CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
SANDOSTATIN 50 mikrogramów/1 ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzjiSANDOSTATIN 100 mikrogramów/1 ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
1 ampułka po 1 ml zawiera 50 mikrogramów oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu)1 ampułka po 1 ml zawiera 100 mikrogramów oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu)
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, tzn. zasadniczo jest wolny od sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji Roztwór jest przejrzysty i bezbarwny.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie objawowe i zmniejszanie stężenia hormonu wzrostu (ang. GH - growth hormone) iinsulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (ang. IGF-1 - insulin-like growth factor 1) w osoczu pacjentówz akromegalią, u których leczenie chirurgiczne lub radioterapia okazały się niewystarczające. Produktleczniczy Sandostatin jest również wskazany w leczeniu pacjentów z akromegalią, u których leczeniechirurgiczne jest przeciwwskazane bądź u pacjentów odmawiających poddania się takiemu leczeniu lubbędących w okresie przejściowym, przed wystąpieniem pełnych efektów radioterapii.
Łagodzenie objawów spowodowanych hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki (ang. GEP -gastro-entero-pancreatic), takimi jak rakowiaki z cechami zespołu rakowiaka (patrz punkt 5.1).
Sandostatin nie jest lekiem przeciwnowotworowym i nie powoduje u tych pacjentów wyleczenia.
Zapobieganie powikłaniom po operacjach trzustki.
Nagłe postępowanie w celu zahamowania krwawień lub zapobiegania nawrotom krwawień z żylakówżołądkowo-przełykowych w przebiegu marskości wątroby. Produkt leczniczy Sandostatin jest stosowany wpołączeniu ze specyficznym leczeniem, takim jak endoskopowa skleroterapia żylaków.
Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH:
gdy nie doszło do normalizacji wydzielania po leczeniu chirurgicznym i (lub) radioterapii; u pacjentów, dla których leczenie chirurgiczne nie jest odpowiednie;
u pacjentów napromienianych, aż do chwili, gdy radioterapia osiągnie skuteczność.
1
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Akromegalia
Początkowo podaje się dawkę od 0,05 do 0,1 mg we wstrzyknięciu podskórnym (s.c.), co 8 lub co 12 godzin.Dawkowanie należy ustalać w zależności od wyników comiesięcznego oznaczania stężenia GH i IGF-1(docelowe wartości: GH <2,5 ng/ml; IGF-1 w zakresie stężeń fizjologicznych), objawów klinicznych itolerancji produktu. Dla większości pacjentów optymalna dawka dobowa wynosi 0,3 mg. Nie należyprzekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 1,5 mg. U pacjentów otrzymujących ustaloną dawkęproduktu leczniczego Sandostatin badanie stężenia GH i IGF-1 należy wykonywać co 6 miesięcy.
Jeżeli w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Sandostatin nie udaje się osiągnąć istotnego zmniejszenia stężenia GH i poprawy klinicznej, leczenie należy przerwać.
Hormonalnie czynne guzy żołądka, jelit i trzustki
Początkowo podaje się dawkę 0,05 mg podskórnie raz lub dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedziklinicznej, wpływu na poziom hormonów produkowanych przez guz (w przypadku rakowiakóww zależności od wydalania z moczem kwasu 5-hydroksyindolooctowego) i tolerancji, dawka może byćstopniowo zwiększana do 0,1 do 0,2 mg trzy razy na dobę. W wyjątkowych przypadkach konieczne możeokazać się stosowanie większych dawek. Dawki stosowane w leczeniu podtrzymującym należy ustalaćindywidualnie.
W przypadku rakowiaków, jeżeli w ciągu tygodnia od rozpoczęcia podawania maksymalnej tolerowanejdawki produktu leczniczego Sandostatin nie uzyska się korzystnej odpowiedzi, należy przerwać leczenie.
Powikłania po operacjach trzustki
Dawka 0,1 mg trzy razy na dobę podawana we wstrzyknięciu s.c. przez 7 kolejnych dni, rozpoczynającw dniu operacji przynajmniej na 1 godzinę przed laparotomią.
Krwawienie z żylaków żołądkowo-przełykowych
25 mikrogramów na godzinę przez 5 dni w ciągłej infuzji dożylnej (i.v.). Produkt leczniczy Sandostatinmożna rozcieńczać roztworem soli fizjologicznej.
U pacjentów z krwawieniami z żylaków żołądkowo-przełykowych w przebiegu marskości wątroby produktleczniczy Sandostatin podawany w ciągłej infuzji dożylnej w dawkach do 50 mikrogramów na godzinę przez5 dni był dobrze tolerowany.
Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH
Na ogół skuteczne dawkowanie to 100 mikrogramów trzy razy na dobę we wstrzyknięciu s.c. Dawkę możnadostosować w zależności od odpowiedzi w wydzielaniu TSH i hormonów tarczycy. Ocena skutecznościterapii wymaga, by leczenie było prowadzone przez co najmniej 5 dni.
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku
Brak danych świadczących o gorszej tolerancji lub konieczności stosowania innych dawek produktu leczniczego Sandostatin u pacjentów w podeszłym wieku.
Stosowanie u dzieci
Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Sandostatin u dzieci jest ograniczone.
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania leku może być wydłużony, powodując koniecznośćdostosowania dawki podtrzymującej.
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wielkość całkowitej ekspozycji (AUC) na oktreotyd podawany
2
we wstrzyknięciu podskórnym, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Sandostatin.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Sandostatin może być bezpośrednio stosowany we wstrzyknięciu podskórnym (s.c.) lubw infuzji dożylnej po rozcieńczeniu. Dalsze informacje dotyczące przygotowania i rozcieńczania produktuleczniczego, patrz punkt 6.6.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ogólne
Guzy przysadki mózgowej wydzielające hormon wzrostu mogą się czasami rozrastać, powodując poważnepowikłania (np. ubytki w polu widzenia), dlatego ważne jest, aby stan każdego pacjenta dokładnieobserwować. Jeżeli pojawią się cechy rozrostu guza, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia.
Terapeutyczne korzyści z leczenia polegające na zmniejszeniu stężenia hormonu wzrostu (GH) oraznormalizacji stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią mogąpotencjalnie przywracać płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o potrzebiestosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia oktreotydem, o ile jest to konieczne (patrzpunkt 4.6).
U pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu oktreotydem należy kontrolować czynność tarczycy.
U pacjentów leczonych oktreotydem należy kontrolować czynność wątroby.
Objawy sercowo-naczyniowe
Zgłaszano częste przypadki bradykardii. Konieczne może być dostosowanie dawek takich produktówleczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych czy lekistosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.5).
Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym
Bardzo częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia produktem leczniczymSandostatin jest kamica żółciowa, która może być związana z zapaleniem pęcherzyka żółciowego lubposzerzeniem dróg żółciowych (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonywanie badania ultrasonograficznegopęcherzyka żółciowego przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia produktem leczniczym Sandostatin, wodstępach około 6 do 12-miesięcznych.
Hormonalnie czynne guzy żołądka, jelit i trzustki (GEP)
W czasie leczenia hormonalnie czynnych guzów GEP mogą wystąpić rzadkie przypadki nagłego zanikuskuteczności produktu leczniczego Sandostatin w kontrolowaniu objawów i szybkiego nawrotu ciężkichobjawów choroby. Po przerwaniu leczenia może nastąpić nasilenie lub nawrót objawów.
Metabolizm glukozy
Z powodu hamującego działania na hormon wzrostu, glukagon i insulinę, produkt leczniczy Sandostatinmoże wpływać na regulację stężenia glukozy. Może wystąpić upośledzona poposiłkowa tolerancja glukozy.
3
W niektórych przypadkach, jako wynik długotrwałego leczenia, może zostać wywołany stan przetrwałejhiperglikemii. Zgłaszano również przypadki hipoglikemii.
U pacjentów z insulinoma oktreotyd może nasilać hipoglikemię i przedłużać czas jej trwania z powodusilniejszego niż insulina hamowania wydzielania hormonu wzrostu i glukagonu, a także z powodu krócejtrwającego działania hamującego na insulinę. Pacjentów tych należy starannie monitorować, zwłaszcza wpoczątkowej fazie leczenia produktem leczniczym Sandostatin oraz po każdej zmianie dawki. Znacznewahania stężenia glukozy we krwi można potencjalnie zmniejszyć, podając produkt częściej i w mniejszychdawkach.
Podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą typu I możezmniejszyć się zapotrzebowanie na insulinę. U pacjentów bez cukrzycy oraz u pacjentów z cukrzycą typu IIz częściowo zachowanymi rezerwami insuliny produkt leczniczy Sandostatin może zwiększać poposiłkowestężenie glukozy we krwi. Dlatego zaleca się monitorowanie tolerancji glukozy i leczenieprzeciwcukrzycowe.
Żylaki przełyku
Ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy insulinozależnej u pacjentów z krwawieniamiz żylaków przełyku lub zmian zapotrzebowania na insulinę u pacjentów z wcześniej istniejącą cukrzycą,konieczne jest odpowiednie monitorowanie stężenia glukozy we krwi.
Reakcje miejscowe
W czasie 52-tygodniowego badania toksyczności u szczurów, głównie samców, obserwowano tylko pozastosowaniu największej dawki (około 8-krotnie większej od maksymalnej dawki dla człowieka, napodstawie powierzchni ciała) tworzenie się mięsaków w miejscu podskórnego wstrzyknięcia. W trwającym52 tygodnie badaniu toksyczności wykonanym na psach, nie było przypadków zmian hiperplastycznych aninowotworowych w miejscu podskórnego wstrzykiwania produktu leczniczego. Nie zanotowano przypadkówtworzenia się guzów w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów leczonych produktem leczniczym Sandostatinprzez okres do 15 lat. Wszystkie dostępne w chwili obecnej dane na ten temat wskazują, że zmianyobserwowane u szczurów są specyficzne gatunkowo i nie można ich odnosić do działania produktuleczniczego u ludzi (patrz punkt 5.3).
Odżywianie
Oktreotyd może u niektórych pacjentów zmieniać wchłanianie spożywanych tłuszczów.
U niektórych pacjentów przyjmujących oktreotyd obserwowano zmniejszenie stężenia witaminy B12i nieprawidłowe wyniki testu Schillinga. Zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12 w czasie leczeniaproduktem leczniczym Sandostatin u pacjentów, u których występował niedobór witaminy B12 w wywiadzie.
Zawartość sodu
Produkt leczniczy Sandostatin zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, tzn. zasadniczo jest wolny od sodu.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin może zajść konieczność dostosowaniadawek takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałówwapniowych lub leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.4).
Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin może zajść konieczność dostosowania dawki insuliny i leków przeciwcukrzycowych (patrz punkt 4.4).
4
Stwierdzono, że produkt leczniczy Sandostatin zmniejsza jelitowe wchłanianie cyklosporyny i opóźniawchłanianie cymetydyny.
Jednoczesne podanie oktreotydu i bromokryptyny zwiększa biodostępność bromokryptyny.
Ograniczone opublikowane dane wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metabolicznyzwiązków, które są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Może to być spowodowanezmniejszonym wydzielaniem hormonu wzrostu. Ponieważ nie można wykluczyć, że oktreotyd może miećtakie działanie, inne leki metabolizowane głównie przez CYP3A4, które mają wąski przedział terapeutycznynależy stosować z zachowaniem ostrożności (np. chinidyna, terfenadyna).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Istnieją ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania oktreotydu u kobiet wokresie ciąży, w których u około jednej trzeciej przypadków przebieg ciąży nie jest znany. Większośćzgłoszeń otrzymano po wprowadzeniu oktreotydu do obrotu, a ponad 50% pacjentek w ciąży narażonych nadziałanie produktu leczniczego było pacjentkami z akromegalią. Większość kobiet stosowało oktreotyd wpierwszym trymestrze ciąży, w dawkach od 100 do 1200 mikrogramów na dobę produktu leczniczegoSandostatin, podawanego podskórnie lub 10 do 40 mg na miesiąc produktu leczniczego Sandostatin LAR.Wady wrodzone zgłoszono w około 4% ciąż o znanym wyniku. Nie podejrzewano, by w tych przypadkachistniał związek przyczynowy z oktreotydem.
Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
W ramach środków ostrożności należy unikać stosowania produktu leczniczego Sandostatin podczas ciąży (patrz punkt 4.4).
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy oktreotyd przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanieoktreotydu do mleka karmiących zwierząt. Podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin nie należykarmić piersią.
Płodność
Nie wiadomo, czy oktreotyd ma wpływ na płodność ludzi. U męskiego potomstwa samic leczonychw okresie ciąży i laktacji stwierdzono późne zstąpienie jąder. Oktreotyd nie zaburzał jednak płodnościu szczurów obu płci po podaniu dawek w wysokości do 1 mg/kg mc. na dobę (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Sandostatin nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn, jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin wystąpią u nich zawrotygłowy, osłabienie/uczucie zmęczenia lub ból głowy.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia oktreotydem należą zaburzenia zestrony żołądka i jelit, zaburzenia ze strony układu nerwowego, zaburzenia ze strony wątroby i drógżółciowych oraz zaburzenia metabolizmu i odżywiania.
5
Do działań niepożądanych zgłaszanych najczęściej podczas badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydunależały: biegunka, bóle brzucha, nudności, gazy, bóle głowy, kamica żółciowa, hiperglikemia i zaparcia.Innymi, często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zawroty głowy, miejscowy ból, błotkożółciowe, zaburzenia czynności tarczycy (np. zmniejszenie stężenia hormonu pobudzającego tarczycę[TSH], zmniejszenie stężenia całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4), luźne stolce, zaburzeniatolerancji glukozy, wymioty, osłabienie i hipoglikemia.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 zostały zebrane w czasie badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu:
Działania niepożądane (Tabela 1) przedstawiono wg klasyfikacji częstości występowania, jako pierwsze –najczęściej występujące, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10);niezbyt często (≥1/1 000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), w tympojedyncze doniesienia. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądanesą wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: Biegunka, bóle brzucha, nudności, zaparcia, gazy.Często: Niestrawność, wymioty, wzdęcia, stolce tłuszczowe, luźne stolce, odbarwienie kału.
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: Bóle głowy.Często: Zawroty głowy.Zaburzenia endokrynologiczne
Często: Niedoczynność tarczycy, zaburzenia tarczycy (np. zmniejszenie stężenia TSH, zmniejszenie całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4).
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często: Kamica żółciowa.Często: Zapalenie pęcherzyka żółciowego, błotko żółciowe, hiperbilirubinemia.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: Hiperglikemia.
Często: Hipoglikemia, zaburzenia tolerancji glukozy, brak łaknienia.Niezbyt często: Odwodnienie. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia.Często: Osłabienie.
Badania diagnostyczne
Często: Zwiększenie aktywności aminotransferaz.Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: Świąd, wysypka, łysienie.Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęsto: Duszność.
Zaburzenia serca
Często: BradykardiaNiezbyt często: Tachykardia.
6
Dane po wprowadzeniu produktu do obrotu
O spontanicznie zgłaszanych działaniach niepożądanych, przedstawionych w Tabeli 2 informowano nazasadzie dobrowolności, a rzetelne ustalenie częstości ich występowania oraz związku przyczynowego znarażeniem na działanie produktu leczniczego nie zawsze jest możliwe.
Tabela 2 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznegoAnafilaksja, reakcje alergiczne/nadwrażliwość.Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejPokrzywka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Ostre zapalenie trzustki, ostre zapalenie wątroby bez zastoju żółci, cholestatyczne zapalenie wątroby, zastój żółci, żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna.
Zaburzenia serca Arytmia.
Badania diagnostyczne
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy.
Opis wybranych działań niepożądanych
Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym
Wykazano, że analogi somatostatyny hamują kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejszają wydzielanieżółci, co może prowadzić do zaburzeń pęcherzyka żółciowego lub osiadania błotka żółciowego. U 15 do30% pacjentów, którym długotrwale podawano podskórnie produkt leczniczy Sandostatin opisanopowstawanie kamieni żółciowych. W populacji ogólnej (w grupie wiekowej 40 do 60 lat) zapadalnośćwynosi około 5 do 20%. Powstające kamienie żółciowe zwykle nie wywoływały objawów klinicznych;kamicę żółciową objawową należy leczyć metodą rozpuszczania kamieni żółciowych z wykorzystaniemkwasów żółciowych lub chirurgicznie.
Zaburzenia żołądka i jelit
W rzadkich przypadkach niepożądane objawy ze strony żołądka i jelit mogą przypominać ostrą niedrożnośćjelit z postępującym rozdęciem brzucha, silnym bólem w nadbrzuszu, tkliwością brzucha i obronąmięśniową.
Wiadomo, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych ze strony żołądka i jelit zmniejsza się z upływem czasu, w miarę kontynuowania leczenia.
Występowanie objawów niepożądanych ze strony żołądka i jelit może być zmniejszone przez unikanieprzyjmowania posiłków tuż przed podaniem podskórnym produktu leczniczego Sandostatin lub zaraz pojego podaniu, tj. wykonanie wstrzyknięcia między posiłkami lub przed udaniem się na spoczynek.
Nadwrażliwość i reakcje anafilaktyczne
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje alergiczne i nadwrażliwość. Reakcje tedotyczyły głównie skóry, rzadziej ust i dróg oddechowych. Odnotowano pojedyncze przypadki wstrząsuanafilaktycznego.
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia
Ból lub wrażliwość w miejscu wstrzyknięcia, mrowienie lub pieczenie po podaniu podskórnym,z zaczerwienieniem i obrzękiem rzadko utrzymuje się dłużej niż 15 minut. Dyskomfort w miejscu podaniamoże być zmniejszony dzięki doprowadzeniu przed podaniem roztworu do temperatury pokojowej lub przezwstrzyknięcie mniejszej objętości roztworu o większym stężeniu.
7
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Chociaż może zwiększyć się wydzielanie tłuszczu w kale, brak jest danych wskazujących, że długotrwałe leczenie oktreotydem może prowadzić do niedoborów odżywiania z powodu złego wchłaniania pokarmu.
Enzymy trzustkowe
Bardzo rzadko obserwowano ostre zapalenie trzustki, które występowało w pierwszych godzinach lubdniach po podaniu podskórnym produktu leczniczego Sandostatin i ustępowało po zaprzestaniu podawanialeku. Ponadto, u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczym Sandostatin podawanympodskórnie obserwowano zapalenie trzustki wywołane kamicą żółciową.
Zaburzenia serca
Bradykardia jest częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczeniem analogamisomatostatyny. Zarówno u pacjentów z akromegalią, jak i z zespołem rakowiaka obserwowano zmiany wEKG, takie jak wydłużenie odstępu QT, zmiany osi serca, wczesną repolaryzację, niski woltaż, przejścieamplitudy załamka R i S, wczesną progresję załamków R oraz niespecyficzne zmiany odcinka ST-T.Jednakże nie ustalono związku tych zmian ze stosowaniem octanu oktreotydu, gdyż u wielu z tychpacjentów występują choroby serca (patrz punkt 4.4).
Małopłytkowość
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, obserwowano małopłytkowość, zwłaszcza u pacjentów zmarskością wątroby otrzymujących produkt leczniczy Sandostatin dożylnie. Jest to odwracalne i ustępuje pozaprzestaniu leczenia.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309
e-mail:
[email protected].
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Zgłaszano ograniczoną liczbę przypadków niezamierzonego przedawkowania produktu leczniczegoSandostatin u dorosłych i dzieci. U dorosłych dawki wahały się od 2 400 do 6 000 mikrogramów/dobę,podawane w infuzji ciągłej (100-250 mikrogramów/godzinę) lub podskórnie (1 500 mikrogramów trzy razyna dobę). Zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi była arytmia, zmniejszone ciśnienie krwi, zatrzymanieakcji serca, niedotlenienie mózgu, zapalenie trzustki, stłuszczenie wątroby, biegunka, osłabienie, letarg,zmniejszenie masy ciała, hepatomegalia i kwasica mleczanowa.
U dzieci dawki wahały się od 50 do 3 000 mikrogramów/dobę, podawane w infuzji ciągłej(2,1-500 mikrogramów/godzinę) lub podskórnie (50-100 mikrogramów). Jedynym zgłoszonym działaniemniepożądanym była łagodna hiperglikemia.
Nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych działań niepożądanych u pacjentów z nowotworem otrzymującychpodskórnie produkt leczniczy Sandostatin w dawkach 3 000-30 000 mikrogramów/dobę w dawkachpodzielonych.
W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe.
8
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: somatostatyna i jej analogi, kod ATC: H01CB02
Oktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem, pochodną naturalnie występującej somatostatyny, o podobnychwłaściwościach farmakologicznych, ale znacząco dłuższym okresie działania. Hamuje on patologiczniezwiększone wydzielanie hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny, uwalnianych przezwewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP).
U zwierząt oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny,wykazując większą selektywność w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu.
U zdrowych ochotników wykazano, że oktreotyd hamuje:
uwalnianie GH stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez insulinę, poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów, wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP, oraz uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę, uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH).
W przeciwieństwie do somatostatyny oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH i w mniejszymstopniu insuliny, a jego podanie nie powoduje “efektu z odbicia” wynikającego z hipersekrecji hormonów(tj. GH u pacjentów z akromegalią).
U pacjentów z akromegalią produkt leczniczy Sandostatin zmniejsza stężenie GH i IGF-1 w osoczu. U około90% pacjentów uzyskuje się zmniejszenie stężenia GH o 50% i więcej. U około 50% leczonych pacjentówobserwuje się zmniejszenie stężenia GH w surowicy poniżej 5 ng/ml. U większości pacjentów produktleczniczy Sandostatin znacząco zmniejsza nasilenie objawów chorobowych, takich jak bóle głowy, obrzękskóry i tkanek miękkich, nadmierne pocenie się, bóle stawów, parestezje. U pacjentów z dużymigruczolakami przysadki leczenie produktem leczniczym Sandostatin może prowadzić do zmniejszenia masyguza.
U pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki produkt leczniczy Sandostatin, naskutek różnorodnych właściwości hormonalnych, modyfikuje wiele objawów klinicznych. Poprawękliniczną i ustępowanie objawów obserwowano u pacjentów, u których, mimo wcześniejszego stosowaniainnych sposobów leczenia, takich jak: zabieg operacyjny, embolizacja tętnicy wątrobowej i różne rodzajechemioterapii, np. streptozocyną i 5-fluorouracylem, utrzymywały się objawy chorobowe związane z guzem.
Działania produktu leczniczego Sandostatin w różnych typach guzów
Rakowiaki
Stosowanie produktu leczniczego Sandostatin może prowadzić do zmniejszenia objawów choroby,szczególnie takich, jak nagłe zaczerwienienia skóry twarzy i biegunka. W wielu przypadkach towarzyszytemu zmniejszenie stężenia serotoniny w osoczu i zmniejszenie wydalania kwasu5-hydroksyindolooctowego z moczem.
VIPoma
Pod względem biochemicznym guzy te charakteryzują się nadmiernym wytwarzaniem wazoaktywnegopeptydu jelitowego (ang. VIP - vasoactive intestinal peptide). W większości przypadków stosowanieproduktu leczniczego Sandostatin łagodzi przebieg ostrej biegunki wydzielniczej, będącej typowymobjawem tej choroby, co w rezultacie daje poprawę jakości życia. Jednocześnie obserwuje się zmniejszeniezaburzeń elektrolitowych, np. hipokaliemii, co umożliwia zaprzestanie podawania płynów i elektrolitów,
9
zarówno dojelitowo, jak i pozajelitowo. U niektórych pacjentów tomografia komputerowa wskazuje naspowolnienie lub zatrzymanie wzrostu guza, a nawet zmniejszenie jego rozmiarów, co dotyczy zwłaszczaprzerzutów do wątroby. Poprawie klinicznej z reguły towarzyszy zmniejszenie w osoczu stężeniawazoaktywnego peptydu jelitowego, aż do wartości prawidłowych.
Glukagonoma
U większości pacjentów podawanie produktu leczniczego Sandostatin powoduje wyraźną poprawę zmianskórnych, występujących w postaci charakterystycznego dla tej choroby nekrolitycznego rumieniawędrującego. Produkt leczniczy Sandostatin w niewielkim stopniu wpływa na pojawiającą się często w tychprzypadkach łagodną cukrzycę i zazwyczaj jego stosowanie nie zmniejsza zapotrzebowania na insulinę lubdoustne leki przeciwcukrzycowe. Produkt leczniczy Sandostatin łagodzi przebieg biegunki, co prowadzi dozwiększenia masy ciała. Podanie produktu leczniczego Sandostatin często prowadzi do natychmiastowegozmniejszenia stężenia glukagonu w osoczu, jednak działanie to na ogół nie utrzymuje się w czasiedługotrwałego leczenia, mimo stałej poprawy klinicznej.
Gastrinoma/zespół Zollingera-Ellisona
Podawanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej lub leków blokujących receptor H2 pozwala naogół opanować nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego. Jednak biegunka, będąca również istotnymobjawem może nie być wystarczająco kontrolowana przez inhibitory pompy protonowej lub leki blokującereceptor H2. Produkt leczniczy Sandostatin może pomóc dalej zmniejszyć nadmierne wydzielanie kwasużołądkowego i złagodzić objawy choroby, w tym biegunkę, ponieważ u niektórych pacjentów lek zmniejszapodwyższone stężenia gastryny.
Insulinoma
Stosowanie produktu leczniczego Sandostatin prowadzi do zmniejszenia stężenia insulinyimmunoreaktywnej, jednakże działanie to może być krótkotrwałe (około 2 godzin). U pacjentów z guzami,kwalifikującymi się do leczenia operacyjnego, produkt leczniczy Sandostatin może być pomocny wprzywróceniu i utrzymaniu prawidłowego stężenia glukozy we krwi przed operacją. U pacjentów złagodnymi lub złośliwymi nieoperacyjnymi guzami można skuteczniej utrzymywać właściwe stężenieglukozy we krwi, nawet bez jednoczesnego trwałego zmniejszenia stężenia insuliny we krwi.
Powikłania po operacjach trzustki
U pacjentów operowanych z powodu chorób trzustki podawanie produktu leczniczego Sandostatin w okresieprzed- i pooperacyjnym zmniejsza częstość występowania typowych powikłań pooperacyjnych (np. przetokatrzustkowa, ropień z rozwijającą się następnie posocznicą, pooperacyjne ostre zapalenie trzustki).
Krwawienie z żylaków żołądkowo-przełykowych
U pacjentów z krwawieniami z żylaków żołądkowo-przełykowych w przebiegu marskości wątrobypodawanie produktu leczniczego Sandostatin i jednoczesne zastosowanie swoistego leczenia (np.skleroterapii) pozwala lepiej opanować krwawienia i zapobiega wczesnym nawrotom krwawień, zmniejszaliczbę niezbędnych przetoczeń krwi oraz zwiększa 5-dniowe przeżycie. Pomimo, że dokładny mechanizmdziałania produktu leczniczego Sandostatin nie jest w pełni wyjaśniony, uważa się, że zmniejsza on trzewnyprzepływ krwi poprzez hamowanie hormonów działających na naczynia (np. VIP, glukagon).
Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH
Wpływ leczenia produktem leczniczym Sandostatin był poddany prospektywnej obserwacji u 21 pacjentów,a następnie analizowany zbiorczo razem z 37 opublikowanymi przypadkami leczenia. Wśród 42 pacjentów,których dane biochemiczne były możliwe do oceny, u 81% pacjentów (n=34) uzyskano zadowalającewyniki leczenia (co najmniej 50% zmniejszenie wydzielania TSH i znaczne zmniejszenie wydzielaniahormonów tarczycy), natomiast u 67% (n=28) stwierdzono normalizację wydzielania TSH i hormonów
10
tarczycy. U tych pacjentów odpowiedź utrzymywała się przez cały czas trwania leczenia (do 61 miesięcy,średnio 15,7 miesięcy).
W odniesieniu do objawów klinicznych wyraźną poprawę zgłaszano u 19 z 32 pacjentów z klinicznąnadczynnością tarczycy. W 11 przypadkach (41%) obserwowano zmniejszenie objętości guza o ponad 20%,przy czym w 4 przypadkach (15%) guz zmniejszył swoją objętość o ponad 50%. Zmniejszenie objętościguza występowało najwcześniej po 14 dniach leczenia.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Produkt leczniczy Sandostatin podany podskórnie jest szybko i całkowicie wchłaniany. Maksymalnestężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 30 minut.
Dystrybucja
Objętość dystrybucji wynosi 0,27 l/kg, a całkowity klirens - 160 ml/min. Lek wiąże się z białkami osoczaw 65%. W nieistotnym stopniu produkt leczniczy Sandostatin wiąże się z krwinkami.
Eliminacja
Po podskórnym podaniu leku okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 100 minut. Po podaniu dożylnymeliminacja ma przebieg dwufazowy, z okresami półtrwania wynoszącymi odpowiednio 10 i 90 minut.Większość peptydu wydalana jest z kałem. Około 32% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na całkowite narażenie organizmu na oktreotyd (AUC) podany wewstrzyknięciu podskórnym.
Zdolność eliminacji może być zmniejszona u pacjentów z marskością wątroby, ale nie u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnych dawek, badania genotoksyczności, rakotwórczościi toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzone na zwierzętach nie wykazały szczególnego zagrożeniadla bezpieczeństwa ludzi.
Badania reprodukcji prowadzone na zwierzętach nie wykazały teratogennego działania oktreotydu, ani jegowpływu na zarodek/płód lub innego wpływu na reprodukcję po podaniu zwierzętom rodzicielskim dawekwynoszących maksymalnie 1 mg/kg/dobę. Nieznaczne przemijające opóźnienia fizjologicznego wzrostu,zaobserwowane u potomstwa szczurów były wynikiem zahamowania wydzielana hormonu wzrostu, którezostało spowodowane nadmierną aktywnością farmakodynamiczną (patrz punkt 4.6).
Nie przeprowadzono szczególnych badań na młodych szczurach. W badaniach rozwoju przed- ipourodzeniowego obserwowano spowolniony wzrost i dojrzewanie u potomstwa F1 samic, którymoktreotyd podawano przez całą ciążę i laktację. U męskiego potomstwa F1 obserwowano opóźnionezstąpienie jąder, jednak płodność tych osobników pozostała prawidłowa. Z tego względu, wymienionewyżej objawy były przejściowe i uważane za skutek zahamowania wydzielana hormonu wzrostu.
Działanie rakotwórcze/toksyczność przewlekła
U szczurów otrzymujących octan oktreotydu w dawkach do 1,25 mg/kg mc./dobę obserwowano występowanie włókniakomięsaków, głównie u dużej liczby samców, w miejscu podskórnego wstrzyknięcia
11
leku po 52, 104 i 113/116 tygodniach. Miejscowe występowanie guzów odnotowano również u szczurów zgrupy kontrolnej, jednak ich powstawanie przypisywano zaburzeniom rozrostu włóknistej tkanki łącznej podwpływem przewlekłego podrażnienia w miejscu wstrzyknięcia, a dodatkowo wzmożonego przez kwaśnynośnik składający się z kwasu mlekowego/mannitolu. Ta nieswoista reakcja tkankowa wydawała sięwłaściwa dla szczurów. Zmian nowotworowych nie obserwowano ani u myszy otrzymujących codziennepodskórne wstrzyknięcia oktreotydu w dawkach do 2 mg/kg mc. przez 98 tygodni, ani u psów leczonychcodziennymi podskórnymi dawkami produktu leczniczego przez 52 tygodnie.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Kwas mlekowy Mannitol (E 421)
Sodu wodorowęglanWoda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.Octan oktreotydu jest nietrwały w roztworach przeznaczonych do żywienia pozajelitowego.
6.3 Okres ważności
3 lata
Produkt należy zużyć natychmiast po otwarciu.
Rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać.
Ampułki można przechowywać w temperaturze poniżej 30°C nie dłużej niż przez 2 tygodnie.Warunki przechowywania po otwarciu i po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Bezbarwne ampułki z linią odcięcia, ze szkła typu I, zawierające przezroczysty, bezbarwny roztwór.Opakowanie zawiera 5 ampułek po 1 ml na tekturowej tacce, umieszczonej w opakowaniu zewnętrznym.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Instrukcja przygotowania do stosowania
Ampułki (50 i 100 mikrogramów/1 ml) są przeznaczone tylko do jednokrotnego użycia. Ampułki należyotwierać bezpośrednio przed użyciem. Niezużytą pozostałość należy usunąć.
Podanie podskórne
Jeśli pacjent sam będzie wykonywał wstrzyknięcia podskórne, lekarz lub pielęgniarka powinni go dokładniepoinformować o sposobie podawania produktu leczniczego.
12
W celu zmniejszenia miejscowych dolegliwości, zaleca się, aby lek przed wstrzyknięciem osiągnąłtemperaturę pokojową. Należy unikać wielokrotnego wstrzykiwania leku w to samo miejsce, w krótkichodstępach czasu.
Infuzja dożylna
Przed podaniem parenteralnym należy obejrzeć, czy produkt leczniczy nie zmienił barwy i nie ma w nimzanieczyszczeń. Przed podaniem infuzji dożylnej produkt należy rozcieńczyć. Sandostatin (oktreotyduoctan) jest przez 24 godziny fizycznie i chemicznie trwały w 0,9% jałowym roztworze chlorku sodu lub 5%jałowym, wodnym roztworze glukozy. Ponieważ produkt leczniczy Sandostatin może wpływać nahomeostazę glukozy, zaleca się raczej stosowanie 0,9% roztworu chlorku sodu. Rozcieńczone roztwory sąfizycznie i chemicznie trwałe przez co najmniej 24 godziny w temperaturze poniżej 25oC. Zmikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczone roztwory powinny być zużyte natychmiast poprzygotowaniu. Jeśli roztwór nie został zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przedużyciem odpowiedzialny jest stosujący.
Zawartość jednej ampułki 50 mikrogramów jest zwykle rozpuszczana w 60 ml 0,9% roztworu chlorku sodu,a otrzymany roztwór należy podawać za pomocą pompy infuzyjnej. Czynność tą należy powtarzać tak częstojak jest to konieczne do osiągnięcia przepisanego czasu leczenia.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU
Novartis Poland Sp. z o.o.ul. Marynarska 15 02-674 Warszawa
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Sandostatin 0,05 mg/1 ml: pozwolenie nr R/0427Sandostatin 0,1 mg/1 ml: pozwolenie nr R/0429
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 grudnia 1993 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 9 maja 2014 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI
PRODUKTU LECZNICZEGO
02/2018
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.
13