CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

l. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Simratio 40, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

l tabletka zawiera 40 mg symwastatyny (Simvastatinum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, jeślireakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne metody leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca.

Leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii jako uzupełnienie diety i innegoleczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. aferezy LDL), lub jeśli takie metody leczenia są niewłaściwe lub niedostępne.

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zmniejszenie umieralności i chorobowości ze strony układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu jako leczenie wspomagające mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka lub uzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca (patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Zwykle podaje się od 5 do 80 mg raz na dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli jest to konieczne, dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4-tygodniowych do maksymalnie 80 mg na dobę, podawanych wieczorem. Dawkę 80 mg na dobę zaleca się tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, którzy nie osiągnęli celu terapeutycznego stosując niższe dawki oraz, gdy spodziewane korzyściprzewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Hipercholesterolemia

Należy zalecić pacjentowi standardową niskocholesterolową dietę, którą powinien kontynuować wokresie leczenia symwastatyną. Dawka początkowa wynosi zazwyczaj od 10 do 20 mg wpojedynczej dawce i podawana jest raz na dobę, wieczorem. U pacjentów, u których konieczne jest

znaczne zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (powyżej 45%), leczenie można rozpocząć oddawki od 20 do 40 mg raz na dobę, podawanej wieczorem. Jeśli konieczne jest skorygowaniedawki, należy to zrobić tak, jak to opisano powyżej.

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia

W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zaleca się podawać symwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę wieczorem. W tej grupie pacjentów symwastatynę należy stosować jakoleczenie uzupełniające jednocześnie z innymi metodami leczenia zmniejszającymi stężenie lipidów(np. aferezą LDL), lub w monoterapii, jeśli inne metody leczenia są niedostępne lub niewłaściwe.

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

U pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroba wieńcowa, z hiperlipidemią lub bez hiperlipidemii) podaje się zwykle od 20 do 40 mg symwastatyny na dobę, wieczorem.

Leczenie można rozpocząć jednocześnie z dietą i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli konieczna jest korekta dawkowania, należy zrobić ją tak, jak podano powyżej.

Stosowanie symwastatyny jednocześnie z innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów

Symwastatyna jest skuteczna w monoterapii, jak również jednocześnie podana z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Symwastatynę należy podawać nie mniej niż 2 godziny przed, lub nie mniej niż4 godziny po podaniu leków wiążących kwasy żółciowe.

Pacjentom stosującym jednocześnie z symwastatyną cyklosporynę, gemfibrozyl, inne fibraty(z wyjątkiem fenofibratu) lub niacynę w dawce zmniejszającej stężenie lipidów w surowicy krwi (≥1 g na dobę), nie należy podawać dawki symwastatyny większej niż 10 mg na dobę.

Pacjentom przyjmującym jednocześnie z symwastatyną amiodaron, amlodypinę, diltiazem lubwerapamil nie należy podawać symwastatyny w dawce większej niż 20 mg na dobę (patrz punkt

4.4 i 4.5).

Niewydolność nerek

Zmniejszenie dawki u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek nie jestkonieczne. U pacjentów z ostrą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), należy bardzo uważnie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę, i jeśli jest ono niezbędne, bardzo ostrożnie rozpocząć leczenie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (10-17 lat)

Zazwyczaj zalecana dawka początkowa u dzieci i młodzieży (chłopcy w fazie II i powyżej wg skali Tannera i dziewczęta co najmniej jeden rok od rozpoczęcia miesiączkowania, w wieku 10–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg jeden raz na dobę wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną u dzieci i młodzieży należy włączyć standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu. Dietę należy kontynuować w trakcie leczenia symwastatyną. Zalecany zakres dawek wynosi 10–40 mg/dobę. Maksymalna zalecana dawka to 40 mg/dobę.Dawki należy dostosowywać indywidualnie zgodnie z zaleconym celem leczenia według zaleceńdotyczących leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.4 oraz 5.1). Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4-tygodniowych lub dłuższych. Doświadczenia dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci przed okresem dojrzewania są ograniczone.

4.3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na symwastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. • Czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.

• Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

• Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu,worykonazolu, inhibitorów proteazy wirusa HIV, erytromycyny, klarytromycyny, telitromycyny, boceprewiru, telaprewiru lub nefazodonu (patrz punkt 4.4. i 4.5).

• Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkt 4.4. i 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia/rabdomioliza (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych)

Podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, symwastatyna u niektórych pacjentów wywołuje miopatię objawiającą się bólem mięśni, ich osłabieniem lub tkliwością uciskową. Towarzyszy temu zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG- CoA w osoczu krwi zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i (lub)rabdomiolizy zależne jest od dawki. Według danych pochodzących z badania klinicznego, w którym 41 413 pacjentów było leczonych symwastatyną, 24 747 z nich (około 60%) włączono do badań ze średnim czasem obserwacji wynoszącym co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawce wynoszącej odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniach tych pacjenci byli pod ścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórych produktów leczniczych powodujących interakcje.

W badaniu klinicznym, w którym pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie leczono symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni czas obserwacji 6,7 roku), częstość występowania miopatii wynosiła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów leczonych dawką 20 mg na dobę. Około połowa z tych przypadków miopatii pojawiła się w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii podczas każdego kolejnego roku leczenia wynosiła około 0,1% (patrz punkt 4.8 i 5.1).Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących symwastatynę wdawce 80 mg w porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Dlatego symwastatynę w dawce 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg wymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję należy zastosować niższą dawkę symwastatyny lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz niżej Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Odnotowano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego

zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych orazzwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczeniastatynami.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywność kinazy kreatynowej

Nie należy oznaczać kinazy kreatynowej (CK) u pacjentów po męczącym wysiłku lub, jeśli występują jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, gdyż mogą one spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), w celu potwierdzenia wyników należy powtórzyć badanie po 5 a najpóźniej po 7 dniach.

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub po zwiększeniu dawki leku, należypoinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić natychmiastowezgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ichnadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.

Należy zachować ostrożność stosując symwastatynę u pacjentów z czynnikami predysponującymido wystąpienia rabdomiolizy.

Przed rozpoczęciem podawania symwastatyny należy ustalić referencyjną wartość wyjściowąaktywności CK w następujących przypadkach:

• u kobiet

• u pacjentów w podeszłym wieku (wiek >65 lat),• przy zaburzeniach czynności nerek,

• przy nie poddającej się leczeniu lub nie leczonej niedoczynności tarczycy,• przy indywidualnych lub dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego w wywiadzie,

• u pacjentów, u których po podaniu statyn lub fibratów wystąpiły działania niepożądane ze

strony układu mięśniowego,

• u pacjentów uzależnionych od alkoholu.

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści po podaniu symwastatyny izwiązane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Należy zachowaćszczególną ostrożność, jeśli u pacjenta po zastosowania statyn lub fibratów wystąpiły w przeszłościdziałania niepożądane ze strony układu mięśniowego.

Jeśli aktywność CK jest znacznie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową(pięciokrotnie powyżej górnej wartości uznanej za prawidłową) pacjentowi nie należy podawaćsymwastatyny.

Zmniejszenie aktywności białek transportowych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportowych OATP może wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na symwastatynę i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zahamowanie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami wariantu genotypu SLCO1B1c.521T>C.

U pacjentów, u których występuje allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1 o mniejszej aktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na symwastatynę i zwiększone ryzyko miopatii. Bez uwzględnienia testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii wywołanej stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi ok. 1% w populacji ogólnej. Na podstawie wyników badania SEARCH ustalono, że u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko miopatii wynosi 15 % w okresie roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzyko w przypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosiło 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeżeli to możliwe, należy rozważyć wykonanie badań genetycznych na obecność allelu C jako etapu oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemu pacjentowi i unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC. Jednak stwierdzona w badaniu nieobecność tego genotypu nie wyklucza ryzyka wystąpienia miopatii.

Podczas leczenia statynami

Jeśli u pacjenta stosującego statynę wystąpi ból mięśni, osłabienie lub tkliwość uciskowa mięśni, należy określić aktywność CK. Statynę należy odstawić, jeśli aktywność CK oznaczana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku, jest znacznie zwiększona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Odstawienie statyny należy też rozważyć, jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale działania niepożądane ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Lek należy odstawić, jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewa się miopatię. Jeśli objawy ze strony mięśniustąpią i wartość CK powróci do normy, można rozważyć powtórne zastosowanie tej samej lubinnej statyny, stosując najmniejsze skuteczne dawki i ściśle kontrolując stan zdrowia pacjenta.

Wyższą częstość miopatii zaobserwowano u pacjentów, którym zwiększono dawkę do 80 mg (patrz punkt 5.1). Okresowe pomiary CK są zalecane, ponieważ mogą one być przydatne do identyfikacjisubklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak żadnej pewności, że takie monitorowanie zapobiegnie miopatii.

Symwastatynę należy odstawić na kilka dni przed planowanymi dużymi zabiegami chirurgicznymi lub, jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego.

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów

leczniczych (patrz także punkt 4.5)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (tj.: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np.nelfinawir), boceprewir, telaprewir nefazodon), jak również gemfibrozyl i cyklosporyna i danazol.Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.2).

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania innychfibratów, niacyny w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥l g na dobę), lub podczasjednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny werapamilu lub diltiazemu z dużymi dawkamisymwastatyny (patrz punkt 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii wzrasta też nieznacznie podczasjednoczesnego stosowania diltiazemu i symwastatyny w dawce 80 mg podawania kwasufusydowego ze statynami (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusaHIV (np. nelfinawirem), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, boceprewirem, telaprewirem i nefazodonem (patrz punkt 4.3 i 4.5). Jeśli stosowanie itrakonazolu, ketokonazolu, erytromycyny, klarytromycyny lub telitromycyny jest konieczne, symwastatynę należy odstawić.

Należy zachować ostrożność jednocześnie podając symwastatynę z inhibitorami CYP3A4 osłabszym działaniu, np.: flukonazolem, cyklosporyną, werapamilem, diltiazemem (patrz punkt 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny i soku grejpfrutowego.

Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem (patrz punkt 4.3). Ze względu nazwiększone ryzyko wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy, nie należy przekraczać dawki 10 mgsymwastatyny na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie fibraty z wyjątkiem fenofibratu(patrz punkt 4.2 i 4.5).

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze, oznaczone jako mająceumiarkowany hamujący wpływ na CYP3A4, zwłaszcza większe dawki symwastatyny, mogą miećzwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny zumiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą w przybliżeniu 2-5 krotnezwiększenie wartości AUC), może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewnesubstancje mające umiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca siępodawanie symwastatyny w dawce wynoszącej maksymalnie 20 mg (patrz punkt 4.2).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu z symwastatyną,ponieważ każdy z tych preparatów podawany w monoterapii może spowodować miopatię.

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobęz amiodaronem lub werapamilem, chyba że spodziewane korzyści kliniczne przewyższązwiększone ryzyko wystąpienia miopatii (patrz punkt 4.2 i 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach powyżej 40 mg na dobę z diltiazemem lub amlodypiną, chyba że kliniczne korzyści przewyższają zwiększone ryzykowystąpienia miopatii (patrz punkt 4.2 i 4.5).

Rzadkie przypadki miopatii / rabdomiolizy związane były z jednoczesnym podawanieminhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach wpływających na stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę). Każdy z tych leków stosowany w monoterapii może spowodować miopatię.

Lekarze rozważający leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwas nikotynowy) w dawcemodyfikującej stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę powinnistarannie

rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia i ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawówpodmiotowych i przedmiotowych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia, oraz gdy dawka któregokolwiek z tych produktów leczniczych jest zwiększona.

W okresowej analizie trwającego badania klinicznego, niezależna komisja monitorująca bezpieczeństwo stwierdziła większą niż oczekiwano liczbę przypadków miopatii u pacjentów z Chin przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg i kwas nikotynowy / laropiprant 2000 mg/40 mg. Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z Chin symwastatyną(szczególnie w dawkach 40 mg lub większych), którym podaje się niacynę (kwas nikotynowy) wdawce modyfikującej stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produkty zawierające niacynę. Ze względu na to, że ryzyko wystąpienia miopatii po podaniu statyn jest zależne od dawki, stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg i niacyny (kwas nikotynowy) w dawce modyfikującej stężenielipidów (≥1 g/dobę) lub produktów zawierających niacynę nie jest zalecane u pacjentów z Chin.Nie wiadomo, czy istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii u innych pacjentów

pochodzących z Azji leczonych symwastatyną w skojarzeniu z niacyną (kwas nikotynowy) wdawce modyfikującej stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę.

Symwastatyny nie wolno podawać w skojarzeniu z kwasem fusydowym stosowanym ogólnoustrojowo, ani w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów,u których konieczne jest ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać leczeniestatynami na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Notowano przypadki wystąpieniarabdomiolizy (w tym przypadki zgonów) u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone statynz kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). Należy zalecić pacjentowi, aby niezwłocznie skontaktowałsię z lekarzem w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia mięśni, bólu i tkliwościmięśni.

Leczenie statynami można wznowić siedem dni po przyjęciu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe ogólnoustrojowe stosowanie kwasufusydowego, na przykład, w leczeniu ciężkich zakażeń, konieczność leczenia skojarzonego symwastatyną z kwasem fusydowym, powinna być rozważona indywidualnie dla każdego pacjenta oraz pod ścisłym nadzorem medycznym.

Cukrzyca

Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i uniektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodowaćhiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiemprzeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych u kilku dorosłych pacjentów zaobserwowano utrzymujące sięzwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (ponad trzykrotnie powyżej górnejgranicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny aktywnośćaminotransferaz u tych pacjentów zwykle powracała powoli do wartości sprzed leczenia.

Przed podaniem symwastatyny zaleca się wykonanie badań laboratoryjnych określającychczynność wątroby u wszystkich pacjentów, a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. Upacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg na dobę należywykonać dodatkowe badania przed zmianą dawki, trzy miesiące po zmianie dawki na 80 mg nadobę, a następnie, co pewien czas (np.: co pół roku) w pierwszym roku leczenia. Należy zachowaćszczególną ostrożność u pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz.Należy wówczas niezwłocznie powtórzyć badania a następnie przeprowadzać je częściej. Jeślizwiększenie aktywności aminotransferaz nasili się, osiągając wartość ponad trzykrotnie większą od górnej granicy normy i utrzymuje się, symwastatynę należy odstawić.

Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może wywodzić się ztkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK możewskazywać na miopatię (patrz wyżej Miopatia/rabdomioliza).

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutkuśmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę.Jeżeli podczas leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy

kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli niemożna zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia symwastatyną.Należy zachować ostrożność u pacjentów nadużywających alkoholu.

Po podaniu symwastatyny, podobnie jak po zastosowaniu innych leków zmniejszających stężenielipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi(mniej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Zwiększenieaktywności aminotransferaz występowało wkrótce po podaniu symwastatyny, często przemijało inie towarzyszyły mu inne działania niepożądane. Odstawienie leku nie było konieczne.

Śródmiąższowa choroba płuc

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórychstatyn, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmowaćduszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciałaoraz gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że rozwinęła się u pacjenta śródmiąższowa chorobapłuc, należy zakończyć leczenie statyną.

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoboremlaktazy typu Lapp lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Tabletki zwierają niewielką ilość butylohydroksyanizolu. Butylohydroksyanizol może wpływaćdrażniąco na błony śluzowe, oczy i skórę. Niektóre dane wskazują, że statyny są lekamipodnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzykowystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołać hiperglikemię na poziomie wymagającympodania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyndo zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatem być powodem przerwaniaterapii statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30kg/m2, podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną imonitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku 10–17 lat zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznymdotyczącym chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz dziewcząt co najmniej jeden rok od rozpoczęcia miesiączkowania. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną był, zasadniczo, podobny do profilu pacjentów otrzymujących placebo. W tej populacji nie badano dawek większych niż 40 mg. W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na rozwój i dojrzewanie płciowe dziewcząt i chłopców ani żadnego wpływu na długość cykli menstruacyjnych u dziewcząt. (Patrz punkty 4.2, 4.8 oraz 5.1.) Dziewczętom leczonym symwastatyną należy doradzić odpowiednią metodę zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6). Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dla okresów leczenia trwających > 48 tygodni u pacjentów < 18 lat, a długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe nie jest znany. Nie badano działania symwastatyny u pacjentów poniżej 10 lat ani u dzieci przed okresem dojrzewania i dziewcząt przed pierwszą miesiączką.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z preparatami zmniejszającymi stężenie lipidów w surowicy krwi, które podawane w monoterapii mogą powodować miopatię.

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy nasila się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny oraz fibratów lub niacyny (kwas nikotynowy) (≥1 g na dobę). Ponadto, stężenie symwastatyny w surowicy krwi zwiększa się wskutek interakcji z gemfibrozylem (patrz poniżej Interakcje farmakokinetyczne oraz punkt 4.2 i 4.4). Nie ma dowodów, że ryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jest większe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno. Brak danych z zakresu farmakokinetyki i monitorowania bezpieczeństwa stosowania leków dotyczących innych fibratów. Rzadkie przypadki miopatii i rabdomiolizy były związane z podawaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g na dobę) (patrz punkt

4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej(dalsze szczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Interakcje lekowe związane ze zwiększonym

ryzykiem miopatii/rabdomiolizy

Leki wchodzące w interakcje Zalecenia odnośnie przepisywania

Silne inhibitory CYP3A4: Przeciwwskazane do Itrakonazol stosowania z symwastatyną Ketokonazol Pozakonazol Worykonazol Erytromycyna KlarytromycynaTelitromycyna

Inhibitory proteazy wirusaHIV (np. nelfinawir)Boceprewir Telaprewir Nefazodon CyklosporynaDanazol Gemfibrozyl

Inne fibraty (z Nie stosować dawki większej niż 10wyjątkiem fenofibratu) mg symwastatyny na dobę

Kwas fusydowy Symwastatyny nie wolno stosować w

skojarzeniu z kwasem fusydowym

Amiodaron Nie stosować dawki większej niż 20 Amlodypina mg symwastatyny na dobę.

WerapamilDiltiazem

Sok grejpfrutowy Unikać picia soku grejpfrutowego

podczas stosowania symwastatyny.

Wpływ innych preparatów na symwastatynę

Interakcje dotyczące inhibitorów CYP3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i silnych inhibitorów cytochromu P450 3A4 nasila ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy na skutek zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu krwi. Do takich inhibitorów cytochromu P450 3A4 należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir i nefazodon. Jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny (aktywny metabolit - beta-hydroksykwas).Telitromycyna spowodowała 11- krotnie większe narażenie na kwas symwastatyny.Dlatego też, jednoczesne stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem,pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem),erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, boceprewirem, telaprewirem, nefazodonem orazgemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli leczeniesilnymi inhibitorami CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniej pięciokrotnezwiększenie wartości AUC) jest konieczne, należy podczas tego leczenia przerwać stosowaniesymwastatyny (i rozważyć podanie innego rodzaju statyny). Jeśli stosowanie itrakonazolu,ketokonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, telitromycyny, inhibitorów proteazy wirusa HIV lubnefazodonu jest konieczne, symwastatynę należy odstawić. Należy zachować ostrożność podającsymwastatynę jednocześnie z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4 np.: flukonazolem,werapamilem, diltiazemem (patrz punkt 4.2 i 4.4.).

Flukonazol

Odnotowano rzadkie przypadki rabdomiolizy związanej z jednoczesnym podawaniem symwastatyny i

flukonazolu (patrz punkt 4.4.).

Cyklosporyna

Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnegostosowania cyklosporyny z symwastatyną, dlatego stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane(patrz punkty 4.3 i 4.4). Mimo, że mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, wykazano, żecyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasusymwastatyny występowało przypuszczalnie częściowo na skutek hamowania CYP3A4.

Danazol

Jednoczesne stosowanie danazolu i większych dawek symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Gemfibrozyl

Gemfibrozyl zwiększa 1,9- krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny prawdopodobnie w wynikuzahamowania szlaku glukuronidowego (patrz punkt 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowaniez gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Amiodaron lub werapamil

Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy zwiększa się, gdy amiodaron lub werapamil stosuje się jednocześnie z symwastatyną w większych dawkach (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych wystąpienie miopatii zaobserwowano u 6% pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron isymwastatynę w dawce 80 mg.

Analiza dostępnych wyników badań klinicznych wskazuje na występowanie około 1% przypadkówmiopatii u pacjentów otrzymujących jednocześnie 40 mg lub 80 mg symwastatyny na dobę iwerapamil. W badaniach farmakokinetycznych, jednoczesne podawanie symwastatyny zwerapamilem spowodowało 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny,

przypuszczalnie w wyniku hamowania CYP3A4. Dlatego u pacjentów otrzymującychrównocześnie symwastatynę i amiodaron lub werapamil, dawka symwastatyny nie powinna byćwiększa niż 20 mg na dobę, jeśli korzyści wynikające z jednoczesnego podawania tych leków nieprzewyższają zwiększonego ryzyka wystąpienia miopatii i rabdomiolizy.

Diltiazem

Analiza dostępnych wyników badań klinicznych wskazuje na występowanie około 1% przypadków miopatii u pacjentów otrzymujących jednocześnie 80 mg symwastatyny na dobę i diltiazem. Ryzyko wystąpienia miopatii u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem i 40 mg symwastatyny na dobę nie zwiększyło się (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podanie symwastatyny z diltiazemem powoduje 2,7-krotne zwiększenie ekspozycji nakwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego też, o ile korzyściwynikające z jednoczesnego stosowania symwastatyny i diltiazemu nie przeważają zwiększonegoryzyka wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, symwastatyny nie należy stosować w dawce większejniż 20 mg na dobę.

Amlodypina

Ryzyko wystąpienia miopatii wzrasta przy jednoczesnym podawaniu amlodypiny z symwastatyną w dawce 80 mg. Ryzyko wystąpienia miopatii u pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg nie zwiększyło się na skutek jednoczesnego stosowania amlodypiny. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie amlodypiny powodowało 1,6-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego też dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę u pacjentów otrzymujących równocześnie amlodypinę, chyba że oczekiwane korzyściterapeutyczne przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

U pacjentów stosujących jednocześnie symwastatynę, zwłaszcza w wyższych dawkach, zinnymi lekami uznanymi za mające umiarkowany wpływ na układ enzymatyczny CYP3A4,ryzyko wystąpienia miopatii może być większe (patrz punkt 4.4).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z podawaniem symwastatynyjednocześnie

z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawce modyfikującej stężenie lipidów ( 1g na dobę). W badaniu farmakokinetycznym, jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 2 g kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu z 20 mg symwastatyny powodowało umiarkowany wzrost AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz wzrost Cmax kwasu symwastatyny w osoczu krwi.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. W wyniku zastosowania takiegoskojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. U pacjentów, u których ogólnoustrojowepodawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać na całyokres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4.

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny ispożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad l litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i

zażycie symwastatyny wieczorem powoduje zwiększenie ekspozycji 1,9-krotnie. Nie należy pić soku grejpfrutowego podczas stosowania symwastatyny.

Kolchicyna

Odnotowano występowanie miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny u pacjentów z niewydolnością nerek. Pacjenci powinni pozostawać pod ścisłąobserwacją kliniczną podczas leczenia skojarzonego.

Ryfampicyna

Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem aktywności CYP 3A4, u pacjentów długotrwale przyjmujących ryfampicynę (np. leczonych na gruźlicę) może wystąpić utrata skuteczności leczeniasymwastatyną. W badaniu farmakokinetyki leku u zdrowych ochotników stwierdzono zmniejszeniepola pod krzywą (AUC) stężeń osoczowych kwasu symwastatyny o 93% przy jednoczesnymstosowaniu ryfampicyny.

Doustne leki przeciwzakrzepowe

W dwóch badaniach klinicznych, jednym z udziałem zdrowych ochotników, drugim pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna podawana w dawce od 20 mg do 40 mg umiarkowanie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny: czas protrombinowy (podawany jako International Normalized Ratio, INR) zwiększył się z wartości sprzed podania leku wynoszącej 1,7 do 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i u chorych pacjentów. Informowano o bardzo rzadkich przypadkach zwiększenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy oceniać zarówno przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny, jak i odpowiednio często w początkowym okresie jej podawania, aby upewnić się, że nie występują istotne zmiany w jego wartości. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego można go oceniać z częstością, jaka jest zalecana w okresie stosowania pochodnych kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki symwastatyny lub jej odstawienia. Symwastatyna nie wywoływała krwawienia lub zmiany wartości czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmowali leków przeciwzakrzepowych.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie jest inhibitorem cytochromu P450 3A4. Dlatego też, symwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie należy stosować symwastatyny w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w okresie ciąży nie zostało ustalone. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych u kobiet ciężarnych. Rzadko obserwowanowystępowanie wad wrodzonych u dzieci, których matki w okresie ciąży były leczone inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowane w pierwszym trymestrze ciąży, a przyjmowały symwastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej, jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych przypadków ciąży u kobiet przyjmujących symwastatynę była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrost częstości występowania wad rozwojowych płodów wobec ogólnej częstości ich występowania. Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki występowania wad wrodzonych u potomstwa pacjentek przyjmujących symwastatynę lub inny

pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA są różne od tych obserwowanych w populacji, stosowanie symwastatyny w okresie ciąży może zmniejszyć stężenie mewalonianu (prekursora biosyntezy cholesterolu). u płodu.

Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i przerwanie podawania preparatu zmniejszającego stężenielipidów w okresie ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczeniapierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu, nie należy stosować symwastatyny u kobiet wciąży, u kobiet starających się zajść w ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. W okresie ciąży lub do czasu ustalenia, że kobieta nie jest w ciąży symwastatynę należy odstawić (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy symwastatyna przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Ponieważ jednak wiele leków jest wydzielanych z mlekiem matki, kobiety przyjmujące symwastatynę nie powinny karmić piersią ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka (patrz punkt 4.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie ma informacji dotyczących negatywnego wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Należy wziąć jednakże pod uwagę, iż po zastosowaniu symwastatyny mogą wystąpić zawroty głowy.

4.8. Działania niepożądane

W czasie badań klinicznych i po wprowadzeniu symwastatyny do obrotu zgłoszono następujące działania niepożądane. Uszeregowano je w oparciu o częstość ich występowania w szeroko zakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w tym HPS i 4S z udziałem odpowiednio 20536 i 4444 pacjentów (patrz punkt 5.l). W badaniu HPS odnotowano ciężkie działania niepożądane, jak również bóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżej wymienione działania niepożądane. Jeśli częstość występowania działań niepożądanych po symwastatynie była mniejsza lub podobna do tej, jaka występuje w badaniach po podaniu placebo a spontanicznie zgłaszane działanianiepożądane były przypuszczalnie przyczynowo związane ze stosowaniem preparatu, takiedziałania niepożądane klasyfikowano jako „rzadkie".

W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20536 pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na dobę (n=10269) lub placebo (n=10267), parametry bezpieczeństwa stosowania były porównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę lub placebo, średnio przez okres 5 lat obserwacji. Wskaźniki odstawienia symwastatyny z powodu działań niepożądanych były w tych grupach porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 5,1% w grupie placebo). Częstość występowania miopatii była mniejsza niż 0,1% (<0,1%) u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na dobę. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy uznanej za prawidłową, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiło u 0,21% pacjentów (n=21) leczonych 40 mg symwastatyny na dobę, w porównaniu do 0,09% pacjentów (n=9) otrzymującychplacebo.

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją:Bardzo często (>1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko(≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) włączając pojedyncze przypadki.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: niedokrwistość.

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: anafilaksja

Zaburzenia psychiczne

Bardzo rzadko: bezsenność. Częstość nieznana: depresja

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko: ból głowy, parestezja, zawroty głowy, neuropatia obwodowa.

Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz pkt. 4.4).

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko: zaparcia, ból brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności,

wymioty, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego lub zakończona zgonem.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: wysypka, świąd, łysienie.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości

Rzadko: miopatia* (również zapalenie mięśni), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez (patrz punkt 4.4), bóle mięśniowe, kurcze mięśni.

Częstość nieznana: zapalenie ścięgna, czasem powikłane zerwaniem, immunozależna miopatia

martwicza (patrz punkt 4.4)

* W badaniu klinicznym miopatia występowała częściej u pacjentów leczonych symwastatyną wdawce 80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami, którym podawano dawkę 20 mg na dobę(odpowiednio 1,0% vs. 0,02%)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Częstość nieznana: zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Rzadko: astenia

Rzadko opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lub więcej spośród objawów takich jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższone OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło,gorączka, uderzenia gorąca, duszność, złe samopoczucie.

Badania diagnostyczne:

Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza

asparaginowa, gamma-glutamylotranseptydaza, patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności fosfatazy

zasadowej, zwiększenie wartości CK w surowicy krwi (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane charakterystyczne dla leków z tej grupy :

− zaburzenia snu, w tymi koszmary senne

− utrata pamięci

− zaburzenia seksualne

− cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

Dzieci i młodzież (w wieku 10-17 lat)

W 48-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (chłopców w fazie II i powyżej wg skali

Tannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 175), profil bezpieczeństwai tolerancji w grupie leczonej symwastatyną był na ogół podobny do profilu w grupieleczonej placebo. Długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jestnieznany. Obecnie, po jednym roku leczenia, nie są dostępne wystarczające dane. (Patrz punkty

4.2, 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

e-ma

il: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Opisano kilka przypadków przedawkowania symwastatyny. Maksymalna dawka, jaka zostałaprzyjęta wynosi 3,6 g.

Wszyscy pacjenci wyzdrowieli, nie wystąpiły powikłania. Nie ma specyficznych metod leczenia wprzypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i inne środki wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu AKod ATC: C10A A01

Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-

metylo-glutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA wmewalonian. Jest to wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu.Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu.

Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu, zarówno w przypadkach, gdy stężenie to jest zwiększone, jak i prawidłowe. LDL składa się z protein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i podlega katabolizowaniu poprzez receptor LDL, wykazujący bardzo wysokie powinowactwo. Mechanizm zmniejszania stężenia LDL przez symwastatynę może być wynikiem zarówno zmniejszenia stężenia VLDL-cholesterolu (VLDL-C), jak i indukcji receptora LDL.Prowadzi to do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększenia katabolizmu LDL-cholesterolu. Wokresie stosowania symwastatyny zmniejsza się też znacznie stężenie apolipoproteiny B.Dodatkowo, symwastatyna powoduje niewielkie zwiększenie stężenia HDL-cholesterolu orazzmniejszenie stężenia TG w osoczu krwi. W wyniku tych działań stosunek całkowitegocholesterolu do HDL-cholesterolu oraz LDL do HDL-cholesterolu jest zmniejszony.

Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej serca (ang. CHD) lub istniejąca choroba wieńcowa serca

W badaniu HPS (ang. Heart Protection Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536pacjentów (w wieku od 40 do 80 lat), z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętniclub cukrzycą, u których stwierdzono lub nie stwierdzono hiperlipidemii. W trakcie tego badania,przez okres średnio 5 lat, 10269 pacjentów przyjmowało 40 mg symwastatyny na dobę, a 10267 pacjentów przyjmowało placebo. Na początku badania stężenie LDL-cholesterolu u 6793 pacjentów (33%) było mniejsze niż 116 mg/dl, a u 5063 pacjentów (25%) pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl, natomiast u 8680 pacjentów (42%) powyżej 135 mg/dl.

W porównaniu z placebo, stosowanie symwastatyny w dawce 40 mg na dobę powodowało istotnezmniejszenie ryzyka zgonu z powodu wszystkich przyczyn (1328 [12,9%] u pacjentów leczonychsymwastatyną, w porównaniu z 1507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p=0,0003);zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p=0,0005; absolutne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p<0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórnej angioplastyki balonowej) i rewaskularyzacji naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowe odpowiednio o 30% (p<0,0001) i 16% (p=0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p<0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30 % zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p<0,0001). Dodatkowo, w podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszała ryzyko powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczności wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych (zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka), amputacji kończyn i częstość wystąpienia owrzodzeń nóg o 21 % (p=0,0293). Proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne w każdej podgrupie badanych pacjentów, w tym również u pacjentów, u których nie stwierdzono choroby wieńcowej, ale u których stwierdzono schorzenia naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych, w grupie kobiet i mężczyzn mających w momencie włączenia do badania mniej lub więcej niż 70 lat, z nadciśnieniem tętniczym krwi lub bez oraz w szczególności u pacjentów, u których w momencie włączenia do badania stężenie LDL- cholesterolu było mniejsze niż 3,0 mmol/1.

W trakcie prowadzonego w krajach skandynawskich badania 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survival Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną na całkowitą umieralność pacjentów z

chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu w momencierozpoczęcia badania zawierało się w przedziale od 212 do 309 mg/dl (od 5,5 do 8,0 mmol/l).Badaniu poddano 4444 pacjentów. Badanie było wieloośrodkowe z randomizacją, z podwójnieślepą próbą i było kontrolowane placebo. Pacjenci z dławicą piersiową, lub u których wcześniejwystąpił zawał serca (MI) stosowali dietę, standardowe leki oraz od 20 do 40 mg symwastatyny nadobę (n=2221) lub placebo (n=2223) przez okres wynoszący średnio 5,4 lat. Symwastatynazmniejszała ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%). Ryzyko śmierci zpowodu choroby naczyń wieńcowych zostało zmniejszone o 42% (absolutne zmniejszenie ryzyka o3,5%). Symwastatyna zmniejszała także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych(zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem serca nie powodującym śmierci) o 34%. Ponadto, symwastatyna w znaczącym stopniu zmniejszała ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i nie powodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia) o 28%. Pomiędzy grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów nie spowodowanych chorobami serca i naczyń.

W badaniu dotyczącym skuteczności dodatkowego zmniejszenia stężenia cholesterolu ihomocysteiny (ang. Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol andHomocysteine, SEARCH) oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu zleczeniem dawką 20 mg (mediana czasu obserwacji kontrolnej – 6,7 roku) na występowaniepoważnych zdarzeń naczyniowych (MVE, zdefiniowanych jako choroba wieńcowa zakończonazgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyńwieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez lub procedura rewaskularyzacji naczyńobwodowych) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Nie stwierdzonoistotnej różnicy częstości występowania MVE między 2 grupami leczonymi; symwastatyną wdawce 20 mg (n = 1553; 25,7%) w porównaniu z symwastatyną w dawce 80 mg (n = 1477; 24,5%);RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C odnotowana międzydwiema grupami leczonymi w przebiegu badania wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profilbezpieczeństwa był zbliżony w obu grupach, poza częstością występowania miopatii wynoszącąokoło 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupieleczonej symwastatyną w dawce 20 mg. Około połowę z tych przypadków miopatii stwierdzono wpierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczeniawyniosła około 0,1%.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach mających na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowaniasymwastatyny podawanej w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę pacjentom z hipercholestrolemią,obserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu odpowiednio o 30, 38, 41 i 47%. W badaniach przeprowadzonych z udziałem pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana zmniejszenia stężenia triglicerydówwynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), a średnie zwiększenie stężenia HDL-cholesteroluodpowiednio 13 i 16% (placebo: 3%).

Badania kliniczne dotyczące dzieci i młodzieży (10–17 lat)

W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera i 76 dziewcząt u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang. heFH) randomizowano do grup otrzymujących przez 24 tygodnie symwastatynę lub placebo (badanie podstawowe). Warunkiem włączenia do badania był wyjściowy poziom LDL-Cpomiędzy 160 a 400 mg/dl oraz wartość stężenia LDL-C > 189 mg/dl u co najmniej jednegorodzica. Dawka symwastatyny (jeden raz na dobę, wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni i następnie 40 mg. Przez kolejne 24 tygodnie 144

pacjentów wybranych do kontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.

Symwastatyna znacząco obniżała poziom LDL-C, TG oraz Apo B w osoczu. Wyniki leczenia po 48 tygodniach były porównywalne do tych obserwowanych w badaniu podstawowym. Po 24 tygodniach leczenia średnia osiągnięta wartość LDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0–289,0 mg/dL) w grupie otrzymującej 40 mg symwastatyny w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres:128,0–334,0 mg/dL) w grupie przyjmującej placebo.

Po 24 tygodniach leczenia (z dawkami wzrastającymi od 10, 20 do 40 mg w odstępach 8 tygodniowych) symwastatyna obniżyła średnią wartość LDL-C o 36,8 % (placebo: wzrost o 1,1 % w porównaniu do wartości wyjściowej), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) i średnie poziomy TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) oraz podwyższyła średnie poziomy HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Niejest znany długotrwały korzystny wpływ stosowania symwastatyny na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z heFH. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nieustalono, czy leczenie symwastatyną w dzieciństwie powodowało zmniejszenie chorobowości iumieralności w wieku dorosłym.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna jest pozbawionym aktywności laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizyodbywa się głównie w wątrobie. W ludzkim osoczu proces ten przebiega bardzo powoli.Właściwości farmakokinetyczne oceniano u pacjentów dorosłych. Brak danych dotyczącychwłaściwości farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży.

Wchłanianie

Symwastatyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Jej znaczny wychwyt następuje w wątrobie (efekt pierwszego przejścia) i zależy od nasilenia przepływu krwi w wątrobie.Wątroba jest głównym miejscem działania formy aktywnej.

Po doustnym podaniu symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnegowynosi mniej niż 5% podanej dawki. Maksymalne stężenie aktywnego inhibitora w osoczu krwiwystępuje od l do 2 godzin po podaniu symwastatyny. Przyjęcie symwastatyny z posiłkiem niewpływa na jej wchłanianie.

Farmakokinetyka symwastatyny po jej podaniu jednokrotnym lub wielokrotnym wskazuje, żekumulacja symwastatyny nie występuje po podaniu wielokrotnym.

Dystrybucja

Symwastatyna i jej aktywne metabolity w znacznym stopniu (>95%) wiążą się z białkami surowicy krwi.

Eliminacja

Symwastatyna jest substratem dla CYP3A4 (patrz punkt 4.3 i 4.5). Głównymi metabolitamisymwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu jest beta-hydroksykwas i inne cztery aktywnemetabolity. Po doustnym podaniu znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% podanejdawki jest wydalane w moczu, a 60% z kałem. Zawartość leku wykryta w kale odpowiada ilościwchłoniętych metabolitów, które zostały wydalone z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu.Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, jego okres półtrwania wynosił przeciętnie1,9 godziny. Przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane w moczu w postaciinhibitorów.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o konwencjonalne badania wykonane na zwierzętach, a dotyczące farmakodynamiki,toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności i rakotwórczości, nie wykazanoinnego zagrożenia dla pacjentów, poza tym, jakie może wynikać z mechanizmu działania leku. Popodaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów, jak i królików, niestwierdzono zniekształceń płodów, wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwój neonatalny.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6. l. Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana żelowana, kwas cytrynowyjednowodny, kwas askorbinowy, butylohydroksyanizol, magnezu stearynianSkład otoczki: hypromeloza, laktoza jednowodna, tytanu dwutlenek, makrogol PEG 3350,triacetyna, żelaza tlenek czerwony.

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Brak danych dotyczących niezgodności farmaceutycznych.

6.3. Okres ważności

2 lata

Przed zastosowaniem leku należy sprawdzić datę ważności podaną na opakowaniu. Nie stosowaćpo upływie terminu ważności.

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C.

Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Lek w postaci tabletek powlekanych, podzielnych pakowany w blistry PCV/PVDC/PE/Al. Każdyblister zawiera 10 lub 14 tabletek. W opakowaniu zewnętrznym wykonanym z kartonu znajduje się28 tabletek (2 blistry x 14 tabletek) lub 30 tabletek (3 blistry x 10 tabletek). Do każdegoopakowania dołączona jest ulotka informacyjna dla pacjenta.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU