CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Seretide Dysk 100, (100 g + 50 g)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacjiSeretide Dysk 250, (250 g + 50 g)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacjiSeretide Dysk 500, (500 g + 50 g)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda pojedyncza inhalacja zapewnia dostarczenie dawki (dawka opuszczająca ustnik)47 mikrogramów salmeterolu (w postaci salmeterolu ksynafonianu, mikronizowanego)i odpowiednio 92, 231 lub 460 mikrogramów flutykazonu propionianu (mikronizowanego).Stanowi to odpowiednik dawki podzielonej 50 mikrogramów salmeterolu i odpowiednio100, 250 lub 500 mikrogramów flutykazonu propionianu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda dostarczona dawka zawiera do 12,5 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do inhalacji.

Plastikowy pojemnik (aparat do inhalacji) zawierający 60 równomiernie rozmieszczonych dawek proszku umieszczonego w wielowarstwowej folii.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Astma oskrzelowa

Seretide Dysk jest wskazany do systematycznego leczenia astmy oskrzelowej, gdy zalecane jest jednoczesne stosowanie długo działającego 2-mimetyku i wziewnego kortykosteroidu:

- u pacjentów, u których objawów astmy nie można opanować mimo stosowania kortykosteroidu wziewnego oraz krótko działającego 2-mimetyku, stosowanego doraźnie

lub

- u pacjentów, u których objawy astmy można opanować kortykosteroidem wziewnym i długo działającym 2-mimetykiem.

Uwaga: Produkt leczniczy Seretide Dysk 100 nie jest przeznaczony do stosowania w przypadku ciężkiej astmy u dorosłych i u dzieci.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 2 -

Seretide Dysk 500 jest wskazany w objawowym leczeniu pacjentów z POChP z FEV1 <60% wartościnależnej (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela), z powtarzającymi się zaostrzeniamiw wywiadzie, u których utrzymują się istotne objawy choroby pomimo regularnego leczenia lekamirozszerzającymi oskrzela.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Droga podania: Podanie wziewne.

Seretide Dysk jest dostępny w następujących mocach:

Seretide Dysk 100, (100 g + 50 g)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacjiSeretide Dysk 250, (250 g + 50 g)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacjiSeretide Dysk 500, (500 g + 50 g)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji

Pacjenta należy poinformować, że w celu uzyskania pożądanej skuteczności Seretide Dysk należystosować codziennie, nawet gdy objawy nie występują.

Pacjenta należy poddawać regularnej kontroli lekarskiej, dawka produktu leczniczego Seretide Dysk,którą otrzymuje pacjent jest dawką optymalną i może być zmieniona tylko na zalecenie lekarza.Należy ustalić najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów. Po uzyskaniupoprawy stanu pacjenta, u którego stosowano najmniejszą dawkę produktu leczniczego,złożonego z dwóch substancji, podawanego dwa razy na dobę, należy podjąć próbę dalszegoleczenia produktem leczniczym zawierającym tylko kortykosteroid wziewny. Jako postępowaniealternatywne, u pacjentów wymagających leczenia długo działającymi 2-mimetykami, produktleczniczy Seretide Dysk może być stosowany jeden raz na dobę, jeżeli w opinii lekarza pozwoli to nazachowanie odpowiedniej kontroli objawów choroby. W przypadku danych z wywiadu wskazującychna to, że u pacjenta występują dolegliwości nocne, dawkę produktu leczniczego należy podawaćwieczorem, a w przypadku dolegliwości występujących głównie w ciągu dnia, dawkę produktuleczniczego należy podawać rano.

Dawkę produktu leczniczego Seretide Dysk ustala się indywidualnie dla każdego pacjentaw zależności od stopnia ciężkości choroby, uwzględniając zawartą w produkcie dawkę flutykazonupropionianu. Jeżeli u pacjenta konieczne jest stosowanie leku w dawkach, których podanie nie jestmożliwe z zastosowaniem produktu leczniczego Seretide Dysk, należy mu przepisać odpowiedniedawki -agonisty i (lub) kortykosteroidu.

Zalecane dawkowanie:

Astma oskrzelowa

Dorośli i młodzież w wieku od 12 lat:

jedna inhalacja produktu leczniczego Seretide Dysk 100 zawierająca 50 mikrogramówsalmeterolu i 100 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę

lub

jedna inhalacja produktu leczniczego Seretide Dysk 250 zawierająca 50 mikrogramówsalmeterolu i 250 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę

lub

jedna inhalacja produktu leczniczego Seretide Dysk 500 zawierająca 50 mikrogramówsalmeterolu i 500 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę.

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 3 -

Krótkotrwałe stosowanie produktu leczniczego Seretide Dysk może być rozważane jako początkoweleczenie podtrzymujące u dorosłych i młodzieży z przewlekłą, umiarkowaną astmą (pacjenci określanijako pacjenci z objawami występującymi w dzień, stosujący lek w razie potrzeby, z umiarkowanymdo dużego ograniczeniem przepływu w drogach oddechowych), u których szybka kontrola astmyma duże znaczenie. W takich przypadkach, zalecaną dawką początkową jest jedna inhalacja50 mikrogramów salmeterolu i 100 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę. Jeżelitylko kontrola astmy zostanie osiągnięta, leczenie należy zweryfikować i rozważyć, czy pacjent możestosować tylko wziewny kortykosteroid. Ważne jest, aby regularnie oceniać stan pacjenta porozpoczęciu stosowania kortykosteroidu tylko w postaci wziewnej.

Nie wykazano wyraźnych korzyści w porównaniu do stosowania wziewnego flutykazonu propionianujako początkowego leczenia podtrzymującego, jeśli jeden lub dwa objawy z kryteriów określającychciężkość nie występują. Zazwyczaj u większości pacjentów wziewne kortykosteroidy są lekami„pierwszego rzutu”. Seretide Dysk nie jest przeznaczony do stosowania w początkowym leczeniułagodnej astmy. Seretide Dysk 100 nie jest odpowiedni do stosowania u dorosłych pacjentów i dzieciz ciężką astmą; u pacjentów z ciężką astmą zalecane jest ustalenie odpowiedniej dawki wziewnegokortykosteroidu przed zastosowaniem leczenia skojarzonego.

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku 4 lat i powyżej:

Jedna inhalacja produktu leczniczego Seretide Dysk 100 zawierająca 50 mikrogramówsalmeterolu i 100 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę.

Maksymalna dopuszczona do stosowania u dzieci dawka flutykazonu propionianu podawana z produktem leczniczym Seretide Dysk wynosi 100 mikrogramów dwa razy na dobę.

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Seretide Dysk u dzieci w wieku poniżej 4 lat.

POChP

Dorośli:

Jedna inhalacja produktu leczniczego Seretide Dysk 500 zawierająca 50 mikrogramów salmeterolui 500 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę.

Szczególne grupy pacjentów:

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentówz zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego SeretideDysk u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Sposób użycia aparatu do inhalacji Dysk:

Otworzyć aparat do inhalacji i ustawić dawkę. Włożyć ustnik do ust, zamknąć usta. Wykonać wdech i zamknąć aparat do inhalacji.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 4 -

Produktu leczniczego Seretide Dysk nie należy stosować do leczenia ostrych objawów astmy. W tymcelu konieczne jest zastosowanie szybko i krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. Pacjentpowinien zawsze mieć przy sobie produkt leczniczy stosowany w łagodzeniu ostrych napadów astmy.

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Seretide Dysk u pacjentów w czasie zaostrzenia astmy lub gdy nastąpiło znaczące lub ostre pogorszenie przebiegu choroby.

W trakcie leczenia produktem leczniczym Seretide Dysk mogą wystąpić zaostrzenia chorobypodstawowej lub poważne objawy niepożądane związane z astmą. Pacjenta należy poinformować,że jeśli po rozpoczęciu stosowania produktu Seretide Dysk nastąpi pogorszenie objawów astmylub nie będą one prawidłowo kontrolowane, to należy kontynuować leczenie oraz zasięgnąć poradylekarskiej.

Zwiększenie zapotrzebowania na stosowanie doraźnego krótko działającego leku rozszerzającegooskrzela lub zmniejszenie odpowiedzi na zastosowanie takiego leku świadczy o pogorszeniu kontrolichoroby; lekarz powinien zweryfikować leczenie takiego pacjenta.

Nagłe i szybko postępujące nasilenie objawów astmy oskrzelowej jest stanem mogącym stanowićzagrożenie życia, dlatego taki pacjent wymaga pilnej konsultacji lekarskiej. Należy rozważyćzwiększenie dawki kortykosteroidów. Stan pacjenta należy ocenić również w sytuacji, jeśli dotychczasstosowana dawka produktu leczniczego Seretide Dysk nie zapewnia odpowiedniej kontroli astmy.

U pacjentów, u których występuje zaostrzenie objawów POChP zwykle wskazane jest zastosowanieleczenia kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym, dlatego pacjenci powinni byćpoinformowani, aby szukać pomocy medycznej jeśli objawy choroby ulegają nasileniu w czasiestosowania produktu leczniczego Seretide.

W przypadku uzyskania prawidłowej kontroli objawów astmy, należy rozważyć stopniowezmniejszanie dawki produktu leczniczego Seretide Dysk. Należy regularnie oceniać stan zdrowiapacjentów, u których zmniejszono dawkę produktu leczniczego Seretide Dysk. Należy stosowaćnajmniejszą skuteczną dawkę produktu leczniczego Seretide Dysk (patrz punkt 4.2).

Nie należy nagle przerywać leczenia produktem leczniczym Seretide Dysk u pacjentów chorychna astmę ze względu na ryzyko zaostrzenia choroby. Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszaćstopniowo pod kontrolą lekarza. Przerwanie leczenia u pacjentów chorych na POChP może takżepowodować nasilenie objawów choroby i powinno odbywać się pod nadzorem lekarza.

Podobnie jak w przypadku innych stosowanych wziewnie produktów leczniczych zawierającychkortykosteroidy, Seretide Dysk należy stosować z ostrożnością u pacjentów z przebytą lub czynnągruźlicą płuc oraz grzybiczymi, wirusowymi i innymi zakażeniami dróg oddechowych. Jeśli jest towskazane, należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.

Seretide Dysk może rzadko powodować zaburzenia rytmu serca, np. częstoskurcz nadkomorowy,skurcze dodatkowe i migotanie przedsionków oraz niewielkie i przemijające zmniejszenie stężeniapotasu w surowicy krwi, jeśli stosowany jest w dużych dawkach terapeutycznych. Seretide Dysknależy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności układu krążenialub z zaburzeniami rytmu serca i u pacjentów z cukrzycą, z nadczynnością tarczycy, z nieleczonąhipokaliemią lub u pacjentów ze skłonnością do występowania małych stężeń jonów potasowychw surowicy.

Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.8).Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie.

Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli objawiający się nagle nasilającymi się świstami i dusznością bezpośrednio po przyjęciu leku.

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 5 -

Paradoksalny skurcz oskrzeli reaguje na szybko działające wziewne leki rozszerzające oskrzelai należy go leczyć natychmiast. Należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczegoSeretide Dysk, ocenić stan pacjenta i w razie konieczności zastosować inne leczenie.

Odnotowane objawy niepożądane występujące podczas leczenia 2-mimetykami, takie jak: drżeniamięśni, kołatanie serca i bóle głowy, były przemijające i ulegały złagodzeniu w czasie regularnegostosowania.

Dawka produktu leczniczego Seretide Dysk zawiera do 12,5 miligrama laktozy. U osób z nietolerancjąlaktozy taka ilość laktozy nie powoduje zwykle żadnych problemów. Laktoza zawiera niewielkieilości białek mleka, które mogą powodować reakcje alergiczne.

Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych,szczególnie jeśli stosowane są duże dawki przez długi okres. Wystąpienie tych działań jest znaczniemniej prawdopodobne niż podczas doustnego stosowania kortykosteroidów. Możliwe działaniaogólnoustrojowe obejmują: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynnościkory nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćmę, jaskrę i dużo rzadziej, szeregobjawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym nadmierną aktywność psychoruchową,zaburzenia snu, lęk, depresję lub agresję (szczególnie u dzieci) (patrz informacje na temat ogólnegodziałania kortykosteroidów wziewnych u dzieci i młodzieży poniżej w podpunkcie Dzieci i młodzież).Dlatego ważne jest, aby regularnie oceniać stan pacjenta i dawkę kortykosteroidu wziewnegozmniejszyć do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy.

Długotrwałe leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych może powodować zahamowanieczynności kory nadnerczy i ostry przełom nadnerczowy. Bardzo rzadkie przypadki zahamowaniaczynności kory nadnerczy i ostrego przełomu nadnerczowego były również opisywane w przypadkustosowania dawek od 500 do 1000 mikrogramów flutykazonu propionianu. Sytuacje, w których możewystąpić ostry przełom nadnerczowy, związane są z takimi stanami, jak: uraz, zabieg chirurgiczny,zakażenie lub szybkie zmniejszenie dawki leku. Objawy nie są zazwyczaj charakterystyczne i mogąto być: utrata łaknienia, bóle brzucha, zmniejszenie masy ciała, zmęczenie, ból głowy, nudności,wymioty, niedociśnienie tętnicze, splątanie, hipoglikemia i drgawki. W okresie narażenia na streslub przed planowanym zabiegiem chirurgicznym należy rozważyć dodatkowe doustne podaniekortykosteroidów.

Korzyści z leczenia flutykazonu propionianem obejmują zminimalizowanie zapotrzebowaniana steroidy doustne. U pacjentów, u których wcześniej stosowane leczenie steroidami doustnymizamieniono na leczenie wziewne flutykazonu propionianem należy liczyć się z ryzykiem wystąpieniaobjawów niewydolności kory nadnerczy przez dłuższy okres. Dlatego pacjentów należy leczyćz zachowaniem szczególnej ostrożności, a czynność kory nadnerczy należy regularnie monitorować.Ryzyko to może także dotyczyć pacjentów, u których w przeszłości stosowano duże dawki steroidów.Możliwość zaburzenia czynności kory nadnerczy należy zawsze uwzględnić w stanach nagłychi sytuacjach związanych ze stresem, i rozważyć podanie odpowiedniej dawki uzupełniającejkortykosteroidów. Przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi może być konieczna konsultacjaspecjalistyczna w celu oceny stopnia niewydolności kory nadnerczy.

Rytonawir może znacznie zwiększać stężenie flutykazonu propionianu w osoczu. Dlatego należyunikać jednoczesnego stosowania flutykazonu propionianu z rytonawirem, chyba że potencjalnakorzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanychkortykosteroidów. Podczas jednoczesnego stosowania flutykazonu propionianu z innymi silnymiinhibitorami CYP3A może również zwiększyć się ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działańniepożądanych (patrz punkt 4.5).

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 6 -

Zapalenie płuc u pacjentów z POChP

U pacjentów z POChP otrzymujących wziewne kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenieczęstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. Istniejąpewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększeniem dawkisteroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach.

Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych na różnice między produktami zawierającymi wziewne kortykosteroidy, dotyczące stopnia ryzyka występowania zapalenia płuc.

Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nichzapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP często sięnakładają.

Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszywiek, niski wskaźnik masy ciała (BMI) i ciężka postać POChP.

Interakcje z silnymi inhibitorami CYP3A4

Jednoczesne ogólne stosowanie ketokonazolu znamiennie zwiększa ekspozycję ogólnoustrojowąna salmeterol. Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawówogólnoustrojowego działania leku (np. wydłużenia odstępu QTc i kołatania serca). Dlatego też należyunikać jednoczesnego stosowania salmeterolu z ketokonazolem lub innymi silnymi inhibitoramiCYP3A4, chyba że korzyści przeważają nad potencjalnym zwiększeniem ryzyka wystąpieniaogólnoustrojowych działań niepożądanych salmeterolu (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia widzenia

Zaburzenia widzenia mogą wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowaniakortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzeniawidzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn,do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatiasurowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniukortykosteroidów.

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat przyjmujących duże dawki flutykazonu propionianu(zwykle ≥1000 mikrogramów na dobę) istnieje szczególne ryzyko wystąpienia działańogólnoustrojowych. Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidówwziewnych, szczególnie jeśli są one stosowane w dużych dawkach przez długi okres. Możliwedziałania ogólnoustrojowe obejmują: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanieczynności kory nadnerczy, ostry przełom nadnerczowy i spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży,i dużo rzadziej, zespół objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym nadmierną aktywnośćpsychoruchową, zaburzenia snu, lęk, depresję lub agresję. Należy rozważyć skierowanie dzieckalub nastolatka do pediatry, specjalisty w zakresie chorób dróg oddechowych.

Zaleca się, aby w czasie długotrwałego leczenia wziewnym kortykosteroidem regularnie kontrolowaćwzrost u dzieci. Dawkę kortykosteroidu wziewnego należy zmniejszyć do najmniejszej dawkizapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki blokujące receptory -adrenergiczne (-adrenolityki) mogą osłabiać lub antagonizować działaniesalmeterolu. Zarówno leki wybiórczo, jak i niewybiórczo blokujące receptory -adrenergiczne nie

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 7 -

powinny być stosowane u pacjentów z astmą, chyba że istnieją inne przyczyny uzasadniające ichzastosowanie. Stosowanie 2-agonistów może wywołać potencjalnie ciężką hipokaliemię. Szczególnąostrożność zaleca się w ostrych, ciężkich przypadkach astmy, ponieważ to działanie może byćnasilone przez jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami i lekami moczopędnymi.

Jednoczesne stosowanie innych leków działających na receptory -adrenergiczne może potencjalnie spowodować działanie addycyjne.

Flutykazonu propionian

W normalnych warunkach po podaniu wziewnym, w osoczu krwi występują małe stężeniaflutykazonu propionianu w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia oraz dużegoklirensu osoczowego, zależnego od cytochromu CYP3A4 w jelicie i wątrobie. Dlatego znacząceklinicznie interakcje flutykazonu propionianu są mało prawdopodobne.

Badania interakcji flutykazonu propionianu podawanego donosowo zdrowym ochotnikom wykazały,że rytonawir (bardzo silny inhibitor cytochromu CYP3A4) podawany w dawce 100 mg dwa razyna dobę zwiększa kilkaset razy stężenie flutykazonu propionianu w osoczu, w wyniku czego dochodzido znaczącego zmniejszenia stężenia kortyzolu w surowicy. Brak informacji o tej interakcjiw odniesieniu do podawanego wziewnie flutykazonu propionianu, ale można spodziewać sięznacznego zwiększenia stężenia flutykazonu propionianu w osoczu. Odnotowano przypadki zespołuCushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy. Dlatego należy unikać stosowania takiegoskojarzenia leków, chyba że korzyść przewyższa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działańniepożądanych glikokortykosteroidów.

W małym badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników ketokonazol (niewiele słabszyod rytonawiru inhibitor CYP3A), spowodował zwiększenie ekspozycji na flutykazonu propioniano 150% po podaniu wziewnym pojedynczej dawki. To spowodowało większe zmniejszenie stężeniakortyzolu w osoczu, w porównaniu do podania samego flutykazonu propionianu. Jednoczesnestosowanie z innymi silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak itrakonazol i produktami leczniczymizawierającymi kobicystat, i inhibitorami CYP3A o umiarkowanej sile działania, takimi jakerytromycyna, może także spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonupropionian i ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy unikać łączenialeków, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanychzwiązanych ze stosowaniem kortykosteroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwowaćw celu wykrycia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów.

Salmeterol

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę, doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramówdwa razy na dobę, wziewnie) przez 7 dni u 15 zdrowych osób powodowało znaczne zwiększeniestężenia salmeterolu w surowicy (1,4-krotne zwiększenie Cmax i 15-krotne zwiększenie AUC). Może toprowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów ogólnoustrojowych podczas leczeniasalmeterolem (np. wydłużenia odstępu QTc i kołatania serca) w porównaniu do leczenia salmeterolemlub ketokonazolem oddzielnie (patrz punkt 4.4).

Nie zaobserwowano klinicznie znaczących zmian ciśnienia tętniczego krwi, częstości bicia serca,stężenia glukozy i stężenia potasu we krwi. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem nie powodowałowydłużenia okresu półtrwania salmeterolu ani nie zwiększyło kumulacji po podaniu wielokrotnym.

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku z ketokonazolem, chyba że korzyści przeważają nadpotencjalnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanychsalmeterolu. Wydaje się prawdopodobne, że podobne ryzyko interakcji dotyczy również innychsilnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazolu, telitromycyny, rytonawiru).

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 8 -

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanej sile działania

Jednoczesne podawanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę, doustnie) i salmeterolu(50 mikrogramów dwa razy na dobę, wziewnie) przez 6 dni u 15 zdrowych osób powodowało małe,nieistotne statystycznie zwiększenie ekspozycji na salmeterol (1,4-krotne zwiększenie Cmaxi 1,2-krotne zwiększenie AUC). Jednoczesne podawanie z erytromycyną nie było związanez wystąpieniem ciężkich działań niepożądanych.

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 9 -

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Jednakże badania przeprowadzonena zwierzętach nie wykazały wpływu salmeterolu lub flutykazonu propionianu na płodność.

Ciąża

Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciążywskazują na brak wywoływania wad rozwojowych lub szkodliwego działania na płód/noworodkaprzez produkt Seretide.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość po podaniu agonistów receptorów 2-adrenergicznych i glikokortykosteroidów (patrz punkt 5.3).

Stosowanie produktu leczniczego Seretide Dysk u kobiet w ciąży należy ograniczyć do przypadków,gdy w opinii lekarza oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

U kobiet w ciąży należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę flutykazonu propionianuzapewniającą odpowiednią kontrolę objawów astmy.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy salmeterol i flutykazonu propionian lub ich metabolity przenikają do mleka kobiecego.

Badania wykazały, że salmeterol i flutykazonu propionian oraz ich metabolity przenikają do mlekasamic szczurów w okresie laktacji.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt karmionych piersią. Należy podjąćdecyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Seretide Dysk, biorąc poduwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikającez leczenia produktem Seretide Dysk.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Seretide Dysk, proszek do inhalacji nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływna zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Ponieważ produkt leczniczy Seretide Dysk zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, możnaoczekiwać rodzaju i nasilenia działań niepożądanych typowych dla każdego ze składników produktuleczniczego.

Nie stwierdzono występowania dodatkowych działań niepożądanych wynikających z jednoczesnegostosowania obu leków.

Działania niepożądane salmeterolu i flutykazonu propionianu są wymienione poniżej w zależnościod układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są określone jako:bardzo często (1/10), często (1/100 do 1/10), niezbyt często (1/1000 do 1/100),rzadko (1/10 000 do 1/1000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych). Częstości występowania działań niepożądanych pochodziły z badaniaklinicznego. Częstość występowania podczas stosowania placebo nie była brana pod uwagę.

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 10 -

Klasyfikacja

układów

i narządów

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Objaw niepożądany Częstość

występowania

Kandydoza jamy ustnej i gardła Często

Zapalenie płuc (u pacjentów z POChP) Często1,3,5

Zapalenie oskrzeli Często1,3

Kandydoza przełyku Rzadko

Zaburzenia układu

immunologicznego

Reakcje nadwrażliwości, w tym:

skórne reakcje nadwrażliwości Niezbyt często

obrzęk naczynioruchowy (głównie obrzęk twarzy, jamy

ustnej i gardła),

Rzadko

objawy ze strony układu oddechowego (duszność) Niezbyt często

objawy ze strony układu oddechowego (skurcz oskrzeli), Rzadko

reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny Rzadko

Zaburzenia

endokrynologiczne

Zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy,

zahamowanie czynności kory nadnerczy, spowolnienie

wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości

mineralnej kości

Rzadko4

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Hipokaliemia

Hiperglikemia

Często3

Niezbyt często4

Zaburzenia

psychiczne

Lęk Niezbyt często

Zaburzenia snu Niezbyt często

Zmiany zachowania, w tym nadpobudliwość

psychoruchowa i drażliwość (głównie u dzieci)

Rzadko

Depresja, agresja, (głównie u dzieci) Nieznana

Zaburzenia układu

nerwowego

Bóle głowy Bardzo często1

Drżenia Niezbyt często

Zaburzenia oka Zaćma Niezbyt często

Jaskra Rzadko

Nieostre widzenie Nieznana4

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 11 -

Zaburzenia serca Kołatanie serca Niezbyt często

Tachykardia Niezbyt często

Zaburzenia rytmu serca (w tym częstoskurcz

nadkomorowy oraz skurcze dodatkowe)

Rzadko

Migotanie przedsionków Niezbyt często

Choroba niedokrwienna serca Niezbyt często

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Zapalenie części nosowej gardła

Podrażnienie gardła

Bardzo często2,3

Często

Chrypka, bezgłos Często

Zapalenie zatok Często1,3

Paradoksalny skurcz oskrzeli Rzadko4

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Łatwiejsze siniaczenie Często1,3

Kurcze mięśni Często

Złamania pourazowe Często1,3

Bóle stawów Często

Bóle mięśni Często

1 Opisywane często w grupie placebo.2 Opisywane bardzo często w grupie placebo.3 Opisywane w trakcie 3-letniej obserwacji u pacjentów z POChP.4 Patrz punkt 4.4. 5 Patrz punkt 5.1.

Opis wybranych działań niepożądanych

Odnotowane objawy niepożądane występujące podczas leczenia 2-mimetykami, takie jak: drżeniamięśni, kołatanie serca i bóle głowy, były przemijające i ulegały złagodzeniu w czasie regularnegostosowania.

Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, może wystąpić paradoksalny skurczoskrzeli objawiający się nagle nasilającymi się świstami i dusznością bezpośrednio po przyjęciu leku.Paradoksalny skurcz oskrzeli reaguje na szybko działające wziewne leki rozszerzające oskrzelai należy go leczyć natychmiast. Należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczegoSeretide Dysk, ocenić stan pacjenta i w razie konieczności zastosować inne leczenie.

Ze względu na obecność flutykazonu propionianu, u niektórych pacjentów może wystąpić chrypkai kandydoza jamy ustnej i gardła, i rzadko kandydoza przełyku. W celu zmniejszenia możliwościwystąpienia zarówno chrypki, jak i kandydozy jamy ustnej i gardła, należy płukać wodą jamę ustną(lub) szczotkować zęby po zastosowaniu produktu. Objawową kandydozę jamy ustnej i gardła należyleczyć miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi, kontynuując leczenie produktem leczniczymSeretide Dysk.

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 12 -

Dzieci i młodzież

Możliwe objawy ogólnoustrojowe to: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanieczynności kory nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). U dziecimoże również wystąpić lęk, zaburzenia snu i zmiany zachowania, w tym nadpobudliwośćpsychoruchowa i drażliwość.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Brak danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Seretide Dysk,jednak dane dotyczące przedawkowania obu substancji czynnych produktu leczniczego podanesą poniżej:

Objawy przedawkowania salmeterolu to: zawroty głowy, wzrost ciśnienia skurczowego krwi, drżenia,ból głowy i tachykardia. Jeśli leczenie produktem leczniczym Seretide Dysk musi być przerwanez powodu objawów przedawkowania 2-agonisty zawartego w produkcie, należy kontynuowaćleczenie odpowiednią dawką steroidu. Ponadto może wystąpić hipokaliemia i dlatego należymonitorować stężenie jonów potasowych w surowicy krwi. W takim przypadku należy rozważyćpodanie potasu.

Ostre: Zastosowanie wziewne większych niż zalecane dawek flutykazonu propionianu możepowodować przemijające zahamowanie czynności kory nadnerczy. Sytuacja ta nie wymagaintensywnego leczenia, ponieważ czynność kory nadnerczy powraca do normy w ciągu kilku dni.Może to być zweryfikowane przez oznaczenie stężenia kortyzolu w osoczu.

Długotrwałe stosowanie wziewne większych niż zalecane dawek flutykazonu propionianu:Należy monitorować rezerwę nadnerczową i może być konieczne leczenie kortykosteroidamido stosowania ogólnego. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta, należy kontynuować leczeniez zastosowaniem kortykosteroidu wziewnego w zalecanej dawce (patrz ryzyko zahamowaniaczynności kory nadnerczy w punkcie 4.4).

W przypadku zarówno ostrego, jak i długotrwałego przedawkowania flutykazonu propionianu, należykontynuować leczenie produktem leczniczym Seretide Dysk w dawce zapewniającej kontrolęobjawów.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 13 -

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymilekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych.Kod ATC: R 03 AK 06.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne:

Seretide zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, substancje o różnych mechanizmach działania.Odpowiednie mechanizmy działania obydwu substancji są podane poniżej.

Salmeterol:

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym (12 godzin) agonistą receptorów 2-adrenergicznych, o długim łańcuchu bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym.

Salmeterol powoduje rozszerzenie oskrzeli trwające dłużej, przynajmniej 12 godzin, w porównaniu do działania zalecanych dawek zwykle stosowanych krótko działających 2-agonistów.

Flutykazonu propionian:

Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach wywiera działanieprzeciwzapalne w obrębie płuc, którego wynikiem jest zmniejszenie nasilenia objawów i częstościzaostrzeń astmy oskrzelowej; wywołuje mniej działań niepożądanych niż kortykosteroidy podawaneogólnie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Seretide - badania kliniczne w astmie oskrzelowej

Trwające 12 miesięcy badanie GOAL (Uzyskanie optymalnej kontroli choroby – ang. GainingOptimal Asthma ControL), przeprowadzono u 3416 pacjentów dorosłych i młodzieży chorującychna przewlekłą astmę oskrzelową. Celem badania było porównanie bezpieczeństwa stosowaniai skuteczności produktu leczniczego Seretide Dysk z monoterapią wziewnym kortykosteroidem(propionianem flutykazonu) oraz odpowiedź na pytanie, czy cele leczenia astmy są osiągalne.Leczenie prowadzono według zasady zwiększania dawek leków (ang. stepped-up), co 12 tygodniaż do osiągnięcia pełnej kontroli** (ang. total control) lub osiągnięcia największej dopuszczalnejdawki leku. Badanie GOAL wykazało, że kontrolę astmy uzyskano u większej liczby pacjentówstosujących Seretide Dysk w porównaniu z monoterapią kortykosteroidem wziewnym i ta kontrolachoroby została osiągnięta podczas stosowania mniejszej dawki kortykosteroidu.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Seretide Dysk dobra kontrola* astmy zostałaosiągnięta szybciej niż w przypadku stosowania wziewnego kortykosteroidu w monoterapii. Czasleczenia do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosił16 dni w przypadku produktu leczniczego Seretide Dysk w porównaniu do 37 dni w grupie stosującejwziewny kortykosteroid. W porównaniu do pacjentów chorych na astmę nie stosujących steroidówczas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni w przypadku leczenia produktemleczniczym Seretide Dysk w porównaniu do 23 dni w przypadku leczenia wziewnymkortykosteroidem.

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 14 -

Zebrane wyniki badania przedstawiono w tabeli:

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali dobrą kontrolę (*WC - Well controlled) lub pełną kontrolę** (TC - Totally Controlled) astmy w ciągu 12 miesięcy

Rodzaj leczenia Salmeterol + FP FP

(przed włączeniem do badania) WC TC WC TC

Bez WKS (tylko SABA) 78% 50% 70% 40%Mała dawka WKS (≤500 mikrogramów 75% 44% 60% 28%BDP lub równoważna dawka innego WKS

na dobę)

Średnia dawka WKS 62% 29% 47% 16%(>500-1000 mikrogramów BDP lub równoważna dawka innego WKS na dobę)

Zebrane wyniki ze wszystkich 3 rodzajów 71% 41% 59% 28% leczenia

WKS - wziewny kortykosteroid; SABA - krótko działający β2-mimetyk; BDP - beklometazon; FP - flutykazonu propionian;* dobra kontrola astmy (*WC - Well controlled): 2 lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym niż 1 wgpunktacji objawów (w punktacji objawów wynik 1 określa się jako „objawy występujące przez jeden krótki okres w ciągudnia”), stosowanie SABA w ciągu 2 dni lub mniej i nie więcej niż 4 razy w tygodniu, 80% lub więcej wartości należnejporannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanychzmuszających do zmiany leczenia

** pełna kontrola astmy (**TC - Totally Controlled): bez objawów, bez stosowania SABA, 80% lub więcej wartości należnejporannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanychzmuszających do zmiany leczenia

Wyniki tego badania sugerują, że Seretide Dysk 50 mikrogramów + 100 mikrogramów stosowanydwa razy na dobę może być rozważany jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentówz umiarkowaną, przewlekłą astmą, u których szybka kontrola astmy wydaje się istotna (patrz punkt

4.2).

W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu dwóch równoległych grup z udziałem 318 pacjentóww wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóchinhalacji produktu Seretide Dysk dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez 2 tygodnie. Badaniewykazało, że stosowanie podwójnej dawki produktu Seretide (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dnipowodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanychze stosowaniem -agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%]vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [<1%]) oraz podobną częstość występowania zdarzeńniepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów (np. grzybica jamy ustnej:6 [6%] vs 16 [8%], chrypka: 2 [2%] vs 4 [2%]) w stosunku do stosowania jednej inhalacji dwa razyna dobę. Nieznaczne zwiększenie zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem -agonistypowinno być wzięte pod uwagę, jeśli podwojenie dawki produktu Seretide jest rozważane przezlekarza u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkiego (do 14 dni) leczeniakortykosteroidami.

Badanie kliniczne Seretide w POChP

Badanie TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) było 3-letnim badaniem, które miałona celu ocenę wpływu produktu leczniczego Seretide Dysk w dawce 500 mikrogramów +50 mikrogramów podawanego 2 razy na dobę, salmeterolu w dawce 50 mikrogramów 2 razy na dobępodawanego za pomocą aparatu do inhalacji Dysk, flutykazonu propionianu w dawce500 mikrogramów 2 razy na dobę podawanego za pomocą aparatu do inhalacji Dysk lub placebona całkowitą śmiertelność pacjentów chorych na POChP. Do badania byli włączeni pacjenciz umiarkowaną i ciężką postacią POChP (początkowa wartość FEV1 przed podaniem leku poniżej60% wartości należnej). Badanie miało charakter podwójnie zaślepionej próby. W trakcie badaniadozwolone było stosowanie rutynowej terapii POChP, z wyjątkiem innych wziewnychglikokortykosteroidów, długo działających β2-mimetyków oraz przewlekle podawanych

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 15 -

glikokortykosteroidów działających ogólnoustrojowo. Po 3 latach oceniano przeżywalność wszystkichpacjentów z POChP bez względu na to, czy brali oni udział w badaniu aż do jego zakończenia.Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej śmiertelności w ciągu 3 latstosowania produktu Seretide w porównaniu do placebo.

Placebo Salmeterol 50 FP 500 Seretide 50 + 500 N = 1524 N = 1521 N = 1534 N = 1533Całkowita śmiertelność w ciągu 3 lat

231 205 246 193

Liczba zgonów (%)

(15,2%) (13,5%) (16,0%) (12,6%) Hazard względny

0,879 1,060 0,825

w porównaniu z placebo

N/A (0,73; 1,06) (0,89; 1,27) (0,68; 1,00)

(Przedział ufności)

0,180 0,525 0,0521

wartość p

Hazard względny Seretide 50 + 500 w porównaniu

0,932 0,774

z salmeterolem i

N/A (0,77; 1,13) (0,64; 0,93) N/Aflutykazonu propionianem

0,481 0,007

(Przedział ufności) wartość p

1. wartość p skorygowana przez dwie przejściowe analizy porównujące pierwotną skuteczność w oparciuo analizę log-rangową po rozdzieleniu na grupy według palenia papierosów.

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Seretide zaobserwowano zwiększenie przeżywalnościw porównaniu do placebo w 3-letniej obserwacji, jednakże nie osiągnęła ona wartości istotnejstatystycznie, określonej na poziomie p≤0,05.

Odsetek pacjentów, u których nastąpił zgon w ciągu 3 lat z powodu POChP, wynosił 6% w grupieotrzymującej placebo, 6,1% w grupie otrzymującej salmeterol, 6,9% w grupie otrzymującejflutykazonu propionian oraz 4,7% w grupie otrzymującej Seretide.

Seretide istotnie zmniejszał liczbę umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń występujących w ciągu rokuw porównaniu do salmeterolu, flutykazonu propionianu i placebo (średnia liczba w grupieotrzymującej Seretide 0,85 w porównaniu do 0,97 w grupie otrzymującej salmeterol, 0,93 w grupieotrzymującej flutykazonu propionian i 1,13 w grupie otrzymującej placebo). Przekłada się tona zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 25% (95% przedziałufności (PU): 19% do 31%; p<0,001) w porównaniu do placebo, o 12% w porównaniu do salmeterolu(95% PU: 5% do 19%, p=0,002) i o 9% w porównaniu do flutykazonu propionianu (95% PU: 1%do 16%, p=0,024). Podobnie salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15%(95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo, a flutykazonu propionian znamienniezmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p<0,001) w porównaniu do placebo.

Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ - St George’sRespiratory Questionnaire) poprawiła się u każdego pacjenta stosującego aktywne leczeniew porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii produktem Seretidewynosiła -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo, -2,2 jednostek(p<0,001) w porównaniu do salmeterolu oraz -1,2 jednostki (p=0,017) w porównaniu do flutykazonupropionianu. Zmniejszenie wartości o 4 jednostki uważane jest za istotne klinicznie.

Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia w ciągu 3 lat zapalenia płuc, zgłaszanego jakozdarzenie niepożądane, wynosiło w przypadku placebo 12,3%, w przypadku salmeterolu 13,3%,w przypadku flutykazonu 18,3% oraz w przypadku Seretide 19,6%. Hazard względny dla produktuleczniczego Seretide wynosił 1,64 95% PU: 1,33 do 2,01, p<0,001 w porównaniu do placebo).Nie stwierdzono zwiększenia liczby zgonów związanych z zapaleniem płuc. Liczba zgonów w trakcie

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 16 -

terapii, które zostały zakwalifikowane jako spowodowane przez zapalenie płuc, jest następującaw poszczególnych grupach: placebo – 7, salmeterol – 9, flutykazonu propionian – 13, Seretide – 8.Nie stwierdzono znamiennej różnicy w prawdopodobieństwie złamania kości (5,1% w przypadkuplacebo, 5,1% w przypadku salmeterolu, 5,4% w przypadku flutykazonu propionianu i 6,3%w przypadku produktu leczniczego Seretide; hazard względny w przypadku produktu leczniczegoSeretide w porównaniu do placebo 1,22, 95% PU: 0,87 do 1,72, p=0,248).

Badania kliniczne kontrolowane placebo, trwające 6 i 12 miesięcy, wykazały, że regularne stosowanieproduktu leczniczego Seretide 500 mikrogramów + 50 mikrogramów poprawiło czynność płuc,zmniejszyło uczucie duszności i zapotrzebowanie na leki stosowane do przerywania napadówduszności.

Badania SCO40043 i SCO100250 były randomizowanymi, podwójnie zaślepionymi, następującymipo sobie badaniami w układzie grup równoległych, porównującymi wpływ Seretide w dawce50 mikrogramów + 250 mikrogramów dwa razy na dobę (dawka niezarejestrowana w leczeniu POChPna terenie Unii Europejskiej) i salmeterolu w dawce 50 mikrogramów dwa razy na dobę na liczbęumiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń w ciągu roku u pacjentów chorych na POChP z FEV1<50%należnego i zaostrzeniami w wywiadzie. Umiarkowane i ciężkie zaostrzenia były definiowane jakopogorszenie objawów choroby, wymagające leczenia doustnymi kortykosteroidamii (lub) antybiotykami lub hospitalizacji.

Badania rozpoczynały się od 4. tygodniowej fazy run-in, podczas której wszyscy badani otrzymaliniezaślepione leczenie z wykorzystaniem salmeterolu z flutykazonu propionianem w dawce50 mikrogramów + 250 mikrogramów w celu wystandaryzowania terapii POChP i ustabilizowaniachoroby przed randomizacją do fazy zaślepionej badania, trwającej 52 tygodnie. Badanychprzydzielono losowo w stosunku 1:1 do leczenia salmeterolem z flutykazonu propionianem w dawce50 mikrogramów + 250 mikrogramów (całkowita populacja ITT n=776) lub salmeterolem (całkowitapopulacja ITT n=778). Przed fazą run-in pacjenci odstawili inne, dotychczas stosowane leki,z wyjątkiem krótko działających leków rozszerzających oskrzela. Jednoczesne stosowanie wziewnychdługo działających leków rozszerzających oskrzela (2-agonistów lub leków przeciwcholinergicznych), produktów złożonych zawierających ipratropium i salbutamol, doustnych2-agonistów i leków zawierających teofilinę w czasie trwania badania było zabronione. Stosowaniedoustnych kortykosteroidów i antybiotyków było dozwolone w celu leczenia zaostrzeń POChPwedług ściśle określonych zaleceń. Pacjenci stosowali salbutamol jako lek na żądanie podczas całegobadania.

Wyniki obydwu badań wykazały, że leczenie produktem Seretide w dawce 50 mikrogramów +250 mikrogramów związane było ze znacząco mniejszą liczbą umiarkowanych i ciężkich zaostrzeńPOChP w ciągu roku, w porównaniu do leczenia salmeterolem (SCO40043: odpowiednio 1,06i 1,53/pacjenta/rok, stosunek częstości 0,70; 95% CI: 0,58 to 0,83, p<0,001; SCO100250:odpowiednio 1,10 and 1,59/pacjenta/rok, stosunek częstości 0,70; 95% CI: 0,58 to 0,83, p<0,001).Wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych (czas do pierwszego umiarkowanego/ciężkiegozaostrzenia, liczba zaostrzeń w ciągu roku, wymagających leczenia doustnymi kortykosteroidami,poranne FEV1 przed podaniem leków) istotnie przemawiały na korzyść leczenia produktem Seretidew dawce 50 mikrogramów + 250 mikrogramów w porównaniu do salmeterolu. Profil działańniepożądanych był podobny z wyjątkiem większej częstości występowania zakażeń dolnych drógoddechowych oraz miejscowych, znanych objawów niepożądanych (kandydoza i dysfonia) w grupieleczonej produktem Seretide w dawce 50 mikrogramów + 250 mikrogramów dwa razy na dobęw porównaniu do grupy leczonej salmeterolem. Zdarzenia związane z zakażeniami dolnych drógoddechowych były stwierdzane w przypadku 55 (7%) pacjentów leczonych Seretide w dawce50 mikrogramów + 250 mikrogramów dwa razy na dobę i w przypadku 25 (3%) pacjentów leczonychsalmeterolem. Zwiększona częstość zgłaszania zakażeń dolnych dróg oddechowych w przypadkuleczenia produktem Seretide w dawce 50 mikrogramów + 250 mikrogramów dwa razy na dobę wydajesię być porównywalna do częstości zgłaszanej w przypadku leczenia produktem Seretide w dawce50 mikrogramów + 500 mikrogramów dwa razy na dobę w badaniu TORCH.

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 17 -

Astma

Wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące stosowania salmeterolu w astmie (ang. Salmeterol

Multi-center Asthma Research Trial, SMART)

Wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące stosowania salmeterolu w astmie (SMART) było28-tygodniowym badaniem przeprowadzonym w USA, w którym oceniano bezpieczeństwostosowania salmeterolu w porównaniu do placebo dodawanego do typowego leczenia u osóbdorosłych i młodzieży. Chociaż nie było znaczących różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowymłącznej liczby zgonów związanych z układem oddechowym wraz z liczbą stanów zagrożenia życiazwiązanych z układem oddechowym, to badanie wykazało znaczące zwiększenie liczby zgonówz powodu astmy u pacjentów otrzymujących salmeterol (13 zgonów na 13 176 pacjentów leczonychsalmeterolem w porównaniu do 3 zgonów z 13 179 pacjentów otrzymujących placebo). Badanie niezostało zaprojektowane w celu oceny wpływu jednoczesnego stosowania kortykosteroidówwziewnych, a jedynie 47% pacjentów zgłaszało stosowanie wziewnych kortykosteroidów przedbadaniem.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania połączenia salmeterolu z flutykazonu propionianem

w porównaniu z flutykazonu propionianem w monoterapii w astmie

W dwóch wieloośrodkowych badaniach trwających 26 tygodni przeprowadzono porównanieskuteczności i bezpieczeństwa stosowania salmeterolu w połączeniu z flutykazonu propionianemz flutykazonu propionianem w monoterapii, w pierwszym z nich u dorosłych i młodzieży (badanieAUSTRI), a w drugim u dzieci w wieku 4 do 11 lat (badanie VESTRI). Do obu badań włączonopacjentów z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą astmą, których w przeszłości hospitalizowanoz powodu astmy lub u których występowały zaostrzenia astmy w poprzednim roku. Podstawowymcelem każdego badania było ustalenie, czy dodanie długo działającego beta-adrenolityka (LABA)do WKS (leczenie salmeterolem z flutykazonu propionianem (salmeterol-FP)) było nie gorsze niżstosowanie samego wziewnego kortykosteroidu (FP) w odniesieniu do ryzyka wystąpienia ciężkichzdarzeń związanych z astmą (hospitalizacja związana z astmą, intubacja i zgon). Drugim celem tychbadań dotyczących skuteczności była ocena, czy leczenie wziewnym kortykosteroidem z długodziałającym beta-adrenolitykiem (salmeterol-FP) było lepsze od leczenia samym wziewnymkortykosteroidem (FP) w odniesieniu do ciężkiego zaostrzenia astmy (definiowanego jako pogorszenieastmy wymagające stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów przez co najmniej 3 dnilub hospitalizacji, lub wizyty w ambulatoryjnym oddziale ratunkowym z powodu astmy wymagającejpodania kortykosteroidów ogólnoustrojowych).

W sumie 11 679 i 6 208 pacjentów zostało losowo przydzielonych i otrzymało leczenie odpowiedniow badaniach AUSTRI i VESTRI. W obu badaniach osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowydotyczący bezpieczeństwa – potwierdzono, że stosowanie salmeterol-FP było nie gorsze niżstosowanie FP („non-inferiority”) (patrz tabela poniżej).

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 18 -

Ciężkie działania niepożądane związane z astmą w 26-tygodniowych badaniach AUSTRI i VESTRI

AUSTRI VESTRI

Salmeterol-FP FP Salmeterol-FP FP (n = 5 834) (n = 5 845) (n = 3 107) (n = 3 101)Złożony punkt końcowy 34 (0,6%) 33 (0,6%) 27 (0,9%) 21 (0,7%)(związane z astmą hospitalizacja, intubacja dotchawicza, lub zgon)

Salmeterol-FP/FP Hazard 1,029 1,285względny (95% przedział (0,638-1,662)a (0,726-2,272)bufności)

Zgon 0 0 0 0

Hospitalizacja związana 34 33 27 21z astmą

Intubacja dotchawicza 0 2 0 0a jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacownego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,0, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.

b jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacownego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,675, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.

W obu badaniach osiągnięto drugorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności - skrócenie czasudo pierwszego zaostrzenia astmy w odniesieniu do stosowania salmeterolu w połączeniu z flutykazonupropionianem w porównaniu do stosowania flutykazonu propionianu w monoterapii. Jednak tylko w badaniuAUSTRI był on istotny statystycznie:

AUSTRI VESTRI

Liczba pacjentów z

zaostrzeniem astmy

Salmeterol-FP/FP Hazard

względny (95% przedział

ufności)

Salmeterol-FP FP Salmeterol-FP FP

(n = 5 834) (n = 5 845) (n = 3 107) (n = 3 101)

480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%)

0,787

(0,698; 0,888)

0,859

(0,729; 1,012)

Dzieci i młodzież

W badaniu SAM101667, u 158 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z objawami astmy, zastosowaniesalmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem jest równie skuteczne w zakresie kontroliobjawów i czynności płuc jak podwojenie dawki propionianu flutykazonu. Badanie to nie miałona celu zbadania ich wpływu na częstość występowania zaostrzeń.

W randomizowanym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 4 lat do 11 lat [n = 428], salmeterolz flutykazonu propionianem w inhalatorze Dysk (DISCUS) (50 mikrogramów + 100 mikrogramów,jedna inhalacja dwa razy na dobę) porównywano z salmeterolem w skojarzeniu z flutykazonupropionianem (25 mikrogramów + 50 mikrogramów w inhalatorze aerozolowym (MDI), dwieinhalacje dwa razy dobę) w czasie 12-tygodniowego okresu leczenia. Skorygowana średnia zmianaod wartości początkowej w średniej szczytowego przepływu wydechowego mierzonego rano w ciągu1 do 12 tygodni wyniosła 37,7 l/min w grupie DISKUS i 38,6 l/min w grupie MDI. W obu grupachzaobserwowano również poprawę w zakresie konieczności stosowania leku doraźnego oraz liczby dnii nocy wolnych od objawów.

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 19 -

Produkty lecznicze zawierające flutykazonu propionian w leczeniu astmy w czasie ciąży

Obserwacyjne, epidemiologiczne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniemelektronicznej dokumentacji medycznej z Wielkiej Brytanii zostało przeprowadzone w celu ocenyryzyka wystąpienia dużych wrodzonych wad rozwojowych (ang. major congenital malformations(MCMs)) po wziewnej ekspozycji na FP w monoterapii lub salmeterol-FP w pierwszym trymestrzew porównaniu do wziewnych kortykosteroidów niezawierających flutykazonu propionianu.W badaniu tym nie stosowano porównania do placebo.

W kohorcie astmy 5 362 ciąż narażonych na wziewne kortykosteroidy w pierwszym trymestrze -zdiagnozowano 131 MCMs; 1 612 (30%) było narażone na FP lub salmeterolu-FP, z którychu 42 zdiagnozowano MCMs. Skorygowany iloraz szans dla zdiagnozowania MCMs przez 1 rokwynosił 1,1 (95% CI: 0,5 - 2,3) dla kobiet z astmą umiarkowaną narażonych na FP w porównaniudo narażonych na wziewny kortykosteroid bez FP i 1,2 (95% CI: 0,7 - 2,0) dla kobiet z ciężką astmąnarażonych na FP w porównaniu do narażonych na wzieny kortykosteroid bez FP. Nie stwierdzonoróżnic w ryzyku MCMs po narażeniu w pierwszym trymestrze na FP w monoterapii w porównaniudo salmeterolu-FP. Bezwzględne ryzyko MCM dla całego przekroju ciężkości astmy wynosiłood 2,0 do 2,9 na 100 ciąż narażonych na FP, co jest porównywalne z wynikami badań 15 840 ciąż,w czasie których nie stosowano leczenia jak w astmie, w General Practice Research Database(2,8 zdarzeń MCM na 100 ciąż).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne mogą być rozpatrywane na podstawie prześledzenia właściwości farmakokinetycznych obu substancji oddzielnie.

Salmeterol:

Salmeterol działa miejscowo w płucach i dlatego stężenia w osoczu nie są wskaźnikiem jego działaniaterapeutycznego. Z powodu technicznych trudności w oznaczeniu stężenia salmeterolu w osoczu,wynikających z bardzo małych stężeń leku (około 200 pikogramów/ml lub mniej) podczas jegostosowania wziewnego w dawkach terapeutycznych, istnieje niewiele danych dotyczącychwłaściwości farmakokinetycznych salmeterolu.

Flutykazonu propionian:

Całkowita biodostępność flutykazonu propionianu po jednorazowym podaniu wziewnym u zdrowychosób wynosi około 5 do 11% dawki nominalnej, w zależności od typu użytego inhalatora.U pacjentów z astmą lub POChP obserwowano mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na stosowanywziewnie flutykazonu propionian.

Wchłanianie ogólnoustrojowe odbywa się głównie z płuc, początkowo jest szybkie, a następniepowolne. Pozostała część wziewnej dawki jest połykana i dostaje się do przewodu pokarmowego,ale ekspozycja ogólnoustrojowa jest minimalna (1%) wskutek słabej rozpuszczalności leku w wodziei metabolizmu pierwszego przejścia. Istnieje liniowa zależność pomiędzy dawką leku a ekspozycjąogólnoustrojową.

Losy flutykazonu propionianu w organizmie są określane przez duży klirens osoczowy (1150 ml/min),dużą objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (około 300 l) i okres półtrwania około 8 godzin.

Lek wiąże się z białkami osocza w 91%.

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 20 -

Flutykazonu propionian jest szybko usuwany z krążenia ogólnoustrojowego. Główną drogą jestmetabolizm do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego; reakcja ta jest katalizowana przezizoenzym 3A4 cytochromu P450. Inne niezidentyfikowane metabolity znaleziono również w kale.

Klirens nerkowy flutykazonu jest pomijalny. Mniej niż 5% dawki wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów. Większa część dawki jest wydalana z kałem w postaci metabolitów

i niezmienionego leku. Dzieci i młodzież

W analizie farmakokinetyki w populacji wykorzystującej dane z 9 kontrolowanych badań klinicznych,w których stosowano różne urządzenia (Dysk, inhalator aerozolowy), obejmujących 350 pacjentówz astmą w wieku od 4 do 77 lat (174 pacjentów w wieku od 4 do 11 lat) obserwowano większenarażenie ogólnoustrojowe na flutykazonu propionian po leczeniu produktem leczniczym SeretideDysk 50 + 100 niż po leczeniu produktem leczniczym Flixotide Dysk 100.

Stosunek średniej geometrycznej [90% CI] dla salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem(Dysk) w porównaniu z flutykazonu propionianem (Dysk); z uwzględnieniem podziału na populacje(populacja dzieci oraz populacja młodzieży i dorosłych).

Leczenie Populacja AUC CmaxSalmeterol z flutykazonu Dzieci 1,20 [1,06 – 1,37] 1,25 [1,11 – 1,41]propionianem Dysk 50 + 100 (od 4 do 11 lat)

w porównaniu z flutykazonu propionianem Dysk 100

Salmeterol z flutykazonu Młodzież i dorośli 1,52 [1,08 – 2,13] 1,52 [1,08 – 2,16]propionianem Dysk 50 + 100 (≥12 lat)

w porównaniu z flutykazonu propionianem Dysk 100

Wynik trwającego 21 dni leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Seretide aerozol inhalacyjny25 + 50 mikrogramów (2 inhalacje dwa razy na dobę, z komorą inhalacyjną lub bez komoryinhalacyjnej) lub Seretide Dysk 50 + 100 mikrogramów (1 inhalacja dwa razy na dobę) był ocenianyu 31 dzieci w wieku od 4 do 11 lat z łagodną astmą. Ekspozycja ogólnoustrojowa na salmeterol byłapodobna w przypadku stosowania produktu Seretide aerozol inhalacyjny, Seretide aerozol inhalacyjnyz komorą inhalacyjną i Seretide Dysk (odpowiednio 126 pg∙h/ml [95% CI: 70, 225], 103 pg∙h/ml [95%CI: 54, 200] i 110 pg∙h/ml [95% CI: 55, 219]). Ekspozycja ogólnoustrojowa na flutykazonu propionianbyła podobna w przypadku stosowania produktu Seretide aerozol inhalacyjny z komorą inhalacyjną(107 pg∙h/ml [95% CI: 45,7, 252,2]) i Seretide Dysk (138 pg∙h/ml [95% CI: 69,3, 273,2]), ale byłamniejsza w przypadku stosowania produktu Seretide aerozol inhalacyjny (24 pg∙h/ml [95% CI: 9,6,60,2]).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jedyne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u ludzi pochodzą z badańprzeprowadzonych na zwierzętach i oparte są na działaniu farmakologicznym salmeterolui flutykazonu propionianu podawanych oddzielnie.

W badaniach wpływu na rozrodczość przeprowadzonych na zwierzętach, glikokortykosteroidypowodowały powstawanie wad rozwojowych (rozszczep podniebienia, zniekształcenia szkieletu).Jednakże nie wydaje się, aby te wyniki badań na zwierzętach odnosiły się do ludzi stosującychzalecane dawki produktu leczniczego. Badania na zwierzętach z zastosowaniem salmeteroluksynafonianu wykazywały toksyczny wpływ na zarodek i płód tylko po ekspozycji na duże dawki.W następstwie jednoczesnego podawania salmeterolu ksynafonianu i flutykazonu propionianu,u szczurów stwierdzono przemieszczenie tętnicy pępkowej i niecałkowite kostnienie kości potylicznejpo zastosowaniu takich dawek glikokortykosteroidów, które powodują nieprawidłowości. Zarównosalmeterolu ksynafonian, jak i flutykazonu propionian nie wykazywały toksyczności genetycznej.

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 21 -

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna (która zawiera białka mleka)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze do 30ºC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

60 dawek proszku umieszczonego w wielowarstwowej folii w fioletowym plastikowym pojemniku (aparat do inhalacji Dysk) zaopatrzonym w ustnik i licznik dawek, w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Aparat do inhalacji Dysk uwalnia proszek, który jest wdychany do płuc.

Aparat do inhalacji Dysk zaopatrzony jest w ustnik i licznik dawek.

Szczegółowa instrukcja dotycząca stosowania – patrz Ulotka dla pacjenta.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

GlaxoSmithKline Export Ltd980 Great West Road,

Brentford, Middlesex, TW8 9GSWielka Brytania

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Seretide Dysk 100, (100 g + 50 g)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji Pozwolenie nr 8324

Seretide Dysk 250, (250 g + 50 g)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji Pozwolenie nr 8325

Seretide Dysk 500, (500 g + 50 g)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji Pozwolenie nr 8326

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191

- 22 -

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06-10-2000 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 09-09-2010

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

SE/H/xxxx/WS/168+SE/H/xxxx/WS/191