1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Sandimmun Neoral 100 mg/ml roztwór doustny

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 ml roztworu doustnego zawiera 100 mg cyklosporyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Etanol: 94,70 mg/ml. Sandimmun Neoral roztwór doustny zawiera 12% (w stosunku objętościowym)etanolu (9,5% w stosunku wagowo-objętościowym).

Glikol propylenowy: 94,70 mg/ml.

Hydroksystearynian makrogologlicerolu / Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40: 383,70 mg/ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór doustny

Przezroczysty roztwór w kolorze od bladożółtego do brązowawożółtego.

Produkt leczniczy Sandimmun Neoral ma postać prekoncentratu mikroemulsji.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Przeszczepianie

Przeszczepianie narządów miąższowych

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po przeszczepieniu narządów miąższowych.

Leczenie komórkowego odrzucania przeszczepu u pacjentów uprzednio otrzymujących inne leki immunosupresyjne.

Przeszczepianie szpiku

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po allogenicznej transplantacji szpiku i transplantacji komórek macierzystych.

Zapobieganie lub leczenie choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD, ang. graft-versus-hostdisease).

Wskazania pozatransplantacyjne

Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka

Leczenie zagrażającego utratą wzroku, zapalenia błony naczyniowej pośredniego lub tylnego odcinkaoka pochodzenia niezakaźnego, gdy leczenie konwencjonalne było nieskuteczne lub powodowałonieakceptowalne działania niepożądane.

Leczenie zapalenia błony naczyniowej oka w chorobie Behçet’a z nawracającymi reakcjamizapalnymi, obejmującymi siatkówkę u pacjentów bez objawów neurologicznych.

1

Zespół nerczycowy

Steroidozależny i steroidooporny zespół nerczycowy, wywołany przez pierwotne choroby kłębuszkównerkowych, takie jak nefropatie z minimalnymi zmianami, ogniskowe i segmentowe stwardnieniekłębuszków lub błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych.

Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może być stosowany do wywołania remisji i jej utrzymania.Może też być użyty do podtrzymania remisji wywołanej steroidami, co pozwala na odstawieniesteroidów.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Leczenie ciężkiego, czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów.

Łuszczyca

Leczenie ciężkiej łuszczycy u pacjentów, u których konwencjonalne leczenie jest nieskuteczne lub niewskazane.

Atopowe zapalenie skóry

Produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest wskazany u pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniemskóry, u których konieczne jest leczenie ogólne.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Podane zakresy dawek dla podania doustnego mają służyć wyłącznie jako wskazówki.

Dobowe dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral należy podawać w dwóch dawkachpodzielonych, rozłożonych w równych odstępach w ciągu doby. Zaleca się, by produkt leczniczySandimmun Neoral był przyjmowany według stałego planu w odniesieniu do pory dnia i posiłków.

Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może być przepisywany wyłącznie przez lub w ścisłejwspółpracy z lekarzem posiadającym doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjneji (lub) przeszczepianiu narządów.

Przeszczepianie

Przeszczepianie narządów miąższowych

Leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy rozpocząć w ciągu 12 godzin przedtransplantacją, dawką od 10 do 15 mg/kg mc. podaną w 2 dawkach podzielonych. Dawka ta powinnabyć stosowana przez 1 do 2 tygodni po operacji jako dawka dobowa i powinna ona być stopniowozmniejszana, odpowiednio do stężenia cyklosporyny we krwi, aż do osiągnięcia zalecanej dawkipodtrzymującej wynoszącej około 2 do 6 mg/kg mc. na dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych.

Jeżeli produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest podawany razem z innymi lekamiimmunosupresyjnymi (np. z kortykosteroidami lub jako składnik leczenia trzema lub czteremaproduktami leczniczymi), mogą być stosowane mniejsze dawki (np. 3 do 6 mg/kg mc. na dobęw początkowym okresie leczenia, podawane w 2 dawkach podzielonych).

Przeszczepianie szpiku

Pierwszą dawkę należy podać w dniu poprzedzającym transplantację. W większości przypadkówzaleca się zastosowanie w tym celu produktu leczniczego Sandimmun w postaci koncentratu dosporządzania roztworu do infuzji. Zalecana dawka wynosi 3 do 5 mg/kg mc. na dobę. Tę dawkępodaje się w infuzjach dożylnych w czasie do 2 tygodni bezpośrednio po transplantacji, a następniezaleca się doustne leczenie podtrzymujące produktem leczniczym Sandimmun Neoral w dawce około12,5 mg/kg mc. na dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych.

2

Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące (i najlepiej przez6 miesięcy), następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę aż do odstawienia produktu w rok potransplantacji.

Jeżeli produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest podawany od początku leczenia, to zaleca się dawkęod 12,5 do 15 mg/kg mc. na dobę, podawaną w 2 dawkach podzielonych, zaczynając od dniapoprzedzającego transplantację.

Stosowanie większych dawek produktu leczniczego Sandimmun Neoral lub dożylne podanie produktuleczniczego Sandimmun może być konieczne w przypadku zaburzeń żołądka i jelit, które mogązmniejszyć wchłanianie.

U niektórych pacjentów, po przerwaniu podawania cyklosporyny może wystąpić choroba przeszczepprzeciw gospodarzowi (GVHD), jednak zwykle ustępuje ona po ponownym podaniu cyklosporyny.W takich przypadkach należy podać początkowo doustną dawkę uderzeniową wynoszącą 10 do12,5 mg/kg mc., a następnie codziennie podawać doustną dawkę podtrzymującą w wysokości, którawcześniej dawała zadowalające wyniki. W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosowaćmałe dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral.

Wskazania pozatransplantacyjne

Podczas stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral w którymkolwiek z podanych wskazańpozatransplantacyjnych, należy przestrzegać następujących zasad ogólnych:

Przed rozpoczęciem leczenia należy w sposób wiarygodny określić czynność nerek, w co najmniejdwóch pomiarach. U dorosłych do oszacowania czynności nerek można wykorzystać szacowanywskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR, ang. estimated glomerular filtration rate) obliczany zapomocą wzoru MDRD, a u dzieci i młodzieży do obliczania eGFR należy użyć odpowiedniego wzoru.Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może zaburzać czynność nerek, dlatego konieczna jest częstakontrola ich czynności. Jeżeli wartość eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartościpoczątkowej w więcej niż jednym oznaczeniu, to należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczegoSandimmun Neoral o 25 do 50%. Jeśli zmniejszenie wartości eGFR przekracza 35% względem stanupoczątkowego, należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral.Zalecenia te obowiązują nawet, jeżeli stężenie kreatyniny mieści się w zakresie normy laboratoryjnej.Jeśli zmniejszenie dawki nie spowoduje poprawy wartości eGFR w ciągu jednego miesiąca, leczenieproduktem leczniczym Sandimmun Neoral należy przerwać (patrz punkt 4.4).

Konieczna jest regularna kontrola ciśnienia tętniczego krwi.

Oznaczenie stężenia bilirubiny i parametrów pozwalających ocenić czynność wątroby jest konieczneprzed rozpoczęciem leczenia, a w trakcie terapii zaleca się ścisłe monitorowanie tych wartości.Oznaczenie surowiczego stężenia lipidów, potasu, magnezu i kwasu moczowego jest zalecane przedrozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie jego trwania.

We wskazaniach pozatransplantacyjnych okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwimoże być istotne, np. w sytuacji, gdy produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest stosowanyjednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lub w przypadkunietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji lekuw postaci zaburzeń czynności nerek).

Prawidłową drogą podania jest podanie doustne. W przypadku stosowania koncentratu dosporządzania roztworu do infuzji należy zachować staranność w podaniu odpowiedniej dawkidożylnej będącej odpowiednikiem dawki doustnej. Zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonymw stosowaniu cyklosporyny.

3

Całkowita dawka dobowa nie może nigdy nie może być większa niż 5 mg/kg mc., z wyjątkiempacjentów z endogennym zapaleniem błony naczyniowej oka zagrażającym utratą wzroku i dzieciz zespołem nerczycowym.

W leczeniu podtrzymującym należy indywidualnie określić najmniejszą skuteczną, dobrze tolerowanądawkę leku.

U pacjentów, u których po upływie określonego czasu (szczegółowe informacje, patrz niżej) nienastąpi wystarczająca odpowiedź na leczenie lub podawanie dawki skutecznej będzie niezgodnez ustalonymi wskazówkami dotyczącymi bezpieczeństwa, leczenie produktem leczniczym SandimmunNeoral należy przerwać.

Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka

Do wywołania remisji zalecana jest dawka początkowa 5 mg/kg mc. na dobę, podawana doustniew 2 dawkach podzielonych aż do uzyskania remisji czynnego zapalenia błony naczyniowej okai poprawy ostrości widzenia. W opornych przypadkach dawkę można zwiększyć na pewien czas do7 mg/kg mc. na dobę.

Aby osiągnąć początkową remisję lub zapobiec zaostrzeniom stanów zapalnych gałki ocznej możnadodatkowo podawać kortykosteroidy układowe w dawkach dobowych 0,2 do 0,6 mg/kg mc.prednizonu lub równoważną dawkę odpowiednika, jeśli leczenie samym produktem leczniczymSandimmun Neoral nie jest wystarczające. Po 3 miesiącach dawkę kortykosteroidów możnastopniowo zmniejszyć do wielkości odpowiadającej najmniejszej skutecznej dawce.

W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej. W okresie remisji nie powinna być ona większa niż 5 mg/kg mc. na dobę.

Przed podaniem leków immunosupresyjnych należy wykluczyć zakaźne przyczyny zapalenia błony naczyniowej oka.

Zespół nerczycowy

Aby wywołać remisję, zalecaną dawkę dobową należy podawać w 2 podzielonych dawkach doustnych.

Jeśli czynność nerek (z wyjątkiem białkomoczu) jest prawidłowa, zaleca się następujące dawki dobowe:

– dorośli: 5 mg/kg mc.– dzieci: 6 mg/kg mc.

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc. na dobę.

Jeżeli działanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral stosowanego w monoterapii nie jestzadowalające, zaleca się dołączenie małych dawek doustnych kortykosteroidów, szczególnie upacjentów opornych na steroidy.

Czas do uzyskania poprawy waha się od 3 do 6 miesięcy w zależności od rodzaju glomerulopatii.Jeżeli po tym czasie nie obserwuje się poprawy, należy przerwać podawanie produktu leczniczegoSandimmun Neoral.

Dawki należy dostosowywać indywidualnie, zależnie od ich skuteczności (wielkość białkomoczu)i bezpieczeństwa stosowania, ale nie powinny one być większe niż 5 mg/kg mc. na dobę u dorosłychi 6 mg/kg mc. na dobę u dzieci.

W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej.

4

Reumatoidalne zapalenie stawów

Przez pierwsze 6 tygodni leczenia zaleca się dawkę 3 mg/kg mc. na dobę, doustnie w 2 dawkachpodzielonych. Jeżeli efekt jest niewystarczający, dawkę można stopniowo zwiększać do granicindywidualnej tolerancji, ale nie powyżej 5 mg/kg mc. na dobę. W celu osiągnięcia pełnejskuteczności może być potrzebne stosowanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral przez okres do12 tygodni.

W leczeniu podtrzymującym dawkę należy dobrać indywidualnie uzyskując najmniejszą dawkęskuteczną, zgodnie z tolerancją.

Produkt leczniczy Sandimmun Neoral można podawać jednocześnie z małymi dawkamikortykosteroidów i (lub) niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.4). Produktleczniczy Sandimmun Neoral można również podawać w połączeniu z małą dawką tygodniowąmetotreksatu u pacjentów, u których nie udaje się osiągnąć zadowalającej poprawy po stosowaniusamego metotreksatu. Dawka początkowa produktu leczniczego Sandimmun Neoral wynosi wtedy2,5 mg/kg mc. na dobę podawana w 2 dawkach podzielonych. Należy wziąć pod uwagę możliwośćzwiększania dawki w zależności od tolerancji leku.

Łuszczyca

Leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral powinno być rozpoczynane przez lekarzydoświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu łuszczycy. Z powodu różnorodnego przebiegu tejchoroby, dawka musi być ustalona indywidualnie. W celu wywołania remisji zalecana dawkapoczątkowa wynosi 2,5 mg/kg mc. na dobę, doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli po miesiącunie ma poprawy, dawkę można stopniowo zwiększać, nie przekraczając 5 mg/kg mc. na dobę.Leczenie należy przerwać, jeżeli stosując dawkę 5 mg/kg mc. na dobę nie można osiągnąć w ciągu6 tygodni wystarczającej skuteczności lub jeżeli dawka skuteczna nie jest uważana za bezpieczną(patrz punkt 4.4).

Początkowa dawka 5 mg/kg mc. na dobę jest uzasadniona u pacjentów, których stan wymaga szybkiejpoprawy. Po osiągnięciu zadowalającej poprawy można przerwać podawanie produktu leczniczegoSandimmun Neoral, a w przypadku nawrotu choroby ponownie zastosować produkt w skutecznejpoprzednio dawce. U niektórych pacjentów może być konieczne kontynuowanie leczeniapodtrzymującego.

W leczeniu podtrzymującym dawkę należy ustalić indywidualnie, aby uzyskać najmniejszą skuteczną dawkę leku. Nie powinna ona być większa niż 5 mg/kg mc. na dobę.

Atopowe zapalenie skóry

Leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral powinno być rozpoczynane przez lekarzydoświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Z powodu różnorodnegoprzebiegu tej choroby, dawka musi być ustalona indywidualnie. Zalecany zakres dawek wynosi od 2,5do 5 mg/kg mc. na dobę, podawanych doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli dawka początkowa2,5 mg/kg mc. na dobę nie pozwala osiągnąć zadowalającej poprawy w ciągu 2 tygodni leczenia,można ją szybko zwiększyć do dawki maksymalnej 5 mg/kg mc. na dobę. W bardzo ciężkichprzypadkach, uzyskanie szybkiej i odpowiedniej kontroli choroby jest bardziej prawdopodobne popodaniu dawki początkowej 5 mg/kg mc. na dobę. Po osiągnięciu zadowalającej poprawy, dawkęnależy stopniowo zmniejszać i jeżeli to możliwe, przerwać podawanie produktu leczniczegoSandimmun Neoral. W przypadku nawrotu choroby można zastosować ponowne leczenie produktemleczniczym Sandimmun Neoral.

Chociaż 8 tygodniowy cykl leczenia może wystarczyć do uzyskania całkowitego ustąpienia zmian,wykazano, że leczenie przez okres do 1 roku jest skuteczne i dobrze tolerowane pod warunkiemprzestrzegania zaleceń monitorowania.

5

Zmiana z leczenia produktem leczniczym Sandimmunww postaci doustnej na Sandimmun Neoral

Dostępne dane wskazują, że po zmianie z leczenia produktem leczniczym Sandimmun w postacidoustnej na Sandimmun Neoral w stosunku 1:1, najmniejsze stężenia cyklosporyny we krwi pełnej sąporównywalne. Jednak u wielu pacjentów mogą wystąpić większe stężenia maksymalne (Cmax) orazzwiększone narażenie na substancję czynną (AUC). U niewielkiego odsetka pacjentów zmiany te sąbardziej nasilone i mogą mieć znaczenie kliniczne. Ponadto, wchłanianie cyklosporyny z produktuleczniczego Sandimmun Neoral charakteryzuje się mniejszą zmiennością, a związek pomiędzyminimalnymi stężeniami cyklosporyny i narażeniem (AUC) jest silniejszy niż w przypadku produktuleczniczego Sandimmun w postaci doustnej.

Ponieważ zmiana z leczenia produktem leczniczym Sandimmun w postaci doustnej na SandimmunNeoral może spowodować zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę, należy przestrzegaćnastępujących zasad:

U pacjentów po transplantacji leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy rozpoczynaćpodając tę samą dawkę dobową, jaką stosowano wcześniej podając produkt leczniczy Sandimmun wpostaci doustnej. Minimalne stężenia cyklosporyny we krwi pełnej powinny być monitorowanepoczątkowo w ciągu 4 do 7 dni po zmianie na leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral.Ponadto, w ciągu pierwszych 2 miesięcy po zmianie leczenia należy monitorować kliniczne parametrybezpieczeństwa, takie jak czynność nerek i ciśnienie krwi. Jeśli minimalne stężenia cyklosporynywykroczą poza zakres wartości terapeutycznych i (lub) nastąpi pogorszenie klinicznych parametrówbezpieczeństwa, należy odpowiednio zmodyfikować dawkowanie.

U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych, leczenie produktem leczniczymSandimmun Neoral należy rozpoczynać podając tę samą dawkę dobową, jaką stosowano podającprodukt leczniczy Sandimmun w postaci doustnej. Po 2, 4 i 8 tygodniach od zmiany leczenia należyskontrolować czynność nerek i ciśnienie krwi. Jeśli ciśnienie krwi znacznie przekroczy wartościsprzed leczenia lub, jeśli podczas co najmniej dwóch pomiarów eGFR zmniejszy się o ponad 25%poniżej wartości oznaczanych przed leczeniem produktem leczniczym Sandimmun w postacidoustnej, dawkę leku należy zmniejszyć (patrz także „Dodatkowe środki ostrożności” w punkcie 4.4).W przypadku niespodziewanych objawów toksyczności lub nieskuteczności cyklosporyny, należyrównież kontrolować minimalne stężenia we krwi.

Zmiana leczenia między doustnymi postaciami cyklosporyny

Zmiana leczenia z jednego doustnego produktu cyklosporyny na inny powinna odbywać sięz zachowaniem ostrożności i pod nadzorem lekarza, w tym z monitorowaniem stężenia cyklosporynywe krwi u pacjentów po transplantacji.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wszystkie wskazania

Cyklosporyna jest w stopniu minimalnym wydalana przez nerki, a zaburzenia czynności nerek niemają dużego wpływu na jej farmakokinetykę (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na możliwedziałania nefrotoksyczne (patrz punkt 4.8), zaleca się uważne monitorowanie czynności nerek (patrzpunkt 4.4).

Wskazania pozatransplantacyjne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie powinni otrzymywać cyklosporyny, z wyjątkiempacjentów leczonych z powodu zespołu nerczycowego (patrz podpunkt dotyczący dodatkowychśrodków ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych w punkcie 4.4). U pacjentówz zespołem nerczycowym i zaburzeniami czynności nerek dawka początkowa nie powinna byćwiększa niż 2,5 mg/kg mc. na dobę.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. U pacjentów z zaburzeniami

czynności wątroby może wystąpić około 2 do 3-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę. Może

6

zajść konieczność zmniejszenia dawki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby,aby utrzymać stężenia leku we krwi w zalecanym zakresie wartości docelowych (patrz punkty 4.4 i

5.2) i zaleca się monitorowanie stężeń cyklosporyny we krwi aż do ich stabilizacji.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych uczestniczyły dzieci w wieku od 1. roku życia. W kilku badaniach u dziecii młodzieży było konieczne podanie większych dawek cyklosporyny na kg masy ciała niż testosowane u osób dorosłych i były one tolerowane.

Nie ma zaleceń do stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral u dzieci we wskazaniachpozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi)

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Sandimmun Neoral u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmującychcyklosporynę, pacjenci w wieku co najmniej 65 lat mieli większą skłonność do występowanianadciśnienia skurczowego w czasie trwania terapii oraz do zwiększenia stężenia kreatyninyw surowicy do wartości 50% powyżej wartości wyjściowych po 3 do 4 miesiącach leczenia.

Należy zawsze zachować ostrożność ustalając dawkę dla osób w wieku podeszłym, zazwyczajzaczynając od dawek z dolnego zakresu terapeutycznego, ze względu na częstsze występowaniegorszej czynności wątroby, nerek lub serca, a także chorób współistniejących lub koniecznościprzyjmowania innych leków oraz zwiększoną podatność na zakażenia.

Sposób podawania

Podanie doustne

Produkt leczniczy Sandimmun Neoral, roztwór doustny należy rozcieńczyć, najlepiej w sokupomarańczowym lub jabłkowym. Można użyć także innych napojów bezalkoholowych, w zależnościod indywidualnych upodobań. Bezpośrednio przed przyjęciem płynu należy go dobrze wymieszać. Dorozcieńczania nie należy stosować grejpfruta ani soku grejpfrutowego ze względu na jego możliwywpływ na układ enzymów zależnych od cytochromu P450 (patrz punkt 4.5). Strzykawka nie możezetknąć się z rozcieńczalnikiem. Jeżeli trzeba ją oczyścić, nie należy jej przepłukiwać, ale wytrzeć odzewnątrz suchą chusteczką (patrz punkt 6.6).

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczegoInstrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Leczenie skojarzone z produktami zawierającymi Hypericum perforatum (ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5).

Leczenie skojarzone z lekami będącymi substratami dla transportera wielolekowego glikoproteiny Plub białek transportujących aniony organiczne (OATP) oraz z lekami zawierającymi np. bozentan,eteksylan dabigatranu i aliskiren (patrz punkt 4.5), których zwiększone stężenie w osoczu jestzwiązane z występowaniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadzór medyczny

7

Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może być przepisywany tylko przez lekarzy mającychdoświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym, którzy mogą zapewnić właściwą obserwację podczasleczenia, w tym regularne pełne badanie lekarskie, pomiar ciśnienia tętniczego krwi i kontrolęlaboratoryjnych parametrów, na podstawie których określa się bezpieczeństwo stosowania. Pacjencipo transplantacji powinni być w okresie leczenia cyklosporyną prowadzeni przez ośrodki mającemożliwość wykonania odpowiednich badań laboratoryjnych oraz zapewnienia odpowiedniejinterwencji medycznej. Lekarz odpowiedzialny za leczenie podtrzymujące powinien otrzymać pełnąinformację potrzebną do obserwacji pooperacyjnej.

Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe

Tak jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innychnowotworów złośliwych, szczególnie nowotworów skóry. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka jestzwiązane ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnego leku.

Dlatego zaleca się ostrożność w czasie stosowania wielolekowych schematów leczeniaimmunosupresyjnego (w tym cyklosporyny). Mogą one prowadzić do rozwoju choróblimfoproliferacyjnych i nowotworów narządów miąższowych. W niektórych przypadkach zakończyłysię one zgonem.

Ze względu na ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych skóry, pacjenci leczeni produktemleczniczym Sandimmun Neoral, w szczególności pacjenci z łuszczycą lub atopowym zapaleniemskóry, powinni być poinformowani o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne bezstosowania filtrów ochronnych oraz na promieniowanie UVB lub fotochemioterapię PUVA.

Zakażenia

Tak jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju różnych zakażeńbakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych. Często są one wywoływane przezdrobnoustroje oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę obserwowano uaktywnionezakażenia utajonymi wirusami polioma, które mogą prowadzić do związanej z nimi nefropatii(PVAN, ang. polyomavirus-associated nephropathy), szczególnie nefropatii związanej z zakażeniemwirusem BK (BKVN, ang. BK virus nephropathy), czy związanej z zakażeniem wirusem JCpostępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive mulitpcalleukoencephalopathy). Zdarzenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniemimmunosupresyjnym i powinny być uwzględniane w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonychlekami immunosupresyjnymi z pogarszającą się czynnością nerek czy objawami neurologicznymi.Takie zakażenia mogą być ciężkie i (lub) prowadzić do zgonu pacjenta. Należy zastosować skutecznemetody zapobiegawcze i lecznicze, szczególnie u pacjentów, u których stosuje się długotrwalewielolekową immunosupresję.

Toksyczne działanie na nerki

Częstym i potencjalnie ciężkim powikłaniem leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoralmoże być zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika. Wymienione zmiany czynnościowe są zależneod dawki i początkowo są odwracalne, ustępując zwykle po zmniejszeniu dawki. W czasiedługotrwałego leczenia u niektórych pacjentów mogą wystąpić zmiany strukturalne w nerkach (np.zwłóknienie śródmiąższowe), które u biorców przeszczepów nerkowych należy odróżniać od zmianwywoływanych przez przewlekłą reakcję odrzucania. Z tego względu konieczne jest częstekontrolowanie czynności nerek, zgodnie z lokalnymi wytycznymi obowiązującymi dla danegowskazania (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Toksyczne działanie na wątrobę

Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może także powodować zależne od dawki i przemijającezwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, a niekiedy też aktywności enzymów wątrobowych (patrzpunkt 4.8). Zgłaszano raporty na życzenie oraz spontaniczne, dotyczące toksycznego działania nawątrobę i uszkodzenia wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie oraz niewydolność wątroby,u pacjentów leczonych cyklosporyną. Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymichorobami współistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym

8

powikłaniami infekcyjnymi oraz stosujących jednocześnie leki o potencjalnym działaniu toksycznymna wątrobę. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony(patrz punkt 4.8). Należy dokładnie monitorować parametry określające czynność wątroby, a ichnieprawidłowe wartości mogą powodować konieczność zmniejszenia dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi)

U pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek powinna być kontrolowana ze szczególną uwagą.

Monitorowanie stężenia cyklosporyny (patrz punkt 4.2)

Gdy produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest stosowany u pacjentów po przeszczepieniu, ważnymparametrem bezpieczeństwa jest rutynowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi. Domonitorowania stężenia cyklosporyny we krwi pełnej najlepiej stosować swoiste przeciwciałomonoklonalne (określające stężenie leku w postaci niezmienionej). Można też zastosować metodęHPLC, za pomocą, której można również oznaczyć lek w postaci niezmienionej. Jeżeli pomiarówdokonuje się w osoczu lub surowicy, to należy postępować według standardowych protokołówseparacji surowicy/osocza (czas i temperatura). Aby zapewnić dawkowanie powodujące odpowiedniąimmunosupresję u biorców przeszczepów wątroby, w początkowym okresie monitorowania należystosować swoiste przeciwciało monoklonalne albo wykonywać równoległe pomiary, stosując swoistei nieswoiste przeciwciało monoklonalne.

U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych zaleca się okazjonalnemonitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, np. wtedy, gdy produkt leczniczy Sandimmun Neoraljest podawany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lubw przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancjileku jak w przypadku zaburzeń czynności nerek).

Należy pamiętać, że stężenie cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy jest tylko jednym z wieluczynników wpływających na stan kliniczny pacjenta. Dlatego wyniki powinny służyć tylko jakowskazówka do ustalania dawkowania w zależności od innych parametrów klinicznych ilaboratoryjnych.

Nadciśnienie

W czasie leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy regularnie kontrolować ciśnienietętnicze krwi. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego należy zastosować odpowiednieleczenie obniżające ciśnienie. Należy preferować środki przeciwnadciśnieniowe, które nie mająwpływu na farmakokinetykę cyklosporyny, np. izradypina (patrz punkt 4.5).

Zwiększenie stężenia lipidów we krwi

Przed leczeniem oraz po zakończeniu pierwszego miesiąca leczenia wskazane jest oznaczenie stężenialipidów, ponieważ donoszono, że Sandimmun Neoral może w rzadkich przypadkach powodowaćprzemijające, nieznaczne zwiększenie ich stężenia we krwi. W razie stwierdzenia zwiększeniastężenia lipidów należy rozważyć ograniczenie spożycia tłuszczów i jeżeli to wskazane, zmniejszeniedawki cyklosporyny.

Hiperkaliemia

Cyklosporyna zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek. Należy również zachować ostrożność podając cyklosporynę z lekamioszczędzającymi potas (np. lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, lekami z grupy inhibitorówkonwertazy angiotensyny, lekami z grupy antagonistów receptora angiotensyny II) lub lekamizawierającymi potas oraz u pacjentów stosujących dietę o dużej zawartości potasu). W takichprzypadkach zaleca się kontrolę stężenia potasu.

Hipomagnezemia

Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu. Może to prowadzić do hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym. Dlatego w tym okresie zaleca się badanie stężenia magnezu

9

w surowicy, szczególnie w przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawówneurologicznych. Jeśli będzie to konieczne, należy zastosować suplementację magnezu.

Duże stężenie kwasu moczowego we krwi

W czasie leczenia pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego we krwi należy zachować ostrożność.

Żywe szczepionki atenuowane

Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona. Nie należy podawać pacjentom żywych szczepionek atenuowanych (patrz punkt 4.5).

Interakcje

Należy zachować ostrożność podając cyklosporynę jednocześnie z lekami mogącymi powodowaćznaczne zwiększenie lub zmniejszenie stężenia cyklosporyny w osoczu poprzez zahamowanie lubindukcję CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (patrz punkt 4.5).

Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia nefrotoksyczności podczas rozpoczynania leczeniacyklosporyną razem z substancjami czynnymi zwiększającymi stężenie cyklosporyny lubz substancjami wykazującymi synergiczne działanie nefrotoksyczne (patrz punkt 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu (patrz punkt 4.5).

Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego glikoproteiny P oraz białektransportujących aniony organiczne (OATP) i może zwiększać osoczowe stężenia innych podawanychjednocześnie leków będących substratami tego enzymu i (lub) transportera. Należy zachowaćostrożność podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z takimi lekami i należy unikaćjednoczesnego podawania tych leków (patrz punkt 4.5). Cyklosporyna zwiększa narażenie nainhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny). Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporynądawkowanie statyn należy zmniejszyć oraz należy unikać jednoczesnego stosowania pewnych statyn,zgodnie z zaleceniami ich wytwórców. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub przerwaću pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami miopatii oraz u pacjentów z czynnikamiryzyka predysponującymi do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerekw następstwie rozpadu mięśni prążkowanych (patrz punkt 4.5).

Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkanidypiny pole pod krzywą AUC lerkanidypinyzwiększyło się trzykrotnie, a AUC cyklosporyny zwiększyło się o 21%. Dlatego należy unikaćjednoczesnego leczenia skojarzonego cyklosporyną i lerkanidypiną. Podawanie cyklosporyny po3 godzinach od podania lerkanidypiny nie spowodowało żadnej zmiany w AUC lerkanidypiny, aleAUC cyklosporyny zwiększyło się o 27%. Z tego względu takie leczenie skojarzone należy stosowaćz zachowaniem ostrożności, zachowując odstęp co najmniej 3 godzin.

Szczególne substancje pomocnicze: uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40

Produkt leczniczy Sandimmun Neoral zawiera uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40, który możepowodować dolegliwości ze strony żołądka i biegunkę.

Szczególne substancje pomocnicze: etanol

Produkt leczniczy Sandimmun Neoral zawiera 12% obj. etanolu. Dawka 500 mg produktu leczniczegoSandimmun Neoral zawiera 500 mg etanolu, co odpowiada prawie 15 ml piwa lub 5 ml wina. Może tobyć szkodliwe dla pacjentów z chorobą alkoholową i powinno być brane pod uwagę u pacjentekw ciąży lub kobiet karmiących piersią, u pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką orazw sytuacji, gdy lek ma być podany dziecku.

Dodatkowe środki ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Nie należy podawać cyklosporyny pacjentom z zaburzeniem czynności nerek (z wyjątkiem pacjentów z zespołem nerczycowym z dopuszczalnym stopniem uszkodzenia nerek), niewyrównanym

10

nadciśnieniem tętniczym, trudnymi do opanowania zakażeniami oraz wszelkimi nowotworami złośliwymi.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wiarygodnie ocenić początkową czynność nerek, wykonując conajmniej dwa oznaczenia eGFR. Czynność nerek należy oceniać często przez cały czas trwanialeczenia, co pozwoli na dostosowanie dawek leku (patrz punkt 4.2).

Dodatkowe środki ostrożności w endogennym zapaleniu błony naczyniowej oka

Produkt leczniczy Sandimmun Neoral należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentówz neurologicznym zespołem Behçeta. Należy uważnie monitorować stan neurologiczny tychpacjentów.

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Sandimmun Neoral u dzieci w endogennym zapaleniu błony naczyniowej oka jest ograniczone.

Dodatkowe środki ostrożności w zespole nerczycowym

Pacjenci z nieprawidłową wyjściową czynnością nerek powinni otrzymywać początkowo dawkę 2,5 g/kg mc. na dobę i muszą być bardzo starannie obserwowani.

Ze względu na zmiany czynności nerek wywołane przez zespół nerczycowy, u niektórych pacjentówmogą wystąpić trudności w wykryciu zaburzeń czynności nerek wywołanych przez SandimmunNeoral. Wyjaśnia to występowanie rzadkich przypadków zmian strukturalnych nerek, związanychz leczeniem produktem leczniczym Sandimmun Neoral, bez zwiększenia stężenia kreatyninyw surowicy. Należy rozważyć wykonanie biopsji nerek u pacjentów ze steroidozależną nefropatiąo minimalnych zmianach, otrzymujących Sandimmun Neoral przez ponad rok.

U pacjentów z zespołem nerczycowym leczonych lekami immunosupresyjnymi (w tym cyklosporyną), opisywano niekiedy występowanie nowotworów złośliwych (w tym ziarnicy złośliwej).

Dodatkowe środki ostrożności w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Po 6 miesiącach leczenia, czynność nerek należy oceniać co 4 do 8 tygodni w zależności odstabilności choroby, przyjmowanych równocześnie innych leków i współistniejących chorób.Oznaczanie stężenia kreatyniny powinno być częstsze w przypadku zwiększenia dawki produktuleczniczego Sandimmun Neoral lub jeżeli rozpoczęto równoczesne leczenie niesteroidowym lekiemprzeciwzapalnym albo zwiększono dawkowanie niesteroidowego leku przeciwzapalnego. Przerwanieleczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral może być także konieczne, jeżeli nie możnaopanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego, rozwijającego się w czasie stosowaniaproduktu leczniczego Sandimmun Neoral.

Podobnie jak w przypadkach innego długotrwałego leczenia immunosupresyjnego, należy pamiętaćo zwiększonym ryzyku chorób limfoproliferacyjnych. Należy zachować szczególną ostrożnośćpodczas stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral w połączeniu z metotreksatem z uwagina synergiczne toksyczne działanie na nerki.

Dodatkowe środki ostrożności w łuszczycy

Przerwanie leczenia jest zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego krwi, rozwijającego się w czasie stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral.

Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku łuszczycy powodującej inwalidztwo, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek.

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Sandimmun Neoral u dzieci z łuszczycą jest ograniczone.

W łuszczycy leczonej cyklosporyną, jak też w przypadkach łuszczycy leczonej konwencjonalnąterapią immunosupresyjną, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych (szczególnie skóry).

11

Dlatego przed leczeniem produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy wykonać biopsję zmianskórnych nietypowych dla łuszczycy, lecz podejrzewanych, że są zmianami nowotworowymi lubstanami przedrakowymi. Pacjenci ze złośliwymi nowotworami skóry lub stanami przedrakowymiskóry powinni być leczeni produktem leczniczym Sandimmun Neoral tylko po odpowiednim leczeniutych zmian i jeżeli nie istnieje inna możliwość skutecznego leczenia łuszczycy.

U kilku pacjentów z łuszczycą leczonych produktem Sandimmun Neoral rozwinęły się choroby limfoproliferacyjne, które reagowały na szybkie przerwanie leczenia.

Pacjenci stosujący Sandimmun Neoral nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii (PUVA).

Dodatkowe środki ostrożności w atopowym zapaleniu skóry

Przerwanie leczenia jest zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego krwi, rozwijającego się w czasie stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral.

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Sandimmun Neoral u dzieci w atopowymzapaleniu skóry jest ograniczone.

Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku atopowego zapalenia skóry powodującego inwalidztwo, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek.

Łagodne, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych jest zwykle związane z nagłym rzutem atopowego zapalenia skóry i zanika spontanicznie albo na skutek ogólnej poprawy stanu pacjenta.

Powiększenie węzłów chłonnych, które występuje w trakcie leczenia cyklosporyną, powinno być stale kontrolowane.

Jeżeli powiększenie węzłów chłonnych utrzymuje się mimo poprawy stanu pacjenta, należy wykonać biopsję w celu wykluczenia obecności chłoniaka.

W przypadku obecności czynnego zakażenia wirusem opryszczki należy je wyleczyć przedrozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Sandimmun Neoral. Jeżeli wystąpi ono w czasieleczenia, nie ma konieczności odstawienia leku, chyba że infekcja jest ciężka.

Zakażenia skóry gronkowcem złocistym (Staphylococcus aureus) nie są bezwzględnymprzeciwwskazaniem do stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral, ale powinny byćkontrolowane za pomocą odpowiednich leków przeciwbakteryjnych. Należy unikać doustnegopodawania erytromycyny, ponieważ może ona zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi (patrzpunkt 4.5). Jeżeli nie istnieje możliwość alternatywnego leczenia, zaleca się dokładne monitorowaniestężenia cyklosporyny we krwi, czynności nerek i działań niepożądanych spowodowanychstosowaniem cyklosporyny.

Pacjenci stosujący Sandimmun Neoral nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii (PUVA).

Stosowanie u dzieci i młodzieży we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Nie ma wystarczającego doświadczenia ze stosowaniem produktu leczniczego Sandimmun Neoral,z wyjątkiem leczenia zespołu nerczycowego. Nie można zalecać stosowania leku u dzieci w wiekuponiżej 16 lat we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje z lekami

12

Spośród wielu leków, co do których donoszono, że wchodzą w interakcje z cyklosporyną, poniżejwymieniono te, z którymi interakcje są wystarczająco udokumentowane i uważane za istotnez klinicznego punktu widzenia.

Różne związki mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie cyklosporyny w osoczu lub krwi pełnej,zwykle poprzez zahamowanie lub indukcję enzymów biorących udział w metabolizmie cyklosporyny,zwłaszcza CYP3A4.

Cyklosporyna jest również inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego, glikoproteiny P orazbiałek transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion transporter proteins) i możezwiększać osoczowe stężenia innych podawanych jednocześnie leków będących substratami tegoenzymu i (lub) transporterów.

Produkty lecznicze, o których wiadomo, że zmniejszają lub zwiększają biodostępność cyklosporyny:U pacjentów leczonych ze wskazań transplantacyjnych należy często oznaczać stężenie cyklosporynyi w razie konieczności dostosować dawkowanie cyklosporyny, zwłaszcza w chwili wprowadzania lubodstawiania jednocześnie stosowanego leku. U pacjentów leczonych ze wskazań pozatransplantacyjnych związek pomiędzy stężeniem we krwi a rezultatem działania klinicznego niezostał tak dobrze ustalony. W przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o którychwiadomo, że zwiększają stężenie cyklosporyny częsta ocena czynności nerek i uważne monitorowaniepacjenta w kierunku działań niepożądanych związanych z leczeniem cyklosporyną może być bardziejodpowiednie niż pomiary stężenia cyklosporyny we krwi.

Leki, które powodują zmniejszenie stężenia cyklosporyny

Należy spodziewać się, że wszystkie induktory CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P będą zmniejszaćstężenia cyklosporyny. Przykładami leków, które zmniejszają stężenie cyklosporyny są:

barbiturany, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, nafcylina, sulfadymidyna podawanadożylnie, probukol, orlistat, Hypericum perforatum (ziele dziurawca), tyklopidyna, sulfinpyrazon,terbinafina, bozentan.

Produktów zawierających Hypericum perforatum (ziele dziurawca) nie wolno stosować jednocześniez produktem leczniczym Sandimmun Neoral z uwagi na ryzyko zmniejszenia stężenia cyklosporynywe krwi i w rezultacie osłabione działanie leku (patrz punkt 4.3).

Ryfampicyna indukuje jelitowy i wątrobowy metabolizm cyklosporyny. Może zajść konieczność 3 do5-krotnego zwiększenia dawki cyklosporyny podczas jednoczesnego stosowania.

Oktreotyd zmniejsza dostępność cyklosporyny po podaniu doustnym i może zajść koniecznośćzwiększenia dawki cyklosporyny o 50% lub zmiany na podawanie dożylne.

Leki, które powodują zwiększenie stężenia cyklosporyny

Wszystkie inhibitory CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P mogą spowodować zwiększenie stężeniacyklosporyny. Przykładami są:

nikardypina, metoklopramid, doustne środki antykoncepcyjne, metyloprednizolon (duże dawki),allopurynol, kwas cholowy i jego pochodne, leki z grupy inhibitorów proteazy, imatynib, kolchicyna,nefazodon.

Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna może 4 do 7-krotnie zwiększać AUC cyklosporynypowodując toksyczne działanie na nerki. Istnieją doniesienia, że klarytromycyna podwaja AUCcyklosporyny. Azytromycyna zwiększa stężenie cyklosporyny o około 20%.

Antybiotyki azolowe: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol mogą ponad dwukrotnie zwiększać AUC cyklosporyny.

Werapamil zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi od 2 do 3 razy.

13

Jednoczesne podawanie telaprewiru spowodowało około 4,64-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na cyklosporynę znormalizowanej względem dawki.

Amiodaron znacznie zwiększa stężenie cyklosporyny w osoczu, jednocześnie ze zwiększaniemstężenia kreatyniny w surowicy. Interakcja ta zachodzi przez dłuższy czas po odstawieniuamiodaronu, z uwagi na jego bardzo długi okres półtrwania (około 50 dni).

Zgłaszano, że danazol zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi o około 50%.

Diltiazem (w dawkach 90 mg/dobę) może zwiększać stężenie cyklosporyny w osoczu nawet o 50%.

Imatynib może zwiększać AUC i Cmax cyklosporyny o około 20%.

Interakcje z żywnością

Donoszono, że jednoczesne spożycie grejpfruta lub soku grejpfrutowego zwiększa biodostępność cyklosporyny

Skojarzenia ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nefrotoksyczności

Należy zachować ostrożność w czasie równoczesnego stosowania cyklosporyny z innymi lekamimającymi działanie nefrotoksyczne, takimi jak: aminoglikozydy (w tym gentamycyna i tobramycyna),amfoterycyna B, cyprofloksacyna, wankomycyna, trimetoprym (+sulfametoksazol), pochodne kwasufibrynowego (np. bezafibrat, fenofibrat), niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym diklofenak,naproksen, sulindak), melfalan, antagoniści receptora histaminowego H2 (np. cymetydyna,ranitydyna), metotreksat (patrz punkt 4.4).

Podczas jednoczesnego podawania leku mogącego wywierać synergiczne działanie toksyczne na nerkinależy prowadzić ścisłą kontrolę czynności nerek. Jeśli dojdzie do istotnych zaburzeń czynnościnerek, należy zmniejszyć dawkę jednocześnie podawanego produktu leczniczego lub rozważyćzastosowanie innego leczenia.

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu ze względu na ryzykotoksycznego wpływu na nerki i interakcji farmakokinetycznych za pośrednictwem CYP3A4 i (lub) P-gp (patrz punkt 4.4).

Wpływ cyklosporyny na inne leki

Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego glikoproteiny P (P-gp) i białektransportujących aniony organiczne (OATP). Jednoczesne podawanie leków będących substratamiCYP3A4, P-gp i OATP z cyklosporyną może zwiększać osoczowe stężenie jednocześnie stosowanychleków, będących substratami tego enzymu i (lub) transportera.

Poniżej wymieniono część przykładów:

Cyklosporyna może zmniejszać klirens digoksyny, kolchicyny, inhibitorów reduktazy HMG-CoA(statyn) i etopozydu. Jeśli którykolwiek z tych leków jest podawany jednocześnie z cyklosporynąkonieczne jest prowadzenie ścisłej obserwacji klinicznej pozwalającej na wczesne wykrycietoksycznego wpływu produktów leczniczych, a w konsekwencji zmniejszenie ich dawki lubodstawienie leków. Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkowanie statyn należyzmniejszyć i należy unikać jednoczesnego stosowania pewnych statyn zgodnie z zaleceniami ichwytwórców. Zmiany w narażeniu na często stosowane statyny występujące pod wpływemcyklosporyny podsumowano w Tabeli 1. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lubcałkowicie przerwać u pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami miopatii lubu pacjentów z czynnikami ryzyka predysponującymi ich do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tymz niewydolnością nerek w wyniku rozpadu mięśni prążkowanych.

14

Tabela 1 Podsumowanie zmian w AUC często stosowanych statyn pod wpływem cyklosporyny

Statyna Dostępne dawki Wielokrotność

AUC po zastosowaniu

z cyklosporyną Atorwastatyna 10-80 mg 8-10Symwastatyna 10-80 mg 6-8Fluwastatyna 20-80 mg 2-4Lowastatyna 20-40 mg 5-8Prawastatyna 20-80 mg 5-10Rozuwastatyna 5-40 mg 5-10Pitawastatyna 1-4 mg 4-6

Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu cyklosporyny razem z lerkanidypiną (patrz punkt 4.4).

W następstwie jednoczesnego podawania cyklosporyny i aliskirenu, będącego substratem P-gp, Cmaxaliskirenu zwiększyło się około 2,5 razy, a AUC około 5-krotnie. Jednakże profil farmakokinetykicyklosporyny nie został istotnie zmieniony. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporynyi aliskirenu (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu ze względu na hamujące działanie cyklosporyny na P-gp (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne podawanie nifedypiny z cyklosporyną może powodować nasilenie przerostu dziąsełw porównaniu z przerostem obserwowanym po podaniu samej cyklosporyny.

Jednoczesne podawanie diklofenaku i cyklosporyny powoduje istotne statystycznie zwiększeniebiodostępności diklofenaku. Możliwym następstwem może być odwracalne zaburzenie czynnościnerek. Zwiększenie biodostępności diklofenaku jest najprawdopodobniej spowodowanezmniejszeniem dużego efektu pierwszego przejścia. Jeśli wraz z cyklosporyną podaje sięniesteroidowe leki przeciwzapalne o małym efekcie pierwszego przejścia (np. kwasacetylosalicylowy), to nie należy spodziewać się zwiększenia ich biodostępności.

W badaniach z zastosowaniem ewerolimusu lub syrolimusu w skojarzeniu z pełnymi dawkamicyklosporyny w postaci mikroemulsji obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.Efekt ten zazwyczaj przemijał po zmniejszeniu dawki cyklosporyny. Ewerolimus i syrolimuswywierają nieznaczny wpływ na farmakokinetykę cyklosporyny. Jednoczesne podawaniecyklosporyny powoduje istotne zwiększenie stężenia ewerolimusu i syrolimusu we krwi.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków oszczędzających potas (np.moczopędnych oszczędzających potas, z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny, z grupyantagonistów receptora angiotensyny II) lub leków zawierających potas, ponieważ może toprowadzić do znaczącego zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna może zwiększać stężenie repaglinidu w osoczu, tym samym powodując zwiększenie ryzyka hipoglikemii.

Jednoczesne podawanie bozentanu i cyklosporyny zdrowym ochotnikom powoduje kilkakrotnezwiększenie narażenia na bozentan i obserwowano 35% zmniejszenie narażenia na cyklosporynę.Jednoczesne podawanie cyklosporyny i bozentanu nie jest zalecane (patrz wyżej podpunkt „Leki,które powodują zmniejszenie stężenia cyklosporyny” oraz punkt 4.3).

15

Podawanie wielokrotnych dawek ambrisentanu i cyklosporyny zdrowym ochotnikom spowodowałookoło 2-krotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan, natomiast zwiększenie ekspozycji nacyklosporynę było marginalne (około 10%).

Znamienne zwiększenie ekspozycji na antybiotyki antracyklinowe (np. doksorubicynę, mitoksantron,daunorubicynę) obserwowano u pacjentów onkologicznych otrzymujących jednocześnie dożylneleczenie antybiotykami antracyklinowymi i bardzo dużymi dawkami cyklosporyny.

Podczas leczenia cyklosporyną szczepienie może być mniej skuteczne i należy unikać stosowania żywych szczepionek atenuowanych.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję szczurów i królików.

Doświadczenie kliniczne w stosowaniu produktu leczniczego Sandimmun Neoral u kobiet w ciąży jestograniczone. U kobiet w ciąży po przeszczepieniu narządów, otrzymujących leczenieimmunosupresyjne, w tym cyklosporynę lub inne leki w połączeniu z cyklosporyną istnieje ryzykoprzedwczesnego porodu (<37 tygodni).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące dzieci narażonych na działanie cyklosporyny in utero,z obserwacji trwającej maksymalnie do wieku około 7 lat. U tych dzieci czynność nerek i ciśnieniekrwi były prawidłowe. Brak jednak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobietw ciąży i dlatego produktu leczniczego Sandimmun Neoral nie należy stosować w ciąży, chyba żemożliwe korzyści dla matki uzasadniają ryzyko dla płodu. U kobiet w ciąży należy również wziąć poduwagę zawartość etanolu w produkcie leczniczym Sandimmun Neoral (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Cyklosporyna przenika do mleka matki. U kobiet karmiących piersią należy również wziąć pod uwagęzawartość etanolu w produkcie leczniczym Sandimmun Neoral (patrz punkt 4.4). Matki otrzymująceleczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral nie powinny karmić piersią, z uwagi na ryzykopoważnych działań niepożądanych produktu leczniczego Sandimmun Neoral u noworodków/niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersiączy przerwać podawanie leku biorąc pod uwagę korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Dane dotyczące wpływu produktu leczniczego Sandimmun Neoral na płodność ludzi są ograniczone (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie ma danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Sandimmun Neoral na zdolnośćprowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najważniejszych działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych i związanychz podawaniem cyklosporyny należą zaburzenia czynności nerek, drżenie, nadmierne owłosienie,nadciśnienie, biegunka, jadłowstręt, nudności i wymioty.

16

Liczne działania niepożądane związane ze stosowaniem cyklosporyny są zależne od dawki i reagująna jej zmniejszenie. Ogólne spektrum działań niepożądanych obserwowanych po podaniucyklosporyny z powodu różnych wskazań jest zasadniczo takie samo. Jednakże występują różnicew częstości ich występowania i nasileniu. U pacjentów po zabiegach transplantacji w wynikuzastosowania dużej dawki początkowej i długotrwałego leczenia podtrzymującego, działanianiepożądane są częstsze i zwykle bardziej nasilone niż u pacjentów leczonych cyklosporyną z powoduinnych wskazań.

Po podaniu dożylnym obserwowano reakcje rzekomoanafilaktyczne (patrz punkt 4.4).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne cyklosporyną lub innymi lekami w skojarzeniuz cyklosporyną narażeni są na zwiększone ryzyko zakażeń (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych,pasożytniczych) (patrz punkt 4.4). Mogą wystąpić zarówno zakażenia uogólnione, jak i miejscowe.Może również dojść do nasilenia istniejących zakażeń poliomawirusem, które może prowadzić dozwiązanej z nim nefropatii (PVAN) czy uaktywnienia wirusa JC, związanego z postępującąwieloogniskową leukoencefalopatią (PML). Zgłaszano zakażenia ciężkie i (lub) ze skutkiemśmiertelnym.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne cyklosporyną lub innymi lekamiw skojarzeniu z cyklosporyną występuje zwiększone ryzyko chłoniaków lub chorobylimfoproliferacyjnej i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry. Częstośćwystępowania nowotworów złośliwych zwiększa się wraz z intensywnością i czasem trwania leczenia(patrz punkt 4.4). Niektóre nowotwory złośliwe mogą zakończyć się zgonem.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych z badań klinicznych

Działania niepożądane z badań klinicznych (Tabela 1) zostały wymienione zgodnie z klasyfikacjąukładów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądaneleku zostały wymienione według częstości ich występowania, poczynając od najczęstszych. Wobrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane leku zostaływymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, poszczególne grupy o określonejczęstości każdego działania niepożądanego leku ustalono na podstawie następującej konwencji(CIOMS III): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100);rzadko (≥1/10 000, <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Działania niepożądane leku występujące w badaniach klinicznych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Leukopenia

Niezbyt często Małopłytkowość, niedokrwistośćRzadko Zespół hemolityczno-mocznicowy, mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna

Częstość nieznana* Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hiperlipidemia

Często Hiperglikemia, jadłowstręt, hiperurykemia, hiperkaliemia, hipomagnezemia Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Drżenie, bóle głowy Często Drgawki, parestezje

Niezbyt często Przedmiotowe i podmiotowe objawy encefalopatii, w tym zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), takie jak drgawki, splątanie, dezorientacja, zmniejszona reaktywność, pobudzenie, bezsenność, zaburzenia widzenia, ślepota korowa, śpiączka, niedowład i ataksja móżdżkowa

17

Rzadko Polineuropatia ruchowa

Bardzo rzadko Obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, w tym tarcza zastoinowa z możliwymi zaburzeniami widzenia w następstwie zwiększonego ciśnienia

wewnątrzczaszkowego niespowodowanego obecnością guza Częstość nieznana* Migrena

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często Nadciśnienie tętnicze Często Uderzenia krwi do głowy Zaburzenia żołądka i jelit

Często Nudności, wymioty, dyskomfort/ból brzucha, biegunka, przerost dziąseł, wrzód trawienny

Rzadko Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często Nieprawidłowa czynność wątroby (patrz punkt 4.4)Częstość nieznana * Toksyczny wpływ na wątrobę i uszkodzenie wątroby, w tym cholestaza, żółtaczka, zapalenie wątroby i niewydolność wątroby, niekiedy ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Hirsutyzm

Często Trądzik, nadmierne owłosienie Niezbyt często Wysypki alergiczne Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto Mialgia, kurcze mięśniRzadko Osłabienie mięśni, miopatiaCzęstość nieznana Ból kończyn dolnych Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo często Zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Rzadko Zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często Gorączka, uczucie zmęczenia Niezbyt często Obrzęki, zwiększenie masy ciała

* Zdarzenia niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, gdy częstośćwystępowania działania niepożądanego jest nieznana z powodu braku możliwości określeniapopulacji wszystkich pacjentów stosujących lek.

Inne działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Zgłaszano raporty na życzenie oraz spontaniczne, dotyczące toksycznego działania na wątrobęi uszkodzenia wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie oraz niewydolność wątroby,u pacjentów leczonych cyklosporyną. Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymichorobami współistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tympowikłaniami infekcyjnymi oraz stosujących jednocześnie leki o potencjalnym działaniu toksycznymna wątrobę. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony(patrz punkt 4.4).

Ostre i przewlekłe działanie toksyczne na nerki

Pacjenci otrzymujący schematy leczenia z zastosowaniem inhibitora kalcyneuryny (CNI), w tymcyklosporynę i schematy leczenia zawierające cyklosporynę podlegają zwiększonemu ryzyku ostrejlub przewlekłej nefrotoksyczności. Istnieją doniesienia z badań klinicznych oraz z okresu powprowadzeniu leku do obrotu związane ze stosowaniem produktu leczniczego Sandimmun Neoral.W przypadkach ostrej nefrotoksyczności zgłaszano zaburzenia homeostazy jonowej, takie jakhiperkaliemia, hipomagnezemia i hiperurykemia. Zgłoszenia dotyczące przewlekłych zmianmorfologicznych obejmowały zwyrodnienie szkliste tętniczek, zanik kanalików i zwłóknienieśródmiąższowe (patrz punkt 4.4).

18

Ból kończyn dolnych

Donoszono o pojedynczych przypadkach bólu kończyn dolnych związanych ze stosowaniemcyklosporyny. Ból kończyn dolnych odnotowano również jako objaw zespołu bólowego wywołanegoprzez inhibitor kalcyneuryny (CIPS, ang. Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome).

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych uczestniczyły dzieci w wieku od 1. roku życia, stosujące standardowe dawkowanie cyklosporyny, a profil bezpieczeństwa był porównywalny do profilu u osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania:Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C,02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

4.9 Przedawkowanie

Wartość LD50 dla cyklosporyny podanej doustnie wynosi 2 329 mg/kg mc. u myszy, 1 480 mg/kg mc.u szczurów i >1 000 mg/kg mc. u królików. Wartość LD50 dla cyklosporyny podanej dożylnie wynosi148 mg/kg mc. u myszy, 104 mg/kg mc. u szczurów i 46 mg/kg mc. u królików.

Objawy

Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem cyklosporyny jest ograniczone. Doustne dawkicyklosporyny do 10 g (około 150 mg/kg mc.) były tolerowane powodując stosunkowo niewielkieskutki kliniczne, takie jak wymioty, senność, ból głowy, częstoskurcz oraz, u kilku pacjentów,umiarkowanie ciężkie, odwracalne zaburzenia czynności nerek. Zgłaszano jednak ciężkie objawyzatrucia po przypadkowym pozajelitowym przedawkowaniu cyklosporyny u wcześniaków.

Leczenie

We wszystkich przypadkach przedawkowania należy stosować ogólne leczenie podtrzymującei objawowe. W ciągu kilku godzin od przedawkowania doustnego korzystne może być wywołaniewymiotów i płukanie żołądka. Cyklosporyna nie jest w dużym stopniu usuwana z ustroju podczasdializy, nie daje się jej też usunąć przez podanie węgla aktywowanego.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory kalcyneuryny, kod ATC: L04AD01

Cyklosporyna (znana również jako cyklosporyna A) jest cyklicznym polipeptydem złożonymz 11 aminokwasów. Jest ona silnym środkiem immunosupresyjnym, który u zwierząt przedłużautrzymywanie się allogenicznych przeszczepów skóry, serca, nerek, trzustki, szpiku, jelita cienkiegoi płuc. Z badań wynika, że cyklosporyna hamuje rozwój odczynów odporności komórkowej, w tymreakcji na alloprzeszczep, opóźnionej nadwrażliwości skórnej, doświadczalnego alergicznegozapalenia mózgu i rdzenia, zapalenia stawów wywołanego przez adiuwant Freund’a, reakcjiprzeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), a także hamuje wytwarzanie przeciwciał zależne odlimfocytów T. Na poziomie komórkowym hamuje wytwarzanie i uwalnianie limfokin, w tyminterleukiny 2 (czynnika wzrostu limfocytów T, TCGF). Wydaje się, że cyklosporyna blokujelimfocyty w stanie spoczynku w fazie G0 lub G1 cyklu komórkowego i hamuje stymulowane przezantygen uwalnianie limfokin przez pobudzone limfocyty T.

19

Ze wszystkich dostępnych dowodów wynika, że cyklosporyna działa swoiście i odwracalnie nalimfocyty. W odróżnieniu od leków cytostatycznych nie tłumi czynności krwiotwórczej i nie wpływana czynność fagocytów.

Przeszczepianie narządów i szpiku u ludzi wykonywano z powodzeniem stosując cyklosporynę w celuzapobiegania i leczenia reakcji odrzucania oraz GVHD. Cyklosporyna była z powodzeniem stosowanau pacjentów po przeszczepieniu wątroby zarówno u HCV (HCV, ang. Hepatitis C Virus) pozytywnych jak i negatywnych. Korzyści z leczenia cyklosporyną wykazano także w różnychstanach chorobowych, o których wiadomo lub uważa się, że są pochodzenia autoimmunologicznego.

Dzieci i młodzież: Wykazano skuteczność cyklosporyny w zespole nerczycowym zależnym od

steroidów.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po doustnym podaniu produktu leczniczego Sandimmun Neoral maksymalne stężenia cyklosporynywe krwi są osiągane w ciągu 1-2 godzin. Bezwzględna dostępność biologiczna cyklosporyny podoustnym podaniu produktu leczniczego Sandimmun Neoral wynosi 20 do 50%. Gdy produktleczniczy Sandimmun Neoral był podawany wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem wartości AUCi Cmax zmniejszyły się o około 13 i 33%. Zależność pomiędzy podaną dawką a narażeniem nacyklosporynę (AUC) jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych. Zmienność między pacjentamii zmienność wewnątrzosobnicza dotycząca AUC i Cmax wynosi około 10-20%. Produkt leczniczySandimmun Neoral w postaci roztworu i kapsułek elastycznych jest biorównoważny.

Podawanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral powoduje zwiększenie Cmax o 59% orazzwiększenie dostępności biologicznej o około 29% w porównaniu z produktem leczniczymSandimmun. Dostępne dane wskazują, że po zmianie leczenia z produktu leczniczego Sandimmunw postaci kapsułek elastycznych na produkt leczniczy Sandimmun Neoral w postaci kapsułekelastycznych w stosunku 1:1, minimalne stężenia we krwi pełnej są porównywalne i mieszczą sięw żądanym zakresie stężeń terapeutycznych. Podawanie produktu leczniczego Sandimmun Neoralpoprawia liniowość dawki w odniesieniu do pola pod krzywą (AUCB). Sandimmun Neoral zapewniabardziej stabilny profil wchłaniania przy mniejszym wpływie jednocześnie spożywanych posiłkówlub rytmu dziennego niż produkt leczniczy Sandimmun.

Dystrybucja

Cyklosporyna ulega dystrybucji głównie do tkanek poza krwią, a średnia pozorna objętość dystrybucjiwynosi 3,5 l/kg. We krwi, 33 do 47% znajduje się w osoczu, 4 do 9% w limfocytach, 5 do 12%w granulocytach i 41 do 58% w krwinkach czerwonych. W osoczu około 90% cyklosporyny jestzwiązane z białkami, głównie z lipoproteinami.

Metabolizm

Cyklosporyna jest w znacznym stopniu metabolizowana do ok. 15 metabolitów. Metabolizm zachodzigłównie w wątrobie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), a główne szlakimetaboliczne to mono- i dihydroksylacja oraz N-demetylacja w różnych miejscach cząsteczki.Wszystkie zidentyfikowane do tej pory metabolity zawierają nienaruszoną strukturę peptydowązwiązku macierzystego; niektóre z nich wywierają słabe działanie immunosupresyjne (o nasileniustanowiącym maksymalnie jedną dziesiątą działania leku w postaci niezmienionej).

Eliminacja

Eliminacja następuje głównie z żółcią, a jedynie 6% dawki podanej doustnie wydalane jest w moczu; tylko 0,1% wydalana jest w moczu w postaci niezmienionej.

Istnieje duża zmienność w dostępnych danych dotyczących okresu półtrwania cyklosporyny w fazieeliminacji, w zależności od zastosowanej metody oznaczania i badanej populacji. Okres półtrwaniaw fazie eliminacji mieści się w zakresie od 6,3 godz. u zdrowych ochotników do 20,4 godz.

20

u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Okres połowicznej eliminacjiu pacjentów po transplantacji nerki wyniósł około 11 godzin, mieszcząc się w przedziale od 4 do25 godzin.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z krańcową niewydolnością nerek, klirens układowy stanowił okołodwie trzecie średniego klirensu układowego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mniej niż1% podanej dawki jest usuwane za pomocą dializy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić około 2- do 3-krotne zwiększenieAUC cyklosporyny. W badaniu z udziałem pacjentów z ciężką chorobą wątroby i marskością wątrobypotwierdzoną w biopsji okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 20,4 godz. (zakres od 10,8 do48,0 godz.) w porównaniu z 7,4 do 11,0 godz. u osób zdrowych.

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne pochodzące od dzieci i młodzieży, którym podawano produkt leczniczySandimmun Neoral lub Sandimmun są bardzo ograniczone. U 15 pacjentów w wieku 3-16 lat poprzeszczepieniu nerki klirens cyklosporyny z krwi pełnej po dożylnym podaniu produktu leczniczegoSandimmun wyniósł 10,6±3,7 ml/min/kg mc. (oznaczanie metodą radioimmunologiczną - RIA Cyclo-trac). W badaniu z udziałem 7 pacjentów w wieku 2-16 lat po przeszczepieniu nerki klirenscyklosporyny wahał się od 9,8 do 15,5 ml/min/kg mc. U 9 pacjentów w wieku 0,65-6 lat poprzeszczepieniu wątroby klirens wyniósł 9,3±5,4 ml/min/kg mc (oznaczanie metodą HPLC).W porównaniu z populacją pacjentów dorosłych po przeszczepieniu, różnice w biodostępnościpomiędzy produktem leczniczym Sandimmun Neoral a Sandimmun występujące u dzieci sąporównywalne do tych obserwowanych u osób dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Cyklosporyna nie wykazywała działania mutagennego ani teratogennego w standardowych układachtestów po podaniu doustnym (szczurom w dawce do 17 mg/kg mc. na dobę i królikom w dawce do30 mg/kg mc. na dobę doustnie). Na poziomie dawek toksycznych (u szczurów 30 mg/kg mc. na dobę,a u królików 100 mg/kg mc. na dobę doustnie), cyklosporyna miała działanie toksyczne na zarodeki płód, co miało wyraz w zwiększonej śmiertelności potomstwa w okresie przed- i pourodzeniowym,zmniejszonej masie ciała płodów oraz związanymi z tym faktem opóźnieniami w rozwoju kośćca.

W dwóch opublikowanych badaniach naukowych, króliki narażone na działanie cyklosporyny in utero(10 mg/kg mc. na dobę podskórnie) wykazywały zmniejszoną liczbę nefronów, hipertrofię nerek,układowe nadciśnienie i postępującą niewydolność nerek do wieku 35 tygodni. U płodów ciężarnychsamic szczura, które otrzymywały 12 mg/kg mc. na dobę cyklosporyny dożylnie (dwukrotnośćzalecanej dawki dożylnej u ludzi) obserwowano zwiększoną częstość występowania ubytku przegrodymiędzykomorowej. Wyników tych nie uzyskano u innych gatunków, a ich znaczenie dla ludzi nie jestznane. Nie wykazano zaburzeń płodności w badaniach na szczurach obu płci.

Cyklosporynę badano w szeregu testów in vitro i in vivo w celu wykrycia działania genotoksycznego,nie stwierdzając dowodów na klinicznie istotne działania mutagenne.

Badania działania rakotwórczego wykonano na samcach i samicach szczurów i myszy. W 78-tygodniowym badaniu u myszy, w dawkach 1, 4 i 16 mg/kg mc. na dobę, wykazano istotnąstatystycznie tendencję występowania chłoniaków limfocytowych u samic, a u samcówotrzymujących pośrednią dawkę liczba przypadków nowotworów z komórek wątrobowych istotnieprzekroczyła wartość kontrolną. W 24-miesięcznym badaniu wykonanym na szczurach zzastosowaniem dawek 0,5; 2 i 8 mg/kg mc. na dobę, częstość występowania gruczolaków z komórekwysepek trzustkowych (Langerhansa) była istotnie większa po podaniu małej dawki niż w grupie

21

kontrolnej. Częstość występowania nowotworów z komórek wątrobowych i gruczolaków z komórekwysp trzustkowych nie była zależna od dawki.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Alfa-tokoferol Etanol absolutny Glikol propylenowy

Mono-, dwu- i trójglicerydy z oleju kukurydzianego

Hydroksystearynian makrogologlicerolu / uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Sandimmun Neoral roztwór doustny należy przechowywać w temperaturze między 15 a 30°C, alenajlepiej nie niższej niż 20°C nie dłużej niż przez 1 miesiąc, ponieważ produkt leczniczy zawieranaturalne składniki oleiste, mające tendencję do krzepnięcia w niskich temperaturach. W temperaturzeponiżej 20°C produkt może przyjąć galaretowatą konsystencję, co jest odwracalne w temperaturze do30°C. Nadal mogą być widoczne drobne płatki lub niewielki osad. Zjawiska te nie wpływają naskuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku, a dawkowanie za pomocą dozownika jest dokładne.Po otwarciu produkt leczniczy Sandimmun Neoral roztwór doustny należy zużyć w ciągu 2 miesięcy.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka o pojemności 50 ml wykonana ze szkła bursztynowego, z aluminiowym uszczelnieniemi gumowym korkiem, w tekturowym pudełku. Do opakowania dołączono również kompletdozowników.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Sandimmun Neoral, roztwór doustny jest dostępny z dwoma strzykawkami do odmierzania dawek.Strzykawka 1 ml jest stosowana do odmierzania dawek mniejszych niż 1 ml lub równych 1 ml (każdapodziałka 0,05 ml odpowiada 5 mg cyklosporyny). Strzykawka 4 ml jest stosowana do odmierzaniadawek większych niż 1 ml, do 4 ml (każda podziałka 0,1 ml odpowiada 10 mg cyklosporyny).

22

Pierwsze użycie produktu leczniczego Sandimmun Neoral roztwór doustny

1. Unieść środkową część metalowego pierścienia uszczelniającego.

2. Oderwać całkowicie pierścień uszczelniający.

3. Wyjąć i wyrzucić czarny korek.

4. Do szyjki butelki wcisnąć mocno biały korek z rurką.

5. Wybrać strzykawkę w zależności od przepisanej objętości roztworu. Dla dawki mniejszej niż 1 ml lub równej 1 ml należy użyć strzykawki 1 ml. Dla dawki większej niż 1 ml należy użyć strzykawki 4 ml. Umieścić wylot strzykawki w korku.

6. Nabrać przepisaną objętość roztworu (pozycja dolnej części tłoka z przodu podziałki odpowiada przepisanej objętości roztworu).

23

7. Usunąć wszystkie duże pęcherzyki przez naciskanie i wyciąganie tłoka kilkakrotnie zanim strzykawka zawierająca przepisaną dawkę leku zostanie wyjęta z korka butelki. Obecność kilku drobnych pęcherzyków nie ma znaczenia i nie wpływa w żaden sposób na wielkość dawki.

8. Wycisnąć pobrany roztwór ze strzykawki do małej szklanki zawierającej niewielką ilość cieczy (nie sok z grejpfruta). Należy unikać dotykania strzykawką do cieczy w szklance. Produkt powinien być zmieszany tuż przed użyciem. Wymieszać i natychmiast wypić przygotowaną mieszankę. Lek należy przyjąć natychmiast po przygotowaniu.

9. Po użyciu, strzykawkę należy wytrzeć suchą chusteczką tylko z zewnętrznej strony, a następnie umieścić ją ponownie w opakowaniu. Biały korek i rurka powinny pozostać w butelce. Zamknąć butelkę za pomocą załączonej nakrętki.

Następne użycie

Zacząć od punktu 5. powyższej instrukcji.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Novartis Poland Sp. z o.o.ul. Marynarska 15 02-674 Warszawa

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

R/3369

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

05.12.1994/ 29.04.1999/ 05.02.2005/10.02.2006/13.06.2008/20.06.2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

24

Szczegółowe informacje o tym produkcie są dostępne na stronie internetowej {Polska, UrządRejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych}

25