CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Simvacard 10, 10 mg , tabletki powlekaneSimvacard 20, 20 mg, tabletki powlekaneSimvacard 40, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Simvacard 10: każda tabletka zawiera 10 mg symwastatyny (Simvastatinum).Simvacard 20: każda tabletka zawiera 20 mg symwastatyny (Simvastatinum).Simvacard 40: każda tabletka zawiera 40 mg symwastatyny (Simvastatinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Simvacard

10: każda tabletka zawiera 74,5 mg laktozy.Simvacard 20: każda tabletka zawiera 149 mg laktozy.Simvacard 40: każda tabletka zawiera 298 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana. Opis produktu:

Simvacard 10: białe, owalne, powlekane tabletki z rowkiem dzielącym po obu stronachi oznakowaniem ‘SVT 10’ po jednej stronie.

Simvacard 20: białe, owalne, powlekane tabletki z rowkiem dzielącym po obu stronachi oznakowaniem ‘SVT 20’ po jednej stronie.

Simvacard 40: białe, owalne, powlekane tabletki z rowkiem dzielącym po obu stronachi oznakowaniem ‘SVT 40’ po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, kiedyreakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne metody leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszeniemasy ciała) jest niewystarczająca.

Leczenie homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej jako uzupełnienie diety i innego leczeniaobniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niewłaściwe lubniedostępne.

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zmniejszenie zachorowań i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów zjawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniemcholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka lubuzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca (patrz punkt 5.1)

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zakres dawkowania to 5-80 mg podawane raz na dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli jest to konieczne,dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni do maksymalnie 80 mg podawanych razna dobę, wieczorem. Dawka 80 mg na dobę jest zalecana tylko pacjentom z ciężkąhipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, którzy nieosiągnęli celów leczenia za pomocą niższej dawki oraz kiedy spodziewane korzyści przewyższająpotencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować standardową niskocholesterolową dietę, którą należy kontynuowaćpodczas leczenia produktem leczniczym Simvacard. Zazwyczaj początkową dawką jest 10-20 mg nadobę, wieczorem. Pacjenci, u których konieczne jest znaczne obniżenie LDL-C (powyżej 45%), mogąrozpocząć od dawki 20-40 mg raz na dobę, podawanej wieczorem. Jeśli konieczna jest korekta dawki,należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zalecana dawka początkowa produktuleczniczego Simvacard to 40 mg raz na dobę, wieczorem. W tej grupie pacjentów, Simvacard należystosować jako lek uzupełniający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. aferezaLDL) lub jeśli takie leczenie jest niedostępne lub niewłaściwe.

U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z produktem leczniczym Simvacard, dawkaproduktu Simvacard nie może przekraczać 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zalecaną dawką produktu leczniczego Simvacard u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zdarzeńwieńcowych (choroba wieńcowa, z hiperlipidemią lub bez) jest 20 do 40 mg na dobę, w pojedynczejdawce wieczorem. Leczenie może być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniamifizycznymi. Jeśli konieczna jest korekta dawkowania, należy ją przeprowadzić tak, jak opisanopowyżej.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Simvacard jest skuteczny w monoterapii lub w skojarzeniu z preparatami wiążącymi kwasy żółciowe.Produkt leczniczy należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny popodaniu preparatów wiążących kwasy żółciowe.

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z produktem leczniczym Simvacard fibraty, z wyjątkiemgemfibrozylu (patrz punkt 4.3) lub fenofibratu, nie mogą stosować dobowej dawki produktuleczniczego Simvacard większej niż 10 mg na dobę. Pacjenci przyjmujący produkt leczniczySimvacard jednocześnie z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem, diltiazemem lub produktamileczniczymi zawierającymi elbaswir lub grazoprewir nie mogą stosować dawki produktu leczniczegoSimvacard większej niż 20 mg na dobę. (Patrz punkty 4.4 i 4.5)

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek.U pacjentów z ostrą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), należy bardzo starannierozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę i jeśli jest to niezbędne, bardzo ostrożnierozpocząć leczenie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne.

Dzieci i młodzież

Zwykle zalecana dawka początkowa dla dzieci i młodzieży (chłopców w fazie II i powyżej wg skaliTannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki, w wieku10– 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg raz na dobę wieczorem.Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietęobniżającą stężenie cholesterolu; dietę należy kontynuować w trakcie leczenia symwastatyną.

Zalecany zakres dawki wynosi 10-40 mg na dobę; najwyższa zalecana dawka wynosi 40 mg na dobę.Dawki należy dostosowywać indywidualnie zgodnie z zalecanym celem terapii według zaleceńdotyczących leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkę należy dostosowywać wodstępach 4 tygodni lub dłuższych.

Doświadczenia dotyczące stosowania produktu leczniczego Simvacard u dzieci przed okresem dojrzewania są ograniczone.

Sposób podawania

Simvacard jest przeznaczony do stosowania doustnego. Simvacard może być podawany w pojedynczej dawce wieczorem.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności

aminotransferaz w surowicy.

• Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

• Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, boceprewir, telaprewir i nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

• Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5).• U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosujących lomitapidprzeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego Simvacard w dawkach większych niż 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia/rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatięobjawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniemaktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej zaprawidłową. Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerekspowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywnośćinhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i (lub)rabdomiolizy zależne jest od dawki. Według danych pochodzących z badania klinicznego, w którym41 413 pacjentów było leczonych symwastatyną, 24 747 z nich (około 60%) włączono do badań ześrednim czasem obserwacji wynoszącym co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiłaokoło 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawce wynoszącej odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę. W

badaniach tych pacjenci byli pod ścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórych produktówleczniczych powodujących interakcje.

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego byli leczenisymwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość występowaniamiopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów, u których stosowano dawkę20 mg na dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia. W każdymkolejnym roku częstość występowania miopatii wyniosła w przybliżeniu 0,1%. (Patrz punkty 4.8 i 5.1).

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg wporównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniustężenia cholesterolu LDL. Dlatego produkt leczniczy Simvacard w dawce 80 mg należy stosowaćjedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u którychspodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symwastatynę wdawce 80 mg wymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję należyzastosować niższą dawkę symwastatyny lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie omniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz niżej Środki zaradczezmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych i punkty

4.2, 4.3 i 4.5).

W badaniu klinicznym, w którym pacjentom obarczonym wysokim ryzykiem wystąpienia chorobysercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji:3,9 roku), częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) orazpacjentów narodowości chińskiej (n = 5468) wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Mimo, żepopulacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, należyzachować ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować unich najniższą konieczną dawkę.

Zmniejszona aktywność białek transportowych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) możewzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpieniamiopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzącew interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami genotypuSLCO1B1 c.521T>C.

U pacjentów posiadających allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1o mniejszejaktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększoneryzyko miopatii. Bez przeprowadzania testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii związanejze stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi ok. 1% w populacji ogólnej. Napodstawie wyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanychCC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko wystąpienia miopatii wynosi 15% w ciągujednego roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzykow przypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2ChPL). Jeżeli to możliwe, należy rozważyć możliwość wykonania badań genetycznych na obecnośćallelu C celem oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mgdanemu pacjentowi i unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC. Niemniejjednak, nieobecność wspomnianych alleli podczas genotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznymlub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK,ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CKjest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotnie powyżejgórnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyćbadanie po 5. a najpóźniej po 7. dniu.

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki symwastatyny,należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkiezgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernejwrażliwości na dotyk lub osłabienia.

Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy.Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciemleczenia w następujących przypadkach:

• podeszły wiek (≥65 lat), • płeć żeńska,

• zaburzenia czynności nerek,

• oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy,• indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego,

• pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie,• uzależnienie od alkoholu.

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tymryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpiłszkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśliaktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową (pięciokrotniepowyżej górnej wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.

Podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurczemięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywnośćCK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona(ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową).

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotniegórnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone ipowodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, leknależy odstawić.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechykliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywnośćkinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami (patrz punkt

4.8).

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.

U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano częstszewystępowanie miopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK jako badanieprzydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak żadnej pewności, żepozwoli to uniknąć rozwoju miopatii.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny zinnymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol,worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV(np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat), jak

również gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu,amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5).Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania kwasufusydowego ze statynami (patrz punkt 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną to ryzyko może ulegać zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania symwastatynyz lomitapidem.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem,ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV(np. nelfinawirem), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, boceprewirem, telaprewirem,nefazodonem oraz produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeślileczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniejpięciokrotne zwiększenie wartości AUC) jest konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowaniesymwastatyny (i rozważyć podanie innego rodzaju statyny). Należy ponadto zachować ostrożnośćpodczas podawania symwastatyny z inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem,werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowaniasymwastatyny i soku grejpfrutowego.

Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem (patrz punkt 4.3). Ze względu nazwiększone ryzyko wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy, nie należy przekraczać dawki 10 mgsymwastatyny na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie fibraty z wyjątkiem fenofibratu.(Patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu zsymwastatyną, ponieważ każdy z tych preparatów podawany w monoterapii może spowodowaćmiopatię.

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowolub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanieogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać nacały okres leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (takżeśmiertelnych) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrzpunkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaciosłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami możnawznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowychokolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramachleczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowego możnarozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę zamiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkachprzewyższających 40 mg na dobę z lomitapidem (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze, oznaczone jako mająceumiarkowany hamujący wpływ na CYP3A4, zwłaszcza większe dawki symwastatyny, mogą miećzwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny zumiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą w przybliżeniu 2-5 krotne zwiększeniewartości AUC), może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewne substancjemające umiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawaniesymwastatyny w dawce wynoszącej maksymalnie 20 mg (patrz punkt 4.2).

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w rakupiersi (ang. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Jednoczesne podawanie produktów leczniczychbędących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru and grazoprewiru) może prowadzić do zwiększeniastężeń symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależnościod przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny. Nie badano

jednoczesnego podawania elbaswiru i grazoprewiru z symwastatyną; jednakże, u pacjentówprzyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawkaproduktu leczniczego Simvacard nie powinna przekraczać 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5).

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy, związane z przyjmowaniem inhibitorówreduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikującychstężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), każdy lek z obydwu grup stosowany w monoterapii może spowodowaćrozwój miopatii.

W badaniu klinicznym (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku) z udziałem pacjentów obarczonychwysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej, z dobrze kontrolowanym poziomemcholesterolu LDL, przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg/dobę w monoterapii lub wskojarzeniu z ezetymibem w dawce 10 mg, nie stwierdzono zwiększenia korzystnego wpływu naukład krążenia po włączeniu niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenielipidów (≥ 1 g/dobę). Z tego względu lekarze rozważający zastosowanie leczenia skojarzonegosymwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) lub lekami zawierającymi niacynę w dawkachmodyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści iryzyko, a także ściśle monitorować pacjentów pod kątem występowania wszelkich objawówpodmiotowych i przedmiotowych, w postaci bólu mięśni, tkliwości czy osłabienia siły mięśni,zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki któregokolwiek zleków.

Ponadto, w tym badaniu częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiejprzyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mgwynosiła około 0,24% w porównaniu do 1,24% u pacjentów narodowości chińskiej przyjmującychsymwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg w skojarzeniu zkwasem nikotynowym i laropiprantem w dawce 2000 mg + 40 mg w postaci o przedłużonymuwalnianiu. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentównarodowości chińskiej, z uwagi na fakt, że częstość występowania miopatii jest wyższa u osóbpochodzących z Chin niż u pacjentów innych narodowości, nie zaleca się jednoczesnego podawaniasymwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów(≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego.

Acypimoks pod względem budowy podobny jest do kwasu nikotynowego. Mimo, że acypomiks niezostał przebadany, ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być podobne do niacyny.

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło doutrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżejgórnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywnośćaminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przedrozpoczęciem stosowania leku a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u którychwymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg należy wykonać dodatkowy test przedzmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. copół roku) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u którychstwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłoczniepowtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanieaktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy iutrzymuje się, lek należy odstawić. Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej(AlAT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności AlAT wraz ze wzrostemaktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz wyżej Miopatia/rabdomioliza).

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutkuśmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżelipodczas leczenia produktem leczniczym Simvacard wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające

objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie.Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia produktemleczniczym Simvacard.

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.

Po zastosowaniu symwastatyny, podobnie jak i po zastosowaniu innych leków zmniejszającychstężenie lipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy(mniej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Zwiększenie takiewystępowało wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często było przemijające i nietowarzyszyły mu żadne dodatkowe objawy. Odstawienie leku nie było konieczne.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórychpacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołaćhiperglikemię na poziomie wymagającym podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jestjednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, niepowinno ono zatem być powodem przerwania terapii statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziomglukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie)należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymiwytycznymi.

Śródmiąższowa choroba płuc

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórychstatyn, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmowaćduszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała orazgorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że rozwinęła się u pacjenta śródmiąższowa choroba płuc,należy zakończyć leczenie statyną.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym zudziałem chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniejjeden rok od pierwszej miesiączki. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatynąbył na ogół podobny do profilu u pacjentów, którym podawano placebo. Dawek większych niż 40 mgnie badano w tej populacji. W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie stwierdzonowykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt ani jakiegokolwiekwpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Dziewczętanależy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną(patrz punkty 4.3 i 4.6). U pacjentów w wieku < 18 lat nie przeprowadzono badań skuteczności anibezpieczeństwa w odniesieniu do okresu leczenia > 48 tygodni i długotrwały wpływ leku nadojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany. Nie badano stosowania symwastatyny upacjentów w wieku poniżej 10 lat ani dzieci w wieku przed dojrzewaniem i dziewcząt przed pierwsząmiesiączką.

Substancje pomocnicze

Simvacard zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z preparatami obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogąspowodować miopatię.

Ryzyko wystąpienia miopatii w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniafibratów. Ponadto, interakcja z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny wosoczu krwi (patrz poniżej: Interakcje farmakokinetyczne oraz punkty 4.3 i 4.4). Nie ma dowodów, żeryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jestwiększe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno. Nie ma dostępnych danych zzakresu farmakokinetyki i monitorowania bezpieczeństwa stosowania dotyczących innych fibratów.Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem symwastatynyjednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej (dalsze szczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Interakcje lekowe związane ze zwiększonym

ryzykiem miopatii/rabdomiolizy Leki wchodzące w interakcje Zalecenia odnośnie przepisywania Silne inhibitory CYP3A4:

Itrakonazol Przeciwwskazane do stosowania z symwastatyną Ketokonazol Pozakonazol Worykonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna

Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir) Boceprewir Telaprewir Nefazodon Kobicystat Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl

Inne fibraty (z wyjątkiem Nie stosować dawki większej niż 10 mg symwastatyny nafenofibratu) dobę

Kwas fusydowy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyną

Niacyna (kwas nikotynowy)

(≥ 1 g/dobę

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie zaleca się

jednoczesnego stosowania z symwastatyną

Amiodaron

Amlodypina

Werapamil

Diltiazem

Elbaswir

Grazoprewir

Nie stosować dawki większej niż 20 mg symwastatyny na

dobę.

Lomitapid U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie stosować większej dawki symwastatyny niż 40 mg na dobę.

Sok grejpfrutowy Unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania

symwastatyny.

Wpływ innych preparatów na symwastatynę

Interakcje dotyczące inhibitorów CYP3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne leczenie symwastatyną i silnymiinhibitorami cytochromu P450 3A4 zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, na skutekzwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów cytochromuP450 3A4 należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna,klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir,telaprewir, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat. Jednoczesne podanieitrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas powstający zsymwastatyny (aktywnym metabolitem jest beta-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała11-krotnie większe narażenie na kwas powstający z symwastatyny.

Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem,worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), erytromycyną,klarytromycyną, telitromycyną, boceprewirem, telaprewirem, nefazodonem oraz produktamileczniczymi zawierającymi kobicystat, jak również gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrzpunkt 4.3). Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu conajmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) jest konieczne, należy podczas tego leczeniaprzerwać stosowanie symwastatyny (i rozważyć podanie innego rodzaju statyny). Ostrożnie należystosować symwastatynę jednocześnie z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem,werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Flukonazol

Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna

Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniacyklosporyny z symwastatyną, dlatego stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkty

4.3 i 4.4). Mimo, że mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, wykazano, że cyklosporyna zwiększaAUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny występowałoprzypuszczalnie częściowo na skutek hamowania CYP3A4 i (lub) OATP1B1.

Danazol

Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, dlatego stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Gemfibrozyl

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny prawdopodobnie w wynikuzahamowania szlaku glukuronidowego i(lub) OATP1B1 (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesnestosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustrojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tejinterakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czyzarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia oprzypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych takimskojarzeniem. W wyniku zastosowania takiego skojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu lekóww osoczu. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczeniesymwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4.

Amiodaron

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania amiodaronu jednocześnie zsymwastatyną (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym wystąpienie miopatii obserwowano u6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego u pacjentówstosujących jednocześnie lek zawierający amiodaron, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać

20 mg na dobę.

Antagoniści kanału wapniowego • Werapamil

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnegostosowania werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4).W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z werapamilem powoduje2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutekhamowania CYP3A4. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie symwastatynęi werapamil dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę.

• Diltiazem

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnegostosowania diltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniachfarmakokinetycznych jednoczesne podawanie z diltiazemem powoduje 2,7-krotne zwiększenienarażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego teżdawka symwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinna byćwiększa niż 20 mg na dobę.

• Amlodypina

U pacjentów stosujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną ryzyko wystąpienia miopatiijest zwiększone. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie amlodypinyprowadziło do 1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego też dawkasymwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę nie powinna być większaniż 20 mg na dobę.

Lomitapid

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawanialomitapidu z symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.4), dlatego w przypadku pacjentów zhomozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawka symwastatyny nie może przekraczać 40 mg nadobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie lomitapid.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

U pacjentów stosujących jednocześnie symwastatynę, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymilekami uznanymi za mające umiarkowany wpływ na układ enzymatyczny CYP3A4, ryzykowystąpienia miopatii może być większe (patrz punkt 4.4).

Inhibitory białka transportowego OATP1B1

Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanieproduktów leczniczych będących inhibitorami białka transportowego OATP1B1 może prowadzić dopodwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz podwyższonego ryzyka wystąpieniamiopatii (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP)

Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktówleczniczych zawierających elbaswir lub grazoprewir, może prowadzić do zwiększenia stężeńsymwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Obserwowano przypadki rozwoju miopatii/rabdomiolizy podczas przyjmowania symwastatynyjednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów(≥ 1 g/dobę). W badaniu farmakokinetyki podanie kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiuw dawce jednorazowej wynoszącej 2 g jednocześnie z symwastatyną w dawce 20 mg spowodowałonieznaczny wzrost wartości pola pod krzywą (AUC) symwastatyny i kwasu symwastatyny orazwartości Cmax stężenia kwasu symwastatyny w osoczu.

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużychilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwassymwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatynypowoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczasleczenia symwastatyną.

Kolchicyna

U pacjentów z niewydolnością nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczasjednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zalecane jest uważne monitorowaniepacjentów.

Ryfampicyna

Ponieważ ryfampicyna jest induktorem aktywności P450 3A4, u pacjentów długotrwaleprzyjmujących ryfampicynę (np. leczonych na gruźlicę) jednocześnie z symwastatyną, skutecznośćleczenia symwastatyną może być zmniejszona. W badaniu farmakokinetyki leku u zdrowychochotników stwierdzono zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) stężeń osoczowych kwasusymwastatyny o 93% przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego też, symwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.

Doustne leki przeciwzakrzepowe

W dwóch badaniach klinicznych: jednym - obejmującym zdrowych ochotników, drugim - pacjentów zhipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20 mg – 40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanieleków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny: czas protrombinowy (podawany jakoInternational Normalized Ratio, INR) zwiększył się z wartości sprzed podania leku wynoszącej 1,7 dowartości 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Informowano obardzo rzadkich przypadkach podwyższenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących lekiprzeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przedrozpoczęciem terapii symwastatyną, jak i odpowiednio często w początkowym okresie trwania terapii,aby upewnić się, czy nie występują istotne zmiany w czasie protrombinowym. Po stwierdzeniustabilności czasu protrombinowego należy go oceniać z częstością zalecaną podczas terapiipochodnymi kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawkisymwastatyny lub przerwania stosowania tego leku. U pacjentów nie przyjmujących lekówprzeciwzakrzepowych, jednoczesne przyjmowanie symwastatyny nie było związane z występowaniemkrwawień lub zmian czasu protrombinowego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie należy stosować produktu Simvacard w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badańklinicznych u kobiet ciężarnych. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych udzieci, których matki w okresie ciąży leczone były inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Jednak wanalizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowane wpierwszym trymestrze ciąży, a przyjmowały symwastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoAo podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej jakawystępuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych przypadków ciąży u kobiet przyjmującychsymwastatynę była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrostwystępowania wad rozwojowych płodów wobec ogólnej częstości występowania.

Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentekprzyjmujących symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA są różne od tych

obserwowanych ogólnie w populacji, leczenie w okresie ciąży produktem Simvacard może zmniejszyću płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest chorobąprzewlekłą i przerwanie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów podczas ciąży ma prawdopodobnieniewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu,produkt Simvacard nie może być stosowany u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążę w najbliższymczasie lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem Simvacard należy przerwać wokresie trwania ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Ponieważ jednak wieleleków przenika do mleka, kobiety przyjmujące Simvacard nie powinny karmić piersią ze względu namożliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka (patrz punkt 4.3).

Płodność

Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u człowieka. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu symwastatyny na płodność (patrz punkt

5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Simvacard nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszynnależy wziąć pod uwagę, że po zastosowaniu symwastatyny mogą wystąpić zawroty głowy, o czymdonoszono po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane, o których informowano w czasie trwania badań klinicznych i po wprowadzeniusymwastatyny do obrotu, uszeregowano w oparciu o częstość ich występowania, w szerokozakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w tym HPS i 4S zudziałem odpowiednio 20 536 i 4444 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPS, odnotowanopoważne działania niepożądane jak również bóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz i CKw surowicy. W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżej wymienione działania niepożądane. Jeśliczęstość występowania działań niepożądanych po symwastatynie była mniejsza lub podobna do tej, jakawystępuje w badaniach po podaniu placebo oraz jeśli spontanicznie zgłaszane działania niepożądanebyły przypuszczalnie przyczynowo związane ze stosowaniem symwastatyny, takie działanianiepożądane klasyfikowano jako występujące „rzadko”.

W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatynąw dawce 40 mg na dobę (n = 10 269) lub placebo (n = 10 267), parametry bezpieczeństwa byłyporównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę lub placebo, przez okres wynoszącyśrednio 5 lat obserwacji. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były w tychgrupach porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 5,1% wgrupie placebo). Częstość występowania miopatii była poniżej 0,1% (<0,1%) u pacjentów leczonychsymwastatyną w dawce 40 mg. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niż trzykrotniepowyżej górnej granicy uznanej za prawidłową, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiłou 0,21% pacjentów (n = 21) leczonych symwastatyną w dawce 40 mg, w porównaniu do 0,09%pacjentów (n = 9) otrzymujących placebo.

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją:Bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100),rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Rzadko: niedokrwistość

Zaburzenia układu immunologicznego:

Bardzo rzadko: anafilaksja

Zaburzenia psychiczne:

Bardzo rzadko: bezsennośćCzęstość nieznana: depresja

Zaburzenia układu nerwowego:

Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i jelit:

Rzadko: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończona zgonem

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Rzadko: wysypka, świąd, łysienie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

Rzadko: miopatia* (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez (patrz punkt 4.4), bóle mięśniowe, kurcze mięśni

* W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę miopatiawystępowała częściej niż u osób przyjmujących produkt leczniczy w dawce 20 mg na dobę(odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Częstość nieznana: tendinopatia, czasami powikłana przerwaniem ścięgna, immunozależna miopatia martwicza**

** Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) –miopatii autoimmunologicznej, w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczneIMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazykreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśniwykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania lekówimmunosupresyjnych (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

Częstość nieznana: zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Rzadko: astenia

W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lubwięcej spośród objawów, takich jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśnitypu reumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia,podwyższone OB, zapalenie stawów i bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka,uderzenia gorąca, duszność, złe samopoczucie.

Badania diagnostyczne:

Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aminotransferazy alaninowej,aminotransferazy asparaginianowej

, γ-glutamylotranspeptydazy) (p

atrz punkt 4.4 Wpływ na wątrobę),

podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej wsurowicy krwi (patrz punkt 4.4).

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym produkt leczniczy Simvacard, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo.

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utratapamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, wtym symwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczeniastatyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana3 tygodnie) objawów.

Zgłaszano następujące działania niepożądane podczas stosowania niektórych statyn: • zaburzenia snu, w tym koszmary senne;

• zaburzenia seksualne;

• cukrzyca: częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

Dzieci i młodzież

W 48-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (chłopców w fazie II i powyżej wg skaliTannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 175), profil bezpieczeństwa itolerancji w grupie leczonej symwastatyną był na ogół podobny do profilu w grupie leczonej placebo.Długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany. Obecnie, pojednym roku leczenia, nie są dostępne wystarczające dane. (Patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa.Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

Działania

niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dotychczas opisano kilka przypadków przedawkowania symwastatyny; maksymalna przyjęta dawka to3,6 g. U wszystkich pacjentów nastąpiło wyzdrowienie bez powikłań. Nie ma specyficznych metodleczenia w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i inne wspomagająceśrodki.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu AKod ATC: C10A A01

Mechanizm działania

Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobiedo odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3- metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian.

Jest to wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu. Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu.

Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkachgdy stężenie to jest podwyższone jak i prawidłowe. LDL składa się z protein o bardzo niskiej gęstości(VLDL) i jest katabolizowany głównie za pośrednictwem receptora LDL o bardzo wysokimpowinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny prowadzącego do zmniejszania stężenia LDLmoże być wynikiem zarówno obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) jak i indukcji receptoraLDL. Prowadzi to do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu LDL-C. W wynikuleczenia symwastatyną znacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Dodatkowo, symwastatynapowoduje niewielki wzrost stężenia HDL-C oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu. W wyniku tychdziałań stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL do HDL-C jest obniżony.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (CHD) lub istniejąca choroba wieńcowa.W badaniu HPS (ang. Heart Protection Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536pacjentów (w wieku od 40 do 80 lat), z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lubcukrzycą, u których stwierdzono lub nie stwierdzono hiperlipidemii. W trakcie tego badania 10 269pacjentów przyjmowało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę i 10 267 pacjentów przyjmowało placeboprzez okres wynoszący średnio 5 lat. Na początku badania stężenia LDL-C u 6 793 pacjentów (33%)były poniżej 116 mg/dl, u 5 063 pacjentów (25%) pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl, natomiast u 8 680pacjentów (42%) powyżej 135 mg/dl.

W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę powodowało istotnezmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1 328 [12,9%] u pacjentów leczonychsymwastatyną, w porównaniu z 1 507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0,0003);powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707[6,9%]; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innychprzyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie.Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych(złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczynwieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania proceduryrewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórnaangioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych,odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001)ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p < 0,0001).Dodatkowo, w podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłańze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych(zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka), konieczność wykonania amputacji kończyn lub częstośćwystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293). Proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń byłopodobne w każdej podgrupie badanych pacjentów, w tym również u pacjentów, u których niestwierdzono choroby wieńcowej, ale u których stwierdzono schorzenia naczyń mózgowych lub tętnicobwodowych, w grupie kobiet i mężczyzn mających w momencie włączenia do badania mniej lubponad 70 lat, z nadciśnieniem tętniczym lub bez oraz w szczególności u pacjentów, u którychw momencie włączenia do badania stężenie cholesterolu LDL było niższe niż 3,0 mmol/l.

W badaniu 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survival Study), oceniono wpływ leczenia symwastatynąna śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężeniecałkowitego cholesterolu w momencie rozpoczęcia badania zawierało się w przedziale 212 – 309 mg/dl(5,5-8,0 mmol/l). W tym badaniu wieloośrodkowym, z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą,kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub, u których wcześniej wystąpił zawał mięśniasercowego, otrzymywali leczenie złożone z diety, standardowych leków i podawano im symwastatynęw dawce 20 mg do 40 mg/dobę (n = 2 221) albo placebo (n = 2 223) przez okres wynoszący średnio 5,4lat. Symwastatyna zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%).Ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych zostało zredukowane o 42% (bezwzględnezmniejszenie ryzyka o 3,5%). Symwastatyna zmniejszyła także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń

wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacjizawałem serca niepowodującym śmierci) o 34%. Ponadto, symwastatyna w znaczącym stopniu (o 28%)zmniejszyła ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i nie powodujących śmierci zdarzeń ze stronynaczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia). Pomiędzy grupami nie stwierdzonoistotnej statystycznie różnicy częstości występowania zgonów niespowodowanych chorobami serca inaczyń.

W badaniu dotyczącym skuteczności dodatkowego zmniejszenia stężenia cholesterolu i homocysteiny(ang. Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine, SEARCH)oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z leczeniem dawką 20 mg(mediana czasu obserwacji kontrolnej – 6,7 roku) na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych(MVE – ang. major vascular events, zdefiniowanych jako choroba wieńcowa zakończona zgonem,zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych,udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych) u12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy częstościwystępowania MVE między 2 grupami leczonymi; symwastatyną w dawce 20 mg (n = 1553; 25,7%) wporównaniu z symwastatyną w dawce 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01.Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C odnotowana między dwiema grupami leczonymi wprzebiegu badania wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa był zbliżony w obu grupach,poza częstością występowania miopatii wynoszącą około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną wdawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 20 mg. Około połowę ztych przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii wkażdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%.

Pierwotna hipercholestrolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach mających na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania symwastatyny wdawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę, u pacjentów z hipercholestrolemią, obserwowano średniezmniejszenie stężenia LDL-C odpowiednio o 30, 38, 41 i 47%. W badaniach pacjentów ze złożoną(mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, medianazmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), średni wzroststężenia HDL-C odpowiednio 13 i 16% (placebo: 3%).

Dzieci i młodzież

W badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo 175 pacjentów (99 chłopców w fazie IIi powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszejmiesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną (heFH) przydzielono losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub grupy otrzymującejplacebo przez 24 tygodnie (badanie główne). Kryteria włączenia do badania obejmowały wartośćpoczątkową stężenia LDL-C w przedziale między 160 i 400 mg/dl oraz wartość stężenia LDL-C u conajmniej jednego rodzica > 189 mg/dl. Dawka symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiła 10mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowymprzedłużeniu badania 144 pacjentów wybranych w celu kontynuowania leczenia otrzymywałosymwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.

Symwastatyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) oraz Apo B wosoczu. Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikamiuzyskanymi w badaniu głównym. Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość uzyskanego stężeniaLDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej symwastatynę wdawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie otrzymującejplacebo.

Po 24 tygodniach leczenia (w dawkach rosnących od 10, 20 do 40 mg na dobę w odstępach 8 tygodni)symwastatyna zmniejszała średnie stężenie LDL-C o 36,8% (placebo: 1,1% wzrost względem wartościpoczątkowej) i Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%), a medianę stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%),natomiast powodowała zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%). Długotrwałekorzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń ze strony układu sercowo-

naczyniowego u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH, ang. heterozygousfamilial hypercholesterolaemia) są nieznane.

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie ustalono długotrwałejskuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu obniżenia zachorowalności i śmiertelności wwieku dorosłym.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniegobeta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się głównie wwątrobie; w osoczu ludzkim proces ten przebiega bardzo powoli.

Właściwości farmakokinetyczne badano u pacjentów dorosłych. Dane farmakokinetyczne dotyczącedzieci i młodzieży nie są dostępne.

Wchłanianie

U ludzi symwastatyna jest dobrze wchłaniana i znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie (efektpierwszego przejścia). Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi w wątrobie. Wątroba jestgłównym miejscem działania formy aktywnej.

Po doustnym podaniu symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego byłomniejsze niż 5% dawki. Maksymalne stężenie w osoczu aktywnego inhibitora jest osiągane około 1 do2 godzin po podaniu symwastatyny. Przyjęcie symwastatyny z posiłkiem nie wpływa na wchłanianiesymwastatyny.

Farmakokinetyka po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny wskazuje na brak kumulacjiproduktu po wielokrotnym podaniu.

Dystrybucja

Symwastatyna i jej aktywne metabolity są w znacznym stopniu > 95% wiązane z białkami.

Eliminacja

Symwastatyna jest substratem dla CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Głównymi metabolitamisymwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu jest beta hydroksykwas i inne cztery aktywne metabolity.Po podaniu doustnym znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki jest wydalane zmoczem, a 60% z kałem. Zawartość leku wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętych metabolitów,które zostały wydalone z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu.

Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godzin. Przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane w moczu w postaci inhibitorów.

Kwas symwastatyny jest aktywnie wprowadzany do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1.

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej BCRP.

Szczególne grupy pacjentów Polimorfizm genu SLCO1B1

Osoby posiadające allel c.521T>C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującegoOATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny wynosi120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) i 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) wporównaniu do pacjentów, którzy mają najczęściej występujący genotyp (TT). Obecność allelu Cstwierdza się u 18% populacji europejskiej. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzykozwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do wzrostu ryzyka wystąpieniarabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności popodaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności i rakotwórczości, stwierdzono, że dla ludzi niewystępuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu farmakologicznegodziałania symwastatyny. Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno uszczurów jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów, wpływu na płodność, funkcje rozrodczelub rozwój noworodków.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza

Skrobia żelowana, kukurydzianaCeluloza mikrokrystalicznaTalk

Magnezu stearynianButylohydroksyanizol

Skład otoczki:

Hypromeloza HydroksypropylocelulozaTytanu dwutlenek (E 171),Talk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 28 tabletek (2 blistry po 14 tabletek).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republika Czeska.