CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ryspolit, 2 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 2 mg rysperydonu.

Substancje pomocnicze: laktoza bezwodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana, z rowkiem dzielącym, o wymiarach 10 mm x 5mm, z wytłoczonym oznaczeniem „T2”. Tabletkę można podzielić na połowy.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Ryspolit jest wskazany w leczeniu schizofrenii.

Produkt leczniczy Ryspolit jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.

Produkt leczniczy Ryspolit jest wskazany w krótkotrwałym leczeniu (do 6 tygodni) uporczywej agresji upacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego w stopniu umiarkowanym do ciężkiego, nie reagujących nametody niefarmakologiczne oraz gdy istnieje ryzyko, że pacjent będzie stanowił zagrożenie dla samegosiebie lub innych osób.

Produkt leczniczy Ryspolit jest wskazany w krótkotrwałym objawowym (do 6 tygodni) leczeniu uporczywejagresji w przebiegu zaburzeń zachowania u dzieci w wieku od 5 lat i młodzieży ze sprawnością intelektualnąponiżej przeciętnej bądź upośledzonych umysłowo, zdiagnozowanych według kryteriów DSM – IV,u których nasilenie agresji i innych zachowań destrukcyjnych wymaga leczenia farmakologicznego.Farmakoterapia powinna stanowić integralną część wszechstronnego programu terapeutycznego,obejmującego działania psychospołeczne i edukacyjne. Zaleca się, aby rysperydon był przepisywany przezlekarza specjalistę w dziedzinie neurologii dziecięcej oraz psychiatrii dziecięcej i młodzieżowej lub lekarzaspecjalizującego się w leczeniu zaburzeń zachowania u dzieci i młodzieży.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Schizofrenia

Dorośli

Produkt leczniczy Ryspolit może być podawany raz lub dwa razy na dobę.

1

Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg rysperydonu na dobę. Dawka może być zwiększona drugiego dniado 4 mg na dobę. Od tego momentu dawka może pozostać niezmieniona albo, jeśli zaistnieje takakonieczność, indywidualnie dostosowywana. Przeciętna, optymalna dawka terapeutyczna wynosi od 4 mg do6 mg na dobę. U niektórych pacjentów może być wskazane wolniejsze dostosowywanie dawki oraz mniejszadawka początkowa i podtrzymująca.

Dawki większe niż 10 mg na dobę nie wykazują większej skuteczności niż mniejsze dawki, mogą natomiastpowodować zwiększenie częstości występowania objawów pozapiramidowych. Nie zbadano bezpieczeństwastosowania dawek większych niż 16 mg na dobę, a zatem nie zaleca się ich stosowania.

Pacjenci w wieku podeszłym

Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mg dwa razy na dobę. Dawka może być indywidualniedostosowywana i zwiększana o 0,5 mg dwa razy na dobę do dawki 1 mg do 2 mg dwa razy na dobę.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Ryspolit nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schizofrenią ze względu na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Dorośli

Produkt leczniczy Ryspolit należy podawać raz na dobę, dawka początkowa to 2 mg.

W razie konieczności, dawkę powinno zwiększać się o 1 mg raz na dobę, nie częściej niż co 24 godziny.Dawkę rysperydonu można dostosowywać indywidualnie w zakresie od 1 mg do 6 mg na dobę w zależnościod optymalnej skuteczności i tolerancji u każdego pacjenta. Nie zbadano bezpieczeństwa stosowania dawekwiększych niż 6 mg na dobę w leczeniu epizodów maniakalnych.

Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych objawowo, kontynuacja leczenia produktem leczniczym Ryspolit musi być weryfikowana i uzasadniona aktualnym stanem pacjenta.

Pacjenci w wieku podeszłym

Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mg dwa razy na dobę. Dawka może być indywidualniedostosowywana i zwiększana o 0,5 mg dwa razy na dobę do dawki 1 mg do 2 mg dwa razy na dobę.Należy zachować ostrożność, ze względu na niewystarczające doświadczenie kliniczne dotyczącestosowania u osób w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Ryspolit nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat z epizodamimaniakalnymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, ze względu na brak wystarczającychdanych dotyczących skuteczności.

Uporczywa agresja u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego w stopniu umiarkowanym do

ciężkiego

Zalecana dawka początkowa wynosi 0,25 mg dwa razy na dobę. Dawkę początkową można uzyskać dzielącna połowy tabletka 0,5 mg. Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SA nie posiadają pozwolenia nadopuszczenie do obrotu tabletki podzielnej, zawierającej 0,5 mg rysperydonu. Zaleca się więc stosowanietabletek podzielnych zawierających 0,5 mg rysperydonu, innego wytwórcy. W razie konieczności, dawkamoże być indywidualnie zwiększana o 0,25 mg dwa razy na dobę, nie częściej, niż co drugi dzień.Optymalna dawka dla większości pacjentów wynosi 0,5 mg dwa razy na dobę. U niektórych pacjentów możejednak być konieczne stosowanie dawek do 1 mg dwa razy na dobę.

Nie należy stosować produktu leczniczego Ryspolit dłużej niż 6 tygodni w leczeniu uporczywej agresji u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego.

Pacjentów należy poddawać regularnej i częstej ocenie rozważając potrzebę kontynuacji leczenia.

2

Zaburzenia zachowania

Dzieci i młodzież w wieku od 5 do 18 lat.

U osób o masie ciała 50 kg lub powyżej, zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mg raz na dobę. W raziekonieczności, dawkowanie może być indywidualnie dostosowywane poprzez zwiększanie dawki o 0,5 mgraz na dobę, nie częściej, niż co drugi dzień. Optymalna dawka dla większości pacjentów wynosi 1 mg razna dobę. Niemniej, w leczeniu niektórych pacjentów rysperydon jest skuteczny w dawce 0,5 mg raz na dobę,natomiast u innych najlepsze wyniki uzyskuje się podczas stosowania leku w dawce 1,5 mg raz na dobę.U osób o masie ciała poniżej 50 kg, zalecana dawka początkowa wynosi 0,25 mg raz na dobę. ZakładyFarmaceutyczne POLPHARMA SA nie posiadają pozwolenia na dopuszczenie do obrotu tabletki podzielnej,zawierającej 0,5 mg rysperydonu. Zaleca się więc stosowanie tabletek podzielnych zawierających 0,5 mgrysperydonu, innego wytwórcy. W razie konieczności, dawkowanie może być indywidualniedostosowywane poprzez zwiększanie dawki o 0,25 mg na dobę, nie częściej, niż co drugi dzień. Optymalnadawka dla większości pacjentów wynosi 0,5 mg raz na dobę. Niemniej, w leczeniu niektórych pacjentówrysperydon jest skuteczny w dawce 0,25 mg raz na dobę, natomiast u innych najlepsze wyniki uzyskuje siępodczas stosowania leku w dawce 0,75 mg raz na dobę.

Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych objawowo, kontynuacja leczenia rysperydonem powinna być weryfikowana i uzasadniona aktualnym stanem pacjenta.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ryspolit u dzieci w wieku poniżej 5 lat, ze względu naniewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rysperydonu w tymwskazaniu u dzieci w wieku poniżej 5 lat.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek eliminacja czynnej frakcji przeciwpsychotycznej następujewolniej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stężenie wolnej frakcji rysperydonu w osoczu jestzwiększone.

Bez względu na rodzaj wskazania terapeutycznego, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, powinno się zmniejszyć o połowę dawkę początkową i kolejne dawki rysperydonu oraz stosowaćwolniejsze zwiększanie dawek.

W tej grupie pacjentów produkt leczniczy Ryspolit powinien być stosowany z ostrożnością.

Sposób podania

Produkt leczniczy Ryspolit przeznaczony jest do stosowania doustnego. Pokarm nie wpływa na wchłanianie rysperydonu.

W przypadku przerwania stosowania produktu leczniczego, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Ponagłym odstawieniu leków przeciwpsychotycznych stosowanych w dużych dawkach, bardzo rzadkoopisywano objawy wynikające z ich odstawienia, w tym: nudności, wymioty, nadmierne pocenie sięi bezsenność (patrz punkt 4.8). Mogą także ponownie wystąpić objawy psychotyczne i ruchy mimowolne(takie jak akatyzje, dystonie i dyskinezy).

Zamiana innych leków przeciwpsychotycznych na rysperydon

Jeśli ma to uzasadnienie medyczne, zaleca się stopniowe wycofywanie stosowanego poprzednio leczeniapodczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Ryspolit. Również, jeżeli ma to uzasadnieniemedyczne, zamianę leków przeciwpsychotycznych w postaci depot na terapię produktem leczniczymRyspolit, należy rozpocząć od zastąpienia nim następnego planowanego wstrzyknięcia. Okresowo, należyrozważać konieczność kontynuacji podawania leków przeciw parkinsonizmowi.

4.3 Przeciwwskazania

3

Nadwrażliwość na rysperydon lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem

Umieralność ogólna

W metaanalizie 17 kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem atypowych lekówprzeciwpsychotycznych, w tym również rysperydonu, u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, którzyotrzymywali atypowe leki przeciwpsychotyczne, występowała zwiększona umieralność w porównaniu zgrupą otrzymującą placebo. W badaniach rysperydonu kontrolowanych placebo, w tej populacji pacjentów,częstość zgonów wynosiła 4,0% wśród pacjentów leczonych rysperydonem i 3,1% wśród pacjentówotrzymujących placebo. Iloraz szans przy 95% przedziale ufności wynosił 1,21 (0,7: 2,1). Średni wiekzmarłych pacjentów wynosił 86 lat (w przedziale od 67 do 100 lat).

Jednoczesne stosowanie furosemidu

W badaniach klinicznych rysperydonu, kontrolowanych placebo, przeprowadzanych u pacjentów wpodeszłym wieku z otępieniem, w grupie otrzymującej rysperydon i furosemid, obserwowano występowaniewiększej śmiertelności (7,3%; średni wiek pacjentów 89 lat, w przedziale od 75 do 97 lat) w porównaniu dopacjentów leczonych samym rysperydonem (3,1%; średni wiek pacjentów 84 lata, w przedziale od 70 do 96lat) lub otrzymujących sam furosemid (4,1%; średni wiek pacjentów 80 lat, w przedziale od 67 do 90 lat).Zwiększoną umieralność u pacjentów leczonych rysperydonem oraz furosemidem stwierdzono w dwóchspośród czterech badań klinicznych. Jednoczesne podawanie rysperydonu z innymi diuretykami (głównietiazydowymi w małych dawkach) nie powodowało podobnych skutków.

Nie znaleziono dotąd jednoznacznego patofizjologicznego mechanizmu, który mógłby tłumaczyć teobserwacje, i czynnika powodującego zgon. Należy jednak zachować szczególną ostrożność i rozważyćryzyko i korzyści przed podjęciem decyzji o jednoczesnym podawaniu tych leków oraz podawaniurysperydonu z innymi diuretykami o silnym działaniu. Nie stwierdzono zwiększonej umieralności upacjentów leczonych równocześnie rysperydonem i innymi diuretykami. Niezależnie od stosowanegoleczenia, odwodnienie jest ogólnym czynnikiem ryzyka wpływającym na umieralność i dlatego u pacjentóww podeszłym wieku z otępieniem nie powinno się do niego dopuszczać.

Zdarzenia niepożądane naczyniowo-mózgowe (ang. Cerebrovascular Adverse Events, CVAE)

W kontrolowanych placebo badaniach pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, stwierdzonozwiększenie częstości (około trzykrotne) występowania zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych,takich jak udar mózgu (w tym przypadki śmiertelne) i przemijające napady niedokrwienne, u pacjentówleczonych rysperydonem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (średni wiek 85 lat; przedział:73-97 lat). Połączone dane z sześciu badań kontrolowanych placebo przeprowadzonych w grupach głównieosób w podeszłym wieku (wiek >65 lat) z otępieniem, wykazały, że zdarzenia niepożądane naczyniowo-mózgowe (ciężkie i nieciężkie, łącznie) wystąpiły u 3,3% (33/1009) pacjentów leczonych rysperydonem,oraz u 1,2% (8/712) pacjentów, którym podawano placebo. Iloraz szans (przy 95% przedziale ufności)wynosił 2,96 (1,34; 7,50). Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Zwiększone ryzyko niemoże być wykluczone dla innych leków przeciwpsychotycznych ani innych populacji. Produkt leczniczyRyspolit należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu.

Ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych było znacząco większe u pacjentów zotępieniem typu mieszanego czy naczyniowego niż u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego.Dlatego pacjenci z innymi typami otępienia niż otępieniem typu alzheimerowskiego nie powinni być leczenirysperydonem.

Lekarzom zaleca się wnikliwe przeprowadzanie oceny ryzyka i korzyści ze stosowania produktu leczniczegoRyspolit u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, z uwzględnieniem indywidualnych czynnikówryzyka udaru mózgu. Pacjentom lub opiekunom należy polecić natychmiastowe zgłaszanie objawów

4

przedmiotowych i podmiotowych potencjalnych zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych, takich jaknagłe osłabienie lub zdrętwienie twarzy, rąk lub nóg oraz problemy z mową lub z widzeniem. Bezzwłocznienależy wtedy rozważyć wszelkie opcje terapeutyczne, włącznie z przerwaniem leczenia rysperydonem.

Produkt leczniczy Ryspolit należy stosować wyłącznie w krótkotrwałym leczeniu uporczywej agresji upacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wspierając metodynie farmakologiczne wykazujące ograniczoną skuteczność lub jej brak, oraz gdy istnieje potencjalne ryzyko,że pacjent będzie stanowił zagrożenie dla samego siebie lub innych.

Pacjentów należy poddawać regularnej ocenie z rozważeniem potrzeby kontynuacji leczenia.

Niedociśnienie ortostatyczne

W związku z tym, że rysperydon blokuje receptory alfa, może wystąpić niedociśnienie (niedociśnienieortostatyczne), zwłaszcza podczas początkowej fazy dostosowywania dawki. Obserwowano klinicznieistotne niedociśnienie po wprowadzeniu leku do obrotu, w przypadku jednoczesnego stosowania lekówprzeciwnadciśnieniowych. Produkt leczniczy Ryspolit należy stosować z ostrożnością u pacjentów zchorobami układu krążenia (np. niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia przewodzenia,odwodnienie, hipowolemia, choroby naczyniowo-mózgowe) i zgodnie z zaleceniami, zwiększać dawkęstopniowo (patrz punkt 4.2.). W przypadku wystąpienia niedociśnienia, należy rozważyć zmniejszeniedawki.

Późne dyskinezy/objawy pozapiramidowe

Działanie leków wykazujących właściwości antagonistyczne w stosunku do receptorów dopaminowychzwiązane jest z występowaniem późnych dyskinez, charakteryzujących się rytmicznymi, mimowolnymiruchami, zwłaszcza mięśni języka i (lub) mięśni twarzy. Wystąpienie objawów pozapiramidowych jestczynnikiem ryzyka wystąpienia późnych dyskinez. W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych iprzedmiotowych późnych dyskinez, należy rozważyć przerwanie leczenia wszelkimi lekamiprzeciwpsychotycznymi.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Donoszono o występowaniu - podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych - złośliwego zespołuneuroleptycznego, charakteryzującego się: podwyższeniem temperatury ciała, sztywnością mięśni,niestabilnością układu autonomicznego, zaburzeniami świadomości i zwiększeniem aktywności fosfokinazykreatynowej w surowicy krwi. Ponadto, może wystąpić mioglobinuria (rabdomioliza) i ostra niewydolnośćnerek. W takim przypadku należy przerwać stosowanie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tymproduktu leczniczego Ryspolit.

Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy’ego

Przed przepisaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu leczniczego Ryspolit, pacjentom zchorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy’ego, lekarze powinni rozważyć stosunek ryzykado korzyści. Rysperydon może zaostrzyć przebieg choroby Parkinsona. U pacjentów obu grup możewystępować zwiększone ryzyko wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego i zwiększona wrażliwośćna leki przeciwpsychotyczne; ci pacjenci zostali wyłączeni z badań klinicznych. Objawy zwiększonejwrażliwości na leki przeciwpsychotyczne mogą obejmować: splątanie, zaburzenie świadomości,niestabilność postawy z częstymi upadkami, które towarzyszą objawom pozapiramidowym.

Hiperglikemia

Podczas leczenia rysperydonem, w bardzo rzadkich przypadkach, stwierdzano wystąpienie hiperglikemii lubzaostrzenie przebiegu wcześniej występującej cukrzycy. U pacjentów z cukrzycą lub z czynnikami ryzykawystąpienia cukrzycy zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej.

5

Hiperprolaktynemia

Badania hodowli tkankowych wskazują, że prolaktyna może stymulować wzrost komórek nowotworowychw guzach piersi u ludzi. Pomimo, że nie stwierdzono do tej pory w badaniach klinicznychi epidemiologicznych wyraźnego związku z podawanymi lekami przeciwpsychotycznymi, należy zachowaćostrożność u pacjentów z wywiadem w tym kierunku.

Produkt leczniczy Ryspolit należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej:hiperprolaktynemią lub z guzami prolaktynozależnymi.

Wydłużenie odstępu QT

Wydłużenie odstępu QT było bardzo rzadko zgłaszane po wprowadzeniu rysperydonu do obrotu. Podobniejak inne leki przeciwpsychotyczne, należy zachować ostrożność przepisując rysperydon pacjentom zrozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową, wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, bradykardiąlub zaburzeniem równowagi elektrolitowej (niedoborem potasu lub magnezu), ponieważ lek może zwiększaćryzyko wystąpienia arytmii.

Ostrożność należy także zachować w przypadku stosowania rysperydonu jednocześnie z innymi lekamiwydłużającymi odstęp QT.

Drgawki

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Ryspolit u pacjentów z drgawkami w wywiadzie lub z innymi stanami, które mogą obniżać próg drgawkowy.

Priapizm

W związku z działaniem blokującym receptor alfa-adrenergiczny, podczas leczenia produktem leczniczymRyspolit może wystąpić priapizm.

Regulacja temperatury ciała

Lekom przeciwpsychotycznym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu do obniżaniatemperatury podstawowej ciała. Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności w przypadkuprzepisywania produktu leczniczego Ryspolit pacjentom, u których mogą wystąpić czynniki sprzyjającepodwyższeniu podstawowej temperatury ciała, np. wykonujących intensywny wysiłek fizyczny, narażonychna działanie ekstremalnie wysokich temperatur, przyjmujących jednocześnie leki o działaniuprzeciwcholinergicznym lub odwodnionych.

Dzieci i młodzież

Przed przepisaniem rysperydonu dzieciom i młodzieży z zaburzeniami zachowania należy przeprowadzićdokładną analizę fizycznych i społecznych przyczyn zachowań agresywnych, takich jak ból czy niewłaściwewymagania środowiskowe.

Działanie sedatywne rysperydonu należy w tej populacji dokładnie obserwować ze względu na możliwywpływ na zdolność uczenia się. Zmiana czasu podawania rysperydonu może zmniejszyć wpływ sedacji nakoncentrację u dzieci i młodzieży.

Podawanie rysperydonu wiązało się z umiarkowanym zwiększeniem masy ciała i wskaźnika masy ciała(BMI). Zmiany wzrostu stwierdzane w długotrwałych, otwartych badaniach rozszerzonych mieściły się wnormach określonych dla danego wieku. Wpływ długotrwałego leczenia rysperydonem na dojrzewaniepłciowe i wzrost nie został wystarczająco zbadany.

Ze względu na możliwość wpływu dłużej trwającej hiperprolaktynemii na rozwój fizyczny i dojrzewaniepłciowe dzieci i młodzieży, należy prowadzić regularną ocenę kliniczną stanu endokrynologicznegopacjenta, obejmującą pomiary wzrostu, masy ciała, dojrzewania płciowego, kontrolę występowaniamiesiączkowania i innych potencjalnych działań prolaktynozależnych.

6

Podczas leczenia rysperydonem należy regularnie kontrolować występowanie objawówpozapiramidowych oraz innych zaburzeń ruchu.

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ze względu na występujące często u pacjentów leczonych lekamiprzeciwpsychotycznymi nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, przed rozpoczęciem leczenia i podczas leczeniarysperydonem należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ i podjąć odpowiedniedziałania zapobiegawcze.

Substancje pomocnicze

Tabletki powlekane zawierają laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy,niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinniprzyjmować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych zalecana jest ostrożność podczasprzepisywania rysperydonu jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QT, np.: leki przeciwarytmiczneklasy IA (np.: chinidyna, dyzopiramid, prokainamid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np.: amiodaron,sotalol), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np.: amitryptylina), czteropierścieniowe lekiprzeciwdepresyjne (np.: maprotylina), niektóre leki przeciwhistaminowe, inne leki przeciwpsychotyczne,niektóre leki przeciwmalaryczne (np.: chinina i meflochina), oraz z lekami powodującymi zaburzeniarównowagi elektrolitowej (hipokaliemia, hipomagnezemia), bradykardię lub z lekami hamującymimetabolizm wątrobowy rysperydonu. Powyższa lista ma charakter informacyjny i nie jest listą wyczerpującą.

Możliwość wpływu produktu leczniczego Ryspolit na inne leki

Rysperydon należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z innymi substancjami działającymi ośrodkowo -w szczególności produktami zawierającymi alkohol, opioidy, leki przeciwhistaminowe orazbenzodiazepiny - ze względu na zwiększone ryzyko sedacji.

Rysperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminergicznych. Jeśli toskojarzenie wydaje się konieczne, szczególnie w schyłkowej fazie choroby Parkinsona należy zastosowaćnajmniejsze skuteczne dawki obu leków.

Po wprowadzeniu rysperydonu do obrotu obserwowano istotne klinicznie niedociśnienie po zastosowaniurysperydonu w skojarzeniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi.

Rysperydon nie ma istotnego klinicznie wpływu na parametry farmakokinetyczne litu, kwasu walproinowego, digoksyny lub topiramatu.

Możliwość wpływu innych leków na produkt leczniczy Ryspolit

Karbamazepina zmniejsza stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu krwi.Podobne działanie można zaobserwować podczas stosowania leków, takich jak np. ryfampicyna, fenytoina ifenobarbital, indukujących enzym wątrobowy CYP 3A4 jak również glikoproteinę P. W przypadkurozpoczynania lub przerwania leczenia karbamazepiną lub innymi lekami indukującymi enzym wątrobowyCYP 3A4 i (lub) glikoproteinę P (P-gp), lekarz powinien ponownie określić dawkowanie produktuleczniczego Ryspolit.

Fluoksetyna i paroksetyna, inhibitory CYP 2D6 zwiększają stężenia rysperydonu w osoczu krwi, ale wmniejszym stopniu jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Oczekuje się, że inne inhibitory CYP 2D6,

7

takie jak chinidyna mogą wpływać w podobny sposób na stężenia rysperydonu w osoczu. Jeżeli rozpoczynasię lub kończy równoczesne stosowanie fluoksetyny lub paroksetyny z rysperydonem, lekarz powinienponownie ocenić dawkowanie rysperydonu.

Werapamil - inhibitor CYP 3A4 i P-gp, zwiększa stężenie rysperydonu w osoczu.

Galantamina i donepezyl nie mają istotnego klinicznie wpływu na parametry farmakokinetyczne rysperydonu i czynną frakcję przeciwpsychotyczną rysperydonu.

Pochodne fenotiazyny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i niektóre leki beta-adrenolityczne mogąpowodować zwiększenie stężenia rysperydonu w osoczu krwi, ale nie jego czynnej frakcjiprzeciwpsychotycznej. Amitryptylina nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne rysperydonu ani naczynną frakcję przeciwpsychotyczną. Cymetydyna i ranitydyna zwiększają dostępność biologicznąrysperydonu, ale jedynie w minimalnym stopniu wpływają na czynną frakcję przeciwpsychotyczną.Erytromycyna inhibitor CYP 3A4 nie zmienia farmakokinetyki rysperydonu ani jego czynnej frakcjiprzeciwpsychotycznej.

Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np.: metylofenidatu) z rysperydonem u dzieci i młodzieży nie wpływa na farmakokinetykę ani skuteczność rysperydonu.

Zwiększona umieralność u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem stosujących równocześnie furosemid – patrz punkt 4.4.

Jednoczesne stosowanie doustne rysperydonu z paliperydonem nie jest zalecane, ponieważ paliperydon jestaktywnym metabolitem rysperydonu i takie skojarzenie może prowadzić do dodatkowej ekspozycji naczynną frakcję przeciwpsychotyczną.

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania rysperydonu u kobiet w okresie ciąży. Unoworodków matek, które stosowały leki przeciwpsychotyczne (w tym produkt Ryspolit) w trzecimtrymestrze ciąży, istnieje ryzyko wystąpienia po porodzie działań niepożądanych, w tym objawypozapiramidowe i (lub) objawy z odstawienia, które mogą różnić się nasileniem i czasem trwania. Istniejądoniesienia o występowaniu pobudzenia, hipertonii, hipotonii, drżenia, senności, zaburzeń oddechowych lubzaburzenia karmienia. Z tego względu noworodki należy uważnie monitorować.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego rysperydonu, lecz stwierdzano innegorodzaju toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jestznane. Produktu leczniczego Ryspolit nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględniekonieczne.

W przypadku konieczności przerwania leczenia rysperydonem w okresie ciąży, nie należy przerywaćleczenia gwałtownie.

Laktacja

W badaniach przeprowadzanych na zwierzętach stwierdzono przenikanie rysperydonui 9-hydroksyrysperydonu do mleka. Wykazano również, że rysperydon i 9-hydroksyrysperydon takżeprzenikają w małych ilościach do mleka kobiet karmiących piersią. Brak danych dotyczących działańniepożądanych występujących u niemowląt karmionych piersią. Dlatego należy rozważyć stosunek korzyściz karmienia piersią do potencjalnego ryzyka dla dziecka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Ryspolit może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn, ze względu na potencjalne oddziaływanie na układ nerwowy i zaburzeniawidzenia (patrz punkt 4.8). Dlatego pacjentom należy doradzać powstrzymanie się od prowadzeniasamochodu lub obsługiwania maszyn do czasu poznania ich indywidualnej wrażliwość na lek.

8

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (częstość występowania ≥ 10%) to: parkinsonizm, ból głowyoraz bezsenność.

Poniżej podano wszystkie działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu lekudo obrotu. Zastosowano następujące określenia odnoszące się do częstości występowania: bardzo często(≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100), rzadko(≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnieze zmniejszającym się nasileniem.

Działania niepożądane leku wg klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania

Badania diagnostyczne

Często zwiększenie stężenia prolaktyny we krwia, zwiększenie masy ciałaNiezbyt często wydłużenie odstępu QT w EKG, zmiany w EKG, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zmniejszenie liczby białych krwinek, podwyższenie temperatury ciała, zwiększenie liczby eozynofilów, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi

Rzadko obniżenie temperatury ciała Zaburzenia serca

Często tachykardia

Niezbyt często blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, migotanie

przedsionków, bradykardia zatokowa, kołatanie serca Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często niedokrwistość, trombocytopenia Rzadko granulocytopenia Nieznana częstość agranulocytoza Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często parkinsonizmb, ból głowy

Często akatyzjab, zawroty głowy, drżenieb, dystoniab, senność, sedacja, letarg,

dyskinezab

Niezbyt często brak reakcji na bodźce, utrata świadomości, omdlenie, obniżony poziom świadomości, udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny, dyzartria, zaburzenia uwagi, nadmierna senność, zawroty głowy po zmianie pozycji ciała, zaburzenia równowagi, późna dyskineza, zaburzenia mowy, zaburzenia koordynacji, niedoczulica

Rzadko złośliwy zespół neuroleptyczny, śpiączka cukrzycowa, zaburzenia naczyniowo-

mózgowe, niedokrwienie mózgu, zaburzenia ruchu Zaburzenia oka

Często niewyraźne widzenie

Niezbyt często zapalenie spojówek, przekrwienie oczu, wydzielina z oczu, opuchnięcie oczu, suche oko, zwiększone łzawienie, światłowstręt

Rzadko zmniejszona ostrość widzenia, uciekanie gałek ocznych, jaskra Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często ból ucha, szum w uszach

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często duszność, krwawienie z nosa, kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa, ból gardła i

krtani

9

Niezbyt często świszczący oddech, zachłystowe zapalenie płuc, przekrwienie płuc, zaburzenia oddychania, rzężenie, przekrwienie dróg oddechowych, dysfoniaRzadko zespół bezdechu sennego, hiperwentylacjaZaburzenia żołądka i jelit

Często wymioty, biegunka, zaparcie, nudności, ból brzucha, niestrawność, suchość w jamie

ustnej, dolegliwości żołądkowe

Niezbyt często utrudnione połykanie, zapalenie błony śluzowej żołądka, nietrzymanie kału, masy kałowe w podbrzuszu

Rzadko niedrożność jelit, zapalenie trzustki, obrzęk warg, zapalenie czerwieni wargowejZaburzenia nerek i dróg moczowych

Często mimowolne oddawanie moczu

Niezbyt często bolesne oddawanie moczu, nietrzymanie moczu, częstomocz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często wysypka, rumień

Niezbyt często obrzęk naczynioruchowy, zmiany skórne, zaburzenia skóry, świąd, trądzik, odbarwienia skóry, łysienie, łojotokowe zapalenie skóry, suchość skóry, nadmierne rogowacenie

Rzadko łupież

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często ból stawów, ból pleców, ból kończyn

Niezbyt często osłabienie mięśni, ból mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, nieprawidłowa postawa, sztywność stawów, ból pochodzenia mięśniowo-kostnego w klatce piersiowejRzadko rabdomioliza Zaburzenia endokrynologiczne

Rzadko nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznegoZaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często wzmożone łaknienie, zmniejszone łaknienie Niezbyt często anoreksja, nadmierne pragnienie Bardzo rzadko cukrzycowa kwasica ketonowa

Nieznana częstość zatrucie wodne Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często zapalenie płuc, grypa, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych,

zakażenie dróg moczowych

Niezbyt często zapalenie zatok, zakażenie wirusowe, zapalenie ucha, zapalenie migdałków, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie ucha środkowego, zakażenie oka, zakażenie miejscowe, zapalenie skóry wywołane przez roztocza, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie pęcherza, grzybica paznokci

Rzadko przewlekłe zapalenie ucha środkowego Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, nagłe zaczerwienienie twarzyNieznana częstość zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich, podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często gorączka, uczucie zmęczenia, obrzęk obwodowy, astenia, ból w klatce piersiowejNiezbyt często obrzęk twarzy, zaburzenia chodu, samopoczucie odbiegające od normy, spowolnienie, choroba grypopodobna, pragnienie, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, dreszcze

Rzadko obrzęk uogólniony, hipotermia, zespół z odstawienia, uczucie zimna w kończynach Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często nadwrażliwość Rzadko nadwrażliwość na lek Nieznana częstość reakcja anafilaktyczna Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko żółtaczka Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

10

Nieznana częstość Objawy z odstawienia u noworodków (patrz punkt 4.6) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często brak miesiączki, zaburzenia czynności seksualnych, zaburzenia erekcji, zaburzenia wytrysku, mlekotok, ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania, upławy z pochwyNieznana częstość priapizm Zaburzenia psychiczne

Bardzo często bezsenność

Częste niepokój, pobudzenie, zaburzenia snuNiezbyt często stan splątania, mania, obniżenie libido, apatia, nerwowośćRzadko brak orgazmu, stępienie uczuć

a Hiperprolaktynemia może w niektórych przypadkach prowadzić do ginekomastii, zaburzeń menstruacji,braku miesiączki, mlekotoku.

b Zespół pozapiramidowy może się objawiać: parkinsonizmem (zwiększone wydzielanie śliny, sztywnośćmięśni szkieletowych, parkinsonizm, ślinienie się, objaw koła zębatego w parkinsonizmie, bradykinezja,hipokinezja, maskowaty wyraz twarzy, napięcie mięśni, akineza, sztywność karku, sztywność mięśni, chódparkinsonowski i nieprawidłowy odruch z gładzizny czoła), akatyzją (akatyzja, niepokój ruchowy,hyperkinezja i zespół niespokojnych nóg), drżeniem, dyskinezą (dyskineza, drganie mięśni, choreoatetoza,atetoza i drgawki kloniczne mięśni), dystonią.

bDystonia obejmuje tu dystonię, skurcze mięśni, zwiększone napięcie mięśni, kręcz szyi, mimowolne skurczemięśni, przykurcz mięśni, kurcz powiek, rotacyjne ruchy gałki ocznej, porażenie języka, skurcze mięśnitwarzy, skurcz krtani, miotonię, opistotonus, skurcz mięśni ust i gardła, pleurototonus skurcz języka,szczękościsk. Drżenie obejmuje tu drżenie i spoczynkowe drżenie w chorobie Parkinsona. Należy zauważyć,że wymieniono szeroki zakres objawów, które niekoniecznie muszą mieć podłoże pozapiramidowe.

Poniżej przedstawiono listę dodatkowych działań niepożądanych związanych z rysperydonem, którezidentyfikowano jako działania niepożądane podczas badań klinicznych rysperydonu w postaci długodziałających wstrzykiwań, lecz które nie zostały określone jako działania niepożądane w badaniachklinicznych nad postacią doustną rysperydonu. W poniższym zestawieniu nie uwzględniono tych działańniepożądanych, które są w sposób szczególny związane ze składem lub drogą podania rysperydonu w postaciwstrzykiwań.

Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane dla rysperydonu podawanego pozajelitowo w postaci długodziałających wstrzykiwań lecz nie zgłaszane dla doustnej postaci rysperydonu, wg klasyfikacji układów inarządów.

Badania diagnostyczne

Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia serca Bradykardia

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia

Zaburzenia układu nerwowego Parestezje, drgawki Zaburzenia oka Kurcz powiek

Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy Zaburzenia żołądka i jelitBól zęba, skurcz językaZaburzenia skóry i tkanki podskórnejEgzema

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból pośladków

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

11

Zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenia, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, ropień podskórny Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Upadek

Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból

Zaburzenia psychiczne Depresja

Oddziaływania związane z grupą leków

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych stwierdzano bardzo rzadkie przypadkiwydłużenia odstępu QT po wprowadzeniu rysperydonu do obrotu. Innymi związanymi z klasą lekówdziałaniami na serce, opisywanymi dla leków przeciwpsychotycznych powodujących wydłużenie odcinkaQT są: arytmia komorowa, migotanie komór, tachykardia komorowa, nagły zgon, zatrzymanie akcji serca iczęstoskurcz komorowy typu torsade de pointes.

Zwiększenie masy ciała

Na podstawie połączonych danych pochodzących z trwających 6 do 8 tygodni badań kontrolowanychplacebo określano stosunek ilościowy dorosłych pacjentów ze schizofrenią otrzymujących rysperydon iplacebo, spełniających kryterium zwiększenia masy ciała o ≥7% masy początkowej. Stwierdzonowystępowanie statystycznie istotnego zwiększenia liczby przypadków zwiększenia masy ciała w grupieotrzymującej rysperydon (18%), w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (9%). Analizując połączonedane z kontrolowanych placebo, trwających 3 tygodnie badań z udziałem dorosłych pacjentów z ostrą manią,poziom występowania zwiększenia masy ciała ≥7% w momencie zakończenia badania był porównywalnydla grup otrzymujących rysperydon (2,5%) oraz grup otrzymujących placebo (2,4%) i był nieznaczniewiększy w aktywnej grupie kontrolnej (3,5%).

W populacji dzieci i młodzieży wykazujących zaburzenia zachowania i inne zachowania destrukcyjne, wbadaniach długotrwałych stwierdzono zwiększenie masy ciała o średnio 7,3 kg po 12 miesiącach terapii.Oczekiwane zwiększenie masy ciała u zdrowych dzieci w wieku od 5 do 12 lat wynosi 3 do 5 kg rocznie. Wwieku od 12 do 16 lat, u dziewcząt utrzymuje się tempo zwiększania masy ciała wynoszące od 3 do 5 kgrocznie, podczas gdy u chłopców masa zwiększa się o około 5 kg rocznie.

Dodatkowe informacje dotyczące populacji specjalnych

Niepożądane działania produktu leczniczego obserwowane częściej u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem lub u dzieci, w porównaniu z populacją osób dorosłych, opisano poniżej:

Osoby w podeszłym wieku z otępieniem

U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem działaniami niepożądanymi opisywanymi w badaniachklinicznych były przemijające napady niedokrwienne oraz udary naczyniowe mózgu, występująceodpowiednio z częstością 1,4% i 1,5%. Dodatkowo opisywano występowanie następujących działańniepożądanych z częstością co najmniej dwukrotnie większą niż w innych populacjach osób dorosłych iwynoszącą ≥5%: zakażenia dróg moczowych, obrzęk obwodowy, letarg i kaszel.

Dzieci i młodzież

U dzieci (w wieku od 5 do 17 lat) opisywano następujące działania niepożądane występujące z częstością≥5% i co najmniej dwa razy częściej niż w badaniach klinicznych u osób dorosłych: senność i (lub)uspokojenie, zmęczenie, ból głowy, wzmożone łaknienie, wymioty, zakażenie górnych dróg oddechowych,przekrwienie błony śluzowej nosa, ból brzucha, zawroty głowy, kaszel, gorączkę, drżenie, biegunkęi mimowolne oddawanie moczu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

12

Opisywane objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowania wynikały na ogół z nasileniafarmakologicznego działania rysperydonu. Należały do nich: senność i sedacja, tachykardia, niedociśnienieoraz objawy pozapiramidowe. Po przedawkowaniu odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT idrgawki. Opisywano występowanie torsade de pointes w związku z jednoczesnym przedawkowaniemrysperydonu i paroksetyny.

W przypadku ostrego przedawkowania, należy zawsze brać pod uwagę możliwość zatrucia wielomalekami jednocześnie.

Leczenie

Należy uzyskać i utrzymać drożność dróg oddechowych oraz zapewnić odpowiednią podaż tlenui wentylację. Należy rozważyć wykonanie płukania żołądka (gdy pacjent jest nieprzytomny, pozaintubowaniu) oraz podanie węgla aktywowanego ze środkami przeczyszczającym, i jedynie w przypadku,gdy od przyjęcia leku nie upłynęła godzina. Natychmiast należy rozpocząć

monitorowanie czynności układu krążenia z ciągłym zapisem elektrokardiograficznym, w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca.

Nie ma swoistego antidotum na rysperydon, dlatego należy wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.Niedociśnienie i zapaść krążeniową należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak dożylnie podawanepłyny i (lub) leki sympatykomimetyczne. W przypadku wystąpienia ciężkich objawów pozapiramidowychnależy zastosować lek antycholinergiczny. Należy dokładnie obserwować pacjenta i monitorować parametryżyciowe do czasu ustąpienia objawów zatrucia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwpsychotyczneKod ATC: N05A X08

Mechanizm działania

Rysperydon jest wybiórczym antagonistą monoaminergicznym o unikatowych właściwościach.Charakteryzuje się dużym powinowactwem do receptorów serotoninergicznych 5-HT2 i dopaminergicznychD2. Rysperydon wiąże się również z receptorami alfa-1-adrenergicznymi i, z mniejszym powinowactwem, zreceptorami histaminergicznymi H1 i receptorami α-2-adrenergicznymi. Rysperydon nie wykazujepowinowactwa do receptorów cholinergicznych. Pomimo tego, że rysperydon jest silnym antagonistąreceptorów D2, co wiąże się z korzystnym wpływem na wytwórcze objawy schizofrenii, w mniejszymstopniu ogranicza on aktywność motoryczną i wywołuje katalepsję niż klasyczne neuroleptyki.Zrównoważone ośrodkowe działanie antagonistyczne na receptory serotoninergiczne i dopaminergicznemoże zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych i rozszerzyćdziałanie terapeutyczne na objawy negatywne i zaburzenia afektywne występujące w przebiegu schizofrenii.

Działania farmakodynamiczne

Schizofrenia

Skuteczność rysperydonu w krótkotrwałej terapii schizofrenii stwierdzono w czterech badaniachtrwających od 4 do 8 tygodni, które obejmowały ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dlaschizofrenii. W 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu, w którym stopniowo zwiększano dawkido 10 mg/dobę (podawane dwa razy na dobę), stwierdzono, że rysperydon był bardziej skuteczny niżplacebo wg oceny w skali Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). W 8-tygodniowym, kontrolowanymplacebo badaniu z zastosowaniem czterech stałych dawek rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę,podawanych dwa razy na dobę), stwierdzono, że wszystkie cztery grupy wykazują lepsze wyniki w skaliPositive and Negative Syndrome Scale (PANSS) w porównaniu z placebo. W 8-tygodniowym badaniu

13

dotyczącym porównania dawek z zastosowaniem pięciu stałych dawek rysperydonu (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy na dobę), stwierdzono lepsze wyniki w skali PANSS dla grupotrzymujących dawki 4 mg, 8 mg i 16 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg rysperydonu nadobę. W 4-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym porównania dawek,przeprowadzonym z zastosowaniem dwóch stałych dawek rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawanychraz na dobę), obie grupy uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo, łącznie zcałkowitym wynikiem PANSS i miarą odpowiedzi (>20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS). Wramach dłuższego badania, dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie spełniających w większościkryteria DSM-IV dla schizofrenii, i klinicznie stabilnych od co najmniej 4 tygodni w okresie przyjmowanialeków przeciwpsychotycznych, randomizowano do grup otrzymujących 2 mg do 8 mg na dobę rysperydonulub haloperydolu i przez 1 do 2 lat prowadzono obserwacje czy nie występują nawroty choroby. U pacjentówprzyjmujących rysperydon stwierdzono znacząco dłuższy okres do wystąpienia nawrotu, w porównaniu zpacjentami otrzymującymi haloperydol.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność rysperydonu w monoterapii ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniemdwubiegunowym typu I , wykazano w trzech podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placeboprzeprowadzonych na około 820 pacjentach z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I, w oparciu o kryteriaDSM-IV. W badaniach tych wykazano, że rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (dawkapoczątkowa 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg w jednym badaniu) był znacząco bardziej skuteczny od placebow odniesieniu do wcześniej ustalonego punktu końcowego, tzn. zmiany w stosunku do wynikupoczątkowego w skali Young Mania Rating Scale (YMRS) w tygodniu 3. Wtórne wyniki skuteczności byłyogólnie zgodne z wynikami pierwotnymi. Odsetek pacjentów, u których po 3 tygodniach zanotowanozmniejszenie o ≥50% łącznego wyniku YMRS w stosunku do wyniku początkowego był znacząco większydla rysperydonu niż dla placebo. Jedno z trzech badań obejmowało grupę otrzymującą haloperydol, orazzastosowano w nim 9-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Skuteczność zostałazachowana przez cały 9-tygodniowy okres terapii podtrzymującej. Zmiana w stosunku do wynikupoczątkowego w skali YMRS postępowała w trakcie badania i była w tygodniu 12 porównywalna dlarysperydonu i haloperydolu.

Skuteczność rysperydonu podawanego ze środkami stabilizującymi nastrój, w leczeniu ostrej maniiwykazano w dwóch, trwających 3 tygodnie, podwójnie ślepych badaniach, obejmujących około 300pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń dwubiegunowych typu I. W jednym 3-tygodniowymbadaniu stwierdzono, że rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z dawką początkową wynoszącą 2mg na dobę podawaną z litem lub walproinianem, zapewniał osiąganie lepszego wyniku niż podawaniesamego litu lub walproinianu, w odniesieniu do określonego wcześniej punktu końcowego, tzn. zmianycałkowitego wyniku w skali YMRS w tygodniu 3 względem wartości początkowej. W drugim, trwającymtrzy tygodnie badaniu, rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z początkową dawką 2mg/dobę, w skojarzeniu z litem, walproinianem lub karbamazepiną nie okazał się skuteczniejszy niż sam lit,walproinian lub karbamazepina w obniżaniu wyniku w skali YMRS. Możliwym wyjaśnieniemniepowodzenia tego badania jest indukcja klirensu rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu pod wpływemkarbamazepiny, co prowadzi do mniejszych niż terapeutyczne stężeń rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu.Gdy w analizie post-hoc wykluczono grupę karbamazepinową, rysperydon w skojarzeniu z litem iwalproinianem zapewniał większe obniżenie wyniku w skali YMRS, w porównaniu z działaniem samegolitu lub walproinianu.

Uporczywa agresja u pacjentów z otępieniem

Skuteczność rysperydonu w leczeniu Behawioralnych i Psychologicznych Objawów Demencji (ang.Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia - BPSD), obejmujących zaburzenia zachowania, takiejak: agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne, wykazano w trzechpodwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, badaniach przeprowadzonych z udziałem 1150 pacjentóww podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. W jednym z badań zastosowanostałe dawki rysperydonu wynoszące 0,5 mg, 1 mg i 2 mg na dobę. W dwóch badaniach z elastyczną dawką,podawano rysperydon w dawkach od 0,5 mg do 4 mg na dobę oraz odpowiednio od 0,5 mg do 2 mg na dobę.Stwierdzono statystycznie istotną i klinicznie znaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji, i mniejznaczną w leczeniu pobudzenia i psychozy u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem (wg pomiarów wskali Behavioural Pathology In Alzheimer’s Disease Rating Scale [BEGAVE-AD] i Cohen-Mansfield

14

Agitation Inventory [CMAI]). Działanie terapeutyczne rysperydonu było niezależne od wyniku w skali Mini-Mental State Examination (MMSE),a w konsekwencji od zaawansowania otępienia, od uspokajającychwłaściwości rysperydonu, od obecności lub braku psychozy, od typu otępienia – związanego z chorobąAlzheimera, naczyniowego lub mieszanego (patrz także punkt 4.4).

Zaburzenia zachowania

Skuteczność rysperydonu w krótkotrwałym leczeniu zachowań destrukcyjnych wykazano w dwóchpodwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych z udziałem 240 pacjentóww wieku od 5 do 12 lat, z diagnozą zaburzeń zachowania (ang. disruptive behaviour disorders - DBD) wgkryteriów DSM-IV oraz graniczną funkcją intelektualną lub łagodnym do umiarkowanego zaburzeniemzdolności uczenia się i (lub) upośledzeniem psychicznym. W tych dwóch badaniach stwierdzono, żerysperydon w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg mc. na dobę był znacznie skuteczniejszy od placebo wodniesieniu do osiągania pierwotnego punktu końcowego, tzn. zmiany wyniku w podskali Conduct Problemskali Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) względem wartości początkowej w tygodniu 6.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Rysperydon jest metabolizowany do 9-hydroksyrysperydonu, który ma podobne właściwościfarmakologiczne do właściwości rysperydonu (patrz Metabolizm i wydalanie).

Wchłanianie

Rysperydon jest po podaniu doustnym całkowicie wchłaniany i w ciągu 1 do 2 godzin osiąga maksymalnestężenie w osoczu krwi. Bezwzględna dostępność biologiczna rysperydonu po podaniu doustnym wynosi70% (CV=25%). Względna dostępność biologiczna rysperydonu po podaniu doustnym, uwolnionegoz tabletki wynosi 94% (CV=10%) w porównaniu z roztworem.

Obecność pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku, dlatego rysperydon może być podawany w trakcieposiłków lub pomiędzy posiłkami. Stan stacjonarny rysperydonu występuje u większości pacjentów w ciągujednego dnia. Stan stacjonarny 9-hydroksyrysperydonu występuje w ciągu 4-5 dni stosowania leku.

Dystrybucja

Dystrybucja rysperydonu przebiega szybko. Objętość dystrybucji wynosi 1 do 2 l/kg.W osoczu krwi rysperydon wiąże się z albuminami i kwaśną alfa-1-glikoproteiną.Rysperydon w osoczu krwi jest związany z białkami w 90%, a 9-hydroksyrysperydon w 77%.

Metabolizm i wydalanie

Rysperydon jest metabolizowany przez CYP 2D6 do 9-hydroksyrysperydonu, który ma podobnewłaściwości farmakologiczne do właściwości rysperydonu. Rysperydon i 9-hydroksyrysperydon tworzączynną frakcję przeciwpsychotyczną. CYP 2D6 podlega polimorfizmowi genetycznemu. Osoby intensywniemetabolizujące z udziałem CYP 2D6 szybko przekształcają rysperydon do 9-hydroksyrysperydon, podczasgdy osoby słabo metabolizujące z udziałem CYP 2D6 przekształcają go znacznie wolniej. Chociaż u osóbintensywnie metabolizujących jest mniejsze stężenie rysperydonu a większe stężenie 9-hydroksyrysperydonuniż u osób słabo metabolizujących, to farmakokinetyki rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu łącznie (tzw.czynna frakcja przeciwpsychotyczna), po podaniu dawki jednorazowej i wielokrotnych dawkach są podobnew obu populacjach.

Inną ścieżką metaboliczną rysperydonu jest N-dealkilacja. Badania in vitro przeprowadzone na ludzkichmikrosomach wątrobowych wykazały, że rysperydon w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje znaczącometabolizmu leków ulegających przemianom katalizowanym przez izoenzymy cytochromu P450, w tymCYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 i CYP 3A5. W okresie tygodnia odchwili podania, 70% dawki jest wydalane z moczem, a 14% z kałem. W moczu, rysperydon oraz9-hydroksyrysperydon reprezentuje 35-45% dawki. Pozostała część to nieaktywne metabolity. Po podaniudoustnym pacjentom z psychozami, okres półtrwania rysperydonu wynosi około 3 godzin. Okres półtrwaniaw fazie eliminacji 9-hydroksyrysperydonu i czynnej frakcji o działaniu przeciwpsychotycznym wynosi 24godziny.

Liniowość

15

Stężenie rysperydonu w osoczu krwi w zakresie dawek terapeutycznych wykazuje zależność

proporcjonalną do dawki.

Osoby w podeszłym wieku, osoby z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek

Badania dotyczące jednorazowej dawki wykazały większe stężenia w osoczu o średnio 43%, dłuższy okrespółtrwania o 38% i zmniejszenie o 30% klirensu aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej u pacjentów wpodeszłym wieku. Większe stężenia czynnej frakcji przeciwpsychotycznej i zmniejszenie klirensu czynnejfrakcji przeciwpsychotycznej o około 60% obserwowano u pacjentów z niewydolnością nerek. Stężenierysperydonu w osoczu krwi u pacjentów z niewydolnością wątroby było prawidłowe, jednakże średniestężenie wolnej frakcji rysperydonu zwiększyło się u tych pacjentów o około 35%.

Dzieci i młodzież

U dzieci, właściwości farmakokinetyczne rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej są zbliżone do właściwości farmakokinetycznych u osób dorosłych.

Płeć, rasa, palenie tytoniu

Analiza farmakokinetyki w populacji nie ujawniła wyraźnego wpływu płci, rasy, czy palenia tytoniu nafarmakokinetykę rysperydonu lub jego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących (pod)przewlekłej toksyczności, przeprowadzonych na niedojrzałych płciowoszczurach i psach, zaobserwowano zależne od dawki działanie na gruczoły piersiowe i układ rozrodczy usamców i samic. Działania te wynikały ze zwiększonych stężeń prolaktyny w surowicy krwi, na skutekzablokowania receptora dopaminergicznego D2 przez rysperydon. Ponadto badania na kulturach tkankowychsugerują, że rozwój komórek w guzach piersi u ludzi może być stymulowany przez prolaktynę. Rysperydonnie działał teratogennie na płód u szczurów i królików. W badaniach nad wpływem rysperydonu narozmnażanie u szczurów, działania niepożądane dotyczyły zachowań rodziców podczas kojarzenia się wpary oraz masy urodzeniowej i przeżywalności potomstwa. U szczurów ekspozycja na rysperydon w okresiepłodowym wiązała się z deficytami funkcji poznawczych u zwierząt dorosłych. Inne leki będąceantagonistami dopaminy, podane ciężarnym zwierzętom, negatywnie oddziaływały na uczenie się i rozwójmotoryczny potomstwa. Rysperydon nie wykazywał działania genotoksycznego w szeregu testów. Wbadaniach nad działaniem rakotwórczym rysperydonu u szczurów i myszy obserwowano powiększeniegruczolaka przysadki (mysz), gruczolaka trzustki (szczur), gruczolaka gruczołów mlecznych (oba gatunki).Guzy te można powiązać z przedłużającym się antagonizmem rysperydonu względem receptora D2 ihiperprolaktynemią. Znaczenie tych obserwacji dotyczących gryzoni dla ryzyka stosowania leku u ludzi jestnieznane. Modele zwierzęce in vitro i in vivo wykazały, że duże dawki rysperydonu mogą powodowaćwydłużenie odstępu QT, teoretycznie zwiększającego u pacjentów ryzyko częstoskurczu komorowego typutorsade de pointes.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza bezwodna

Celuloza mikrokrystalicznaSkrobia żelowana kukurydzianaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki Opadry White 03F28470:

Hypromeloza 6 cP Makrogol 6000

16

Tytanu dwutlenek (E l71).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych dotyczących warunków przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PVDC/Aluminiumw tekturowym pudełku, zawierające po 10 tabletek powlekanych.

Wielkość opakowania:

20, 28, 30, 60 lub 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą się znajdować w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SA ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

12028

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

19.01.2006 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

14.06.2012 r.

Charakterystyka Produktu Leczniczego zgodna z

Decyzją RMS z dn. 14.06.2012 r.

17