CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Seretide 50, (50 g + 25 g)/dawkę inhalacyjną, aerozol inhalacyjny, zawiesinaSeretide 125, (125 g + 25 g)/dawkę inhalacyjną, aerozol inhalacyjny, zawiesinaSeretide 250, (250 g + 25 g)/dawkę inhalacyjną, aerozol inhalacyjny, zawiesina

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda odmierzona dawka (opuszczająca zawór dozujący pojemnika) zawiera:

25 mikrogramów salmeterolu (w postaci salmeterolu ksynafonianu, mikronizowanego) i odpowiednio50, 125 lub 250 mikrogramów flutykazonu propionianu (mikronizowanego). Stanowi to odpowiednikdawki dostarczonej (opuszczającej inhalator) 21 mikrogramów salmeterolu (w postaci salmeteroluksynafonianu) i odpowiednio 44, 110 lub 220 mikrogramów flutykazonu propionianu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Aerozol inhalacyjny, zawiesina

Pojemnik zawiera zawiesinę koloru białego lub prawie białego.Pojemniki są umieszczone w plastikowych, fioletowych inhalatorach wyposażonych w dyszęrozpylającą i zamykanych nasadką ustnika.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Seretide jest wskazany do systematycznego leczenia astmy oskrzelowej, gdy zalecane jest jednoczesne stosowanie długo działającego 2-mimetyku i wziewnego kortykosteroidu:

- u pacjentów, u których objawów astmy nie można opanować mimo stosowania kortykosteroidu wziewnego oraz krótko działającego 2-mimetyku, stosowanego doraźnie

lub

- u pacjentów, u których objawy astmy można opanować kortykosteroidem wziewnym i długo działającym 2-mimetykiem.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Droga podania: Podanie wziewne.

Pacjenta należy poinformować, że w celu uzyskania pożądanej skuteczności Seretide należy stosować codziennie, nawet gdy objawy nie występują.

Pacjenta należy poddawać regularnej kontroli lekarskiej, dawka produktu leczniczego Seretide, którąotrzymuje pacjent jest dawką optymalną i może być zmieniona tylko na zalecenie lekarza. Należyustalić najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów. Po uzyskaniu poprawy

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191+ UR.DZL.ZLN.4020.01072.2018

- 2 -

stanu pacjenta, u którego stosowano najmniejszą dawkę produktu leczniczego, złożonegoz dwóch substancji, podawanego dwa razy na dobę, należy podjąć próbę dalszego leczeniaproduktem leczniczym zawierającym tylko kortykosteroid wziewny. Jako postępowaniealternatywne, u pacjentów wymagających leczenia długo działającymi 2-mimetykami, produktleczniczy Seretide może być stosowany jeden raz na dobę, jeżeli w opinii lekarza pozwoli to nazachowanie odpowiedniej kontroli objawów choroby. W przypadku danych z wywiadu wskazującychna to, że u pacjenta występują dolegliwości nocne, dawkę produktu leczniczego należy podawaćwieczorem, a w przypadku dolegliwości występujących głównie w ciągu dnia, dawkę produktuleczniczego należy podawać rano.

Dawkę produktu leczniczego Seretide ustala się indywidualnie dla każdego pacjenta w zależnościod stopnia ciężkości choroby, uwzględniając zawartą w produkcie dawkę flutykazonu propionianu.Uwaga: Produkt Seretide 50 nie jest odpowiedni do stosowania u dorosłych pacjentów i dzieciz ciężką astmą. Jeżeli u pacjenta konieczne jest stosowanie leku w dawkach, których podanie nie jestmożliwe z zastosowaniem produktu leczniczego Seretide, należy mu przepisać odpowiednie dawki-agonisty i (lub) kortykosteroidu.

Zalecane dawkowanie:

Dorośli i młodzież w wieku od 12 lat:

dwie inhalacje produktu leczniczego Seretide 50 zawierające 25 mikrogramów salmeterolu i 50 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę

lub

dwie inhalacje produktu leczniczego Seretide 125 zawierające 25 mikrogramów salmeterolui 125 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę

lub

dwie inhalacje produktu leczniczego Seretide 250 zawierające 25 mikrogramów salmeterolu i 250 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę.

Krótkotrwałe stosowanie produktu leczniczego Seretide może być rozważane jako początkoweleczenie podtrzymujące u dorosłych i młodzieży z przewlekłą, umiarkowaną astmą (pacjenci określanijako pacjenci z objawami występującymi w dzień, stosujący lek w razie potrzeby, z umiarkowanymdo dużego ograniczeniem przepływu w drogach oddechowych), u których szybka kontrola astmyma duże znaczenie. W takich przypadkach, zalecaną dawką początkową są dwie inhalacje25 mikrogramów salmeterolu i 50 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę. Jeżelitylko kontrola astmy zostanie osiągnięta, leczenie należy zweryfikować i rozważyć, czy pacjent możestosować tylko wziewny kortykosteroid. Ważne jest, aby regularnie oceniać stan pacjentapo rozpoczęciu stosowania kortykosteroidu tylko w postaci wziewnej.

Nie wykazano wyraźnych korzyści w porównaniu do stosowania wziewnego flutykazonu propionianujako początkowego leczenia podtrzymującego, jeśli jeden lub dwa objawy z kryteriów określającychciężkość nie występują. Zazwyczaj u większości pacjentów wziewne kortykosteroidy są lekami„pierwszego rzutu”. Seretide nie jest przeznaczony do stosowania w początkowym leczeniu łagodnejastmy. Seretide 50 nie jest odpowiedni do stosowania u dorosłych pacjentów i dzieci z ciężką astmą;u pacjentów z ciężką astmą zaleca się ustalenie odpowiedniej dawki wziewnego kortykosteroidu przedzastosowaniem leczenia skojarzonego.

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku 4 lat i powyżej:

Dwie inhalacje produktu leczniczego Seretide 50 zawierające 25 mikrogramów salmeterolui 50 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę.

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191+ UR.DZL.ZLN.4020.01072.2018

- 3 -

Maksymalna dopuszczona do stosowania u dzieci dawka flutykazonu propionianu podawana w postaci aerozolu Seretide wynosi 100 mikrogramów dwa razy na dobę.

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Seretide u dzieci w wieku poniżej 4 lat.

Dzieci w wieku poniżej 12 lat mogą mieć trudności z synchronizacją uwolnienia aerozolu z wykonaniem wdechu.

U pacjentów, którzy mają lub mogą mieć trudności ze skoordynowaniem uwolnienia dawki aerozoluz wykonaniem wdechu zaleca się stosowanie komory inhalacyjnej. W przeprowadzonym badaniuklinicznym wykazano, że u dzieci używających komory inhalacyjnej, ekspozycja na lek jest podobnado ekspozycji u pacjentów dorosłych, którzy nie stosują komory inhalacyjnej lub podobnado ekspozycji u dzieci stosujących aparat do inhalacji Dysk. Tym samym dowiedziono,że zastosowanie komory inhalacyjnej może zrekompensować słabą technikę wykonywania inhalacji(patrz punkt 5.2).

W przypadku podjęcia decyzji o zastosowaniu komory inhalacyjnej, pacjent powinien byćpoinstruowany, jak prawidłowo używać komory inhalacyjnej. Pacjent powinien używać stale tegosamego typu komory inhalacyjnej, gdyż wszelkie zmiany mogą prowadzić do zmian dawekdostarczanych do płuc (patrz punkt 4.4).

W przypadku rozpoczęcia stosowania komory inhalacyjnej lub zmiany rodzaju stosowanej dotychczaskomory inhalacyjnej, należy ponownie określić najmniejszą skuteczną dawkę leku.

Szczególne grupy pacjentów:

Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentówz zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Seretideu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Instrukcja użycia inhalatora:

Pacjent powinien być poinstruowany na temat prawidłowego użycia inhalatora (patrz ulotkadla pacjenta). Podczas inhalacji pacjent powinien siedzieć lub stać. Inhalator powinien być używanyw pozycji pionowej.

Testowanie inhalatora:

Przed pierwszym użyciem pacjent powinien zdjąć nasadkę z ustnika inhalatora przez delikatnenaciśnięcie boków nasadki, dobrze wstrząsnąć i uwolnić dawki w powietrze, aż pojawi się cyfra 120,aby upewnić się, że inhalator działa. Należy wstrząsnąć inhalatorem bezpośrednio przed uwolnieniemkażdej dawki. Jeżeli inhalator nie był używany przez tydzień lub dłużej, należy zdjąć nasadkę ustnika,wstrząsnąć dobrze inhalatorem i uwolnić dwie dawki w powietrze. Po każdym użyciu wskazanielicznika dawek zmniejsza się o 1.

Użycie inhalatora:

1. Pacjent powinien zdjąć nasadkę z ustnika inhalatora przez delikatne naciśnięcie boków nasadki.

2. Pacjent powinien sprawdzić ustnik na zewnątrz i wewnątrz, aby upewnić się, że jest czysty i że nie znajdują się w nim żadne ciała obce.

3. Pacjent powinien dobrze wstrząsnąć inhalatorem, aby upewnić się, że wszelkie ciała obce są usunięte i że zawartość inhalatora została równomiernie wymieszana.

4. Pacjent powinien trzymać inhalator pionowo, palcami i kciukiem, z kciukiem na podstawie inhalatora.

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191+ UR.DZL.ZLN.4020.01072.2018

- 4 -

5. Pacjent powinien wykonać spokojnie głęboki wydech, włożyć ustnik do ust i objąć go szczelnie

wargami. Pacjent powinien być poinstruowany, aby nie gryźć ustnika.

6. Natychmiast po rozpoczęciu wdechu przez usta pacjent powinien nacisnąć inhalator w celu uwolnienia leku Seretide, a następnie kontynuować spokojny, głęboki wdech.

7. Wstrzymać oddech, wyjąć inhalator z ust i zdjąć palec z nasady inhalatora. Wstrzymanie oddechu powinno trwać kilka sekund lub tak długo, żeby nie powodowało to uczucia dyskomfortu, następnie należy wykonać spokojny wydech.

8. Jeżeli potrzebna jest ponowna inhalacja leku, trzeba odczekać, trzymając inhalator pionowo, około pół minuty przed powtórzeniem czynności opisanych w punktach 3-7.

9. Po inhalacji pacjent powinien założyć nasadkę na ustnik dociskając ją do właściwej pozycji. Nie należy używać zbyt dużej siły. Przy nałożeniu nasadki do właściwej pozycji słychać kliknięcie.

WAŻNE:

Nie należy przyspieszać czynności wymienionych w punktach 5, 6 i 7. Jest ważne, aby naciśnięcieinhalatora nastąpiło na początku spokojnego, głębokiego wdechu. Aby być pewnym, że inhalacjawykonana jest prawidłowo, początkowo należy kontrolować sposób przyjmowania leku przed lustrem.Wydobywająca się podczas inhalacji „mgła” z inhalatora, ust czy nosa wskazuje na nieprawidłowątechnikę inhalacji. Należy ponownie, poczynając od punktu 3, przećwiczyć stosowanie inhalatora.

Pacjenci powinni wypłukać usta wodą i ją wypluć i (lub) szczotkować zęby po każdej dawce leku, w celu zminimalizowania ryzyka kandydozy części ustnej gardła i chrypki.

Pacjent powinien pamiętać o zbliżającej się wymianie leku, jeśli licznik wskazuje 020. Licznikzatrzyma się na cyfrze 000, kiedy wszystkie dawki zostaną zużyte. Należy wymienić lek, gdy licznikwskazuje 000.

Pacjent nigdy nie powinien próbować zmieniać wskazania licznika ani go odłączać.

Licznik jest na stałe połączony z pojemnikiem, wskazanie licznika nie może być przestawione.

Czyszczenie (także opisane w ulotce dla pacjenta):

Inhalator powinien być czyszczony przynajmniej raz na tydzień. 1. Zdjąć nasadkę z ustnika.

2. Nie wyjmować inhalatora z plastikowej obudowy.

3. Oczyścić ustnik wewnątrz i z zewnątrz oraz plastikową obudowę z zewnątrz suchą ściereczką lub chusteczką.

4. Założyć nasadkę na ustnik dociskając ją do właściwej pozycji. Nie należy używać zbyt dużej siły.

Przy nałożeniu nasadki do właściwej pozycji słychać kliknięcie.

NIE ZANURZAĆ METALOWEGO POJEMNIKA W WODZIE.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produktu leczniczego Seretide nie należy stosować do leczenia ostrych objawów astmy. W tym celukonieczne jest zastosowanie szybko i krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. Pacjentpowinien zawsze mieć przy sobie inhalator stosowany w łagodzeniu ostrych napadów astmy.

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191+ UR.DZL.ZLN.4020.01072.2018

- 5 -

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Seretide u pacjentów w czasie zaostrzenia astmy lub gdy nastąpiło znaczące lub ostre pogorszenie przebiegu choroby.

W trakcie leczenia produktem leczniczym Seretide mogą wystąpić zaostrzenia choroby podstawowejlub poważne objawy niepożądane związane z astmą. Pacjenta należy poinformować, że jeślipo rozpoczęciu stosowania produktu Seretide nastąpi pogorszenie objawów astmy lub nie będą oneprawidłowo kontrolowane, to należy kontynuować leczenie oraz zasięgnąć porady lekarskiej.

Zwiększone zapotrzebowanie na stosowanie doraźnego krótko działającego leku rozszerzającegooskrzela lub zmniejszenie odpowiedzi na zastosowanie takiego leku świadczy o pogorszeniu kontrolichoroby; lekarz powinien zweryfikować leczenie takiego pacjenta.

Nagłe i szybko postępujące nasilenie objawów astmy oskrzelowej jest stanem mogącym stanowićzagrożenie życia, dlatego taki pacjent wymaga pilnej konsultacji lekarskiej. Należy rozważyćzwiększenie dawki kortykosteroidów. Stan pacjenta należy ocenić również w sytuacji, jeśli dotychczasstosowana dawka produktu leczniczego Seretide nie zapewnia odpowiedniej kontroli astmy.

W przypadku uzyskania prawidłowej kontroli objawów astmy, należy rozważyć stopniowezmniejszanie dawki produktu leczniczego Seretide. Należy regularnie oceniać stan zdrowia pacjentów,u których zmniejszono dawkę produktu leczniczego Seretide. Należy stosować najmniejszą skutecznądawkę produktu leczniczego Seretide (patrz punkt 4.2).

Nie należy nagle przerywać leczenia produktem leczniczym Seretide u pacjentów chorych na astmęze względu na ryzyko zaostrzenia choroby. Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszać stopniowopod kontrolą lekarza.

Podobnie jak w przypadku innych stosowanych wziewnie produktów leczniczych zawierającychkortykosteroidy, Seretide należy stosować z ostrożnością u pacjentów z przebytą lub czynną gruźlicąpłuc oraz grzybiczymi, wirusowymi i innymi zakażeniami dróg oddechowych. Jeśli jest to wskazane,należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.

Seretide może rzadko powodować zaburzenia rytmu serca, np. częstoskurcz nadkomorowy, skurczedodatkowe i migotanie przedsionków oraz niewielkie i przemijające zmniejszenie stężenia potasuw surowicy krwi, jeśli stosowany jest w dużych dawkach terapeutycznych. Seretide należy stosowaćostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności układu krążenia lub z zaburzeniami rytmuserca i u pacjentów z cukrzycą, z nadczynnością tarczycy, z nieleczoną hipokaliemią lub u pacjentówze skłonnością do występowania małych stężeń jonów potasowych w surowicy.

Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie.

Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, może wystąpić paradoksalny skurczoskrzeli objawiający się nagle nasilającymi się świstami i dusznością bezpośrednio po przyjęciu leku.Paradoksalny skurcz oskrzeli reaguje na szybko działające wziewne leki rozszerzające oskrzelai należy go leczyć natychmiast. Należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczegoSeretide, ocenić stan pacjenta i w razie konieczności zastosować inne leczenie.

Odnotowane objawy niepożądane występujące podczas leczenia 2-mimetykami, takie jak: drżeniamięśni, kołatanie serca i bóle głowy, były przemijające i ulegały złagodzeniu w czasie regularnegostosowania.

Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych,szczególnie jeśli stosowane są duże dawki przez długi okres. Wystąpienie tych działań jest znaczniemniej prawdopodobne niż podczas doustnego stosowania kortykosteroidów. Możliwe działaniaogólnoustrojowe obejmują: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191+ UR.DZL.ZLN.4020.01072.2018

- 6 -

kory nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćmę, jaskrę i dużo rzadziej, szeregobjawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym nadmierną aktywność psychoruchową,zaburzenia snu, lęk, depresję lub agresję (szczególnie u dzieci) (patrz informacje na temat ogólnegodziałania kortykosteroidów wziewnych u dzieci i młodzieży poniżej w podpunkcie Dzieci i młodzież).Dlatego ważne jest, aby regularnie oceniać stan pacjenta i dawkę kortykosteroidu wziewnegozmniejszyć do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy.

Długotrwałe leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych może powodować zahamowanieczynności kory nadnerczy i ostry przełom nadnerczowy. Bardzo rzadkie przypadki zahamowaniaczynności kory nadnerczy i ostrego przełomu nadnerczowego były również opisywane w przypadkustosowania dawek od 500 do 1000 mikrogramów flutykazonu propionianu. Sytuacje, w których możewystąpić ostry przełom nadnerczowy, związane są z takimi stanami, jak: uraz, zabieg chirurgiczny,zakażenie lub szybkie zmniejszenie dawki leku. Objawy nie są zazwyczaj charakterystyczne i mogąto być: utrata łaknienia, bóle brzucha, zmniejszenie masy ciała, zmęczenie, ból głowy, nudności,wymioty, niedociśnienie tętnicze, splątanie, hipoglikemia i drgawki. W okresie narażenia na streslub przed planowanym zabiegiem chirurgicznym należy rozważyć dodatkowe doustne podaniekortykosteroidów.

Wchłanianie ogólnoustrojowe salmeterolu i flutykazonu propionianu odbywa się głównie z płuc,dlatego stosowanie aerozolu wziewnego z komorą inhalacyjną może zwiększać ilość leku dostarczanądo płuc. Należy wziąć to pod uwagę, gdyż może to doprowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpieniaogólnoustrojowych działań niepożądanych.

Korzyści z leczenia flutykazonu propionianem obejmują zminimalizowanie zapotrzebowaniana steroidy doustne. U pacjentów, u których wcześniej stosowane leczenie steroidami doustnymizamieniono na leczenie wziewne flutykazonu propionianem należy liczyć się z ryzykiem wystąpieniaobjawów niewydolności kory nadnerczy przez dłuższy okres. Dlatego pacjentów należy leczyćz zachowaniem szczególnej ostrożności, a czynność kory nadnerczy należy regularnie monitorować.Ryzyko to może także dotyczyć pacjentów, u których w przeszłości stosowano duże dawki steroidów.Możliwość zaburzenia czynności kory nadnerczy należy zawsze uwzględnić w stanach nagłychi sytuacjach związanych ze stresem, i rozważyć podanie odpowiedniej dawki uzupełniającejkortykosteroidów. Przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi może być konieczna konsultacjaspecjalistyczna w celu oceny stopnia niewydolności kory nadnerczy.

Rytonawir może znacznie zwiększać stężenie flutykazonu propionianu w osoczu. Dlatego należyunikać jednoczesnego stosowania flutykazonu propionianu z rytonawirem, chyba że potencjalnakorzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanychkortykosteroidów. Podczas jednoczesnego stosowania flutykazonu propionianu z innymi silnymiinhibitorami CYP3A może również zwiększyć się ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działańniepożądanych (patrz punkt 4.5).

Zaobserwowano zwiększenie częstości występowania infekcji dolnych dróg oddechowych(szczególnie zapalenia płuc i oskrzeli) w 3-letnim badaniu u pacjentów z POChP otrzymującychsalmeterol w skojarzeniu z flutykazonu propionianem podawanych za pomocą inhalatora Dyskw porównaniu do tych, którzy otrzymywali placebo (patrz punkt 4.8). W 3-letnim badaniu POChP,niezależnie od sposobu leczenia, większe ryzyko zapalenia płuc występowało u pacjentów starszych,z niskim wskaźnikiem masy ciała, BMI (<25 kg/m2 pc.) i bardzo ciężką postacią choroby (FEV1 <30%wartości należnej). Należy szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie występujeu nich zapalenie płuc lub inne infekcje dolnych dróg oddechowych, ponieważ kliniczne objawy tychinfekcji oraz zaostrzenia POChP często się nakładają. Jeśli u pacjenta z ciężką postacią POChPstwierdzi się zapalenie płuc, należy ponownie ocenić leczenie produktem leczniczym Seretide.Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Seretide aerozoldo inhalacji u pacjentów z POChP i dlatego produkt leczniczy Seretide aerozol do inhalacji nie jestwskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z POChP.

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191+ UR.DZL.ZLN.4020.01072.2018

- 7 -

Jednoczesne ogólne stosowanie ketokonazolu znamiennie zwiększa ekspozycję ogólnoustrojowąna salmeterol. Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawówogólnoustrojowego działania leku (np. wydłużenia odstępu QTc i kołatania serca). Dlatego też należyunikać jednoczesnego stosowania salmeterolu z ketokonazolem lub innymi silnymi inhibitoramiCYP3A4, chyba że korzyści przeważają nad potencjalnym zwiększeniem ryzyka wystąpieniaogólnoustrojowych działań niepożądanych salmeterolu (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia widzenia

Zaburzenia widzenia mogą wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowaniakortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzeniawidzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn,do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatiasurowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniukortykosteroidów.

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat przyjmujących duże dawki flutykazonu propionianu(zwykle ≥1000 mikrogramów na dobę) istnieje szczególne ryzyko wystąpienia działańogólnoustrojowych. Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidówwziewnych, szczególnie jeśli są one stosowane w dużych dawkach przez długi okres. Możliwedziałania ogólnoustrojowe obejmują: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanieczynności kory nadnerczy, ostry przełom nadnerczowy i spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży,i dużo rzadziej, zespół objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym nadmierną aktywnośćpsychoruchową, zaburzenia snu, lęk, depresję lub agresję. Należy rozważyć skierowanie dziecka lubnastolatka do pediatry, specjalisty w zakresie chorób dróg oddechowych.

Zaleca się, aby w czasie długotrwałego leczenia wziewnym kortykosteroidem regularnie kontrolowaćwzrost u dzieci. Dawkę kortykosteroidu wziewnego należy zmniejszyć do najmniejszej dawkizapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki blokujące receptory -adrenergiczne (-adrenolityki) mogą osłabiać lub antagonizować działaniesalmeterolu. Zarówno leki wybiórczo, jak i niewybiórczo blokujące receptory -adrenergiczne niepowinny być stosowane u pacjentów z astmą, chyba że istnieją inne przyczyny uzasadniające ichzastosowanie. Stosowanie 2-agonistów może wywołać potencjalnie ciężką hipokaliemię. Szczególnąostrożność zaleca się w ostrych, ciężkich przypadkach astmy, ponieważ to działanie może byćnasilone przez jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami i lekami moczopędnymi.

Jednoczesne stosowanie innych leków działających na receptory -adrenergiczne może potencjalnie spowodować działanie addycyjne.

Flutykazonu propionian

W normalnych warunkach po podaniu wziewnym, w osoczu krwi występują małe stężeniaflutykazonu propionianu w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia oraz dużegoklirensu osoczowego, zależnego od cytochromu CYP3A4 w jelicie i wątrobie. Dlatego znacząceklinicznie interakcje flutykazonu propionianu są mało prawdopodobne.

Badania interakcji flutykazonu propionianu podawanego donosowo zdrowym ochotnikom wykazały,że rytonawir (bardzo silny inhibitor cytochromu CYP3A4) podawany w dawce 100 mg dwa razyna dobę zwiększa kilkaset razy stężenie flutykazonu propionianu w osoczu, w wyniku czego dochodzido znaczącego zmniejszenia stężenia kortyzolu w surowicy. Brak informacji o tej interakcjiw odniesieniu do podawanego wziewnie flutykazonu propionianu, ale można spodziewać się

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191+ UR.DZL.ZLN.4020.01072.2018

- 8 -

znacznego zwiększenia stężenia flutykazonu propionianu w osoczu. Odnotowano przypadki zespołuCushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy. Dlatego należy unikać stosowania takiegoskojarzenia leków, chyba że korzyść przewyższa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działańniepożądanych glikokortykosteroidów.

W małym badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników ketokonazol (niewiele słabszyod rytonawiru inhibitor CYP3A), spowodował zwiększenie ekspozycji na flutykazonu propioniano 150% po podaniu wziewnym pojedynczej dawki. To spowodowało większe zmniejszenie stężeniakortyzolu w osoczu, w porównaniu do podania samego flutykazonu propionianu. Jednoczesnestosowanie z innymi silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak itrakonazol i produktami leczniczymizawierającymi kobicystat, i inhibitorami CYP3A o umiarkowanej sile działania, takimi jakerytromycyna, może także spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonupropionian i ryzyka ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy unikać łączenia leków,chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanychzwiązanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwowaćw celu wykrycia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów.

Salmeterol

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę, doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramówdwa razy na dobę, wziewnie) przez 7 dni u 15 zdrowych osób powodowało znaczne zwiększeniestężenia salmeterolu w surowicy (1,4-krotne zwiększenie Cmax i 15-krotne zwiększenie AUC).Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów ogólnoustrojowych podczasleczenia salmeterolem (np. wydłużenia odstępu QTc i kołatania serca) w porównaniu do leczeniasalmeterolem lub ketokonazolem oddzielnie (patrz punkt 4.4).

Nie zaobserwowano klinicznie znaczących zmian ciśnienia tętniczego krwi, częstości bicia serca,stężenia glukozy i stężenia potasu we krwi. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem nie powodowałowydłużenia okresu półtrwania salmeterolu ani nie zwiększyło kumulacji po podaniu wielokrotnym.

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku z ketokonazolem, chyba że korzyści przeważają nadpotencjalnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanychsalmeterolu. Wydaje się prawdopodobne, że podobne ryzyko interakcji dotyczy również innychsilnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazolu, telitromycyny, rytonawiru).

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanej sile działania

Jednoczesne podawanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę, doustnie) i salmeterolu(50 mikrogramów dwa razy na dobę, wziewnie) przez 6 dni u 15 zdrowych osób powodowało małe,nieistotne statystycznie zwiększenie ekspozycji na salmeterol (1,4-krotne zwiększenie Cmaxi 1,2-krotne zwiększenie AUC). Jednoczesne podawanie z erytromycyną nie było związanez wystąpieniem ciężkich działań niepożądanych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Jednakże badania przeprowadzone nazwierzętach nie wykazały wpływu salmeterolu lub flutykazonu propionianu na płodność.

Ciąża

Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciążywskazują na brak wywoływania wad rozwojowych lub szkodliwego działania na płód/noworodkaprzez produkt Seretide.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość po podaniu agonistów receptorów 2-adrenergicznych i glikokortykosteroidów (patrz punkt 5.3).

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191+ UR.DZL.ZLN.4020.01072.2018

- 9 -

Stosowanie produktu leczniczego Seretide u kobiet w ciąży należy ograniczyć do przypadków, gdy w opinii lekarza oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

U kobiet w ciąży należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę flutykazonu propionianuzapewniającą odpowiednią kontrolę objawów astmy.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy salmeterol i flutykazonu propionian lub ich metabolity przenikają do mleka kobiecego.

Badania wykazały, że salmeterol i flutykazonu propionian oraz ich metabolity przenikają do mlekasamic szczurów w okresie laktacji.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt karmionych piersią. Należy podjąćdecyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Seretide, biorąc pod uwagękorzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające z leczeniaproduktem Seretide.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Seretide aerozol inhalacyjny nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Ponieważ produkt leczniczy Seretide zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, można oczekiwaćrodzaju i nasilenia działań niepożądanych typowych dla każdego ze składników produktu leczniczego.Nie stwierdzono występowania dodatkowych działań niepożądanych wynikających z jednoczesnegostosowania obu leków.

Działania niepożądane salmeterolu i flutykazonu propionianu są wymienione poniżej w zależnościod układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są określone jako:bardzo często (1/10), często (1/100 do 1/10), niezbyt często (1/1000 do 1/100), rzadko(1/10 000 do 1/1000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych). Częstości występowania działań niepożądanych pochodziły z badaniaklinicznego. Częstość występowania podczas stosowania placebo nie była brana pod uwagę.

Klasyfikacja

układów

i narządów

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Objaw niepożądany Częstość

występowania

Kandydoza jamy ustnej i gardła Często

Zapalenie płuc Często1,3

Zapalenie oskrzeli Często1,3

Zaburzenia układu

immunologicznego

Kandydoza przełyku

Reakcje nadwrażliwości, w tym:

Rzadko

skórne reakcje nadwrażliwości

obrzęk naczynioruchowy (głównie obrzęk twarzy, jamy ustnej

i gardła)

objawy ze strony układu oddechowego (duszność)

objawy ze strony układu oddechowego (skurcz oskrzeli)

reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny

Niezbyt często

Rzadko

Niezbyt często

Rzadko

Rzadko

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191+ UR.DZL.ZLN.4020.01072.2018

- 10 -

Zaburzenia

endokrynologiczne

Zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie

czynności kory nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci

i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości

Rzadko4

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Hipokaliemia

Hiperglikemia

Często3

Niezbyt często 4

Zaburzenia

psychiczne

Lęk Niezbyt często

Zaburzenia snu Niezbyt często

Zmiany zachowania, w tym nadpobudliwość psychoruchowa i

drażliwość (głównie u dzieci)

Rzadko

Depresja, agresja (głównie u dzieci) Nieznana

Zaburzenia układu

nerwowego

Bóle głowy Bardzo często1

Drżenia Niezbyt często

Zaburzenia oka Zaćma Niezbyt często

Jaskra Rzadko

Nieostre widzenie Nieznana4

Zaburzenia serca Kołatanie serca Niezbyt często

Tachykardia Niezbyt często

Zaburzenia rytmu serca (w tym częstoskurcz nadkomorowy

oraz skurcze dodatkowe)

Rzadko

Migotanie przedsionków Niezbyt często

Choroba niedokrwienna serca Niezbyt często

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki

piersiowej

i śródpiersia

Zapalenie części nosowej gardła

Podrażnienie gardła

Chrypka, bezgłos

Bardzo często2,3

Często

Często

Zapalenie zatok Często1,3

Paradoksalny skurcz oskrzeli Rzadko4

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

Łatwiejsze siniaczenie Często1,3

Kurcze mięśni Często

Złamania pourazowe Często1,3

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191+ UR.DZL.ZLN.4020.01072.2018

- 11 -

łącznej

Bóle stawów Często

Bóle mięśni

1 Opisywane często w grupie placebo.

2 Opisywane bardzo często w grupie placebo.

3 Opisywane w trakcie 3-letniej obserwacji u pacjentów z POChP.

4 Patrz punkt 4.4.

Często

Opis wybranych działań niepożądanych

Odnotowane objawy niepożądane występujące podczas leczenia 2-mimetykami, takie jak: drżeniamięśni, kołatanie serca i bóle głowy, były przemijające i ulegały złagodzeniu w czasie regularnegostosowania.

Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, może wystąpić paradoksalny skurczoskrzeli objawiający się nagle nasilającymi się świstami i dusznością bezpośrednio po przyjęciu leku.Paradoksalny skurcz oskrzeli reaguje na szybko działające wziewne leki rozszerzające oskrzela inależy go leczyć natychmiast. Należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczegoSeretide, ocenić stan pacjenta i w razie konieczności zastosować inne leczenie.

Ze względu na obecność flutykazonu propionianu, u niektórych pacjentów może wystąpić chrypkai kandydoza jamy ustnej i gardła, i rzadko kandydoza przełyku. W celu zmniejszenia możliwościwystąpienia zarówno chrypki, jak i kandydozy jamy ustnej i gardła, należy płukać wodą jamę ustną i(lub) szczotkować zęby po zastosowaniu produktu. Objawową kandydozę jamy ustnej i gardła należyleczyć miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi, kontynuując leczenie produktem leczniczymSeretide.

Dzieci i młodzież

Możliwe objawy ogólnoustrojowe to: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanieczynności kory nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). U dziecimoże również wystąpić lęk, zaburzenia snu i zmiany zachowania, w tym nadpobudliwośćpsychoruchowa i drażliwość.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

4.9 Przedawkowanie

Brak danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Seretide, jednak dane dotyczące przedawkowania obu substancji czynnych produktu leczniczego podane są poniżej:

Objawy przedawkowania salmeterolu to: zawroty głowy, wzrost ciśnienia skurczowego krwi, drżenia,ból głowy i tachykardia. Jeśli leczenie produktem leczniczym Seretide musi być przerwane z powoduobjawów przedawkowania 2-agonisty zawartego w produkcie, należy kontynuować leczenieodpowiednią dawką steroidu. Ponadto może wystąpić hipokaliemia i dlatego należy monitorowaćstężenie jonów potasowych w surowicy krwi. W takim przypadku należy rozważyć podanie potasu.

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191+ UR.DZL.ZLN.4020.01072.2018

- 12 -

Ostre: Zastosowanie wziewne większych niż zalecane dawek flutykazonu propionianu możepowodować przemijające zahamowanie czynności kory nadnerczy. Sytuacja ta nie wymagaintensywnego leczenia, ponieważ czynność kory nadnerczy powraca do normy w ciągu kilku dni.Może to być zweryfikowane przez oznaczenie stężenia kortyzolu w osoczu.

Długotrwałe stosowanie wziewne większych niż zalecane dawek flutykazonu propionianu:Należy monitorować rezerwę nadnerczową i może być konieczne leczenie kortykosteroidamido stosowania ogólnego. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta, należy kontynuować leczeniez zastosowaniem kortykosteroidu wziewnego w zalecanej dawce (patrz ryzyko zahamowaniaczynności kory nadnerczy w punkcie 4.4).

W przypadku zarówno ostrego, jak i długotrwałego przedawkowania flutykazonu propionianu, należykontynuować leczenie produktem leczniczym Seretide w dawce zapewniającej kontrolę objawów.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymilekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych.Kod ATC: R 03 AK 06.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne:

Seretide zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, substancje o różnych mechanizmach działania.Odpowiednie mechanizmy działania obydwu substancji są podane poniżej.

Salmeterol:

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym (12 godzin) agonistą receptorów 2-adrenergicznych, o długim łańcuchu bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym.

Salmeterol powoduje rozszerzenie oskrzeli trwające dłużej, przynajmniej 12 godzin, w porównaniu do działania zalecanych dawek zwykle stosowanych krótko działających 2-agonistów.

Flutykazonu propionian:

Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach wywiera działanieprzeciwzapalne w obrębie płuc, którego wynikiem jest zmniejszenie nasilenia objawów i częstościzaostrzeń astmy oskrzelowej; wywołuje mniej działań niepożądanych niż kortykosteroidy podawaneogólnie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Seretide - badania kliniczne w astmie oskrzelowej

Trwające 12 miesięcy badanie GOAL (Uzyskanie optymalnej kontroli choroby – ang. GainingOptimal Asthma ControL), przeprowadzono u 3416 pacjentów dorosłych i młodzieży chorującychna przewlekłą astmę oskrzelową. Celem badania było porównanie bezpieczeństwa stosowaniai skuteczności produktu leczniczego Seretide z monoterapią wziewnym kortykosteroidem(propionianem flutykazonu) oraz odpowiedź na pytanie, czy cele leczenia astmy są osiągalne.Leczenie prowadzono według zasady zwiększania dawek leków (ang. stepped-up), co 12 tygodniaż do osiągnięcia pełnej kontroli** (ang. total control) lub osiągnięcia największej dopuszczalnejdawki leku. Badanie GOAL wykazało, że kontrolę astmy uzyskano u większej liczby pacjentów

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191+ UR.DZL.ZLN.4020.01072.2018

- 13 -

stosujących Seretide w porównaniu z monoterapią kortykosteroidem wziewnym i ta kontrola choroby została osiągnięta podczas stosowania mniejszej dawki kortykosteroidu.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Seretide dobra kontrola* astmy została osiągniętaszybciej niż w przypadku stosowania wziewnego kortykosteroidu w monoterapii. Czas leczeniado osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosił 16 dniw przypadku produktu leczniczego Seretide w porównaniu do 37 dni w grupie stosującej wziewnykortykosteroid. W porównaniu do pacjentów chorych na astmę nie stosujących steroidów czasdo uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni w przypadku leczenia produktemleczniczym Seretide w porównaniu do 23 dni w przypadku leczenia wziewnym kortykosteroidem.

Zebrane wyniki badania przedstawiono w tabeli:

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali dobrą kontrolę* (WC - Well controlled) lub pełną kontrolę**(TC - Totally Controlled) astmy w ciągu 12 miesięcy

Rodzaj leczenia Salmeterol + FP FP

(przed włączeniem do badania) WC TC WC TC

Bez WKS (tylko SABA) 78% 50% 70% 40%Mała dawka WKS (≤500 mikrogramów 75% 44% 60% 28%BDP lub równoważna dawka innego WKS

na dobę)

Średnia dawka WKS 62% 29% 47% 16%(>500 do 1000 mikrogramów BDP lub równoważna dawka innego WKS na dobę)

Zebrane wyniki ze wszystkich 71% 41% 59% 28%3 rodzajów leczenia

WKS - wziewny kortykosteroid; SABA - krótko działający β2-mimetyk; BDP - beklometazon; FP - flutykazonu propionian;* dobra kontrola astmy (*WC - Well controlled): 2 lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym niż 1 wgpunktacji objawów (w punktacji objawów wynik 1 określa się jako „objawy występujące przez jeden krótki okres w ciągudnia”), stosowanie SABA w ciągu 2 dni lub mniej i nie więcej niż 4 razy w tygodniu, 80% lub więcej wartości należnejporannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanychzmuszających do zmiany leczenia

** pełna kontrola astmy (**TC - Totally Controlled): bez objawów, bez stosowania SABA, 80% lub więcej wartości należnejporannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanychzmuszających do zmiany leczenia

Wyniki tego badania sugerują, że Seretide 50 mikrogramów + 100 mikrogramów stosowany dwa razyna dobę może być rozważany jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną,przewlekłą astmą, u których szybka kontrola astmy wydaje się istotna (patrz punkt 4.2).

W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu dwóch równoległych grup z udziałem 318 pacjentóww wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóchinhalacji produktu Seretide dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez 2 tygodnie. Badanie wykazało,że stosowanie podwójnej dawki produktu Seretide (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dnipowodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanychze stosowaniem -agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%]vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [<1%]) oraz podobną częstość występowania zdarzeńniepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów (np. grzybica jamy ustnej:6 [6%] vs 16 [8%], chrypka: 2 [2%] vs 4 [2%]) w stosunku do stosowania jednej inhalacji dwa razyna dobę. Nieznaczne zwiększenie zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem -agonistypowinno być wzięte pod uwagę, jeśli podwojenie dawki produktu Seretide jest rozważane przezlekarza u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkiego (do 14 dni) leczeniakortykosteroidami.

Astma

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191+ UR.DZL.ZLN.4020.01072.2018

- 14 -

Wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące stosowania salmeterolu w astmie (ang. Salmeterol

Multi-center Asthma Research Trial, SMART)

Wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące stosowania salmeterolu w astmie (SMART) było28-tygodniowym badaniem przeprowadzonym w USA, w którym oceniano bezpieczeństwostosowania salmeterolu w porównaniu do placebo dodawanego do typowego leczenia u osóbdorosłych i młodzieży. Chociaż nie było znaczących różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowymłącznej liczby zgonów związanych z układem oddechowym wraz z liczbą stanów zagrożenia życiazwiązanych z układem oddechowym, to badanie wykazało znaczące zwiększenie liczby zgonówz powodu astmy u pacjentów otrzymujących salmeterol (13 zgonów na 13176 pacjentów leczonychsalmeterolem w porównaniu do 3 zgonów z 13179 pacjentów otrzymujących placebo). Badanie niezostało zaprojektowane w celu oceny wpływu jednoczesnego stosowania kortykosteroidówwziewnych, a jedynie 47% pacjentów zgłaszało stosowanie wziewnych kortykosteroidów przedbadaniem.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania połączenia salmeterolu z flutykazonu propionianem

w porównaniu z flutykazonu propionianem w monoterapii w astmie

W dwóch wieloośrodkowych badaniach trwających 26 tygodni przeprowadzono porównanieskuteczności i bezpieczeństwa stosowania salmeterolu w połączeniu z flutykazonu propionianemz flutykazonu propionianem w monoterapii, w pierwszym z nich u dorosłych i młodzieży (badanieAUSTRI), a w drugim u dzieci w wieku 4 do 11 lat (badanie VESTRI). Do obu badań włączonopacjentów z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą astmą, których w przeszłości hospitalizowanoz powodu astmy lub u których występowały zaostrzenia astmy w poprzednim roku. Podstawowymcelem każdego badania było ustalenie, czy dodanie długo działającego beta-adrenolityka (LABA)do WKS (leczenie salmeterolem z flutykazonu propionianem (salmeterol-FP)) było nie gorsze niżstosowanie samego wziewnego kortykosteroidu (FP) w odniesieniu do ryzyka wystąpienia ciężkichzdarzeń związanych z astmą (hospitalizacja związana z astmą, intubacja i zgon). Drugim celem tychbadań dotyczących skuteczności była ocena, czy leczenie wziewnym kortykosteroidem z długodziałającym beta-adrenolitykiem (salmeterol-FP) było lepsze od leczenia samym wziewnymkortykosteroidem (FP) w odniesieniu do ciężkiego zaostrzenia astmy (definiowanego jako pogorszenieastmy wymagające stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów przez co najmniej 3 dnilub hospitalizacji, lub wizyty w ambulatoryjnym oddziale ratunkowym z powodu astmy wymagającejpodania kortykosteroidów ogólnoustrojowych).

W sumie 11 679 i 6 208 pacjentów zostało losowo przydzielonych i otrzymało leczenie odpowiedniow badaniach AUSTRI i VESTRI. W obu badaniach osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowydotyczący bezpieczeństwa – potwierdzono, że stosowanie salmeterol-FP było nie gorsze niżstosowanie FP („non-inferiority”) (patrz tabela poniżej).

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191+ UR.DZL.ZLN.4020.01072.2018

- 15 -

Ciężkie działania niepożądane związane z astmą w 26-tygodniowych badaniach AUSTRI i VESTRI

AUSTRI VESTRI

Salmeterol-FP FP Salmeterol-FP FP (n = 5 834) (n = 5 845) (n = 3 107) (n = 3 101)Złożony punkt końcowy 34 (0,6%) 33 (0,6%) 27 (0,9%) 21 (0,7%)(związane z astmą hospitalizacja, intubacja dotchawicza, lub zgon)

Salmeterol-FP/FP Hazard 1,029 1,285względny (95% przedział (0,638-1,662)a (0,726-2,272)bufności)

Zgon 0 0 0 0

Hospitalizacja związana 34 33 27 21z astmą

Intubacja dotchawicza 0 2 0 0a jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacownego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,0, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.

b jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacownego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,675, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.

W obu badaniach osiągnięto drugorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności - skrócenie czasudo pierwszego zaostrzenia astmy w odniesieniu do stosowania salmeterolu w połączeniu z flutykazonupropionianem w porównaniu do stosowania flutykazonu propionianu w monoterapii. Jednak tylko w badaniuAUSTRI był on istotny statystycznie:

AUSTRI VESTRI

Liczba pacjentów z

zaostrzeniem astmy

Salmeterol-FP/FP Hazard

względny (95% przedział

ufności)

Salmeterol-FP FP Salmeterol-FP FP

(n = 5 834) (n = 5 845) (n = 3 107) (n = 3 101)

480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%)

0,787

(0,698; 0,888)

0,859

(0,729; 1,012)

Dzieci i młodzież

W badaniu SAM101667, u 158 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z objawami astmy, zastosowaniesalmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem jest równie skuteczne w zakresie kontroliobjawów i czynności płuc jak podwojenie dawki propionianu flutykazonu. Badanie to nie miałona celu zbadania ich wpływu na częstość występowania zaostrzeń.

W randomizowanym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 4 lat do 11 lat [n = 428], salmeterolz flutykazonu propionianem w inhalatorze Dysk (DISCUS) (50 mikrogramów + 100 mikrogramów,jedna inhalacja dwa razy na dobę) porównywano z salmeterolem w skojarzeniu z flutykazonupropionianem (25 mikrogramów + 50 mikrogramów w inhalatorze aerozolowym (MDI), dwieinhalacje dwa razy dobę) w czasie 12-tygodniowego okresu leczenia. Skorygowana średnia zmianaod wartości początkowej w średniej szczytowego przepływu wydechowego mierzonego rano w ciągu1 do 12 tygodni wyniosła 37,7 l/min w grupie DISKUS i 38,6 l/min w grupie MDI. W obu grupachzaobserwowano również poprawę w zakresie konieczności stosowania leku doraźnego oraz liczby dnii nocy wolnych od objawów.

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191+ UR.DZL.ZLN.4020.01072.2018

- 16 -

Produkty lecznicze zawierające flutykazonu propionian w leczeniu astmy w czasie ciąży

Obserwacyjne, epidemiologiczne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniemelektronicznej dokumentacji medycznej z Wielkiej Brytanii zostało przeprowadzone w celu ocenyryzyka wystąpienia dużych wrodzonych wad rozwojowych (ang. major congenital malformations(MCMs)) po wziewnej ekspozycji na FP w monoterapii lub salmeterol-FP w pierwszym trymestrzew porównaniu do wziewnych kortykosteroidów niezawierających flutykazonu propionianu.W badaniu tym nie stosowano porównania do placebo.

W kohorcie astmy 5 362 ciąż narażonych na wziewne kortykosteroidy w pierwszym trymestrze -zdiagnozowano 131 MCMs; 1 612 (30%) było narażone na FP lub salmeterolu-FP, z których u 42zdiagnozowano MCMs. Skorygowany iloraz szans dla zdiagnozowania MCMs przez 1 rok wynosił1,1 (95% CI: 0,5 - 2,3) dla kobiet z astmą umiarkowaną narażonych na FP w porównaniu donarażonych na wziewny kortykosteroid bez FP i 1,2 (95% CI: 0,7 - 2,0) dla kobiet z ciężką astmąnarażonych na FP w porównaniu do narażonych na wzieny kortykosteroid bez FP. Nie stwierdzonoróżnic w ryzyku MCMs po narażeniu w pierwszym trymestrze na FP w monoterapii w porównaniu dosalmeterolu-FP. Bezwzględne ryzyko MCM dla całego przekroju ciężkości astmy wynosiło od 2,0 do2,9 na 100 ciąż narażonych na FP, co jest porównywalne z wynikami badań 15 840 ciąż, w czasiektórych nie stosowano leczenia jak w astmie, w General Practice Research Database (2,8 zdarzeńMCM na 100 ciąż).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W czasie jednoczesnego podawania wziewnego flutykazonu propionianu i salmeterolu właściwościfarmakokinetyczne każdej substancji czynnej są podobne do właściwości farmakokinetycznychobserwowanych w przypadku podawania tych substancji oddzielnie. Właściwości farmakokinetycznemogą być zatem rozpatrywane na podstawie prześledzenia właściwości farmakokinetycznych obusubstancji oddzielnie.

Salmeterol:

Salmeterol działa miejscowo w płucach i dlatego stężenia w osoczu nie są wskaźnikiem jego działaniaterapeutycznego. Z powodu technicznych trudności w oznaczeniu stężenia salmeterolu w osoczu,wynikających z bardzo małych stężeń leku (około 200 pikogramów/ml lub mniej) podczas jegostosowania wziewnego w dawkach terapeutycznych, istnieje niewiele danych dotyczącychwłaściwości farmakokinetycznych salmeterolu.

Flutykazonu propionian:

Całkowita biodostępność flutykazonu propionianu po jednorazowym podaniu wziewnym u zdrowychosób wynosi około 5 do 11% dawki nominalnej, w zależności od typu użytego inhalatora.U pacjentów z astmą obserwowano mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na stosowany wziewnieflutykazonu propionian.

Wchłanianie ogólnoustrojowe odbywa się głównie z płuc, początkowo jest szybkie, a następniepowolne. Pozostała część wziewnej dawki jest połykana i dostaje się do przewodu pokarmowego,ale ekspozycja ogólnoustrojowa jest minimalna (1%) wskutek słabej rozpuszczalności leku w wodziei metabolizmu pierwszego przejścia. Istnieje liniowa zależność pomiędzy dawką leku a ekspozycjąogólnoustrojową.

Losy flutykazonu propionianu w organizmie są określane przez duży klirens osoczowy (1150 ml/min),dużą objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (około 300 l) i okres półtrwania około 8 godzin.Lek wiąże się z białkami osocza w 91%.

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191+ UR.DZL.ZLN.4020.01072.2018

- 17 -

Flutykazonu propionian jest szybko usuwany z krążenia ogólnoustrojowego. Główną drogą jestmetabolizm do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego; reakcja ta jest katalizowana przezizoenzym 3A4 cytochromu P450. Inne niezidentyfikowane metabolity znaleziono również w kale.

Klirens nerkowy flutykazonu jest pomijalny. Mniej niż 5% dawki wydalane jest z moczem, główniew postaci metabolitów. Większa część dawki jest wydalana z kałem w postaci metabolitówi niezmienionego leku.

Dzieci i młodzież

Oceniono wpływ 21-dniowego leczenia produktem Seretide o mocy (50 g + 25 g)/dawkęinhalacyjną (dwie inhalacje dwa razy na dobę, z zastosowaniem lub bez zastosowania komoryinhalacyjnej) lub produktem Seretide Dysk o mocy (100 g + 50 g)/dawkę inhalacyjną (1 inhalacjadwa razy na dobę) u 31 dzieci w wieku od 4 do 11 lat z łagodną astmą. Ekspozycja ogólnoustrojowana flutykazonu propionian była podobna w przypadku stosowania produktu Seretide w postaciaerozolu inhalacyjnego z zastosowaniem komory inhalacyjnej (107 pg∙h/ml [95%CI: 45,7; 252,2])oraz produktu Seretide Dysk (138 pg∙h/ml [95%CI: 69,3; 273,2]), zaś w przypadku stosowaniaproduktu Seretide w postaci aerozolu inhalacyjnego ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza(24 pg∙h/ml [95%CI: 9,6; 60,2]). Ekspozycja ogólnoustrojowa na salmeterol była podobnaw przypadku stosowania produktu Seretide, Seretide z zastosowaniem komory inhalacyjnej orazSeretide Dysk i wynosiła odpowiednio 126 pg∙h/ml (95%CI: 70, 225), 103 pg∙h/ml (95%CI: 54, 200)oraz 110 pg∙h/ml (95%CI: 55, 219).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jedyne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u ludzi pochodzą z badańprzeprowadzonych na zwierzętach i oparte są na działaniu farmakologicznym salmeterolui flutykazonu propionianu podawanych oddzielnie.

W badaniach wpływu na rozrodczość przeprowadzonych na zwierzętach, glikokortykosteroidypowodowały powstawanie wad rozwojowych (rozszczep podniebienia, zniekształcenia szkieletu).Jednakże nie wydaje się, aby te wyniki badań na zwierzętach odnosiły się do ludzi stosującychzalecane dawki produktu leczniczego. Badania na zwierzętach z zastosowaniem salmeteroluwykazywały toksyczny wpływ na zarodek i płód tylko po ekspozycji na duże dawki. W następstwiejednoczesnego podawania salmeterolu ksynafonianu i flutykazonu propionianu u szczurówstwierdzono przemieszczenie tętnicy pępkowej i niecałkowite kostnienie kości potylicznejpo zastosowaniu takich dawek glikokortykosteroidów, które powodują nieprawidłowości. Zarównosalmeterolu ksynafonian jak i flutykazonu propionianu nie wykazywały toksyczności genetycznej.

Gaz nośny norfluran, nie zawierający freonów, nie wykazał działań toksycznych nawet w stężeniachznacznie większych niż stężenia stosowane u pacjentów, w próbach uwzględniających różne gatunkizwierząt, poddawane codziennej ekspozycji, przez okres dwóch lat.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

1,1,1,2-tetrafluoroetan (norfluran, HFA 134a)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191+ UR.DZL.ZLN.4020.01072.2018

- 18 -

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze do 30ºC.

Pojemnik zawiera zawiesinę pod ciśnieniem. Nie wystawiać na działanie temperatury wyższej niż50ºC, chronić przed bezpośrednim działaniem promieni słonecznych. Nie dziurawić ani palićpojemnika, nawet jeśli jest pusty.

Tak jak w przypadku większości leków stosowanych wziewnie w pojemnikach pod ciśnieniem,skuteczność leku może być mniejsza, jeśli inhalator jest zimny.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pojemnik aluminiowy zamknięty zaworem dozującym, zaopatrzony w purpurowy plastikowydozownik z licznikiem dawek, w tekturowym pudełku. Jeden pojemnik pod ciśnieniem zawiera120 dawek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

GlaxoSmithKline Export Ltd980 Great West Road

Brentford, Middlesex, TW8 9GSWielka Brytania

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Seretide 50, (50 g + 25 g)/dawkę inhalacyjną, aerozol inhalacyjny, zawiesina Pozwolenie nr 9069

Seretide 125, (125 g + 25 g)/dawkę inhalacyjną, aerozol inhalacyjny, zawiesina Pozwolenie nr 9070

Seretide 250, (250 g + 25 g)/dawkę inhalacyjną, aerozol inhalacyjny, zawiesina Pozwolenie nr 9071

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06-12-2001 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25-10-2011

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191+ UR.DZL.ZLN.4020.01072.2018

- 19 -

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191+ UR.DZL.ZLN.4020.01072.2018