CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

SIMVACOR, 10 mg, tabletki powlekaneSIMVACOR, 20 mg, tabletki powlekaneSIMVACOR, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera odpowiednio 10 mg, 20 mg, 40 mg symwastatyny (Simvastatinum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna:1 tabletka powlekana 10 mg zawiera 30,85 mg laktozy jednowodnej1 tabletka powlekana 20 mg zawiera 61,69 mg laktozy jednowodnej1 tabletka powlekana 40 mg zawiera 121,44 mg laktozy jednowodnej

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL u pacjentów z hipercholestrolemiąpierwotną, u których metody leczenia niefarmakologicznego okazały się nieskuteczne.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Ściśle wg wskazań lekarza; jeżeli lekarz nie zaleci inaczej zwykle stosuje się doustnie, początkowo10 mg raz na dobę wieczorem. W razie konieczności dawkę produktu leczniczego można zwiększyćstopniowo, w odstępach czterotygodniowych, do maksymalnej dawki 40 mg na dobę wieczorem.W trakcie leczenia należy przestrzegać diety niskocholesterolowej.

Dzieci i młodzież

Simvacor nie jest zalecany u dzieci i młodzieży.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

 Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności

aminotransferaz w surowicy.

 Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

 Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia/rabdomioliza (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych)

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatięobjawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywnościkinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową.Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanejmioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazyHMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i (lub)rabdomiolizy zależne jest od dawki. Według danych pochodzących z badania klinicznego, w którym41 050 pacjentów było leczonych symwastatyną, w tym 24 747 pacjentów (około 60%) leczonych byłoprzez co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,02%, 0,08% i 0,53% przydawce wynoszącej odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniach tych pacjenci byli pod ścisłąkontrolą oraz nie otrzymywali niektórych produktów leczniczych powodujących interakcje.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lubjeśli istnieją jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK,ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jestznacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotnie powyżejgórnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyćbadanie po 5. a najpóźniej po 7. dniu.

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki symwastatyny,należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszeniesię do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwościna dotyk lub osłabienia.

Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy.Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciemleczenia w następujących przypadkach:

 podeszły wiek (> 70 lat),

 zaburzenia czynności nerek,

 oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy, indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego,

 pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie, uzależnienie od alkoholu.

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko.Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwywpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśli aktywność CKznacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnejwartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.

Podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurczemięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywnośćCK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona(ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową).

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotniegórnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilonei powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, leknależy odstawić. Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, możnarozważyć powtórne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanuzdrowia pacjenta.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiemchirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów

leczniczych (patrz także punkt 4.5).

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatynyz innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, erytromycyna,klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV, nefazodon), jak również gemfibrozyl,cyklosporyna i danazol (patrz punkt 4.2).

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania innych fibratów,niacyny w dawkach zmniejszających stężenie lipidów ( 1g na dobę) lub podczas jednoczesnegostosowania amiodaronu lub werapamilu z dużymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5).Ryzyko miopatii wzrasta również nieznacznie podczas jednoczesnego stosowania diltiazemui symwastatyny w dawce 80 mg. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczasjednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem,ketokonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycynąi nefazodonem (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycyną,klarytromycyną lub telitromycyną jest konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowaniesymwastatyny. Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny z inhibitoramiCYP3A4 o słabszym działaniu: cyklosporyną, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5).Należy unikać jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego.

Nie należy przekraczać dawki 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie cyklosporynę,danazol, gemfibrozyl, inne fibraty lub niacynę w dawkach zmniejszających stężenie lipidów ( 1 g nadobę). Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny z gemfibrozylem, chyba że spodziewanekorzyści leczenia przewyższają ryzyko jednoczesnego podania tych leków.

Należy bardzo starannie rozważyć korzyści jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawce10 mg na dobę z innymi fibratami (z wyjątkiem fenofibratu), niacyną, cyklosporyną lub danazolemwobec potencjalnego ryzyka takich połączeń (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu z symwastatyną, ponieważ każdy z tych produktów podawany w monoterapii może spowodować miopatię.

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobęz amiodaronem lub werapamilem, chyba że spodziewane korzyści kliniczne przewyższą zwiększoneryzyko wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Jeżeli leczenie skojarzone jest konieczne, należy dokładnie monitorować pacjentów leczonych kwasemfusydowym i symwastatyną (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć czasowe zaprzestanie stosowaniasymwastatyny.

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło doutrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej

górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywnośćaminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przedrozpoczęciem stosowania leku a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u którychwymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg należy wykonać dodatkowy test przed zmianądawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co półroku) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u którychstwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłoczniepowtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanieaktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normyi utrzymuje się, lek należy odstawić.

Lek należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.

Po zastosowaniu symwastatyny, podobnie jak i po zastosowaniu innych leków zmniejszających stężenielipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (mniej niżtrzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Zwiększenie takiewystępowało wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często było przemijające i nietowarzyszyły mu żadne dodatkowe objawy. Odstawienie leku nie było konieczne.

Substancje pomocnicze

Simvacor zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją laktozy,niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinniprzyjmować tego leku.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z produktami obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogąspowodować miopatię.

Ryzyko wystąpienia miopatii w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniafibratów i niacyny (kwas nikotynowy) (≥ 1 g/dobę). Ponadto, interakcja z gemfibrozylem powodujezwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu krwi (patrz poniżej: Interakcje farmakokinetyczne orazpunkty 4.2 i 4.4). Nie ma dowodów, że ryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowaniasymwastatyny i fenofibratu jest większe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktówosobno. Nie ma dostępnych danych z zakresu farmakokinetyki i monitorowania bezpieczeństwastosowania dotyczących innych fibratów.

Interakcje farmakokinetyczne

W tabeli poniżej wymieniono zalecane środki ostrożności dotyczące interakcji między lekami (dalszeszczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Interakcje lekowe związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy.

Leki wchodzące w interakcje Zalecane środki ostrożności Silne inhibitory CYP3A4:

Itrakonazol Przeciwwskazane do stosowaniaKetokonazol z symwastatynąErytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna

Inhibitory proteazy wirusa HIV

Nefazodon

Gemfibrozyl Unikać, ale jeśli zastosowanie jest konieczne, nie należy stosować dawki większej niż 10 mg symwastatyny na dobę.

Cyklosporyna Nie stosować dawki większej niż 10 mgDanazol symwastatyny na dobę.Inne fibraty (z wyjątkiem

fenofibratu) Niacyna (≥1 g/dobę)

Amiodaron Nie stosować dawki większej niż 20 mgWerapamil symwastatyny na dobę.Diltiazem Nie stosować dawki większej niż 40 mg symwastatyny na dobę.

Kwas fusydowy Należy dokładnie monitorować pacjentów.

Należy rozważyć czasowe zaprzestanie stosowania symwastatyny.

Sok grejpfrutowy Unikać picia soku grejpfrutowego podczas

stosowania symwastatyny.

Wpływ innych produktów leczniczych na symwastatynę

Interakcje dotyczące CYP3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne leczenie symwastatyną i silnymiinhibitorami cytochromu P450 3A4 zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, na skutekzwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów cytochromuP450 3A4 należą: itrakonazol, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitoryproteazy wirusa HIV i nefazodon. Jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotnezwiększenie narażenia na kwas powstający z symwastatyny (aktywnym metabolitem jest beta-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała 11-krotnie większe narażenie na kwas powstającyz symwastatyny.

Dlatego też, przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem,inhibitorami proteazy wirusa HIV, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem.Jeśli leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycyną, klarytromycyną lub telitromycyną jestkonieczne, należy podczas tego leczenia przerwać stosowanie symwastatyny. Ostrożnie należy stosowaćsymwastatynę jednocześnie z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: cyklosporyną, werapamilem,diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Cyklosporyna

Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniacyklosporyny, szczególnie z symwastatyną w większych dawkach (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dlatego też,u pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę, dawki symwastatyny nie powinny być większeniż 10 mg na dobę. Mimo, że mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, wykazano, że cyklosporynazwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatynywystępowało przypuszczalnie częściowo na skutek hamowania CYP3A4.

Danazol

Jednoczesne stosowanie danazolu i większych dawek symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Gemfibrozyl

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Amiodaron lub werapamil

Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania amiodaronu lubwerapamilu jednocześnie z symwastatyną w większych dawkach (patrz punkt 4.4). W badaniachklinicznych wystąpienie miopatii zaobserwowano u 6 % pacjentów otrzymujących symwastatynęw dawce 80 mg i amiodaron.

Analiza dostępnych badań klinicznych wskazuje na około 1 % przypadków miopatii u pacjentówotrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg lub 80 mg i werapamil. W badaniach farmakokinetycz-nych jednoczesne podawanie z werapamilem powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwassymwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego u pacjentów otrzymującychjednocześnie symwastatynę i amiodaron lub werapamil dawka symwastatyny nie powinna być większaniż 20 mg na dobę, chyba, że przewidywana korzyść przeważa nad zwiększonym ryzykiem wystąpieniamiopatii i rabdomiolizy.

Diltiazem

Analiza dostępnych badań klinicznych wskazuje na około 1 % przypadków miopatii u pacjentówotrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i diltiazem. Ryzyko wystąpienia miopatii u pacjentówotrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg nie zwiększyło się przy jednoczesnym stosowaniudiltiazemu (patrz punkt 4.4).

W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z diltiazemem powoduje 2,7-krotnezwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4.Dlatego też, o ile korzyści z leczenia nie przeważają nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatiii rabdomiolizy, dawka symwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinnabyć większa niż 40 mg na dobę.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego zestatynami, w tym z symwastatyną. Notowano pojedyncze przypadki rabdomiolizy podczas stosowaniaz symwastatyną. Należy rozważyć okresowe przerwanie leczenia symwastatyną. Jeżeli jest tokonieczne, pacjentów leczonych kwasem fusydowym i symwastatyną, należy starannie obserwować(patrz punkt 4.4).

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużychilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwassymwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatynypowoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczeniasymwastatyną.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego też, symwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.

Doustne leki przeciwzakrzepowe

W dwóch badaniach klinicznych: jednym - obejmującym zdrowych ochotników, drugim - pacjentówz hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20 mg – 40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanieleków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny: czas protrombinowy (podawany jakoInternational Normalized Ratio, INR) zwiększył się z wartości sprzed podania leku wynoszącej 1,7 dowartości 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Informowanoo bardzo rzadkich przypadkach podwyższenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących lekiprzeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przedrozpoczęciem terapii symwastatyną, jak i odpowiednio często w początkowym okresie trwania terapii,aby upewnić się, czy nie występują istotne zmiany w czasie protrombinowym. Po stwierdzeniustabilności czasu protrombinowego należy go oceniać z częstością zalecaną podczas terapii pochodnymikumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki symwastatyny lubprzerwania stosowania tego leku. U pacjentów nie przyjmujących leków przeciwzakrzepowych,

jednoczesne przyjmowanie symwastatyny nie było związane z występowaniem krwawień lub zmian czasu protrombinowego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie w czasie ciąży

Nie należy stosować produktu leczniczego Simvacor w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badańklinicznych u kobiet ciężarnych. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonychu dzieci, których matki w okresie ciąży leczone były inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Jednak,w analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowanew pierwszym trymestrze ciąży, a przyjmowały symwastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoAo podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej jakawystępuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych przypadków ciąży u kobiet przyjmującychsymwastatynę była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrostwystępowania wad rozwojowych płodów wobec ogólnej częstości występowania. Chociaż nie madowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentów przyjmującychsymwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA są różne od tych obserwowanychogólnie w populacji, leczenie w okresie ciąży symwastatyną może zmniejszyć u płodu stężeniemewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest chorobą przewlekłąi przerwanie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów podczas ciąży ma prawdopodobnie niewielkiwpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu, produktleczniczy Simvacor nie może być stosowany u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążę wnajbliższym czasie lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem leczniczymSimvacor należy przerwać w okresie trwania ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży(patrz punkty 4.3 i 5.3).

Stosowanie w okresie karmienia piersią

Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Ponieważ jednak wieleleków jest wydzielanych z mlekiem matki, kobiety przyjmujące Simvacor nie powinny karmić piersiąze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka (patrz punkt 4.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak jest informacji dotyczących negatywnego wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn należy wziąćpod uwagę, że po zastosowaniu symwastatyny mogą wystąpić zawroty głowy, o czym donoszono powprowadzeniu produktu leczniczego na rynek.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane, o których informowano w czasie trwania badań klinicznych i po wprowadzeniuproduktu leczniczego do obrotu, uszeregowano w oparciu o częstość ich występowania, w szerokozakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w tym HPS i 4S zudziałem odpowiednio 20 536 i 4444 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPS, odnotowanopoważne działania niepożądane jak również bóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz i CKw surowicy. W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżej wymienione działania niepożądane. Jeśliczęstość występowania działań niepożądanych po symwastatynie była mniejsza lub podobna do tej, jakawystępuje w badaniach po podaniu placebo oraz jeśli spontanicznie zgłaszane działania niepożądanebyły przypuszczalnie przyczynowo związane ze stosowaniem produktu leczniczego, takie działanianiepożądane klasyfikowano jako „rzadko” występujące.

W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatynąw dawce 40 mg na dobę (n = 10 269) lub placebo (n = 10 267), parametry bezpieczeństwa byłyporównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę lub placebo, przez okres wynoszącyśrednio 5 lat obserwacji. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były w tych

grupach porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 5,1% wgrupie placebo). Częstość występowania miopatii była poniżej 0,1% (<0,1%) u pacjentów leczonychsymwastatyną w dawce 40 mg. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niż trzykrotniepowyżej górnej granicy uznanej za prawidłową, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiłou 0,21% pacjentów (n = 21) leczonych symwastatyną w dawce 40 mg, w porównaniu do 0,09%pacjentów (n = 9) otrzymujących placebo.

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją:Bardzo często (>1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, < 1/100),

rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) włączając pojedyncze przypadki.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: niedokrwistość.

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: wysypka, świąd, łysienie.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko: miopatia, rabdomioliza (patrz punkt 4.4), bóle mięśniowe, kurcze mięśni.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rzadko: astenia.

W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lubwięcej spośród objawów, takich jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typureumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia,podwyższone OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka,uderzenia gorąca, duszność, złe samopoczucie.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz (aminotransferaza alaninowa, aminotransferazaasparaginowa, gamma-glutamylotranspeptydaza (patrz punkt 4.4), podwyższenie aktywności fosfatazyzasadowej, zwiększenie aktywności CK w surowicy (patrz punkt 4.4).

4.9 Przedawkowanie

Dotychczas opisano kilka przypadków przedawkowania symwastatyny; maksymalna przyjęta dawka to 3,6 g.

U wszystkich pacjentów nastąpiło wyzdrowienie bez powikłań. Nie ma specyficznych metod leczenia wprzypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i inne wspomagające środki.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu AKod ATC: C10A A01

Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobiedo odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian.Jest to wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu. Ograniczenie tego procesuma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu.

Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkachgdy stężenie to jest podwyższone jak i prawidłowe. LDL składa się z protein o bardzo niskiej gęstości(VLDL) i jest katabolizowany głównie za pośrednictwem receptora LDL o bardzo wysokimpowinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny prowadzący do zmniejszania stężenia LDL przezsymwastatynę może być wynikiem zarówno obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) jaki indukcji receptora LDL. Prowadzi to do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmuLDL-C. W wyniku leczenia symwastatyną znacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B.Dodatkowo symwastatyna powoduje niewielki wzrost stężenia HDL-C oraz zmniejszenie stężenia TGw osoczu. W wyniku tych działań stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL do HDL-Cjest obniżony.

Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (CHD) lub istniejąca choroba wieńcowa.W badaniu HPS (ang. Heart Protection Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536pacjentów (w wieku od 40 do 80 lat), z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lubcukrzycą, u których stwierdzono lub nie stwierdzono hiperlipidemii. W trakcie tego badania 10 269pacjentów przyjmowało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę i 10 267 pacjentów przyjmowało placeboprzez okres wynoszący średnio 5 lat. Na początku badania stężenia LDL-C u 6 793 pacjentów (33%)były poniżej 116 mg/dl, u 5 063 pacjentów (25%) pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl, natomiast u 8 680pacjentów (42%) powyżej 135 mg/dl.

W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę w znacznym stopniupowodowało istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1 328 [12,9%]u pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 1 507 [14,7%] u pacjentów otrzymującychplacebo; p = 0,0003); powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%]w porównaniu do 707 [6,9%]; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenieliczby zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnegostatystycznie. Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeńwieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lubzgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonaniaprocedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórnaangioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowe,odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001)ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p < 0,0001).Dodatkowo, w podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłańze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych(zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka), konieczność wykonania amputacji kończyn lub częstośćwystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293). Proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń byłopodobne w każdej podgrupie badanych pacjentów, w tym również u pacjentów, u których niestwierdzono choroby wieńcowej, ale u których stwierdzono schorzenia naczyń mózgowych lub tętnicobwodowych, w grupie kobiet i mężczyzn mających w momencie włączenia do badania mniej lubponad 70 lat, z nadciśnieniem tętniczym lub bez oraz w szczególności u pacjentów, u którychw momencie włączenia do badania stężenie cholesterolu LDL było niższe niż 3,0 mmo/l.

W badaniu 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survival Study), oceniono wpływ leczenia symwastatynąna śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie

całkowitego cholesterolu w momencie rozpoczęcia badania zawierało się w przedziale 212 – 309 mg/dl(5,5-8,0 mmol/l). W tym badaniu wieloośrodkowym, z randomizacją, prowadzonym na zasadziepodwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub u których wcześniejwystąpił zawał serca, otrzymywali leczenie złożone z diety, standardowych leków i podawano imsymwastatynę w dawce 20 – 40 mg/dobę (n = 2 221) albo placebo (n = 2 223) przez okres wynoszącyśrednio 5,4 lat. Symwastatyna zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzykao 3,3%). Ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych zostało zredukowane o 42%(bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%). Symwastatyna zmniejszyła także ryzyko wystąpieniapoważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakciehospitalizacji zawałem serca nie powodującym śmierci) o 34%. Ponadto, symwastatyna w znaczącymstopniu (o 28%) zmniejszyła ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i nie powodujących śmiercizdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia). Pomiędzy grupaminie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy częstości występowania zgonów nie spowodowanychchorobami serca i naczyń.

Pierwotna hipercholestrolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach mających na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania symwastatynyw dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę, u pacjentów z hipercholestrolemią, obserwowano średniezmniejszenie stężenia LDL-C o 30, 38, 41 i 47%. W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną)hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana zmniejszeniastężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), średni wzrost stężenia HDL-Codpowiednio 13 i 16% (placebo: 3%).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się główniew wątrobie; w osoczu ludzkim proces ten przebiega bardzo powoli.

Wchłanianie

Symwastatyna jest dobrze wchłaniana i znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie (efekt pierwszegoprzejścia). Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi w wątrobie. Wątroba jest głównymmiejscem działania formy aktywnej.

Po doustnym podaniu symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego byłomniejsze niż 5% dawki. Maksymalne stężenie w osoczu aktywnego inhibitora jest osiągane około 1 do2 godzin po podaniu symwastatyny. Przyjęcie symwastatyny z posiłkiem nie wpływa na wchłanianiesymwastatyny.

Farmakokinetyka po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny wskazuje na brak kumulacjiproduktu po wielokrotnym podaniu.

Dystrybucja

Symwastatyna i jej aktywne metabolity są w znacznym stopniu > 95% wiązane z białkami.

Wydalanie

Symwastatyna jest substratem dla CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Głównymi metabolitamisymwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu jest beta hydroksykwas i inne cztery aktywne metabolity.Po podaniu doustnym znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki jest wydalanez moczem, a 60% z kałem. Zawartość leku wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętychmetabolitów, które zostały wydalone z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu.

Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godzin. Przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane w moczu w postaci inhibitorów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności popodaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności i rakotwórczości, stwierdzono, że dla ludzi niewystępuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu farmakologicznegodziałania symwastatyny.

Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów jak i królików,nie stwierdzono zniekształceń płodów, wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwójnoworodków.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodnaSkrobia kukurydzianaButylohydroksyanizol (E 320)Magnezu stearynianOtoczka: Hypromeloza

Makrogol 6000

Tytanu dwutlenek E 171Laktoza jednowodna Żelaza tlenek czerwony E 172

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie stwierdzono.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Tabletki 10 mg i 20 mg:

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.Tabletki 40 mg:

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, chronić od światła i wilgoci.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Simvacor, 10 mg, 20 mg, tabletki powlekane:

Blistry z folii PCV/Al lub pojemniki z tworzywa sztucznego (PE) w tekturowym pudełku. 28 szt. – 4 blistry po 7 szt. 30 szt. – 1 blister po 30 szt. 30 szt. – 3 blistry po 10 szt.

30 szt. – 1 pojemnik po 30 szt. 40 szt. – 4 blistry po 10 szt. 50 szt. – 5 blistrów po 10 szt.

Simvacor, 40 mg, tabletki powlekane:

Blistry z folii PCV/Al lub pojemniki HDPE z zakrętką HDPE w tekturowym pudełku. 30 szt. – 3 blistry po 10 szt.

30 szt. – 1 pojemnik po 30 szt.40 szt. – 4 blistry po 10 szt.40 szt. – 1 pojemnik po 40 szt.50 szt. – 5 blistrów po 10 szt.50 szt. – 1 pojemnik po 50 szt.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

POLFARMEX S.A. ul. Józefów 9 99-300 Kutno

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9835 (Simvacor, 10 mg)9836 (Simvacor, 20 mg)15020 (Simvacor, 40 mg)

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

02.04.2003 r./18.06.2007 r. (Simvacor, 10 mg)

31.03.2003 r./18.06.2007 r. (Simvacor, 20 mg)

23.12.2008 r. (Simvacor, 40 mg)

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO