CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Setronon, 8 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 8 mg ondansetronu w postaci dwuwodnego chlorowodorku ondansetronu.

Każda tabletka zawiera 94 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem PA po jednej stronie oraz 934 po drugiej stronie tabletki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli

Zapobieganie i hamowanie nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią i radioterapią nowotworów.

Zapobieganie nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego. Dzieci i młodzież

Stosowanie ondansetronu w celu zapobiegania i hamowania nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią nowotworów wskazane jest u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ondansetronu doustnie w zapobieganiu i leczeniupooperacyjnych nudności i wymiotów; zaleca się stosowanie w tym wskazaniu ondansetronu wpowolnym wstrzyknięciu dożylnym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Setronon, 8 mg, tabletki powlekane podaje się wyłącznie doustnie.

Dawkowanie ondansetronu

Nudności i wymioty wywołane chemioterapią i radioterapią

(CINV and RINV ang. Chemotherapy and Radiotherapy Induced Nausea and Vomiting)

Siła wymiotnego działania cytostatyków zależy od rodzaju leku, dawki w jakiej był zastosowany i ewentualnie od wspólnego działania leków i promieniowania jonizującego stosowanych w skojarzonym leczeniu przeciwnowotworowym. Drogę podania i dawki ondansetronu należy dobieraćindywidualnie.

Dorośli

Chemioterapia o średnim działaniu wymiotnym i radioterapia

W dniu przeprowadzenia chemioterapii o średnim działaniu wymiotnym lub radioterapii wywołującej wymioty, ondansetron można podawać pacjentowi doustnie, dożylnie, domięśniowo lub doodbytniczo.

Zalecana dawka doustna ondansetronu wynosi 8 mg. Należy ją podać na 1 do 2 godzin przedrozpoczęciem chemioterapii. Dawkę tę należy powtórzyć po 12 godzinach.

W okresie od 2. doby do maksymalnie 5 dób od przeprowadzenia chemio- lub radioterapii o działaniuwymiotnym, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym, zaleca siękontynuowanie podawania ondansetronu, w postaciach doustnych lub doodbytniczych.

Zalecana dawka doustna to 8 mg dwa razy na dobę.

Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym

W dniu zastosowania chemioterapeutyku o silnym działaniu wymiotnym, np. dużych dawek cisplatyny, ondansetron można podać pacjentowi dożylnie, domięśniowo lub doodbytniczo.

W okresie od 2. doby do maksymalnie 5 dób od przeprowadzenia chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom opóźnionym lub przedłużonym, zaleca się kontynuowanie podawania ondansetronu, w postaci doustnej lub doodbytniczej.

Zalecana doustna dawka wynosi 8 mg dwa razy na dobę.

Dzieci i młodzież – nudności i wymioty wywołane chemioterapią nowotworów u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy i u młodzieży

Dawkę ondansetronu stosowaną w przypadku nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią można ustalić albo w przeliczeniu na pole powierzchni ciała, albo w przeliczeniu na masę ciała (patrzponiżej). W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, ondansetron podawano w postacji infuzjidożylnej rozcieńczonej 25 do 50 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji dożylnych (patrz Sposóbprzygotowania roztworu do wstrzykiwań), trwającej nie krócej niż 15 minut. Dawki dobowe sąwiększe w przypadku przeliczenia na masę ciała niż w przypadku przeliczenia na pole powierzchniciała (patrz punkt 4.4).

Ondansetron w postaci roztworu do wstrzykiwań należy rozcieńczyć 5% roztworem glukozy do wlewów dożylnych lub 0,9% roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych lub innym zgodnympłynem infuzyjnym (patrz przygotowanie i stosowanie produktu leczniczego produktów leczniczych ondansetronu w postaci podawanej dożylnie) i podawać we wlewie dożylnym w czasie nie krótszym niż 15 minut.

Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych odnośnie stosowania ondansetronu w zapobieganiuopóźnionym lub przedłużonym nudnościom oraz wymiotom wywołanym chemioterapią. Brak danychz kontrolowanych badań klinicznych odnośnie stosowania ondansetronu u dzieci w przypadkunudności i wymiotów wywołanych radioterapią

Dawkowanie w przeliczeniu na pole powierzchni ciała (BSA):

Ondansetron w postaci roztworu do wstrzykiwań należy podawać dożylnie, w pojedynczej dawce 5mg/m2 bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii .. Pojedyncza dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg. Po upływie dwunastu godzin można rozpocząć stosowanie ondansetronu doustnie i kontynuować je do 5 dni (Tabela 1). Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w dawkach podzielonych) nie może być większa niż dawka stosowana u dorosłych, tj. 32 mg.

Tabela 1. Dawkowanie w chemioterapii, w przeliczeniu na pole powierzchni ciała – dzieci w wieku ≥6

miesięcy i młodzież

Pole powierzchni ciała

(BSA)

Dzień 1a,b Dzień od 2 do 6b

< 0,6 m2

5 mg/m2 pc.dożylnie

plus

2 mg w postaci syropu po 12 godzinach

2 mg w postaci syropu co

12 godzin

≥0,6 m2 do ≤ 1,2 m2

5 mg/m2 pc. Dożylnie

plus

4 mg w postaci syropu lub tabletki po 12

godzinach

4 mg w postaci syropu lub

tabletki co 12 godzin

> 1,2 m2

5 mg/m2 pc. lub 8 mg dożylnie

plus

8 mg w postaci syropu lub tabletki po 12

godzinach

8 mg, w postaci syropu lub

tabletki, co 12 godzin

a Dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg.

b Całkowita dawkapodana w ciągu 24 godzin nie może być większa niż dawka stosowana u dorosłych,

tj. 32 mg.

Dawkowanie w przeliczeniu na masę ciała

W przypadku przeliczenia na masę ciała dawki dobowe są większe niż w przypadku przeliczenia napole powierzchni ciała.

Ondansetron należy podawać dożylnie, w pojedynczej dawce 0,15 mg/kg mc., bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii. Pojedyncza dawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg.Można podać dożylnie dwie kolejne dawki w czterogodzinnych odstępach czasu. Po upływiedwunastu godzin można rozpocząć stosowanie ondansetronu doustnie i kontynuować je do 5 dni(Tabela 2). Całkowita dawka podana w ciągu 24 godzin (w postaci dawek podzielonych) nie może byćwiększa niż dawka stosowana u dorosłych, tj. 32 mg.

Tabela 2. Dawkowanie w chemioterapii, w przeliczeniu na masę ciała – dzieci w wieku ≥6 miesięcy i młodzież

Masa ciała Dzień 1a,b Dni 2-6

≤10 kg Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. Dożylnie co 4-

godziny

2 mg, w postaci syropu, co 12 godzin

> 10 kg Do 3 dawek po 0,15 mg/kg mc. dożylnie, co 4

godziny

4 mg, w postaci syropu lub tabletki,

co 12 godzin

aDawka podana dożylnie nie może być większa niż 8 mg. .

bCałkowita dawka w ciągu 24 godzin nie może być większa niż dawka stosowana u dorosłych, tj. 32

mg.

Osoby w podeszłym wieku

Zasady stosowania leku oraz dawkowanie i częstość podawania nie ulegają zmianie. .

Nudności i wymioty w okresie pooperacyjnym

Dorośli

W celu zapobiegania nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego, ondansetron może być stosowany zarówno dożylnie, domięśniowo, jak i doustnie.

Zalecaną dawką doustną ondansetronu jest 16 mg podane na godzinę przed znieczuleniem.

W okresie pooperacyjnym, do leczenia nudności i wymiotów zalecane jest podawanie ondansetronudożylnie lub domięśniowo.

Dzieci i młodzież

Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego u dzieci w wieku ≥ 1 miesiąca i u młodzieży

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Setronon w leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów u dzieci poniżej 2 lat. Osoby w podeszłym wieku

Liczba doniesień dotyczących zapobiegania i leczenia pooperacyjnych nudności i wymiotów upacjentów w podeszłym wieku jest niewielka, jednak ondansetron jest dobrze tolerowany przezpacjentów w wieku powyżej 65 lat leczonych chemioterapią.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Zarówno dawki, jak i odstępy między nimi oraz droga podania ondansetronu nie ulegają zmianie .

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby powoduje zmniejszenie klirensu ondansetronu i tymsamym wydłużenie okresu jego półtrwania.

W takich przypadkach nie należy stosować więcej niż 8 mg ondansetronu na dobę .

Pacjenci z zaburzonym metabolizmem sparteiny i debryzochiny

Okres półtrwania ondansetronu nie ulega zmianie u osób, które wolno metabolizują sparteinę i debryzochinę. W związku z tym u tych pacjentów otrzymujących kolejne dawki leku metabolizm ondansetronu nie różni się od metabolizmu ogółu populacji. Nie ma konieczności modyfikacji dawek leku.

4.3 Przeciwwskazania

Na podstawie zgłoszeń o występowaniu głębokiego niedociśnienia tętniczego oraz utraty przytomności podczas podawania ondansetronu z chlorowodorkiem apomorfiny, jednoczesne stosowanie z apomorfiną jest przeciwwskazane.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Opisywano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, u których występowała nadwrażliwość na innych antagonistów receptorów 5-HT3.

W przypadku wystąpienia zaburzeń oddechowych należy zastosować leczenie objawowe i zachowaćszczególną ostrożność, ponieważ zaburzenia te mogą być zwiastunami reakcji nadwrażliwości.Ondansetron powoduje wydłużenie odstępu QT w sposób zależny od dawki (patrz punkt 5.1).Ponadto, po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów stosujących ondansetron obserwowano przypadki częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Należy unikać stosowania ondansetronu u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT. Należy zachować ostrożność stosując ondansetron u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QTc, w tym pacjentów z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią oraz pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze wywołujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia gospodarki elektrolitowej.

Przed zastosowaniem ondansetronu należy skorygować hipokaliemię i hipomagnezemię.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego(obejmującego zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wegetatywne i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) po jednoczesnym zastosowaniu ondansetronu i innych leków serotoninergicznych (w tymselektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytuzwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Jeśli równoczesne stosowanie ondansetronu i innychleków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się odpowiednią obserwację pacjenta.

Ondansetron może wydłużać czas pasażu jelitowego. Po podaniu ondansetronu, pacjentów z objawami

podostrej niedrożności jelit należy obserwować.

U pacjentów poddawanych zabiegowi usunięcia migdałków stosowanie ondansetronu w celuzapobiegania nudnościom i wymiotom może powodować maskowanie utajonego krwawienia. Z tegopowodu należy tych pacjentów poddać wnikliwej obserwacji po podaniu ondansetronu.

Dzieci i młodzież

W przypadku stosowania u dzieci i młodzieży ondansetronu w skojarzeniu z chemioterapią o działaniuhepatotoksycznym, pacjentów należy uważnie obserwować w celu stwierdzenia czy nie występujązaburzenia czynności wątroby.

W przeliczaniu dawki na masę ciała, po podaniu trzech dawek w odstępach 4-godzinnych, całkowita dawka dobowa będzie większa niż po podaniu pojedynczej dawki 5 mg/m2 i kolejnych dawekdoustnych. W badaniach klinicznych nie porównywano skuteczności tych dwóch różnych schematówdawkowania. Porównanie krzyżowe wskazuje na podobną skuteczność obu schematów (patrz punkt

5.1).

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie należy go stosować u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Brak informacji, by ondansetron podawany razem z innymi lekami indukował lub hamował ich metabolizm.

Badania nie wykazały interakcji ondansetronu z alkoholem, temazepamem, furosemidem,alfentanylem, tramadolem, morfiną, lignokainą, tiopentalem, propofolem.

Ondansetron jest metabolizowany przez wiele enzymów wątrobowego cytochromu P-450: CYP3A4,CYP2D6 i CYP1A2. Dzięki wielu enzymom zdolnym do metabolizowania ondansetronu, hamowanie lub zmniejszenie aktywność jednego enzymu (np. genetycznie uwarunkowana niewydolność CYP2D6) jest zwykle kompensowane przez inne enzymy i pociąga za sobą niewielkie lub nieistotne zmiany w klirensie ondansetronu i zapotrzebowaniu na dawkę.

Należy zachować ostrożność stosując ondansetron u pacjentów przyjmujących jednocześnie produktylecznicze wydłużające odstęp QT i (lub) powodujące zaburzenia gospodarki elektrolitowej (patrzpunkt 4.4).

Skojarzone stosowanie ondansetronu z lekami wywołującymi wydłużenie odstępu QT może powodować dodatkowe wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne stosowanie ondansetronu z lekami o działaniu kardiotoksycznym (np. antracykliny takie jak doksorubicyna, daunorubicyna lubtrastuzumab), antybiotykami (takimi jak erytromycyna lub ketokonazol), lekami przeciwarytmicznymi (takimi jak amiodaron) oraz lekami beta-adrenolitycznymi (takimi jak atenolollub tymolol), może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4).

Fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna

U pacjentów leczonych silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna),klirens ondansetronu po podaniu doustnym był wzmożony a stężenie ondansetronu we krwi byłozmniejszone.

Tramadol

Dane na małych grupach pacjentów wskazują, że ondansetron może zmniejszać przeciwbólowedziałanie tramadolu.

Apomorfina

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ondansetronu u kobiet w ciąży. Doświadczenia nazwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego uszkadzającego wpływu na rozwójzarodka, płodu, przebieg ciąży oraz okres okołoporodowy. Ponieważ na podstawie badań nazwierzętach nie można przewidzieć działania u ludzi, stosowanie ondansetronu u kobiet w ciąży niejest zalecane Karmienie piersią

U zwierząt wykazano, że ondansetron przenika do mleka. Dlatego zaleca się, aby matki przyjmująceondansetron nie karmiły piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

W przeprowadzonych testach psychomotorycznych nie wykazano, by ondansetron upośledzał

wykonywanie czynności bądź wywoływał sedację.

4.8 Działania niepożądane

Wymienione poniżej działania niepożądane przedstawiono z uwzględnieniem podziału na układynarządów oraz częstość występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000) oraz bardzorzadko (<1/10 000).

Kategorie częstości występowania działań niepożądanych określone jako bardzo często, często iniezbyt często ustalono przede wszystkim na podstawie badań klinicznych, przy czym uwzględnionoczęstość występowania działań niepożądanych w grupach otrzymujących placebo. Dane dotyczącedziałań niepożądanych zgłaszanych rzadko i bardzo rzadko pochodzą głównie ze zgłoszeń z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu.

Podane dane dotyczące częstości występowania mają charakter szacunkowy i uwzględniają postać leku oraz dawki zalecane w konkretnych wskazaniach.

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego, niekiedy o ciężkim przebiegu, w tym również reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy.

Niezbyt często: drgawki, zaburzenia ruchowe (w tym objawy ze strony układu pozapiramidowego jak napadowe, przymusowe patrzenie w górę/napady dystoniczne i dyskineza)

(1).

Rzadko: zawroty głowy, przeważnie podczas szybkiego podawania dożylnego

Zaburzenia oka

Rzadko: przemijające zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie) przede wszystkim podczas opodawania dożylnego .

Bardzo rzadko: przemijający zanik widzenia, przede wszystkim podczas podawania dożylnego(2).

Zaburzenia serca

Niezbyt często: zaburzenia rytmu serca, bóle w klatce piersiowej z obniżeniem odcinka ST w EKG lub

bez, bradykardia.

Rzadko: wydłużenie odstępu QTc (w tym częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes)

Zaburzenia naczyniowe

Często: uczucie gorąca lub zaczerwienienie

Niezbyt często: niedociśnienie.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: czkawka.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, miejscowe uczucie pieczenia po podaniu czopka.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych 3

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko: toksyczne wykwity skórne, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang.

toxic epidermal necrolysis, TEN)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: odczyny miejscowe w miejscu wkłucia dożylnego

(1) Bez istotnego, trwałego wpływu na stan kliniczny pacjenta.

(2) Większość tych incydentów ustępowała w czasie do 20 minut. Większość pacjentów, u których wystąpił taki objaw otrzymywała chemioterapeutyki, w tym cisplatynę. W niektórych przypadkach zgłaszano przemijający zanik widzenia, jako objaw pochodzenia korowego. (3) Te zaburzenia stwierdzano często u pacjentów otrzymujących cisplatynę

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych w populacji dzieci i młodzieży jest zgodny z opisanym u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane

można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Doświadczenie dotyczące przedawkowania ondansetronu jest ograniczone. W większości przypadków objawy były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów przyjmujących zalecane dawki (patrz punkt 4.8). Objawy te obejmowały zaburzenia widzenia, ciężkie zaparcia, niedociśnienietętnicze i epizody naczynio-ruchowe zależne od czynności nerwu błędnego z przemijającym blokiemprzedsionkowo-komorowym drugiego stopnia.

Ondansetron wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki. W razie przedawkowania zlecane jest monitorowanie EKG.

Leczenie

Nie ma specyficznego antidotum dla ondansetronu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należystosować leczenie objawowe i wspomagające.

Nie jest zalecane używanie ipekakuany do leczenia przedawkowania ondansetronu z uwagi na przeciwwymiotne działanie ondansetronu.

Dzieci i młodzież

Po przypadkowym przedawkowaniu ondansetronu w postaci doustnej (szacunkowa przyjęta dawkaprzekraczająca 4 mg/kg mc.) u niemowląt i dzieci w wieku od 12 miesięcy do 2 lat zgłaszano objawyodpowiadające zespołowi serotoninowemu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptora serotoninowego 5-HT3, leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom Kod ATC: A04A A01.

Ondansetron jest silnym, wybiórczym antagonistą receptorów serotoninowych typu 3 (5-HT3). Jegodokładny mechanizm działania w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów nie jest znany.Promieniowanie jonizujące oraz cytostatyki mogą powodować uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim, zapoczątkowując tym samym odruch wymiotny w następstwie pobudzenia poprzez receptory 5-HT3 dośrodkowych włókien nerwu błędnego. Ondansetron blokuje inicjowanie tego odruchu. Pobudzenie włókien dośrodkowych nerwu błędnego może także powodować uwalnianie serotoniny w area postrema, zlokalizowanej na dnie IV komory. Może to wywołać wymioty także na drodze pobudzenia ośrodkowego. Działanie ondansetronu hamujące nudności i wymioty spowodowane chemioterapią i radioterapią wynika z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT3 neuronów znajdujących się zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym. Chociaż mechanizm działania ondansetronu w wymiotach okresu okołooperacyjnego jest nieznany, to jednak wydaje się bardzo prawdopodobne, iż nie różni się od mechanizmu opisanego powyżej.

Ondansetron nie zmienia stężeń prolaktyny w osoczu.

Rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywołanych przez opioidy nie jest ustalona.

Wpływ ondansetronu na odstęp QTc oceniano w wykonywanym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym placebo i związkiem aktywnym (moksyfloksacyna) badaniu wukładzie naprzemiennym (crossover) u 58 zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zastosowanoondansetron w dawkach 8 mg i 32 mg w postaci infuzji dożylnej trwającej 15 minut. Po zastosowaniuwiększej z badanych dawek wynoszącej 32 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziałuufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo, po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła19,6 (21,5) msec. Po zastosowaniu mniejszej z badanych dawek wynoszącej 8 mg, maksymalnaśrednia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo, poskorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 5,8 (7,8) msec. W niniejszym badaniu nie zanotowanopomiarów większych niż 480 msec i wydłużenia odstępu QTcF ponad 60 msec. Nie zaobserwowano istotnych zmian w zmierzonych odstępach PR i zespole QRS zapisu elektrokardiograficznego.

Dzieci i młodzież

Nudności oraz wymioty wywołane chemioterapią

Skuteczność ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią przeciwnowotworową oceniano w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat (S3AB3006). W dniach, w których podawano chemioterapię pacjenci otrzymywali albo ondansetron 5 mg/m2 dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie po 8-12 godzinach, albo ondansetron 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8- 12 godzinach. Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. Całkowite zahamowanie wymiotów w dniu chemioterapii, w którym objawy były najbardziej nasilone, uzyskano w 49% (5 mg/m2 dożylnie +ondansetron 4 mg doustnie) i 41% (0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie). Po zakończeniuchemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razyna dobę przez 3 dni. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ani rodzaju działańniepożądanych w obu grupach.

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (S3AB4003) u 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat, całkowite zahamowanie wymiotów w dniu chemioterapii, w którym objawy były najbardziej nasilone, stwierdzono u:

• 73% pacjentów otrzymujących ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m2 pc. z deksametazonem w

dawce 2-4 mg podawanym doustnie

• 71% pacjentów otrzymujących ondansetron w postaci syropu w dawce 8 mg z deksametazonem

w dawce 2-4 mg podawanym doustnie w dniach stosowania chemioterapii

Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu wdawce 4 mg dwa razy na dobę przez 2 dni. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania anirodzaju działań niepożądanych w obu grupach.

Skuteczność ondansetronu w grupie 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy oceniano w otwartym, badaniu bez grupy kontrolnej (S3A40320). Wszystkie dzieci otrzymały dożylnie trzy dawki 0,15mg/kg mc. ondansetronu, pierwszą 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii a kolejne dawki czterygodziny i osiem godzin po podaniu pierwszej. Całkowite zahamowanie wymiotów uzyskano u 56%pacjentów.

W innym otwartym badaniu bez grupy kontrolnej oceniano skuteczność ondansetronu podając dzieciom dożylnie pojedynczą dawkę 0,15 mg/kg mc., a następnie podając doustnie dzieciom w wieku < 12 lat - dwie dawki po 4 mg a dzieciom w wieku ≥ 12 lat - dwie dawki po 8 mg (liczba wszystkichpacjentów n=28). Całkowite zahamowanie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów.

Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego

Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, u 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek z uwzględnieniem wieku ciążowego ≥44 tygodni, masa ciała ≥ 3 kg). Pacjenci zakwalifikowani do badania mieli zaplanowany zabieg chirurgiczny w znieczuleniu ogólnym oraz uzyskali ocenę w klasyfikacji ASA ≤ III. Pojedynczą dawkę 0,1 mg/kg mc. ondansetronu podawano w ciągu pięciu minut odwprowadzenia do znieczulenia. Odsetek pacjentów, u których w ciągu okresu obserwacji trwającego24 godziny wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów był większy w grupie pacjentówotrzymujących placebo w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących ondansetron (28% vs 11%,p<0,0001).

Przeprowadzono cztery badania metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, w którychbrało udział 1469 pacjentów obu płci (w wieku od 2 do 12 lat), poddawanych znieczuleniu ogólnemu.Pacjentów przydzielono losowo albo do grupy, w której podawano dożylnie jedną dawkęondansetronu (0,1 mg/kg mc. w przypadku pacjentów z masą ciała 40 kg i poniżej lub 4 mg wprzypadku pacjentów z masą ciała powyżej 40 kg; liczba pacjentów = 735)), albo do grupy, w którejpodawano placebo (liczba pacjentów = 734). Badany lek podawano we wstrzyknięciu trwającym conajmniej 30 sekund, bezpośrednio przed albo po wprowadzeniu do znieczulenia.

Ondansetron wykazał istotnie większą skuteczność w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wporównaniu z placebo. Podsumowanie wyników tych badań przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3 Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego u dzieci i młodzieży – Odpowiedź na leczenie w ciągu 24 godzin

Badanie Punkt końcowy Ondansetron % Placebo % pS3A380 CR 68 39 ≤0,001S3GT09 CR 61 35 ≤0,001

S3A381 CR 53 17 ≤0,001S3GT11 Bez nudności 64 51 0,004S3GT11 Bez wymiotów 60 47 0,004CR = bez wymiotów, doraźnego leczenia przeciwwymiotnego lub odstawienia

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym ondansetron jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego na drodzeabsorpcji biernej i podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę.

Po podaniu dawki 8 mg maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest przeciętnie po 1,5 godziny i wynosi około 30 μg/ml. Po podaniu dawek większych od 8 mg, ondansetron osiąga we krwi stężenia większe niż wynika to ze wzrostu dawki. Świadczyć to może o zmniejszeniu efektu pierwszego przejścia po podaniu większych dawek. Obecność pokarmu powoduje nieznaczne zmniejszenie dostępności biologicznej ondansetronu po podaniu doustnym. Leki zobojętniające nie wywierają wpływu na dostępność biologiczną ondansetronu. Badania przeprowadzone u zdrowych, ochotników w podeszłym wieku wykazały klinicznie nieznaczące, zależne od wieku, zwiększenie dostępności biologicznej (65%) i wydłużenie okresu półtrwania ondansetronu (5 godzin). Wykazano różnice w dystrybucji ondansetronu w organizmie, w zależności od płci. U kobiet po podaniu doustnymwchłanianie ondansetronu jest większe, a klirens układowy i objętość dystrybucji (w zależności do masy ciała) są mniejsze niż u mężczyzn.

Po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym rozmieszczenie ondansetronu w organizmie jestpodobne, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l, a okres półtrwania wsurowicy - 3 godziny. Ogólnoustrojowe narażenie jest jednakowe po podaniu domięśniowym idożylnym.

Po trwającym 5 minut podaniu dożylnym 4 mg ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu wynosi65 ng/ml. Po 10 minutach od podania domięśniowego ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczuwynosi 25 ng/ml.

Po podaniu czopka, ondansetron jest wykrywalny w osoczu pomiędzy 15. a 60. minutą. Zależność stężenia leku w osoczu od czasu ma charakter liniowy. Maksymalne stężenie ondansetronu w osoczu (Cmax) wynosi od 20 do 30 ng/ml i występuje po 6 godzinach od podania leku. Zmniejszanie sięstężenia w osoczu przebiega wolniej po podaniu leku doodbytniczo niż po podaniu doustnym, zpowodu dalszego wchłaniania ondansetronu. Biodostępność ondansetronu po podaniu w postaciczopków wynosi 60% i jest niezależna od płci. Po podaniu czopka okres półtrwania w fazie eliminacjiwynosi około 6 godzin i zależy od szybkości wchłaniania ondansetronu, a nie od wielkości klirensu. Ukobiet okres półtrwania jest nieco dłuższy niż u mężczyzn, ale nie ma to znaczenia klinicznego.

Ondansetron wiąże się w 70 - 76% z białkami surowicy. Jest metabolizowany w wątrobie poprzezwiele ścieżek metabolicznych. Mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaciniezmienionej. Brak enzymu CYP2D6 nie wpływa na parametry farmakokinetyczne. Podobnieparametry te są takie same podczas stosowania kolejnych dawek leku.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat)

U dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy (n=19) poddawanych zabiegom chirurgicznym klirens dostosowany do masy ciała był o około 30% wolniejszy niż u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy (n=22), ale porównywalny ze stwierdzonym w grupie pacjentów w wieku od 3 do 12 lat. Okres półtrwania wynosił około 6,7 godziny u dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy w porównaniu do 2,9 godziny u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy i od 3 do 12 lat. Różnice parametrów farmakokinetycznych w grupie dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy można częściowo uzasadnićwiększą procentową zawartością wody w organizmie u noworodków i niemowląt oraz większąobjętością dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron.

W populacji pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 12 lat, poddawanych planowym zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, bezwzględne wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu były zmniejszone w porównaniu do wartości u dorosłych pacjentów. Obydwa parametry zwiększały się w sposób liniowy wraz ze zwiększeniem masy ciała i u młodzieżyw wieku 12 lat osiągały wartości stwierdzane u młodych osób dorosłych. Wartości klirensu i objętościdystrybucji dostosowane do masy ciała były podobne we wszystkich grupach wiekowych. Ustalaniedawki w przeliczeniu na masę ciała kompensuje różnice związane z wiekiem pacjentów i pozwalaznormalizować ogólną ekspozycję u dzieci i młodzieży.

Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną po dożylnym podaniu ondansetronu u 428osób (pacjentów z nowotworami, pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, zdrowychochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat. W oparciu o tę analizę stwierdzono, że całkowita

ekspozycja (AUC) na ondansetron po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci i młodzieży, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy, była porównywalna ze stwierdzoną u dorosłych. Objętość dystrybucji była uzależniona od wieku i była mniejsza u dorosłych niż u niemowląt i dzieci. Klirens był zależny od masy ciała, ale nie od wieku, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy. Trudno jednoznacznie stwierdzić, czy u niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy klirens byłdodatkowo zmniejszony z powodu wieku, czy jedynie w wyniku zmienności spowodowanej małąliczbą przebadanych pacjentów w tej grupie wiekowej. Ponieważ pacjenci w wieku poniżej 6 miesięcyotrzymują tylko pojedynczą dawkę ondansetronu w przypadku nudności i wymiotów okresupooperacyjnego, jest mało prawdopodobne aby zmniejszenie klirensu miało znaczenie kliniczne.

Pacjenci w podeszłym wieku

Wczesne badania kliniczne I fazy przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wiekuwykazały nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwaniaondansetronu. Jednakże, duża zmienność osobnicza spowodowała znaczące nakładanie sięparametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami młodszymi (w wieku poniżej 65 lat) a osobamiw podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej). Ogółem nie zaobserwowano różnic bezpieczeństwastosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami młodymi a pacjentami w podeszłym wieku włączonymi do badań klinicznym nad zastosowaniem ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów po chemioterapii, uzasadniających zmianę zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

Opierając się na nowszych danych dotyczących stężeń ondansetronu w osoczu oraz modelachopisujących zależność ekspozycji i odpowiedzi na leczenie, przewiduje się większy wpływondansetronu na odstęp QTcF u pacjentów w wieku 75 lat i powyże,j w porównaniu do młodychdorosłych. Przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące dawkowania dożylnego u pacjentów wwieku powyżej 65 lat i powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-60 ml/min)wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu po podaniu dożylnym zmniejszały się,powodując niewielkie i klinicznie nieistotne przedłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji (5,4godz.). W grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych długookresowodializą wykazano, że farmakokinetyka ondansetronu po podaniu dożylnym pozostaje zasadniczoniezmieniona (badania wykonywano pomiędzy dializami).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby po podaniu doustnym, domięśniowym idożylnym klirens ondansetronu jest znacznie zmniejszony a okres półtrwania wydłużony do 15 - 32godz., natomiast biodostępność po podaniu doustnym wzrasta do 100% z powodu zmniejszenia efektupierwszego przejścia.

Farmakokinetyka ondansetronu w postaci czopków u pacjentów z niewydolnością wątroby nie była oceniana.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano objawów mających znaczenie kliniczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń:

Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Skrobia kukurydzianaMagnezu stearynian.

Otoczka: Opadry

II white:

Hypromeloza 15cP

Laktoza jednowodnaTytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 4000 Sodu cytrynian (E 331).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30oC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. 10 szt. (1 blister po 10 szt.)

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.ul. Emilii Plater 53, 00-113 Warszawa

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 9947

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu 06.08.2003 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22.02.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO