CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ryspolit, 1 mg/ml, roztwór doustny

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu zawiera 1 mg rysperydonu (Risperidonum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każdy ml roztworu zawiera 1,5 mg kwasu benzoesowego (E 210).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór doustny.

Roztwór doustny jest przezroczysty i bezbarwny.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Ryspolit jest wskazany w leczeniu schizofrenii.

Produkt leczniczy Ryspolit jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.

Produkt leczniczy Ryspolit jest wskazany w krótkotrwałym leczeniu (do 6 tygodni) uporczywej agresji upacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera w stopniu umiarkowanym do ciężkiego, nie reagujących nametody niefarmakologiczne oraz gdy istnieje ryzyko, że pacjent będzie stanowił zagrożenie dla samegosiebie lub innych osób.

Produkt leczniczy Ryspolit jest wskazany w krótkotrwałym objawowym (do 6 tygodni) leczeniu uporczywejagresji w przebiegu zaburzeń zachowania u dzieci w wieku od 5 lat i młodzieży ze sprawnością intelektualnąponiżej przeciętnej bądź upośledzonych umysłowo, zdiagnozowanych według kryteriów DSM – IV, uktórych nasilenie agresji i innych zachowań destrukcyjnych wymaga leczenia farmakologicznego.Farmakoterapia powinna stanowić integralną część wszechstronnego programu terapeutycznego,obejmującego działania psychospołeczne i edukacyjne. Zaleca się, aby rysperydon był przepisywany przezlekarza specjalistę w dziedzinie neurologii dziecięcej oraz psychiatrii dziecięcej i młodzieżowej lub lekarzaspecjalizującego się w leczeniu zaburzeń zachowania u dzieci i młodzieży.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Schizofrenia

Dorośli

Produkt leczniczy Ryspolit może być podawany raz lub dwa razy na dobę.

Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg rysperydonu na dobę. Dawka może być zwiększona drugiego dniado 4 mg na dobę. Od tego momentu dawka może pozostać niezmieniona albo, jeśli zaistnieje takakonieczność, indywidualnie dostosowywana. Przeciętna, optymalna dawka terapeutyczna wynosi od 4 mg do6 mg na dobę. U niektórych pacjentów może być wskazane wolniejsze dostosowywanie dawki oraz mniejszadawka początkowa i podtrzymująca.

Dawki większe niż 10 mg na dobę nie wykazują większej skuteczności niż mniejsze dawki, mogą natomiastpowodować zwiększenie częstości występowania objawów pozapiramidowych. Nie zbadano bezpieczeństwastosowania dawek większych niż 16 mg na dobę, a zatem nie zaleca się ich stosowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mg dwa razy na dobę. Dawka może być indywidualniedostosowywana i zwiększana o 0,5 mg dwa razy na dobę do dawki 1 mg do 2 mg dwa razy na dobę.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Ryspolit nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schizofrenią ze względu na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Dorośli

Produkt leczniczy Ryspolit należy podawać raz na dobę, dawka początkowa to 2 mg.

W razie konieczności, dawkę powinno zwiększać się o 1 mg raz na dobę, nie częściej niż co 24 godziny.Dawkę rysperydonu można dostosowywać indywidualnie w zakresie od 1 mg do 6 mg na dobę w zależnościod optymalnej skuteczności i tolerancji u każdego pacjenta. Nie zbadano bezpieczeństwa stosowania dawekwiększych niż 6 mg na dobę w leczeniu epizodów maniakalnych.

Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych objawowo, kontynuacja leczenia produktem leczniczym Ryspolit musi być weryfikowana i uzasadniona aktualnym stanem pacjenta.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mg dwa razy na dobę. Dawka może być indywidualniedostosowywana i zwiększana o 0,5 mg dwa razy na dobę do dawki 1 mg do 2 mg dwa razy na dobę. Należyzachować ostrożność, ze względu na niewystarczające doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u osóbw podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Ryspolit nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat z epizodamimaniakalnymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, ze względu na brak wystarczającychdanych dotyczących skuteczności.

Uporczywa agresja u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera w stopniu umiarkowanym do

ciężkiego

Zalecana dawka początkowa wynosi 0,25 mg dwa razy na dobę. W razie konieczności, dawka może byćindywidualnie zwiększana o 0,25 mg dwa razy na dobę, nie częściej, niż co drugi dzień. Optymalna dawkadla większości pacjentów wynosi 0,5 mg dwa razy na dobę. U niektórych pacjentów może jednak byćkorzystne stosowanie dawek do 1 mg dwa razy na dobę.

Nie należy stosować produktu leczniczego Ryspolit dłużej niż 6 tygodni w leczeniu uporczywej agresji upacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera.

Pacjentów należy poddawać regularnej i częstej ocenie rozważając potrzebę kontynuacji leczenia.

Zaburzenia zachowania

Dzieci i młodzież w wieku od 5 do 18 lat.

U pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg, zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mg raz na dobę. W raziekonieczności, dawkowanie może być indywidualnie dostosowywane poprzez zwiększanie dawki o 0,5 mgraz na dobę, nie częściej, niż co drugi dzień. Optymalna dawka dla większości pacjentów wynosi 1 mg raz nadobę. Niemniej, w leczeniu niektórych pacjentów rysperydon jest skuteczny w dawce 0,5 mg raz na dobę,natomiast u innych najlepsze wyniki uzyskuje się podczas stosowania leku w dawce 1,5 mg raz na dobę.

U pacjentów o masie ciała < 50 kg, zalecana dawka początkowa wynosi 0,25 mg raz na dobę. W raziekonieczności, dawkowanie może być indywidualnie dostosowywane poprzez zwiększanie dawki o 0,25 mgna dobę, nie częściej, niż co drugi dzień. Optymalna dawka dla większości pacjentów wynosi 0,5 mg raz nadobę. Niemniej, w leczeniu niektórych pacjentów rysperydon jest skuteczny w dawce 0,25 mg raz na dobę,natomiast u innych najlepsze wyniki uzyskuje się podczas stosowania leku w dawce 0,75 mg raz na dobę.

Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych objawowo, kontynuacja leczenia rysperydonempowinna być weryfikowana i uzasadniona aktualnym stanem pacjenta.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ryspolit u dzieci w wieku poniżej 5 lat, ze względu naniewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rysperydonu w tymwskazaniu u dzieci w wieku poniżej 5 lat.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek eliminacja czynnej frakcji przeciwpsychotycznej następujewolniej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stężenie wolnej frakcji rysperydonu w osoczu jestzwiększone.

Bez względu na rodzaj wskazania terapeutycznego, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lubwątroby, powinno się zmniejszyć o połowę dawkę początkową i kolejne dawki rysperydonu oraz stosowaćwolniejsze zwiększanie dawek.

W tej grupie pacjentów produkt leczniczy Ryspolit powinien być stosowany z ostrożnością.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Ryspolit przeznaczony jest do stosowania doustnego. Pokarm nie wpływa na wchłanianie rysperydonu.

W przypadku przerwania stosowania produktu leczniczego, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Ponagłym odstawieniu leków przeciwpsychotycznych stosowanych w dużych dawkach, bardzo rzadkoopisywano objawy wynikające z ich odstawienia, w tym: nudności, wymioty, nadmierne pocenie sięi bezsenność (patrz punkt 4.8). Mogą także ponownie wystąpić objawy psychotyczne i ruchy mimowolne(takie jak akatyzje, dystonie i dyskinezy).

Zamiana innych leków przeciwpsychotycznych na rysperydon

Jeśli ma to uzasadnienie medyczne, zaleca się stopniowe wycofywanie stosowanego poprzednio leczeniapodczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Ryspolit. Również, jeżeli ma to uzasadnieniemedyczne, zamianę leków przeciwpsychotycznych w postaci depot na terapię produktem leczniczymRyspolit, należy rozpocząć od zastąpienia nim następnego planowanego wstrzyknięcia. Okresowo, należyrozważać konieczność kontynuacji podawania leków przeciw parkinsonizmowi.

Instrukcje przygotowania produktu leczniczego Ryspolit do stosowania, patrz punkt 6.5.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem

Zwiększona umieralność u osób w podeszłym wieku z otępieniem

W metaanalizie 17 kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym również rysperydonu, u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, którzyotrzymywali atypowe leki przeciwpsychotyczne, występowała zwiększona umieralność w porównaniu zgrupą otrzymującą placebo. W badaniach rysperydonu podawanego doustnie, kontrolowanych placebo, w tejpopulacji pacjentów, częstość zgonów wynosiła 4,0% wśród pacjentów leczonych rysperydonem i 3,1%wśród pacjentów otrzymujących placebo. Iloraz szans przy 95% przedziale ufności wynosił 1,21 (0,7; 2,1).Średni wiek zmarłych pacjentów wynosił 86 lat (w przedziale od 67 do 100 lat).

Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych, wykazały że u osób w podeszłym wieku z otępieniemleczonych klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi występuje również nieznacznie zwiększone ryzykozgonu w porównaniu do osób nieleczonych. Brak wystarczających danych, aby podać dokładną ocenęwielkości ryzyka. Nie jest też znana przyczyna zwiększonego ryzyka. Nie wiadomo w jakim stopniu tewnioski dotyczą zwiększonej umieralności w badaniach obserwacyjnych mogą być przypisywane lekomprzeciwpsychotycznym, w odniesieniu do niektórych cech pacjentów.

Jednoczesne stosowanie furosemidu

W badaniach klinicznych rysperydonu, kontrolowanych placebo, przeprowadzanych u pacjentów wpodeszłym wieku z otępieniem, w grupie otrzymującej rysperydon i furosemid, obserwowano występowaniewiększej śmiertelności (7,3%; średni wiek pacjentów 89 lat, w przedziale od 75 do 97 lat) w porównaniu dopacjentów leczonych samym rysperydonem (3,1%; średni wiek pacjentów 84 lata, w przedziale od 70 do 96lat) lub otrzymujących sam furosemid (4,1%; średni wiek pacjentów 80 lat, w przedziale od 67 do 90 lat).Zwiększoną umieralność u pacjentów leczonych rysperydonem oraz furosemidem stwierdzono w dwóchspośród czterech badań klinicznych. Jednoczesne podawanie rysperydonu z innymi diuretykami (głównietiazydowymi w małych dawkach) nie powodowało podobnych skutków.

Nie znaleziono dotąd jednoznacznego patofizjologicznego mechanizmu, który mógłby tłumaczyć teobserwacje, i czynnika powodującego zgon. Należy jednak zachować szczególną ostrożność i rozważyćryzyko i korzyści przed podjęciem decyzji o jednoczesnym podawaniu tych leków oraz podawaniurysperydonu z innymi diuretykami o silnym działaniu. Nie stwierdzono zwiększonej umieralności upacjentów leczonych równocześnie rysperydonem i innymi diuretykami. Niezależnie od stosowanegoleczenia, odwodnienie jest ogólnym czynnikiem ryzyka wpływającym na umieralność i dlatego u pacjentóww podeszłym wieku z otępieniem nie powinno się do niego dopuszczać.

Zdarzenia niepożądane naczyniowo-mózgowe (ang. Cerebrovascular Adverse Events, CVAE)

W randomizowanych badaniach klinicznych z kontrolą placebo przeprowadzonych u pacjentów z otępieniemstosujących niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne, stwierdzono około trzykrotne zwiększenie częstościryzyka zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych. Połączone dane z sześciu badań kontrolowanychplacebo przeprowadzonych w grupach głównie osób w podeszłym wieku (wiek >65 lat) z otępieniem,wykazały, że zdarzenia niepożądane naczyniowo-mózgowe (ciężkie i nieciężkie, łącznie) wystąpiły u 3,3%(33/1009) pacjentów leczonych rysperydonem, oraz u 1,2% (8/712) pacjentów, którym podawano placebo.Iloraz szans (przy 95% przedziale ufności) wynosił 2,96 (1,34; 7,50). Mechanizm tego zwiększonego ryzykanie jest znany. Zwiększone ryzyko nie może być wykluczone dla innych leków przeciwpsychotycznych aniinnych populacji. Produkt leczniczy Ryspolit należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikamiryzyka udaru mózgu.

Ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych było znacząco większe u pacjentów zotępieniem typu mieszanego czy naczyniowego niż u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera.

Dlatego pacjenci z innymi typami otępienia niż otępieniem w chorobie Alzheimera nie powinni być leczeni rysperydonem.

Lekarzom zaleca się wnikliwe przeprowadzanie oceny ryzyka i korzyści ze stosowania produktu leczniczegoRyspolit u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, z uwzględnieniem indywidualnych czynnikówryzyka udaru mózgu. Pacjentom lub opiekunom należy polecić natychmiastowe zgłaszanie objawówprzedmiotowych i podmiotowych potencjalnych zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych, takich jaknagłe osłabienie lub zdrętwienie twarzy, rąk lub nóg oraz problemy z mową lub z widzeniem. Bezzwłocznienależy wtedy rozważyć wszelkie opcje terapeutyczne, włącznie z przerwaniem leczenia rysperydonem.

Produkt leczniczy Ryspolit należy stosować wyłącznie w krótkotrwałym leczeniu uporczywej agresji upacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wspierając metodynie farmakologiczne wykazujące ograniczoną skuteczność lub jej brak, oraz gdy istnieje potencjalne ryzyko,że pacjent będzie stanowił zagrożenie dla samego siebie lub innych.

Pacjentów należy poddawać regularnej ocenie z rozważeniem potrzeby kontynuacji leczenia.

Niedociśnienie ortostatyczne

W związku z tym, że rysperydon blokuje receptory alfa, może wystąpić niedociśnienie (niedociśnienieortostatyczne), zwłaszcza podczas początkowej fazy dostosowywania dawki. Obserwowano klinicznieistotne niedociśnienie po wprowadzeniu leku do obrotu, w przypadku jednoczesnego stosowania lekówprzeciwnadciśnieniowych. Produkt leczniczy Ryspolit należy stosować z ostrożnością u pacjentów zchorobami układu krążenia (np. niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia przewodzenia,odwodnienie, hipowolemia, choroby naczyniowo-mózgowe) i zgodnie z zaleceniami, zwiększać dawkęstopniowo (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia niedociśnienia, należy rozważyć zmniejszenie dawki.

Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych w tym rysperydonu stwierdzano wystąpienie leukopenii,neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzorzadko (<1/10 000 pacjentów). Pacjentów z istotną klinicznie leukopenią lub polekową leukopenią i (lub)neutropenią w wywiadzie należy monitorować przez pierwsze kilka miesięcy leczenia. Należy rozważyćzaprzestanie stosowania rysperydonu przy pierwszym objawie istotnego klinicznie zmniejszenia liczbyleukocytów, wobec braku innych czynników przyczynowych. Pacjentów ze znaczącą klinicznie neutropeniąnależy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich gorączka lub inne objawy przedmiotowe lubpodmiotowe infekcji, oraz podjąć natychmiastowe leczenie w razie wystąpienia takich objawów. Upacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów <1 x 109/l) należy zaprzestać stosowaniarysperydonu i badać liczbę leukocytów, do czasu, gdy wynik będzie prawidłowy.

Późne dyskinezy/objawy pozapiramidowe

Działanie leków wykazujących właściwości antagonistyczne w stosunku do receptorów dopaminowychzwiązane jest z występowaniem późnych dyskinez, charakteryzujących się rytmicznymi, mimowolnymiruchami, zwłaszcza mięśni języka i (lub) mięśni twarzy. Wystąpienie objawów pozapiramidowych jestczynnikiem ryzyka wystąpienia późnych dyskinez. W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych iprzedmiotowych późnych dyskinez, należy rozważyć przerwanie leczenia wszelkimi lekamiprzeciwpsychotycznymi.

Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki psychostymulujące(np. metylofenidat) i rysperydon, ponieważ mogą pojawić się objawy pozapiramidowe podczasdostosowywania jednego lub obu leków. Zaleca się stopniowe wycofywanie leczenia pobudzającego (patrzpunkt 4.5).

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Donoszono o występowaniu - podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych - złośliwego zespołuneuroleptycznego, charakteryzującego się: podwyższeniem temperatury ciała, sztywnością mięśni,niestabilnością układu autonomicznego, zaburzeniami świadomości i zwiększeniem aktywności fosfokinazykreatynowej w surowicy krwi. Ponadto, może wystąpić mioglobinuria (rabdomioliza) i ostra niewydolność

nerek. W takim przypadku należy przerwać stosowanie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu leczniczego Ryspolit.

Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy’ego

Przed przepisaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu leczniczego Ryspolit, pacjentom zchorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy’ego, lekarze powinni rozważyć stosunek ryzykado korzyści. Rysperydon może zaostrzyć przebieg choroby Parkinsona. U pacjentów obu grup możewystępować zwiększone ryzyko wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego i zwiększona wrażliwośćna leki przeciwpsychotyczne; ci pacjenci zostali wyłączeni z badań klinicznych. Objawy zwiększonejwrażliwości na leki przeciwpsychotyczne mogą obejmować: splątanie, zaburzenie świadomości,niestabilność postawy z częstymi upadkami, które towarzyszą objawom pozapiramidowym.

Hiperglikemia i cukrzyca

Podczas leczenia rysperydonem stwierdzano wystąpienie hiperglikemii, cukrzycy i zaostrzenia przebieguwcześniej występującej cukrzycy. W niektórych przypadkach, zgłaszano wcześniejsze zwiększenie masyciała, co może być czynnikiem predysponującym. Kwasica ketonowa była zgłaszana bardzo rzadko, aśpiączka cukrzycowa rzadko. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego zgodnie zwytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. U pacjentów leczonych jakimkolwiek atypowymlekiem przeciwpsychotycznym, w tym rysperydonem, należy obserwować objawy hiperglikemii (takie jaknadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą należy regularniemonitorować czy nie pogarsza się u nich kontrola glikemii.

Zwiększenie masy ciała

U pacjentów stosujących rysperydon stwierdzano przypadki znacznego zwiększenia masy ciała. Należyregularnie kontrolować masę ciała.

Hiperprolaktynemia

Hiperprolaktynemia jest częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia rysperydonem.Zaleca się badanie stężenia prolaktyny w osoczu u osób z działaniami niepożądanymi prawdopodobniezwiązanymi z prolaktyną (np. ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania, brak owulacji, zaburzeniapłodności, zmniejszone libido, zaburzenia wzwodu i mlekotok).

Badania hodowli tkankowych wskazują, że prolaktyna może stymulować wzrost komórek nowotworowychw guzach piersi u ludzi. Pomimo, że nie stwierdzono do tej pory w badaniach klinicznychi epidemiologicznych wyraźnego związku z podawanymi lekami przeciwpsychotycznymi, należy zachowaćostrożność u pacjentów z wywiadem w tym kierunku.

Produkt leczniczy Ryspolit należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej:hiperprolaktynemią lub z guzami prolaktynozależnymi.

Wydłużenie odstępu QT

Wydłużenie odstępu QT było bardzo rzadko zgłaszane po wprowadzeniu rysperydonu do obrotu. Podobniejak inne leki przeciwpsychotyczne, należy zachować ostrożność przepisując rysperydon pacjentom zrozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową, wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, bradykardiąlub zaburzeniem równowagi elektrolitowej (niedoborem potasu lub magnezu), ponieważ lek może zwiększaćryzyko wystąpienia arytmii.

Ostrożność należy także zachować w przypadku stosowania rysperydonu jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT.

Drgawki

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Ryspolit u pacjentów z drgawkami w wywiadzie lub z innymi stanami, które mogą obniżać próg drgawkowy.

Priapizm

W związku z działaniem blokującym receptor alfa-adrenergiczny, podczas leczenia produktem leczniczymRyspolit może wystąpić priapizm.

Regulacja temperatury ciała

Lekom przeciwpsychotycznym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu do obniżaniatemperatury podstawowej ciała. Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności w przypadkuprzepisywania produktu leczniczego Ryspolit pacjentom, u których mogą wystąpić czynniki sprzyjającepodwyższeniu podstawowej temperatury ciała, np. wykonujących intensywny wysiłek fizyczny, narażonychna działanie ekstremalnie wysokich temperatur, przyjmujących jednocześnie leki o działaniuprzeciwcholinergicznym lub odwodnionych.

Działanie przeciwwymiotne

W badaniach przedklinicznych rysperydonu obserwowano jego działanie przeciwwymiotne. W przypadkustosowania leku u ludzi działanie to może maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowanianiektórych leków lub stany, takie jak niedrożność jelit, zespół Reye'a i guz mózgu.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek eliminacja czynnej frakcji przeciwpsychotycznej następujewolniej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątrobystężenie wolnej frakcji rysperydonu w osoczu jest zwiększone (patrz punkt 4.2).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE, ang. Venous thromboembolism). Ze względu na występujące często u pacjentów leczonychlekami przeciwpsychotycznymi nabyte czynniki ryzyka VTE, przed rozpoczęciem leczenia i podczasleczenia rysperydonem należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE i podjąćodpowiednie działania zapobiegawcze.

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative floppy iris syndrome, IFIS)

U pacjentów przyjmujących leki o działaniu antagonistycznym na receptory alfa-1a-adrenergiczne, takie jakrysperydon, stwierdzano podczas operacji usunięcia zaćmy śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (patrzpunkt 4.8).

Zespół IFIS może zwiększać ryzyko powikłań ocznych w trakcie i po zabiegu. Przed zabiegiem należypoinformować wykonującego go okulistę o aktualnym lub wcześniejszym przyjmowaniu leków o działaniuantagonistycznym na receptory alfa-1a-adrenergiczne. Nie ustalono możliwych korzyści z odstawienia lekówblokujących receptory alfa-1 przed zabiegiem usunięcia zaćmy i należy to rozważyć wobec ryzykaprzerwania leczenia przeciwpsychotycznego.

Dzieci i młodzież

Przed przepisaniem rysperydonu dzieciom i młodzieży z zaburzeniami zachowania należy przeprowadzićdokładną analizę fizycznych i społecznych przyczyn zachowań agresywnych, takich jak ból czy niewłaściwewymagania środowiskowe.

Działanie sedatywne rysperydonu należy w tej populacji dokładnie obserwować ze względu na możliwywpływ na zdolność uczenia się. Zmiana czasu podawania rysperydonu może zmniejszyć wpływ sedacji nakoncentrację u dzieci i młodzieży.

Podawanie rysperydonu wiązało się z umiarkowanym zwiększeniem masy ciała i wskaźnika masy ciała(BMI). Przed rozpoczęciem leczenia zalecany jest pomiar masy ciała a następnie regularne kontrolowaniemasy ciała. Zaleca się pomiar masy ciała przed leczeniem i regularne jej monitorowanie w trakcie leczenia.Zmiany wzrostu stwierdzane w długotrwałych, otwartych badaniach rozszerzonych mieściły się w normachokreślonych dla danego wieku. Wpływ długotrwałego leczenia rysperydonem na dojrzewanie płciowe iwzrost nie został wystarczająco zbadany.

Ze względu na możliwość wpływu dłużej trwającej hiperprolaktynemii na rozwój fizyczny i dojrzewaniepłciowe dzieci i młodzieży, należy prowadzić regularną ocenę kliniczną stanu endokrynologicznegopacjenta, obejmującą pomiary wzrostu, masy ciała, dojrzewania płciowego, kontrolę występowaniamiesiączkowania i innych potencjalnych działań prolaktynozależnych.

Wyniki małego obserwacyjnego badania przeprowadzonego po wprowadzeniu rysperydonu do obrotuwykazały, że osoby w wieku od 8 do 16 lat narażone na działanie rysperydonu były o około 3,0 do 4,8 cmwyższe niż osoby, które stosowały inne leki przeciwpsychotyczne. W badaniu nie określono czy ekspozycjana rysperydon miała jakikolwiek wpływ na ostateczną wysokość osób dorosłych, ani czy skutek ten byłnastępstwem bezpośredniego działania rysperydonu na wzrost kości, czy wpływem samej choroby na wzrostkości, czy też wynikiem lepszej kontroli choroby, co skutkowało by zwiększeniem wzrostu.

Podczas leczenia rysperydonem należy regularnie kontrolować występowanie objawów pozapiramidowych oraz innych zaburzeń ruchu.

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2.

Patrz poniżej Ostrzeżenia o substancjach pomocniczych.

Ostrzeżenia o substancjach pomocniczych:

Produkt zawiera 1,5 mg kwasu benzoesowego w każdym ml.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Leki wydłużające odstęp QT

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych zalecana jest ostrożność podczasprzepisywania rysperydonu jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QT, np.: leki przeciwarytmiczne(np.: chinidyna, dyzopiramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol), trójpierścieniowe lekiprzeciwdepresyjne (np.: amitryptylina), czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np.: maprotylina),niektóre leki przeciwhistaminowe, inne leki przeciwpsychotyczne, niektóre leki przeciwmalaryczne (np.:chinina i meflochina), oraz z lekami powodującymi zaburzenia równowagi elektrolitowej (hipokaliemia,hipomagnezemia), bradykardię lub z lekami hamującymi metabolizm wątrobowy rysperydonu. Powyższalista ma charakter informacyjny i nie jest listą wyczerpującą.

Leki działające ośrodkowo i alkohol

Rysperydon należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z innymi substancjami działającymi ośrodkowo -w szczególności produktami zawierającymi alkohol, opioidy, leki przeciwhistaminowe oraz benzodiazepiny- ze względu na zwiększone ryzyko sedacji.

Lewodopa i agoniści dopaminy

Rysperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminergicznych. Jeśli toskojarzenie wydaje się konieczne, szczególnie w schyłkowej fazie choroby Parkinsona należy zastosowaćnajmniejsze skuteczne dawki obu leków.

Leki działające hipotensyjnie

Po wprowadzeniu rysperydonu do obrotu obserwowano istotne klinicznie niedociśnienie po zastosowaniurysperydonu w skojarzeniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi.

Paliperydon

Jednoczesne stosowanie doustne rysperydonu z paliperydonem nie jest zalecane, ponieważ paliperydon jestaktywnym metabolitem rysperydonu i zastosowanie ich w skojarzeniu może prowadzić do dodatkowegonarażenia na czynną frakcję przeciwpsychotyczną.

Leki psychostymulujące

Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) z rysperydonem może prowadzić do wystąpienia objawów pozapiramidowych po zmianie jednego lub obu rodzajów leczenia (patrz punkt

4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Pokarm nie wpływa na wchłanianie rysperydonu.

Rysperydon jest metabolizowany głównie z udziałem CYP2D6 i w mniejszym stopniu CYP3A4. Zarównorysperydon i jego czynny metabolit 9-hydroksyrysperydon są substratami glikoproteiny P (P-gp). Substancjemodyfikujące aktywność CYP2D6, lub substancje silnie hamujące lub indukujące aktywność CYP3A4 i(lub) P-gp, mogą wpływać na farmakokinetykę czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu.

Silne inhibitory CYP2D6

Jednoczesne stosowanie rysperydonu z silnym inhibitorem CYP2D6 może prowadzić do zwiększenia wosoczu stężenia rysperydonu a w mniejszym stopniu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Większe dawkisilnego inhibitora CYP2D6 mogą zwiększać stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu (np.paroksetyna, patrz niżej). Oczekuje się, że inne inhibitory CYP2D6, takie jak chinidyna, mogą podobniewpływać na stężenie rysperydonu. Należy ponownie ocenić dawkowanie rysperydonu, podczasrozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawania paroksetyny, chinidyny czy innego silnegoinhibitora CYP2D6 szczególnie w większych dawkach.

Inhibitory CYP3A4 i (lub) P-gp

Jednoczesne podawanie rysperydonu z silnym inhibitorem CYP3A4 i (lub) P-gp może znacząco zwiększyćstężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu. Należy ponownie ocenić dawkowanierysperydonu, podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawania itrakonazolu lub innegosilnego inhibitora CYP3A4 i (lub) P-gp.

Induktory CYP3A4 i (lub) P-gp

Jednoczesne podawanie rysperydonu z silnym induktorem CYP3A4 i (lub) P-gp może zmniejszyć stężenieczynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu. Należy ponownie ocenić dawkowanierysperydonu, podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawania karbamazepiny czy innegosilnego induktora CYP3A4 i (lub) P-gp. Induktory CYP3A4 wykazują maksymalne działanie w zależnościod czasu - ich maksymalne działanie może wystąpić co najmniej po 2 tygodniach po rozpoczęciu podawania.Podobnie, w razie zaprzestania ich stosowania, indukcja CYP3A4 może nie ustępować przynajmniej przez 2tygodnie.

Leki silnie wiążące się z białkami

Nie stwierdza się istotnego klinicznie wypierania leków z białek osocza, gdy jednocześnie przyjmuje się rysperydon z lekami silnie wiążącymi się białkami.

W razie skojarzonego stosowania leków, należy zapoznać się z charakterystykami odpowiednich produktów leczniczych w celu poznania szlaków metabolizmu i możliwej konieczności dostosowania dawki.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Nie wiadomo czy wyniki tych badańmają znaczenie u dzieci i młodzieży.

Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np.: metylofenidatu) z rysperydonem u dzieci i młodzieży nie wpływa na farmakokinetykę ani skuteczność rysperydonu.

Przykłady

Poniżej wymieniono przykłady leków, które mogą wykazywać interakcje z rysperydonem lub nie wykazują interakcji z rysperydonem:

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę rysperydonu

Antybiotyki:

• Erytromycyna, umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp, nie zmienia farmakokinetyki rysperydonu

ani czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.

• Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4 i P-gp, zmniejszała stężenie czynnej frakcji

przeciwpsychotycznej w osoczu.

Antycholinoesterazy:

• Donepezil i galantamina, substraty zarówno CYP2D6 i CYP3A4, nie wykazują istotnego klinicznie

wpływu na farmakokinetykę rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.

Leki przeciwpadaczkowe:

• Karbamazepina, silny induktor CYP3A4 i P-gp zmniejsza stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu krwi. Podobne działanie można zaobserwować podczas stosowania leków, takich jak np. fenytoina i fenobarbital, indukujących enzym wątrobowy CYP3A4 jak również P-gp.

• Topiramat zmniejszał w umiarkowanym stopniu biodostępność rysperydonu, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Dlatego ta interakcja może nie mieć znaczenia klinicznego.Leki przeciwgrzybicze:

• Itrakonazol, silny inhibitor CYP3A4 i P-gp, w dawkach 200 mg/dobę zwiększał stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej o około 70%, przy dawkach rysperydonu od 2 do 8 mg/dobę.• Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4 i P-gp w dawkach 200 mg/dobę zwiększał stężenie rysperydonu a zmniejszał stężenie 9-hydroksyrysperydonu.

Leki przeciwpsychotyczne:

• Fenotiazyny mogą zwiększać stężenie rysperydonu w osoczu, ale nie jego czynnej frakcji

przeciwpsychotycznej.

Leki przeciwwirusowe:

• Inhibitory proteazy: nie ma danych z oficjalnych badań; ponieważ rytonawir jest jednak silnym inhibitorem CYP3A4 i słabym inhibitorem CYP2D6, to rytonawir i wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy mogą zwiększać stężenia rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.

Leki beta-adrenolityczne:

• Niektóre leki beta-adrenolityczne mogą powodować zwiększenie stężenia rysperydonu w osoczu

krwi, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.

Inhibitory kanałów wapniowych:

• Werapamil, umiarkowany inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-gp, zwiększa stężenia rysperydonu i jego

czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.

Leki żołądkowo-jelitowe:

• Antagoniści receptora H2: Cymetydyna i ranitydyna, słabe inhibitory CYP2D6 i CYP3A4, zwiększały biodostępność rysperydonu, lecz tylko w niewielkim stopniu jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: • Fluoksetyna, silny inhibitor CYP2D6, zwiększa stężenie rysperydonu w osoczu lecz w mniejszym stopniu jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.

• Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, zwiększa stężenie rysperydonu w osoczu ale w dawkach do 20 mg/dobę, a w mniejszym stopniu jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Większe dawki paroksetyny mogą jednak zwiększać stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu.• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą zwiększać stężenia rysperydonu w osoczu, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Amitryptylina nie wpływa na farmakokinetykę rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.

• Sertralina - słaby inhibitor CYP2D6 i fluwoksamina - słaby inhibitor CYP3A4, w dawkach do 100 mg/dobę nie wywołują istotnych klinicznie zmian stężeń rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. W dawkach większych niż 100 mg/dobę sertralina lub fluwoksamina mogą jednak zwiększać stężenia rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.

Wpływ rysperydonu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Leki przeciwpadaczkowe:

• Rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę walproinianu czy

topiramatu.

Leki przeciwpsychotyczne:

• Arypiprazol, substrat CYP2D6 i CYP3A4: rysperydon w postaci tabletek lub wstrzyknięć nie wpływał na sumaryczną farmakokinetykę arypiprazolu i jego czynnego metabolitu dehydroarypiprazolu.

Glikozydy naparstnicy:

• Rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę digoksyny.

Lit:

• Rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę litu.

Jednoczesne stosowanie rysperydonu z furosemidem

• Informacje dotyczące zwiększonej śmiertelności pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem

jednocześnie otrzymujących furosemid, patrz punkt 4.4.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania rysperydonu u kobiet w okresie ciąży.W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego rysperydonu, lecz stwierdzano innegorodzaju toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jestznane.

Noworodki które były narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym rysperydonu) podczastrzeciego trymestru ciąży, są w grupie ryzyka działań niepożądanych, w tym zaburzeń pozapiramidowych i(lub) objawów odstawiennych o różnym nasileniu i czasie trwania po porodzie. Obserwowano pobudzenie,wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzeniazwiązane z karmieniem. Z tego względu noworodki należy uważnie monitorować.

Produktu leczniczego Ryspolit nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.W przypadku konieczności przerwania leczenia rysperydonem w okresie ciąży, nie należy przerywaćleczenia gwałtownie.

Karmienie piersią

W badaniach przeprowadzanych na zwierzętach stwierdzono przenikanie rysperydonui 9-hydroksyrysperydonu do mleka. Wykazano również, że rysperydon i 9-hydroksyrysperydon takżeprzenikają w małych ilościach do mleka kobiet karmiących piersią. Brak danych dotyczących działańniepożądanych występujących u niemowląt karmionych piersią. Dlatego należy rozważyć stosunek korzyściz karmienia piersią do potencjalnego ryzyka dla dziecka.

Płodność

Podobnie jak w przypadku innych leków, które są antagonistami receptorów dopaminowych D2, rysperydonzwiększa stężenie prolaktyny. Hiperprolaktynemia może hamować wytwarzanie GnRH w podwzgórzu,prowadząc do zmniejszenia wydzielania gonadotropin w przysadce. To z kolei, na skutek zaburzeństeroidogenezy w gonadach, może hamować czynności rozrodcze zarówno u kobiet jak i u mężczyzn.W badaniach przedklinicznych nie obserwowano takich działań.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Ryspolit może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn, ze względu na potencjalne oddziaływanie na układ nerwowy i zaburzeniawidzenia (patrz punkt 4.8). Dlatego pacjentom należy doradzać powstrzymanie się od prowadzeniapojazdów lub obsługiwania maszyn do czasu poznania ich indywidualnej wrażliwość na lek.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (częstość występowania ≥ 10%) to: parkinsonizm, sedacja/senność, ból głowy oraz bezsenność.

Występujące działania niepożądane zależne od dawki obejmowały parkinsonizm i akatyzję.

Poniżej podano wszystkie działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniurysperydonu do obrotu z częstością występowania ustaloną na podstawie badań klinicznych rysperydonu.Zastosowano następujące określenia odnoszące się do częstości występowania:bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do< 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja

układów i

narządów

Działania niepożądane leku

Częstość

Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Bardzo

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

często rzadko

Zapalenie płuc, Zakażenie dróg Zakażenia

zapalenie oskrzeli, oddechowych,

zakażenie górnych zapalenie pęcherza

dróg oddechowych, moczowego,

zapalenie zatok, zakażenie oka,

zakażenie dróg zapalenie

moczowych, migdałków,

zapalenie ucha, grzybica paznokci,

grypa miejscowe

zapalenie tkanki

łącznej, zakażenie

wirusowe, akaroza

skórna

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Neutropenia,

zmniejszenie

liczby białych

krwinek,

małopłytkowość,

niedokrwistość,

zmniejszenie

stężenia

hematokrytu,

zwiększenie liczby

eozynofilów

Agranulocytozac

Zaburzenia

układu

immunologicz-

nego

Nadwrażliwość Reakcja

anafilaktycznac

Zaburzenia

endokrynologicz

Hiperprolaktynemiaa Nieprawidłowe

wydzielanie

hormonu

antydiuretyczne

go, obecność

glukozy w moczu

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zwiększenie masy

ciała, wzmożone

łaknienie,

zmniejszone

łaknienie

Cukrzycab,

hiperglikemia,

nadmierne

pragnienie,

zmniejszenie masy

ciała, jadłowstręt,

zwiększone

stężenie

cholesterolu we

krwi

Zatrucie wodnec,

hipoglikemia,

hiperinsulinemiac,

zwiększone

stężenie

trójglicerydów

Cukrzyco

kwasica

ketonowa

Zaburzenia

psychiczne

Bezsennoś

ćd

Zaburzenia snu,

pobudzenie,

depresja, lęk

Mania, stan

splątania, obniżone

libido, nerwowość,

koszmary senne

Stępienie uczuć,

brak orgazmu

Zaburzenia

układu

nerwowego

Sedacja/

senność,

parkinsoni

zm d, ból

głowy

Akatyzjad, dystoniad,

zawroty głowy,

dyskinezad, drżenie

Późne dyskinezy,

niedokrwienie

mózgu, brak

reakcji na bodźce,

utrata

świadomości,

obniżony poziom

świadomości,

napady

drgawkowed,

omdlenie,

nadaktywność

psychoruchowa,

zaburzenia

równowagi,

zaburzenia

koordynacji,

zawroty głowy po

zmianie pozycji

ciała, zaburzenia

koncentracji,

dyzartria,

zaburzenia smaku,

niedoczulica,

parestezje

Złośliwy zespół

neuroleptyczny,

zaburzenia

naczyniowo-

mózgowe, śpiączka

cukrzycowa,

kiwanie głową

Zaburzenia oka Niewyraźne

widzenie, zapalenie

spojówek

Światłowstręt,

suche oko,

zwiększone

łzawienie,

przekrwienie oka

Jaskra, zaburzenia

ruchu gałek

ocznych, rotacyjne

ruchy gałek

ocznych,

owrzodzenia

brzegów powiek,

zespół wiotkiej

tęczówki

(śródoperacyjny) c

Zaburzenia

ucha i błędnika

Zawroty głowy,

szum w uszach,

ból ucha

Zaburzenia

serca

Tachykardia Migotanie

przedsionków,

blok

przedsionkowo-

komorowy,

zaburzenia

przewodnictwa,

wydłużenie

odstępu QT w

EKG, bradykardia,

nieprawidłowy

zapis EKG,

kołatanie serca

Arytmia zatokowa

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej i

śródpiersia

Nadciśnienie Niedociśnienie,

niedociśnienie

ortostatyczne,

nagłe

zaczerwienienie

twarzy

Duszność, ból Zachłystowe

gardła i krtani, zapalenie płuc,

kaszel, krwawienie z przekrwienie płuc,

nosa, przekrwienie dróg

przekrwienie błony oddechowych,

śluzowej nosa rzężenie,

świszczący

oddech, dysfonia,

zaburzenia

oddechowe

Zatorowość

płucna, żylna

choroba

zakrzepowo-

zatorowa

Zespół bezdechu

sennego,

hiperwentylacja

Zaburzenia

żołądka i jelit

Ból w jamie

brzusznej,

dyskomfort w jamie

brzusznej, wymioty,

nudności, zaparcie,

biegunka,

niestrawność,

suchość w jamie

ustnej, ból zęba

Nietrzymanie kału,

masy kałowe w

podbrzuszu, nieżyt

żołądka i jelit,

dysfagia, wzdęcia

Zapalenie trzustki,

niedrożność jelit,

obrzęk języka,

zapalenie

czerwieni

wargowej

Niedrożno

ść jelit

(ileus)

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Wysypka, rumień Pokrzywka, świąd,

łysienie,

nadmierne

rogowacenie

skóry, egzema,

suchość skóry,

odbarwienia skóry,

trądzik,

łojotokowe

zapalenie skóry,

zaburzenia skóry,

zmiany skórne

Wysypka

polekowa, łupież

Obrzęk

naczynio-

ruchowy

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Skurcz mięśni, ból

mięśniowo-

szkieletowy, ból

pleców, ból stawów

Zwiększenie

aktywności

fosfokinazy

kreatynowej we

krwi,

nieprawidłowa

postawa,

sztywność stawów,

obrzęk stawów,

osłabienie mięśni,

ból szyi

Rabdomioliza

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Nietrzymanie moczu Częstomocz,

zatrzymanie

moczu, bolesne

oddawanie moczu

Ciąża, połóg i

okres

okołoporodowy

Noworodkowy

zespół

odstawiennyc

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia erekcji,

zaburzenia

wytrysku, brak

miesiączki,

zaburzenia

miesiączkowaniad ,

ginekomastia,

mlekotok,

zaburzenia

czynności

seksualnych, ból

piersi, dyskomfort

w piersiach,

upławy z pochwy

Priapizmc,

opóźnienie

miesiączki, obrzęk

piersi,

powiększenie

piersi, wydzielina z

piersi

Zaburzenia

ogólne i stany w

miejscu podania

Obrzękd, gorączka,

ból w klatce

piersiowej,

osłabienie,

zmęczenie, ból

Obrzęk twarzy,

dreszcze,

podwyższona

temperatura ciała,

zaburzenia chodu,

pragnienie,

uczucie

dyskomfortu w

klatce piersiowej,

złe samopoczucie,

nietypowe

samopoczucie,

uczucie

dyskomfortu

Hipotermia,

obniżona

temperatura ciała,

uczucie zimna w

kończynach, zespół

odstawienny,

stwardnienie

tkanek w miejscu

podaniac

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zwiększenie

aktywności

aminotransferaz,

zwiększenie

aktywności

gamma

glutamylotransfe-

razy, zwiększenie

aktywności

enzymów

wątrobowych

Żółtaczka

Urazy, zatrucia

i powikłania po

zabiegach

Upadek Ból związany z

procedurami

medycznymi

a Hiperprolaktynemia może w niektórych przypadkach prowadzić do ginekomastii, zaburzeń menstruacji,braku miesiączki, braku owulacji, mlekotoku, zaburzeń płodności, zmniejszonego libido, zaburzeń wzwodu.b W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, cukrzyca wystąpiła u 0,18 % pacjentów przyjmującychrysperydon w porównaniu do 0,11% pacjentów otrzymujących placebo. Całkowita częstość występowaniacukrzycy we wszystkich badaniach klinicznych wynosiła 0,43% u wszystkich osób otrzymującychrysperydon.

c Nie zaobserwowane w badaniach klinicznych ale zaobserwowane po wprowadzeniu rysperydonu doobrotu.

d Zespół pozapiramidowy może się objawiać: parkinsonizmem (zwiększone wydzielanie śliny, sztywnośćmięśni szkieletowych, parkinsonizm, ślinienie się, objaw koła zębatego w parkinsonizmie, bradykinezja,hipokinezja, maskowaty wyraz twarzy, napięcie mięśni, akineza, sztywność karku, sztywność mięśni, chódparkinsonowski i nieprawidłowy odruch z gładzizny czoła, parkinsonowskie drżenie spoczynkowe), akatyzją(akatyzja, niepokój ruchowy, hyperkinezja i zespół niespokojnych nóg), drżeniem, dyskinezą (dyskineza,drganie mięśni, choreoatetoza, atetoza i drgawki kloniczne mięśni), dystonią.

Dystonia obejmuje tu dystonię, wzmożone napięcie mięśni, kręcz szyi, mimowolne skurcze mięśni,przykurcz mięśni, kurcz powiek, rotacyjne ruchy gałki ocznej, porażenie języka, skurcze mięśni twarzy,skurcz krtani, miotonię, opistotonus, skurcz mięśni ust i gardła, pleurototonus, skurcz języka, szczękościsk.Należy zauważyć, że wymieniono szeroki zakres objawów, które niekoniecznie muszą mieć podłożepozapiramidowe.

Bezsenność obejmuje: trudności z zasypianiem, bezsenność śródnocną; Napady drgawkowe obejmują:drgawki uogólnione (typu grand mal). Zaburzenia miesiączkowania obejmują: nieregularne miesiączki,skąpe miesiączki. Obrzęk obejmuje: obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy, obrzęk ciastowaty.

Działania niepożądane obserwowane podczas leczenia preparatami paliperydonuPaliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu, z tego powodu profile działań niepożądanych tychzwiązków (zarówno w postaciach doustnych jak i pozajelitowych) są wzajemnie odpowiednie. Pozawymienionymi wyżej działaniami niepożądanymi, podczas stosowania preparatów paliperydonuodnotowano następujące działania niepożądane, których można się też spodziewać przy podawaniurysperydonu.

Zaburzenia serca Tachykardia ortostatyczna.

Oddziaływania związane z grupą leków

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych stwierdzano bardzo rzadkie przypadkiwydłużenia odstępu QT po wprowadzeniu rysperydonu do obrotu. Innymi związanymi z klasą lekówdziałaniami na serce, opisywanymi dla leków przeciwpsychotycznych powodujących wydłużenie odcinkaQT są: arytmia komorowa, migotanie komór, tachykardia komorowa, nagły zgon, zatrzymanie akcji serca iczęstoskurcz komorowy typu torsade de pointes.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi, zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowość płucną i zakrzepicę żył głębokich (częstość nieznana).

Zwiększenie masy ciała

Na podstawie połączonych danych pochodzących z trwających 6 do 8 tygodni badań kontrolowanychplacebo określano stosunek ilościowy dorosłych pacjentów ze schizofrenią otrzymujących rysperydon iplacebo, spełniających kryterium zwiększenia masy ciała o ≥7% masy początkowej. Stwierdzonowystępowanie statystycznie istotnego zwiększenia liczby przypadków zwiększenia masy ciała w grupieotrzymującej rysperydon (18%), w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (9%). Analizując połączonedane z kontrolowanych placebo, trwających 3 tygodnie badań z udziałem dorosłych pacjentów z ostrą manią,poziom występowania zwiększenia masy ciała ≥7% w momencie zakończenia badania był porównywalnydla grup otrzymujących rysperydon (2,5%) oraz grup otrzymujących placebo (2,4%) i był nieznaczniewiększy w aktywnej grupie kontrolnej (3,5%).

W populacji dzieci i młodzieży wykazujących zaburzenia zachowania i inne zachowania destrukcyjne, wbadaniach długotrwałych stwierdzono zwiększenie masy ciała o średnio 7,3 kg po 12 miesiącach terapii.Oczekiwane zwiększenie masy ciała u zdrowych dzieci w wieku od 5 do 12 lat wynosi 3 do 5 kg rocznie. Wwieku od 12 do 16 lat, u dziewcząt utrzymuje się tempo zwiększania masy ciała wynoszące od 3 do 5 kgrocznie, podczas gdy u chłopców masa zwiększa się o około 5 kg rocznie.

Dodatkowe informacje dotyczące populacji specjalnych

Niepożądane działania produktu leczniczego obserwowane częściej u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem lub u dzieci, w porównaniu z populacją osób dorosłych, opisano poniżej:

Osoby w podeszłym wieku z otępieniem

U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem działaniami niepożądanymi opisywanymi w badaniachklinicznych były przemijające napady niedokrwienne oraz udary naczyniowe mózgu, występująceodpowiednio z częstością 1,4% i 1,5%. Dodatkowo opisywano występowanie następujących działańniepożądanych z częstością co najmniej dwukrotnie większą niż w innych populacjach osób dorosłych iwynoszącą ≥5%: zakażenia dróg moczowych, obrzęk obwodowy, letarg i kaszel.

Dzieci i młodzież

Z reguły działania niepożądane występujące u dzieci są podobne do działań niepożądanych obserwowanychu dorosłych.

U dzieci (w wieku od 5 do 17 lat) opisywano następujące działania niepożądane występujące z częstością≥5% i co najmniej dwa razy częściej niż w badaniach klinicznych u osób dorosłych: senność i (lub)uspokojenie, zmęczenie, ból głowy, wzmożone łaknienie, wymioty, zakażenie górnych dróg oddechowych,przekrwienie błony śluzowej nosa, ból brzucha, zawroty głowy, kaszel, gorączkę, drżenie, biegunkęi mimowolne oddawanie moczu.

Nie ma wystarczających badań dotyczących wpływu długotrwałego leczenia rysperydonem na dojrzewaniepłciowe i wzrost (patrz punkt 4.4, podpunkt „Dzieci i młodzież”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Opisywane objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowania wynikały na ogół z nasileniafarmakologicznego działania rysperydonu. Należały do nich: senność i sedacja, tachykardia, niedociśnienieoraz objawy pozapiramidowe. Po przedawkowaniu odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT idrgawki. Opisywano występowanie torsade de pointes w związku z jednoczesnym przedawkowaniemrysperydonu i paroksetyny.

W przypadku ostrego przedawkowania, należy zawsze brać pod uwagę możliwość zatrucia wieloma lekami jednocześnie.

Leczenie

Należy uzyskać i utrzymać drożność dróg oddechowych oraz zapewnić odpowiednią podaż tlenui wentylację. Należy rozważyć wykonanie płukania żołądka (gdy pacjent jest nieprzytomny, pozaintubowaniu) oraz podanie węgla aktywowanego ze środkami przeczyszczającym, i jedynie w przypadku,gdy od przyjęcia leku nie upłynęła godzina. Natychmiast należy rozpocząć monitorowanie czynności układukrążenia z ciągłym zapisem elektrokardiograficznym, w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca.

Nie ma swoistego antidotum na rysperydon, dlatego należy wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.Niedociśnienie i zapaść krążeniową należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak dożylnie podawanepłyny i (lub) leki sympatykomimetyczne. W przypadku wystąpienia ciężkich objawów pozapiramidowychnależy zastosować lek antycholinergiczny. Należy dokładnie obserwować pacjenta i monitorować parametryżyciowe do czasu ustąpienia objawów zatrucia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwpsychotyczneKod ATC: N05A X08

Mechanizm działania

Rysperydon jest wybiórczym antagonistą monoaminergicznym o unikatowych właściwościach.Charakteryzuje się dużym powinowactwem do receptorów serotoninergicznych 5-HT2 i dopaminergicznychD2. Rysperydon wiąże się również z receptorami alfa-1-adrenergicznymi i, z mniejszym powinowactwem, zreceptorami histaminergicznymi H1 i receptorami alfa-2-adrenergicznymi. Rysperydon nie wykazujepowinowactwa do receptorów cholinergicznych. Pomimo tego, że rysperydon jest silnym antagonistąreceptorów D2, co wiąże się z korzystnym wpływem na wytwórcze objawy schizofrenii, w mniejszymstopniu ogranicza on aktywność motoryczną i wywołuje katalepsję niż klasyczne leki antypsychotyczne.Zrównoważone ośrodkowe działanie antagonistyczne na receptory serotoninergiczne i dopaminergicznemoże zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych i rozszerzyćdziałanie terapeutyczne na objawy negatywne i zaburzenia afektywne występujące w przebiegu schizofrenii.

Działania farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność rysperydonu w krótkotrwałej terapii schizofrenii stwierdzono w czterech badaniach trwającychod 4 do 8 tygodni, które obejmowały ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii.W 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu, w którym stopniowo zwiększano dawki do 10mg/dobę (podawane dwa razy na dobę), stwierdzono, że rysperydon był bardziej skuteczny niż placebo wgoceny w skali Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). W 8-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu zzastosowaniem czterech stałych dawek rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwarazy na dobę), stwierdzono, że wszystkie cztery grupy wykazują lepsze wyniki w skali Positive and NegativeSyndrome Scale (PANSS) w porównaniu z placebo. W 8-tygodniowym badaniu dotyczącym porównaniadawek z zastosowaniem pięciu stałych dawek rysperydonu (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg i 16 mg na dobę,podawanych dwa razy na dobę), stwierdzono lepsze wyniki w skali PANSS dla grup otrzymujących dawki 4mg, 8 mg i 16 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg rysperydonu na dobę. W 4-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym porównania dawek, przeprowadzonym zzastosowaniem dwóch stałych dawek rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawanych raz na dobę), obiegrupy uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo, łącznie z całkowitym wynikiemPANSS i miarą odpowiedzi (>20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS). W ramach dłuższegobadania, dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie spełniających w większości kryteria DSM-IV dlaschizofrenii, i klinicznie stabilnych od co najmniej 4 tygodni w okresie przyjmowania lekówprzeciwpsychotycznych, randomizowano do grup otrzymujących 2 mg do 8 mg na dobę rysperydonu lubhaloperydolu i przez 1 do 2 lat prowadzono obserwacje czy nie występują nawroty choroby. U pacjentówprzyjmujących rysperydon stwierdzono znacząco dłuższy okres do wystąpienia nawrotu, w porównaniu zpacjentami otrzymującymi haloperydol.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność rysperydonu w monoterapii ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniemdwubiegunowym typu I , wykazano w trzech podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placeboprzeprowadzonych na około 820 pacjentach z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I, w oparciu o kryteriaDSM-IV. W badaniach tych wykazano, że rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (dawkapoczątkowa 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg w jednym badaniu) był znacząco bardziej skuteczny od placebow odniesieniu do wcześniej ustalonego punktu końcowego, tzn. zmiany w stosunku do wynikupoczątkowego w skali Young Mania Rating Scale (YMRS) w tygodniu 3. Wtórne wyniki skuteczności byłyogólnie zgodne z wynikami pierwotnymi. Odsetek pacjentów, u których po 3 tygodniach zanotowanozmniejszenie o ≥50% łącznego wyniku YMRS w stosunku do wyniku początkowego był znacząco większydla rysperydonu niż dla placebo. Jedno z trzech badań obejmowało grupę otrzymującą haloperydol, orazzastosowano w nim 9-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Skuteczność zostałazachowana przez cały 9-tygodniowy okres terapii podtrzymującej. Zmiana w stosunku do wynikupoczątkowego w skali YMRS postępowała w trakcie badania i była w tygodniu 12 porównywalna dlarysperydonu i haloperydolu.

Skuteczność rysperydonu podawanego ze środkami stabilizującymi nastrój, w leczeniu ostrej maniiwykazano w dwóch, trwających 3 tygodnie, podwójnie ślepych badaniach, obejmujących około 300pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń dwubiegunowych typu I. W jednym 3-tygodniowymbadaniu stwierdzono, że rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z dawką początkową wynoszącą2 mg na dobę podawaną z litem lub walproinianem, zapewniał osiąganie lepszego wyniku niż podawaniesamego litu lub walproinianu, w odniesieniu do określonego wcześniej punktu końcowego, tzn. zmianycałkowitego wyniku w skali YMRS w tygodniu 3 względem wartości początkowej. W drugim, trwającymtrzy tygodnie badaniu, rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z początkową dawką2 mg/dobę, w skojarzeniu z litem, walproinianem lub karbamazepiną nie okazał się skuteczniejszy niż samlit, walproinian lub karbamazepina w obniżaniu wyniku w skali YMRS. Możliwym wyjaśnieniemniepowodzenia tego badania jest indukcja klirensu rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu pod wpływemkarbamazepiny, co prowadzi do mniejszych niż terapeutyczne stężeń rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu.Gdy w analizie post-hoc wykluczono grupę karbamazepinową, rysperydon w skojarzeniu z litem iwalproinianem zapewniał większe obniżenie wyniku w skali YMRS, w porównaniu z działaniem samegolitu lub walproinianu.

Uporczywa agresja u pacjentów z otępieniem

Skuteczność rysperydonu w leczeniu Behawioralnych i Psychologicznych Objawów Demencji (ang.Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia - BPSD), obejmujących zaburzenia zachowania, takiejak: agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne, wykazano w trzechpodwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, badaniach przeprowadzonych z udziałem 1150 pacjentóww podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. W jednym z badań zastosowanostałe dawki rysperydonu wynoszące 0,5 mg, 1 mg i 2 mg na dobę. W dwóch badaniach z elastyczną dawką,podawano rysperydon w dawkach od 0,5 mg do 4 mg na dobę oraz odpowiednio od 0,5 mg do 2 mg na dobę.Stwierdzono statystycznie istotną i klinicznie znaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji, i mniejznaczną w leczeniu pobudzenia i psychozy u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem (wg pomiarów wskali Behavioural Pathology In Alzheimer’s Disease Rating Scale [BEGAVE-AD] i Cohen-MansfieldAgitation Inventory [CMAI]). Działanie terapeutyczne rysperydonu było niezależne od wyniku w skali Mini-Mental State Examination (MMSE),a w konsekwencji od zaawansowania otępienia, od uspokajającychwłaściwości rysperydonu, od obecności lub braku psychozy, od typu otępienia – związanego z chorobąAlzheimera, naczyniowego lub mieszanego (patrz także punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Zaburzenia zachowania

Skuteczność rysperydonu w krótkotrwałym leczeniu zachowań destrukcyjnych wykazano w dwóchpodwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych z udziałem 240 pacjentóww wieku od 5 do 12 lat, z diagnozą zaburzeń zachowania (ang. disruptive behaviour disorders - DBD) wgkryteriów DSM-IV oraz graniczną funkcją intelektualną lub łagodnym do umiarkowanego zaburzeniemzdolności uczenia się i (lub) upośledzeniem psychicznym. W tych dwóch badaniach stwierdzono, żerysperydon w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg mc. na dobę był znacznie skuteczniejszy od placebo w

odniesieniu do osiągania pierwotnego punktu końcowego, tzn. zmiany wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) względem wartości początkowej w tygodniu 6.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Rysperydon w postaci roztworu doustnego jest biorównoważny z rysperydonem w postaci tabletek powlekanych.

Rysperydon jest metabolizowany do 9-hydroksyrysperydonu, który ma podobne właściwościfarmakologiczne do właściwości rysperydonu (patrz Metabolizm i eliminacja).

Wchłanianie

Rysperydon jest po podaniu doustnym całkowicie wchłaniany i w ciągu 1 do 2 godzin osiąga maksymalnestężenie w osoczu krwi. Bezwzględna dostępność biologiczna rysperydonu po podaniu doustnym wynosi70% (CV=25%). Względna dostępność biologiczna rysperydonu po podaniu doustnym, uwolnionegoz tabletki wynosi 94% (CV=10%) w porównaniu z roztworem.

Obecność pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku, dlatego rysperydon może być podawany w trakcieposiłków lub pomiędzy posiłkami. Stan stacjonarny rysperydonu występuje u większości pacjentów w ciągujednego dnia. Stan stacjonarny rysperydonu występuje u większości pacjentów w ciągu jednego dnia. Stanstacjonarny 9-hydroksyrysperydonu występuje w ciągu 4-5 dni stosowania leku.

Dystrybucja

Dystrybucja rysperydonu przebiega szybko. Objętość dystrybucji wynosi 1 do 2 l/kg.W osoczu krwi rysperydon wiąże się z albuminami i kwaśną alfa-1-glikoproteiną.Rysperydon w osoczu krwi jest związany z białkami w 90%, a 9-hydroksyrysperydon w 77%.

Metabolizm i eliminacja

Rysperydon jest metabolizowany przez CYP 2D6 do 9-hydroksyrysperydonu, który ma podobnewłaściwości farmakologiczne do właściwości rysperydonu. Rysperydon i 9-hydroksyrysperydon tworzączynną frakcję przeciwpsychotyczną. CYP 2D6 podlega polimorfizmowi genetycznemu. Osoby intensywniemetabolizujące z udziałem CYP 2D6 szybko przekształcają rysperydon do 9-hydroksyrysperydon, podczasgdy osoby słabo metabolizujące z udziałem CYP 2D6 przekształcają go znacznie wolniej. Chociaż u osóbintensywnie metabolizujących jest mniejsze stężenie rysperydonu a większe stężenie 9-hydroksyrysperydonuniż u osób słabo metabolizujących, to farmakokinetyki rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu łącznie (tzw.czynna frakcja przeciwpsychotyczna), po podaniu dawki jednorazowej i wielokrotnych dawkach są podobnew obu populacjach.

Inną ścieżką metaboliczną rysperydonu jest N-dealkilacja. Badania in vitro przeprowadzone na ludzkichmikrosomach wątrobowych wykazały, że rysperydon w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje znaczącometabolizmu leków ulegających przemianom katalizowanym przez izoenzymy cytochromu P450, w tymCYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 i CYP 3A5. W okresie tygodnia odchwili podania, 70% dawki jest wydalane z moczem, a 14% z kałem. W moczu, rysperydon oraz 9-hydroksyrysperydon reprezentuje 35-45% dawki. Pozostała część to nieaktywne metabolity. Po podaniudoustnym pacjentom z psychozami, okres półtrwania rysperydonu wynosi około 3 godzin. Okres półtrwaniaw fazie eliminacji 9-hydroksyrysperydonu i czynnej frakcji o działaniu przeciwpsychotycznym wynosi 24godziny.

Liniowość lub nieliniowość

Stężenie rysperydonu w osoczu krwi w zakresie dawek terapeutycznych wykazuje zależność proporcjonalną do dawki.

Osoby w podeszłym wieku, osoby z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek

Badania dotyczące jednorazowej dawki rysperydonu podawanego doustnie wykazały większe stężenia wosoczu o średnio 43%, dłuższy okres półtrwania o 38% i zmniejszenie o 30% klirensu czynnej frakcjiprzeciwpsychotycznej u pacjentów w podeszłym wieku.

U dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej wynosił około 48% klirensu u młodych zdrowych dorosłych osób.

U dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej wynosiłokoło 31% klirensu u młodych zdrowych dorosłych osób.

Okres półtrwania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej wynosił 16,7 godzin u młodych dorosłych, 24,9godzin u dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (lub był około 1,5 razy dłuższy niż umłodych dorosłych), oraz 28,8 godzin u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (lub był około 1,7razy dłuższy niż u młodych dorosłych). Stężenie rysperydonu w osoczu krwi u pacjentów z niewydolnościąwątroby było prawidłowe, jednakże średnie stężenie wolnej frakcji rysperydonu zwiększyło się u tychpacjentów o około 37,1%.

Klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji podanego doustnie rysperydonu i czynnej frakcjiprzeciwpsychotycznej u dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie różniłysię znacząco od parametrów u młodych zdrowych dorosłych osób.

Dzieci i młodzież

U dzieci, właściwości farmakokinetyczne rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej są zbliżone do właściwości farmakokinetycznych u osób dorosłych.

Płeć, rasa, palenie tytoniu

Analiza farmakokinetyki w populacji nie ujawniła wyraźnego wpływu płci, rasy, czy palenia tytoniu nafarmakokinetykę rysperydonu lub jego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących (pod)przewlekłej toksyczności, przeprowadzonych na niedojrzałych płciowoszczurach i psach, zaobserwowano zależne od dawki działanie na gruczoły piersiowe i układ rozrodczy usamców i samic. Działania te wynikały ze zwiększonych stężeń prolaktyny w surowicy krwi, na skutekzablokowania receptora dopaminergicznego D2 przez rysperydon. Ponadto badania na kulturach tkankowychsugerują, że rozwój komórek w guzach piersi u ludzi może być stymulowany przez prolaktynę. Rysperydonnie działał teratogennie na płód u szczurów i królików. W badaniach nad wpływem rysperydonu narozmnażanie u szczurów, działania niepożądane dotyczyły zachowań rodziców podczas kojarzenia się wpary oraz masy urodzeniowej i przeżywalności potomstwa. U szczurów ekspozycja na rysperydon w okresiepłodowym wiązała się z deficytami funkcji poznawczych u zwierząt dorosłych. Inne leki będąceantagonistami dopaminy, podane ciężarnym zwierzętom, negatywnie oddziaływały na uczenie się i rozwójmotoryczny potomstwa.

W badaniach toksykologicznych przeprowadzanych na młodych szczurach stwierdzano zwiększonąśmiertelność i opóźnienie rozwoju u ich potomstwa. W 40-tygodniowym badaniu wystąpiło opóźnieniedojrzewania płciowego u młodych psów. Na podstawie pola pod krzywą (AUC) nie stwierdzono zaburzeniawzrostu kości długich u psów przy narażeniu 3,6 razy większym od maksymalnej ekspozycji u młodzieży(1,5 mg/dobę), natomiast u młodzieży w przypadku ekspozycji 15 razy większej od maksymalnej ekspozycjina lek u ludzi, zaobserwowano wpływ na kości długie i dojrzewanie płciowe.

Rysperydon nie wykazywał działania genotoksycznego w szeregu testów. W badaniach nad działaniemrakotwórczym rysperydonu u szczurów i myszy obserwowano powiększenie gruczolaka przysadki (mysz),gruczolaka trzustki (szczur), gruczolaka gruczołów mlecznych (oba gatunki). Guzy te można powiązać zprzedłużającym się antagonizmem rysperydonu względem receptora D2 i hiperprolaktynemią. Znaczenie tychobserwacji dotyczących gryzoni dla ryzyka stosowania leku u ludzi jest nieznane. Modele zwierzęce in vitroi in vivo wykazały, że duże dawki rysperydonu mogą powodować wydłużenie odstępu QT, teoretyczniezwiększającego u pacjentów ryzyko częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Kwas winowy

Kwas benzoesowy (E 210)

Kwas solny stężony (do ustalenia pH 1,60-1,95) Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produkt Ryspolit jest niekompatybilny z większością rodzajów herbaty, w tym z herbatą czarną.

6.3 Okres ważności

3 lata

Po pierwszym otwarciu butelki: 4 miesiące

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze oranżowego szkła (typu III) z zakrętką PP/LDPE z zabezpieczeniem przed dziećmi, z pipetkąLDPE/PS, umieszczona w tekturowym pudełku, zawierająca 30 ml, 60 ml, 100 ml lub 120 ml produktuleczniczego.

Do butelki jest dołączona pipetka dozująca z LDPE/PS, z podziałką w mililitrach co 0,25 ml. Dołączony jesttakże uchwyt do pipetki (z LDPE).

Pipetka dozująca dołączona do butelki 30 ml, 60 ml oraz 100 ml jest wyskalowana w miligramach imililitrach od najmniejszej wartości 0,25 ml do maksymalnej wartości 3 ml. Na pipetce dozującej jestzaznaczona podziałka co 0,25 ml (co odpowiada 0,25 mg roztworu doustnego) aż do 3 ml (co odpowiada3 mg roztworu doustnego). Pipetka dozująca dołączona do butelki 120 ml jest wyskalowana w miligramachi mililitrach od najmniejszej wartości 0,25 ml do maksymalnej wartości 4 ml. Na pipetce dozującej jestzaznaczona podziałka co 0,25 ml (co odpowiada 0,25 mg roztworu doustnego) aż do 4 ml (co odpowiada4 mg roztworu doustnego).

Wskazówki dotyczące stosowania pipetki dołączonej do preparatu Ryspolit, roztwór doustny:

1. Z butelki zdjąć zakrętkę, dociskając ją i obracając przeciwnie do ruchu wskazówek zegara.

2. Postawić butelkę na płaskiej powierzchni.

3. Zanurzyć pipetkę w butelce.

4. Przytrzymując dolny pierścień, podciągnąć górny pierścień do góry tak, by oznaczenia pobieranej

ilości leku (mg lub ml) były widoczne.

5. Przytrzymując dolny pierścień, wyjąć pipetkę z butelki.

6. By opróżnić pipetkę, należy nacisnąć na górny pierścień, wciąż przytrzymując dolny.

7. Zawartość pipetki może być wyciśnięta bezpośrednio do ust lub do szklanki z wodą mineralną, sokiem pomarańczowym lub czarną kawą.

8. Przepłukać pipetkę wodą.

9. Na butelkę należy założyć zakrętkę i zakręcić zgodnie z ruchem wskazówek zegara, aż do pełnego

zatrzaśnięcia.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.