U pacjentów, u których jest już prowadzona hormonalna terapia zastępcza (HTZ), leczenieropinirolem może być rozpoczynane zgodnie ze zwykle stosowanym sposobem dawkowania.Jednakże, jeżeli HTZ jest przerywana lub rozpoczynana podczas leczenia ropinirolem, koniecznemoże być dostosowanie dawki ropinirolu w zależności od reakcji klinicznej.
Ropinirol jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP1A2 cytochromu P450. Badaniefarmakokinetyczne [stosowano ropinirol w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowymuwalnianiu) w dawce 2 mg trzy razy na dobę] przeprowadzone u pacjentów z chorobą Parkinsonawykazały, że cyprofloksacyna zwiększa wartości Cmax i AUC ropinirolu odpowiednio o 60% i 84%, cowpływa na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych. Dlatego u pacjentów leczonych ropinirolemmoże być konieczne skorygowanie jego dawki, w przypadku dołączenia lub odstawienia lekówhamujących CYP1A2 np. cyprofloksacyny, enoksacyny lub fluwoksaminy.
Badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ropinirolem [stosowano ropinirol w postacitabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) w dawce 2 mg trzy razy na dobę] a teofiliną,
5
substratem enzymu CYP1A2, przeprowadzone u pacjentów z chorobą Parkinsona, nie wykazały zmian w farmakokinetyce zarówno ropinirolu jak i teofiliny.
Palenie tytoniu wpływa pobudzająco na metabolizm za pośrednictwem CYP1A2, stąd jeżeli pacjentzaprzestaje palenia tytoniu lub rozpoczyna je w trakcie leczenia ropinirolem, może zaistniećkonieczność dostosowania dawki.
U pacjentów stosujących jednocześnie leki z grupy antagonistów witaminy K oraz ropinirol zgłaszanoprzypadki zaburzonych wyników badania znormalizowanego czasu protrombinowego (INR).Pacjentom takim należy zapewnić wzmożone monitorowanie kliniczne i biologiczne (pod kątem INR).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ropinirolu u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz 5.3). Ponieważ potencjalnezagrożenie dla człowieka nie jest znane, zaleca się nie stosować ropinirolu w czasie ciąży, chyba żepotencjalne korzyści dla pacjentki przeważają nad ryzykiem dla płodu.
Karmienie piersią
Wykazano, że pochodne ropinirolu przenikają do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomoczy ropinirol i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dladziecka karmionego piersią. Ropinirol nie powinien być stosowany u matek karmiących piersią,ponieważ może hamować laktację.
Płodność
Nie ma danych dotyczących wpływu ropinirolu na płodność u ludzi. Obserwowano wpływ naimplantację zarodka w badaniach płodności u samic szczurów, ale nie obserwowano wpływu napłodność u samców szczurów (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Pacjenci leczeni ropinirolem, u których występuje senność i (lub) nagłe napady snu muszą byćpoinformowani o konieczności powstrzymania się od prowadzenia pojazdów mechanicznych lubwykonywania czynności, podczas których osłabiona czujność może narażać ich samych lub inneosoby na ryzyko ciężkiego urazu lub śmierci (np. obsługa maszyn), dopóki takie nawracające napadysnu i senność nie ustąpią (patrz punkt 4.4).
4.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane wymienione poniżej zostały pogrupowane według układów i narządów,których dotyczyły oraz częstości występowania. Rozróżniono działania niepożądane zgłaszane wbadaniach klinicznych w monoterapii lub w leczeniu z lewodopą.
Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (1/10), często (1/100 do<1/10), niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko(<1/10000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Następujące działania niepożądane stwierdzono w trakcie badań klinicznych, w których produkt
Requip-Modutab tabletki o przedłużonym uwalnianiu lub tabletki powlekane o natychmiastowym
uwalnianiu zastosowano w leczeniu choroby Parkinsona (w dawkach do 24 mg na dobę), bądź na
podstawie raportów uzyskanych po wprowadzeniu leku do obrotu:
6
Monoterapia Terapia skojarzona
Zaburzenia układu immunologicznego
Nie znana Reakcje nadwrażliwości (w tym pokrzywka, obrzęk
naczynioruchowy, wysypka, świąd).
Zaburzenia psychiczne
Często Omamy
Splątanie
Niezbyt często Reakcje psychotyczne (inne niż omamy) w tym majaczenie,
urojenia, paranoja.
Nieznana Skłonność do patologicznego hazardu, zwiększenie libido, nadmierna aktywność seksualna (hiperseksualność),
kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie,gwałtowne objadanie się, jedzenie kompulsywne mogąwystąpić u pacjentów leczonych agonistami dopaminy, wtym produktem Requip-Modutab (patrz punkt 4.4„Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczącestosowania”).
Agresja*
Zespół dysregulacji dopaminergicznej
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często Senność Senność**
Omdlenie Dyskineza***
Często Zawroty głowy (w tym pochodzenia błędnikowego), nagłe napady snu
Niezbyt często Nadmierna senność w ciągu dnia
Zaburzenia naczyniowe
Często Niedociśnienie
ortostatyczne, niedociśnienie
Niezbyt często Niedociśnienie
ortostatyczne, niedociśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często Nudności Nudności****
Często Zaparcie, zgaga
Wymioty, ból brzucha
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nie znana Zaburzenia wątrobowe, głównie zwiększenie aktywności
enzymów wątrobowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscach podania
7
Często Obrzęki obwodowe
Obrzęk nóg
Nieznana Zespół odstawienia agonisty dopaminy, (w tym apatia, niepokój, depresja, zmęczenie, pocenie się i ból).*****
* Agresja była związana z reakcjami psychotycznymi jak również objawami kompulsywnymi.** Senność zgłaszano bardzo często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonegoproduktem leczniczym o natychmiastowym uwalnianiu oraz często w badaniach klinicznychdotyczących leczenia skojarzonego produktem o przedłużonym uwalnianiu.
*** U pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, w trakcie początkowego dobierania dawkiropinirolu mogą wystąpić dyskinezy. W badaniach klinicznych wykazano, że zmniejszenie dawkilewodopy może złagodzić dyskinezy (patrz punkt 4.2).
**** Nudności zgłaszano bardzo często w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonegoproduktem leczniczym o natychmiastowym uwalnianiu oraz często w badaniach klinicznychdotyczących leczenia skojarzonego produktem o przedłużonym uwalnianiu.
***** Podczas stopniowego zmniejszania dawki lub przerwania leczenia agonistami dopaminy, w tym ropinirolem, mogą wystąpić pozamotoryczne działania niepożądane (patrz punkt 4.4.).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.:+48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy przedawkowania ropinirolu związane są z jego działaniem dopaminergicznym. Objawy temogą być złagodzone poprzez odpowiednie leczenie antagonistami dopaminy takimi jak neuroleptykilub metoklopramid.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: agoniści dopaminy; kod ATC: N04BC04
Mechanizm działania
Ropinirol jest nieergolinowym agonistą receptorów dopaminowych D2/D3, który pobudza receptorydopaminowe w prążkowiu.
Ropinirol łagodzi efekty niedoboru dopaminy, charakterystycznego dla choroby Parkinsona, poprzez pobudzenie receptorów dopaminowych w prążkowiu.
Ropinirol działając na podwzgórze i przysadkę mózgową hamuje wydzielanie prolaktyny.
Skuteczność kliniczna
Trwające 36 tygodni, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, 3-etapowe badanie typu cross-over,w którym badany produkt stosowany był w monoterapii, przeprowadzone z udziałem 161 pacjentów zchorobą Parkinsona we wczesnej fazie wykazało, że produkt Requip-Modutab tabletki oprzedłużonym uwalnianiu jest nie mniej skuteczny niż produkt Requip tabletki powlekane (onatychmiastowym uwalnianiu) na etapie pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, określenia
8
różnicy pomiędzy terapiami wyrażonej przez zmianę w stosunku do wartości wyjściowych częściruchowej „Ujednoliconej Skali Oceny Choroby Parkinsona” (Unified Parkinson’s Disease RatingScale – UPDRS motor scale). Ustalono trzypunktowy zakres nie mniejszej skuteczności według częściruchowej UPDRS. Wykazana w punkcie końcowym badania skorygowana średnia różnica pomiędzyterapią z zastosowaniem produktu Requip-Modutab tabletki o przedłużonym uwalnianiu a terapią zzastosowaniem produktu Requip tabletki (o natychmiastowym uwalnianiu) wyniosła -0,7 punktu (95%przedział ufności: [-1,51; 0,10] p=0,0842).
Po zmianie leczenia na leczenie z wykorzystaniem alternatywnej postaci leku dokonanej z dnia nadzień, nie wykazano zmiany profilu występowania działań niepożądanych i u mniej niż 3% pacjentówstwierdzono konieczność dostosowania dawki (wszystkie przypadki dostosowania dawki polegały najej zwiększeniu o jeden poziom. Nie stwierdzono konieczności zmniejszenia dawkowania u żadnego zpacjentów).
Trwające 24 tygodnie, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, badaniegrup równoległych zastosowania produktu Requip-Modutab u pacjentów z chorobą Parkinsona, którejobjawy nie były wystarczająco kontrolowane leczeniem lewodopą, wykazało klinicznie znaczącą istatystycznie znamienną wyższość nad placebo w zakresie pierwszorzędowego punktu ocenykońcowej, określenia zmiany czasu trwania okresu „wyłączenie” w stosunku do wartości wyjściowej(wykazana średnia różnica -1,7 godziny (95% przedział ufności: [-2,34; -1,09]), p<0,0001). Zostało topoparte drugorzędowymi parametrami skuteczności – zmianą czasu trwania okresu „włączenie” wstosunku do wartości wyjściowej (+1,7 godziny (95% przedział ufności: [1,06; 2,33]), p<0,0001) orazcałkowitego czasu trwania okresu „włączenie” bez dokuczliwych dyskinez (+1,5 godziny (95%przedział ufności: [0,85; 2,13]), p<0,0001). Co znaczące, nie wykazano zwiększenia w stosunku dowartości wyjściowej czasu trwania okresu „włączenie” z dokuczliwymi dyskinezami, zarówno napodstawie dzienników prowadzonych przez pacjentów jak i według UPDRS.
Badanie wpływu ropinirolu na repolaryzację serca
Szczegółowe badania odstępu QT przeprowadzone u zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej,którzy otrzymywali ropinirol w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) wdawkach 0,5 mg, 1mg, 2 mg i 4 mg raz na dobę, wykazały maksymalne wydłużenie czasu trwaniaodstępu QT o 3,46 milisekundy przy zastosowaniu dawki 1 mg (estymacja punktowa) w porównaniudo placebo. Górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności dla największego średniego efektuwynosiła mniej niż 7,5 milisekundy.
Wpływ większych dawek ropinirolu nie został systematycznie oceniony.
Dostępne dane kliniczne ze szczegółowych badań odstępu QT nie wskazują na ryzyko wydłużeniaodstępu QT po zastosowaniu ropinirolu w dawkach do 4 mg na dobę. Ryzyko wydłużenia odstępu QTnie może być wykluczone, ponieważ szczegółowe badania odstępu QT po zastosowaniu dawek do 24mg na dobę nie zostały przeprowadzone.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Biodostępność ropinirolu wynosi około 50% (36% do 57%). Po podaniu doustnym stężenie ropiniroluw postaci tabletek o przedłużonym działaniu zwiększa się powoli i osiąga Cmax przeważnie w czasie od6 do 10 godzin (wartość środkowa).
W badaniu w stanie stacjonarnym u 25 pacjentów z chorobą Parkinsona otrzymujących 12 mgropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę, wysokotłuszczowy posiłekspowodował zwiększenie ogólnej ekspozycji na ropinirol wyrażonej poprzez średnio 20% zwiększenieAUC oraz średnio 44% zwiększenie Cmax. Tmax uległ opóźnieniu o 3.0 godziny. Jest jednak małoprawdopodobne, aby zmiany te były istotne klinicznie (na przykład zwiększały częstość występowaniazdarzeń niepożądanych).
Ogólna ekspozycja na ropinirol jest porównywalna dla ropinirolu przyjmowanego w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu i w postaci tabletek powlekanych (o natychmiastowym uwalnianiu) wprzypadku zastosowania tej samej dawki dobowej.
9
Dystrybucja
Wiązanie ropinirolu z białkami osocza jest małe (10% - 40%). W wyniku dużej lipofilności ropinirolcechuje się dużą objętością dystrybucji (około 7 l/kg).
Metabolizm
Ropinirol jest metabolizowany głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP1A2, a metabolityropinirolu wydalane są głównie z moczem. W badaniach na zwierzętach główny metabolit ropiniroluwykazuje co najmniej 100 razy słabsze działanie dopaminergiczne niż ropinirol.
Eliminacja
Ropinirol jest usuwany z krążenia dużego ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacjiwynoszącym około 6 godzin. Zwiększenie ogólnej ekspozycji (Cmax oraz AUC) na ropinirol jestproporcjonalne do zwiększania dawki w zakresie terapeutycznym. Nie zaobserwowano zmianyklirensu po podaniu doustnym zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym.Obserwowano szeroką, międzyosobniczą zmienność parametrów farmakokinetycznych. Po podaniu wstanie stacjonarnym ropinirolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu osobnicza zmiennośćCmax wynosiła od 30% do 55%, a AUC od 40% do 70%.
Zaburzenia czynności nerek
Nie zaobserwowano zmiany farmakokinetyki ropinirolu u pacjentów z chorobą Parkinsona złagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych regularnym hemodializom, klirensropinirolu po podaniu doustnym ulega zmniejszeniu o około 30%. Klirens metabolitów SKF-104557 iSKF 89124 po podaniu doustnym również ulega zmniejszeniu odpowiednio o około 80% i 60 %. Ztego względu w tej grupie pacjentów z chorobą Parkinsona zalecana dawka maksymalna ograniczonajest do 18 mg na dobę (patrz punkt 4.2).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wpływ na rozrodczość
W badaniach nad płodnością u samic szczurów obserwowano wpływ na implantację, związany zobniżeniem stężenia prolaktyny przez ropinirol. Należy zwrócić uwagę, że prolaktyna nie jestniezbędna do zagnieżdżenia zarodka u ludzi.
Podawanie ciężarnym szczurom ropinirolu w dawkach toksycznych dla matki powodowałozmniejszenie masy ciała płodów podczas stosowania dawki 60 mg/kg masy ciała na dobę(średnie AUC u szczurów jest około 2-krotnie większe od największej wartości AUC podczasstosowania maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka - (MRHD, ang. Maximum RecommendedHuman Dose), zwiększenie obumierania płodów podczas stosowania dawki 90 mg/kg masy ciała nadobę (około 3 razy większe od największej wartości AUC podczas stosowania MRHD) i wadywrodzone palców podczas stosowania dawki 150 mg/kg masy ciała na dobę (około 5 razy większe odnajwiększej wartości AUC podczas MRHD). Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurówpodczas stosowania dawki 120 mg/kg masy ciała na dobę (około 4 razy większe od największejwartości AUC podczas stosowania MRHD) ani wpływu na organogenezę u królików podczaspodawania samego ropinirolu w dawce 20 mg/kg (9,5-krotność średniego Cmax u ludzi podczasstosowania MRHD). Jednakże, stosowanie ropinirolu w dawce 10 mg/kg (4,8-krotność średniego Cmaxu ludzi podczas stosowania MRHD) w połączeniu z doustnie podawaną L-dopą, wiązało się zczęstszym występowaniem i wyższym stopieniem ciężkości wad wrodzonych palców u królików niżdla samej L-dopy.
10
Toksyczność
Profil toksyczności ropinirolu wynika głównie z jego mechanizmu działania: zmiany zachowania,hipoprolaktynemia, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, zwolnienie czynności serca, opadanie powieki ślinienie się. Tylko u szczurów albinosów w badaniach długoterminowych z zastosowaniemnajwiększej dawki ropinirolu (50 mg/kg masy ciała na dobę) obserwowano degenerację siatkówki,prawdopodobnie związaną ze zwiększoną ekspozycją na światło.
Genotoksyczność
Nie obserwowano genotoksyczności w standardowych badaniach in vitro i in vivo.
Rakotwórczość
W trwających dwa lata badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach, z zastosowaniemropinirolu w dawkach do 50 mg/kg masy ciała na dobę, nie stwierdzono działania rakotwórczego umyszy. U szczurów jedynymi zmianami związanymi ze stosowaniem ropinirolu były rozrost komórekLeydiga i gruczolak jądra, wywołane przez związaną z działaniem ropinirolu hipoprolaktynemię.Zmiany te uważane są za zjawisko specyficzne gatunkowo i nie stanowią niebezpieczeństwa wzwiązku z klinicznym zastosowaniem ropinirolu.
Farmakologia bezpieczeństwa
Badania in vitro dowiodły, że ropinirol hamuje prądy uwarunkowane hERG. Wartość IC50 jest5-krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu u pacjentów przyjmującychnajwiększą zalecaną dawkę (24 mg na dobę), patrz punkt 5.1.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki powlekanej o przedłużonym uwalnianiu: hypromeloza, olej rycynowy uwodorniony,
karmeloza sodowa, powidon K29-32, maltodekstryna, magnezu stearynian, laktoza jednowodna,krzemionka koloidalna bezwodna, mannitol (E 421), żelaza tlenek żółty (E 172), glicerolu dibehenian.
Requip-Modutab, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
otoczka: Opadry Pink OY-S-24900 (hypromeloza, żelaza tlenek żółty (E 172), tytanu dwutlenek
(E 171), makrogol 400, żelaza tlenek czerwony (E 172))
Requip-Modutab, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
otoczka: Opadry Tan OY-27207 (hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 400, żółcień
pomarańczowa FCF, w postaci laku (E 110), indygotyna, w postaci laku (E 132))
Requip-Modutab, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
otoczka: Opadry Red 03B25227 (hypromeloza, żelaza tlenek żółty (E 172), tytanu dwutlenek (E 171),
żelaza tlenek czarny (E 172), makrogol 400, żelaza tlenek czerwony (E 172))
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
Requip-Modutab, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2 lata
Requip-Modutab, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 3 lata
Requip-Modutab, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
11
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Wielkości opakowań:
Requip-Modutab, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Opakowania zawierające 28, 42 lub 84 tabletki o przedłużonym uwalnianiu w blistrachz zabezpieczeniem przed dostępem dzieci (PVC/PE/PVdC/Aluminium/Papier).
Requip-Modutab, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Opakowania zawierające 28 lub 84 tabletki o przedłużonym uwalnianiu w blistrachz zabezpieczeniem przed dostępem dzieci (PVC/PE/PVdC/Aluminium/Papier).
Requip-Modutab, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Opakowania zawierające 28 lub 84 tabletki o przedłużonym uwalnianiu w blistrachz zabezpieczeniem przed dostępem dzieci (PVC/PE/PVdC/Aluminium/Papier).
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
GlaxoSmithKline Export Ltd980 Great West Road
Brentford, Middlesex, TW8 9GSWielka Brytania
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Requip-Modutab, 2 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 14577
Requip-Modutab, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 14579
Requip-Modutab, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 14580
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16.04.2008 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27.10.2015 r.
12
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
29.09.2017 r.
13