CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Simvagamma 10, 10 mg, tabletki powlekaneSimvagamma 20, 20 mg, tabletki powlekaneSimvagamma 40, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg, 20 mg, 40 mg symwastatyny (Simvastatinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana 10 mg zawiera 74,5 mg laktozy.Każda tabletka powlekana 20 mg zawiera 149 mg laktozy.Każda tabletka powlekana 40 mg zawiera 298 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Simvagamma 10, 10 mg, tabletki powlekane

Białe, podłużne, dwuwypukłe tabletki powlekane z linią podziału i napisem „10” po jednej stronie oraz napisem „SVT” po drugiej stronie.

Simvagamma 20, 20 mg, tabletki powlekane

Białe, podłużne, dwuwypukłe tabletki powlekane z linią podziału i napisem „20” po jednej stronie oraznapisem „SVT” po drugiej stronie.

Simvagamma 40, 40 mg, tabletki powlekane

Białe, podłużne, dwuwypukłe tabletki powlekane z linią podziału i napisem „40” po jednej stronie oraznapisem „SVT” po drugiej stronie.

Linia podziału służy do przełamania tabletki jedynie w celu ułatwienia połknięcia, a nie do podziału narówne dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, kiedyreakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne leczenie (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masyciała) jest niewystarczająca.

Leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii jako uzupełnienie diety i innego leczeniaobniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niewłaściwe lubniedostępne.

1

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zmniejszenie zachorowań i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów zjawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniemcholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka lubuzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zakres dawkowania to 5-80 mg podawane raz na dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli jest to konieczne,dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni do maksymalnie 80 mg podawanych razna dobę, wieczorem. Dawka 80 mg na dobę jest zalecana tylko pacjentom z ciężkąhipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, którzy nieosiągnęli celów leczenia za pomocą niższej dawki oraz kiedy spodziewane korzyści przewyższająpotencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować standardową niskocholesterolową dietę, którą należy kontynuować podczasleczenia symwastatyną. Zazwyczaj początkową dawką jest 10-20 mg na dobę, wieczorem. Pacjenci, uktórych konieczne jest znaczne obniżenie LDL-C (powyżej 45%), mogą rozpocząć od dawki 20-40 mgraz na dobę, podawanej wieczorem. Jeśli konieczna jest korekta dawki, należy ją przeprowadzić tak,jak opisano powyżej.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zalecana dawka początkowa symwastatyny to40 mg raz na dobę, wieczorem. W tej grupie pacjentów, symwastatynę należy stosować jako lekuzupełniający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takieleczenie jest niedostępne lub niewłaściwe.

U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z symwastatyną, dawka symwastatyny nie możeprzekraczać 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zalecaną dawką symwastatyny u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zdarzeń wieńcowych(choroba wieńcowa, z hiperlipidemią lub bez) jest 20 do 40 mg na dobę, w pojedynczej dawcewieczorem. Leczenie może być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniamifizycznymi. Jeśli konieczna jest korekta dawkowania, należy ją przeprowadzić tak, jak opisanopowyżej.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Symwastatyna jest skuteczna w monoterapii lub w skojarzeniu z preparatami wiążącymi kwasyżółciowe. Symwastatynę należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4godziny po podaniu preparatów wiążących kwasy żółciowe.

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną fibraty, z wyjątkiem gemfibrozylu (patrz punkt

4.3) lub fenofibratu, nie mogą stosować dobowej dawki symwastatyny większej niż 10 mg na dobę.Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną amiodaron, amlodypinę, werapamil lub diltiazemnie mogą stosować dawki symwastatyny większej niż 20 mg na dobę. (Patrz punkty 4.4 i 4.5).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościnerek. U pacjentów z ostrymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), należy

2

bardzo starannie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę i jeśli jest to niezbędne,bardzo ostrożnie rozpocząć leczenie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne.

Dzieci i młodzież

Zwykle zalecana dawka początkowa dla dzieci i młodzieży (chłopców w fazie II i powyżej wg skaliTannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki, w wieku 10–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg raz na dobę wieczorem. Przedrozpoczęciem leczenia symwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietęobniżającą poziom cholesterolu; dietę należy kontynuować w trakcie leczenia symwastatyną.

Zalecany zakres dawki wynosi 10-40 mg na dobę; najwyższa zalecana dawka wynosi 40 mg na dobę.Dawki należy dostosowywać indywidualnie zgodnie z zalecanym celem terapii według zaleceńdotyczących leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkę należy dostosowywać wodstępach 4 tygodni lub dłuższych.

Doświadczenia dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci przed okresem dojrzewania są ograniczone.

Sposób podawania

Simvagamma jest przeznaczona do stosowania doustnego. Może być podawana w pojedynczej dawce wieczorem.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

 Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności

aminotransferaz w surowicy.

 Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

 Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

 Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosujących lomitapid przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia/rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatięobjawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywnościkinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową.Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanejmioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazyHMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

3

Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i (lub)rabdomiolizy zależne jest od dawki. Według danych pochodzących z badania klinicznego, w którym 41413 pacjentów było leczonych symwastatyną, 24 747 z nich (około 60%) włączono do badań ześrednim czasem obserwacji wynoszącym co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiłaokoło 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawce wynoszącej odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę. Wbadaniach tych pacjenci byli pod ścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórych produktówleczniczych powodujących interakcje.

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego byli leczenisymwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość występowaniamiopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów, u których stosowanodawkę 20 mg na dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia. Wkażdym kolejnym roku częstość występowania miopatii wyniosła w przybliżeniu 0,1%. (Patrz punkty

4.8 i 5.1).

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg wporównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniustężenia cholesterolu LDL. Dlatego symwastatynę w dawce 80 mg należy stosować jedynie upacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, uktórych cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u których spodziewane korzyściprzewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mgwymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję należy zastosować niższądawkę symwastatyny lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjaleinterakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz niżej Środki zaradcze zmniejszające ryzykowystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

W badaniu klinicznym, w którym pacjentom obarczonym wysokim ryzykiem wystąpienia chorobysercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji: 3,9roku), częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) orazpacjentów narodowości chińskiej (n = 5468) wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Mimo, żepopulacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, należyzachować ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nichnajniższą konieczną dawkę.

Zmniejszona aktywność białek transportowych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) możewzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatiii rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące winterakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1c.521T>C.

U pacjentów posiadających allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1o mniejszejaktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększoneryzyko miopatii. Bez przeprowadzania testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii związanej zestosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi ok. 1% w populacji ogólnej. Na podstawiewyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC)leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko wystąpienia miopatii wynosi 15% w ciągu jednegoroku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzyko wprzypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2ChPL). Jeżeli to możliwe, należy rozważyć możliwość wykonania badań genetycznych na obecnośćallelu C celem oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mgdanemu pacjentowi i unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC. Niemniejjednak, nieobecność wspomnianych alleli podczas genotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub

4

jeśli istnieją jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK,ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CKjest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotnie powyżejgórnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyćbadanie po 5. a najpóźniej po 7. dniu.

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki symwastatyny,należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszeniesię do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwościna dotyk lub osłabienia.

Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy.Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciemleczenia w następujących przypadkach:

 podeszły wiek (≥65 lat),  płeć żeńska,

 zaburzenia czynności nerek,

 oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy, indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego,

 pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie, uzależnienie od alkoholu.

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko.Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwywpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśli aktywność CKznacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnejwartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.

Podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurczemięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywnośćCK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona(ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową).

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotniegórnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone ipowodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, leknależy odstawić (patrz punkt 4.8).

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.

U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano częstszewystępowanie miopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK jako badanieprzydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak żadnej pewności, żepozwoli to uniknąć rozwoju miopatii.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiemchirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktówleczniczych (patrz także punkt 4.5)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania

5

symwastatyny z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak: itrakonazol, ketokonazol,pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusaHIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat),jak również gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem. Stosowanie tych produktów leczniczych jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu,amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5).Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania kwasufusydowego ze statynami (patrz punkt 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną to ryzyko może ulegać zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania symwastatyny zlomitapidem.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem,ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np.neflinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną,nefazodonem oraz produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeślileczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniejpięciokrotne zwiększenie wartości AUC) jest konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowaniesymwastatyny (i rozważyć podanie innego rodzaju statyny). Należy ponadto zachować ostrożnośćpodczas podawania symwastatyny z inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem,werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowaniasymwastatyny i soku grejpfrutowego.

Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem (patrz punkt 4.3). Ze względu nazwiększone ryzyko wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy, nie należy przekraczać dawki 10 mgsymwastatyny na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie fibraty z wyjątkiem fenofibratu. (Patrzpunkty 4.2 i 4.5). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu zsymwastatyną, ponieważ każdy z tych preparatów podawany w monoterapii może spowodowaćmiopatię.

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo atakże w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u którychogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami nacały okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tymniektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych skojarzeniem kwasu fusydowego istatyn (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiekobjawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, natychmiast zgłosił się do lekarza.Leczenie statyną można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasufusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego,np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowegomożna rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobęz amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkachprzewyższających 40 mg na dobę z lomitapidem. (Patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze, oznaczone jako mająceumiarkowany hamujący wpływ na CYP3A4, zwłaszcza większe dawki symwastatyny, mogą miećzwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny zumiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą w przybliżeniu 2-5 krotne zwiększeniewartości AUC), może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewne substancje mająceumiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawaniesymwastatyny w dawce wynoszącej maksymalnie 20 mg (patrz punkt 4.2).

6

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy, związane z przyjmowaniem inhibitorówreduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikującychstężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), każdy lek z obydwu grup stosowany w monoterapii może spowodowaćrozwój miopatii.

W badaniu klinicznym (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku) z udziałem pacjentówobarczonych wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej, z dobrzekontrolowanym poziomem cholesterolu LDL, przyjmujących symwastatynę w dawce 40mg/dobę w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem w dawce 10 mg, nie stwierdzonozwiększenia korzystnego wpływu na układ krążenia po włączeniu niacyny (kwasunikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę). Z tego względulekarze rozważający zastosowanie leczenia skojarzonego symwastatyną i niacyną (kwasemnikotynowym) lub lekami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenielipidów (≥ 1 g/dobę) powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko, a także ściślemonitorować pacjentów pod kątem występowania wszelkich objawów podmiotowych iprzedmiotowych, w postaci bólu mięśni, tkliwości czy osłabienia siły mięśni, zwłaszcza wpierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki któregokolwiek zleków.

Ponadto, w tym badaniu częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiejprzyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg+ 40 mg wynosiła około 0,24% w porównaniu do 1,24% u pacjentów narodowości chińskiejprzyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg+ 40 mg w skojarzeniu z kwasem nikotynowym i laropiprantem w dawce 2000 mg + 40 mgw postaci o przedłużonym uwalnianiu. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składałasię wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, z uwagi na fakt, że częstość występowaniamiopatii jest wyższa u osób pochodzących z Chin niż u pacjentów innych narodowości, niezaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) wdawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego.

Acypimoks pod względem budowy podobny jest do kwasu nikotynowego. Mimo, żeacypimoks nie został przebadany, ryzyko działania toksycznego na mięśnie może byćpodobne do niacyny.

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło doutrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżejgórnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywnośćaminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przedrozpoczęciem stosowania leku a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u którychwymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg należy wykonać dodatkowy test przedzmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. copół roku) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u którychstwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłoczniepowtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanieaktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy iutrzymuje się, lek należy odstawić. Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej(AlAT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności AlAT wraz ze wzrostemaktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz wyżej Miopatia/rabdomioliza).

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutkuśmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżelipodczas leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub)

7

hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie możnazidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia symwastatyną.

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.Po zastosowaniu symwastatyny, podobnie jak i po zastosowaniu innych leków zmniejszającychstężenie lipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy(mniej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Zwiększenie takiewystępowało wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często było przemijające i nietowarzyszyły mu żadne dodatkowe objawy. Odstawienie leku nie było konieczne.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórychpacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołaćhiperglikemię na poziomie wymagającym podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednakrównoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatem być powodem przerwania terapii statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na

2

czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m , podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Śródmiąższowa choroba płuc

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn,szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, suchykaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączka). Jeśliistnieje podejrzenie, że rozwinęła się u pacjenta śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyćleczenie statyną.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym zudziałem chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniejjeden rok od pierwszej miesiączki. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatynąbył na ogół podobny do profilu u pacjentów, którym podawano placebo. Dawek większych niż 40 mgnie badano w tej populacji. W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie stwierdzonowykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt ani jakiegokolwiekwpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Dziewczęta należypoinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną (patrzpunkty 4.3 i 4.6). U pacjentów w wieku < 18 lat nie przeprowadzono badań skuteczności anibezpieczeństwa w odniesieniu do okresu leczenia > 48 tygodni i długotrwały wpływ leku nadojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany. Nie badano stosowania symwastatyny upacjentów w wieku poniżej 10 lat ani dzieci w wieku przed dojrzewaniem i dziewcząt przed pierwsząmiesiączką.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Simvagamma zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów zrzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołemzłego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z preparatami obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą spowodować miopatię.

8

Ryzyko wystąpienia miopatii w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniafibratów. Ponadto, interakcja z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczukrwi (patrz poniżej: Interakcje farmakokinetyczne oraz punkty 4.3 i 4.4). Nie ma dowodów, że ryzykowystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jest większe niżłączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno. Nie ma dostępnych danych z zakresufarmakokinetyki i monitorowania bezpieczeństwa stosowania dotyczących innych fibratów.Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem symwastatynyjednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej(dalsze szczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Interakcje lekowe związane

ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy

Leki wchodzące w interakcje Zalecenia odnośnie przepisywania

Silne inhibitory CYP3A4: Przeciwwskazane do stosowania z symwastatyną

Itrakonazol Ketokonazol Pozakonazol Worykonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna

Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir) Boceprewir Telaprewir Nefazodon Kobicystat Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl

Inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) Nie stosować dawki większej niż 10 mg symwastatyny na dobę

Kwas fusydowy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z

symwastatyną

Niacyna (kwas nikotynowy) (≥ 1 g/dobę) U pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyną

Amiodaron Nie stosować dawki większej niż 20 mgAmlodypina symwastatyny na dobę.Werapamil Diltiazem

Lomitapid U pacjentów z homozygotyczną

hipercholesterolemią rodzinną nie stosować większej dawki symwastatyny niż 40 mg na dobę

Sok grejpfrutowy Unikać picia soku grejpfrutowego podczas

stosowania symwastatyny.

Wpływ innych preparatów na symwastatynę

Interakcje dotyczące inhibitorów CYP3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne leczenie symwastatyną i silnymiinhibitorami cytochromu P450 3A4 zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, na skutek

9

zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów cytochromuP450 3A4 należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna,klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir,telaprewir, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat. Jednoczesne podanieitrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny (aktywnymmetabolitem jest beta-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała 11-krotnie większe narażenie nakwas symwastatyny.

Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem,worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem,erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz produktami leczniczymizawierającymi kobicystat, jak również gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz punkt 4.3).Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniejpięciokrotne zwiększenie wartości AUC) jest konieczne, należy podczas tego leczenia przerwaćstosowanie symwastatyny (i rozważyć podanie innego rodzaju statyny). Ostrożnie należy stosowaćsymwastatynę jednocześnie z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem,diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Flukonazol

Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna

Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniacyklosporyny z symwastatyną, dlatego stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkty

4.3 i 4.4). Mimo, że mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, wykazano, że cyklosporyna zwiększaAUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny występowałoprzypuszczalnie częściowo na skutek hamowania CYP3A4 i (lub) OATP1B1.

Danazol

Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, dlatego stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Gemfibrozyl

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny prawdopodobnie w wynikuzahamowania szlaku glukuronidowego i (lub) OATP1B1 (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesnestosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasufusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma onacharakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak ifarmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tymkilku zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. Jeśli podawanie kwasufusydowego jest konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowaniakwasu fusydowego. Patrz także punkt 4.4.

Amiodaron

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania amiodaronu jednocześnie zsymwastatyną (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym wystąpienie miopatii obserwowano u 6%pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego u pacjentów stosującychjednocześnie lek zawierający amiodaron, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg nadobę.

10

Antagoniści kanału wapniowego

 Werapamil

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniawerapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniachfarmakokinetycznych jednoczesne podawanie z werapamilem powoduje 2,3-krotne zwiększenienarażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego upacjentów otrzymujących jednocześnie symwastatynę i werapamil dawka symwastatyny niepowinna być większa niż 20 mg na dobę.

 Diltiazem

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniadiltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4).

W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z diltiazemem powoduje 2,7-krotnezwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4.Dlatego też dawka symwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinnabyć większa niż 20 mg na dobę.

 Amlodypina

U pacjentów stosujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną ryzyko wystąpienia miopatiijest zwiększone. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie amlodypiny prowadziłodo 1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego też dawka symwastatyny upacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę nie powinna być większa niż 20 mg na dobę.

Lomitapid

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawanialomitapidu z symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.4), dlatego w przypadku pacjentów z homozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną dawka symwastatyny nie może przekraczać 40 mg na dobę u pacjentówprzyjmujących jednocześnie lomitapid.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

U pacjentów stosujących jednocześnie symwastatynę, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymilekami uznanymi za mające umiarkowany wpływ na układ enzymatyczny CYP3A4, ryzykowystąpienia miopatii może być większe (patrz punkt 4.4).

Inhibitory białka transportowego OATP1B1

Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanieproduktów leczniczych będących inhibitorami białka transportowego OATP1B1 może prowadzić dopodwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz podwyższonego ryzyka wystąpieniamiopatii (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Obserwowano przypadki rozwoju miopatii/rabdomiolizy podczas przyjmowania symwastatynyjednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1g/dobę). W badaniu farmakokinetyki podanie kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu wdawce jednorazowej wynoszącej 2 g jednocześnie z symwastatyną w dawce 20 mg spowodowałonieznaczny wzrost wartości pola pod krzywą (AUC) symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz wartości C stężenia kwasu symwastatyny w osoczu.

max

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużychilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia nakwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatynypowoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczasleczenia symwastatyną.

11

Kolchicyna

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczasjednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zalecane jest uważne monitorowaniepacjentów.

Ryfampicyna

Ponieważ ryfampicyna jest induktorem aktywności P450 3A4, u pacjentów długotrwale przyjmującychryfampicynę (np. leczonych na gruźlicę) jednocześnie z symwastatyną, skuteczność leczeniasymwastatyną może być zmniejszona. W badaniu farmakokinetyki leku u zdrowych ochotnikówstwierdzono zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) stężeń osoczowych kwasu symwastatyny o 93%przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego też, symwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.

Doustne leki przeciwzakrzepowe

W dwóch badaniach klinicznych: jednym - obejmującym zdrowych ochotników, drugim - pacjentówz hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20 mg – 40 mg na dobę umiarkowanie nasilaładziałanie leków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny: czas protrombinowy (podawany jakoInternational Normalized Ratio, INR) zwiększył się z wartości sprzed podania leku wynoszącej 1,7 dowartości 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Informowano obardzo rzadkich przypadkach podwyższenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących lekiprzeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przedrozpoczęciem terapii symwastatyną, jak i odpowiednio często w początkowym okresie trwania terapii,aby upewnić się, czy nie występują istotne zmiany w czasie protrombinowym. Po stwierdzeniustabilności czasu protrombinowego należy go oceniać z częstością zalecaną podczas terapiipochodnymi kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawkisymwastatyny lub przerwania stosowania tego leku. U pacjentów nie przyjmujących lekówprzeciwzakrzepowych, jednoczesne przyjmowanie symwastatyny nie było związane z występowaniemkrwawień lub zmian czasu protrombinowego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie należy stosować produktu leczniczego Simvagamma w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badańklinicznych u kobiet ciężarnych. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonychu dzieci, których matki w okresie ciąży leczone były inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Jednak,w analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowanew pierwszym trymestrze ciąży, a przyjmowały symwastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoAo podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tejjaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych przypadków ciąży u kobiet przyjmującychsymwastatynę była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrostczęstości występowania wad rozwojowych płodów wobec ogólnej częstości występowania.

Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentówprzyjmujących symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA są różne od tychobserwowanych ogólnie w populacji, leczenie w okresie ciąży symwastatyną może zmniejszyć u płodustężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest chorobąprzewlekłą i przerwanie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów podczas ciąży ma prawdopodobnieniewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu,symwastatyna nie może być stosowana u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążę w najbliższym

12

czasie lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie symwastatyną należy przerwać w okresietrwania ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży. (Patrz punkty 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Ponieważ jednak wieleleków jest wydzielanych z mlekiem matki, kobiety przyjmujące symwastatynę nie powinny karmićpiersią ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka (patrz punkt

4.3).

Płodność

Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u człowieka. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu symwastatyny na płodność (patrz punkt

5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Symwastatyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn należy wziąćpod uwagę, że po zastosowaniu symwastatyny mogą wystąpić zawroty głowy, o czym donoszono powprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane, o których informowano w czasie trwania badań klinicznych i po wprowadzeniuproduktu leczniczego do obrotu, uszeregowano w oparciu o częstość ich występowania, w szerokozakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w tym HPS i 4S zudziałem odpowiednio 20 536 i 4444 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPS, odnotowanopoważne działania niepożądane jak również bóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz iCK w surowicy. W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżej wymienione działania niepożądane.Jeśli częstość występowania działań niepożądanych po symwastatynie była mniejsza lub podobna dotej, jaka występuje w badaniach po podaniu placebo oraz jeśli spontanicznie zgłaszane działanianiepożądane były przypuszczalnie przyczynowo związane ze stosowaniem produktu leczniczego, takiedziałania niepożądane klasyfikowano jako „rzadko” występujące.

W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatynąw dawce 40 mg na dobę (n = 10 269) lub placebo (n = 10 267), parametry bezpieczeństwa byłyporównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę lub placebo, przez okres wynoszącyśrednio 5 lat obserwacji. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były w tychgrupach porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 5,1% wgrupie placebo). Częstość występowania miopatii była poniżej 0,1% (<0,1%) u pacjentów leczonychsymwastatyną w dawce 40 mg. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niż trzykrotniepowyżej górnej granicy uznanej za prawidłową, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiło u0,21% pacjentów (n = 21) leczonych symwastatyną w dawce 40 mg, w porównaniu do 0,09%pacjentów (n = 9) otrzymujących placebo.

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją:Bardzo często (>1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, < 1/100),rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określonana podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Rzadko: niedokrwistość

13

Zaburzenia układu immunologicznego:

Bardzo rzadko: anafilaksja

Zaburzenia psychiczne:

Bardzo rzadko: bezsennośćCzęstość nieznana: depresja

Zaburzenia układu nerwowego:

Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowaBardzo rzadko: zaburzenia pamięci

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i jelit:

Rzadko: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończona zgonem

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Rzadko: wysypka, świąd, łysienie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

Rzadko: miopatia* (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez (patrz punkt 4.4), bóle mięśniowe, kurcze mięśni

* W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę miopatiawystępowała częściej niż u osób przyjmujących produkt leczniczy w dawce 20 mg na dobę(odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Częstość nieznana: tendinopatia, czasami powikłana przerwaniem ścięgna; immunozależna miopatia martwicza**

** Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) –miopatii autoimmunologicznej, związanej ze stosowaniem statyn. Immunozależna miopatia martwicza(IMNM) charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazykreatynowej w surowicy, utrzymującą się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśniwykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania lekówimmunosupresyjnych (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

Częstość nieznana: zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Rzadko: astenia

W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lubwięcej spośród objawów, takich jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśnitypu reumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia,podwyższone OB, zapalenie stawów i bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka,uderzenia gorąca, duszność, złe samopoczucie.

Badania diagnostyczne:

Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aminotransferazy alaninowej,aminotransferazy asparaginianowej, γ-glutamylotranspeptydazy) (patrz punkt 4.4 Wpływ na wątrobę),podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w

14

surowicy krwi (patrz punkt 4.4).

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo.

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utratapamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, wtym symwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczeniastatyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana 3tygodnie) objawów.

Zgłaszano następujące działania niepożądane podczas stosowania niektórych statyn:  zaburzenia snu, w tym koszmary senne;

 zaburzenia seksualne;

 cukrzyca: częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥

2

5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m , podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

Dzieci i młodzież

W 48-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (chłopców w fazie II i powyżej wg skaliTannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 175), profil bezpieczeństwa i tolerancji wgrupie leczonej symwastatyną był na ogół podobny do profilu w grupie leczonej placebo. Długotrwaływpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany. Obecnie, po jednym rokuleczenia, nie są dostępne wystarczające dane. (Patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dotychczas opisano kilka przypadków przedawkowania symwastatyny; maksymalna przyjęta dawka to3,6 g. U wszystkich pacjentów nastąpiło wyzdrowienie bez powikłań. Nie ma specyficznych metodleczenia w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i inne wspomagająceśrodki.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A,kod ATC: C10A A01

15

Mechanizm działania

Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobiedo odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA wmewalonian. Jest to wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu. Ograniczenietego procesu ma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu.

Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkachgdy stężenie to jest podwyższone jak i prawidłowe. LDL składa się z protein o bardzo niskiej gęstości(VLDL) i jest katabolizowany głównie za pośrednictwem receptora LDL o bardzo wysokimpowinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny prowadzącego do zmniejszania stężenia LDLmoże być wynikiem zarówno obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) jak i indukcjireceptora LDL. Prowadzi to do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu LDL-C. Wwyniku leczenia symwastatyną znacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Dodatkowo,symwastatyna powoduje niewielki wzrost stężenia HDL-C oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu. Wwyniku tych działań stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL do HDL-C jest obniżony.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (CHD) lub istniejąca choroba wieńcowaW badaniu HPS (ang. Heart Protection Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536pacjentów (w wieku od 40 do 80 lat), z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lubcukrzycą, u których stwierdzono lub nie stwierdzono hiperlipidemii. W trakcie tego badania 10 269pacjentów przyjmowało symwastatynę w dawce 40 mg na dobę i 10 267 pacjentów przyjmowałoplacebo przez okres wynoszący średnio 5 lat. Na początku badania stężenia LDL-C u 6793 pacjentów(33%) były poniżej 116 mg/dl, u 5063 pacjentów (25%) pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl, natomiast u8680 pacjentów (42%) powyżej 135 mg/dl.

W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg na dobę powodowało istotnezmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1328 [12,9%] u pacjentów leczonychsymwastatyną, w porównaniu z 1507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0,0003);powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707[6,9%]; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innychprzyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie.Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych(złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu zprzyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania proceduryrewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórnaangioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych,odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001)ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszał ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p < 0,0001).Dodatkowo, w podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłańze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyńobwodowych (zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka), konieczność wykonania amputacji kończyn lubczęstość wystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293). Proporcjonalne zmniejszenie częstościzdarzeń było podobne w każdej podgrupie badanych pacjentów, w tym również u pacjentów, u którychnie stwierdzono choroby wieńcowej, ale u których stwierdzono schorzenia naczyń mózgowych lubtętnic obwodowych, w grupie kobiet i mężczyzn mających w momencie włączenia do badania mniejlub ponad 70 lat, z nadciśnieniem tętniczym lub bez oraz w szczególności u pacjentów, u których wmomencie włączenia do badania stężenie cholesterolu LDL było niższe niż 3,0 mmol/l.

W badaniu 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survival Study), oceniono wpływ leczeniasymwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u którychstężenie całkowitego cholesterolu w momencie rozpoczęcia badania zawierało się w przedziale 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym badaniu wieloośrodkowym, z randomizacją, z podwójnie ślepą

16

próbą, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub u których wcześniej wystąpił zawałmięśnia sercowego, otrzymywali leczenie złożone z diety, standardowych leków i podawano imsymwastatynę w dawce 20-40 mg na dobę (n = 2221) albo placebo (n = 2223) przez okres wynoszącyśrednio 5,4 lat. Symwastatyna zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o3,3%). Ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych zostało zredukowane o 42%(bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%). Symwastatyna zmniejszyła także ryzyko wystąpieniapoważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakciehospitalizacji zawałem serca niepowodującym śmierci) o 34%. Ponadto, symwastatyna w znaczącymstopniu (o 28%) zmniejszyła ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmiercizdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia). Pomiędzy grupaminie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy częstości występowania zgonów niespowodowanychchorobami serca i naczyń.

W badaniu dotyczącym skuteczności dodatkowego zmniejszenia stężenia cholesterolu i homocysteiny(ang. Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine, SEARCH)oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z leczeniem dawką 20 mg(mediana czasu obserwacji kontrolnej – 6,7 roku) na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych(MVE, zdefiniowanych jako choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego bezskutku śmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiemśmiertelnym lub bez lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych) u 12 064 pacjentów poprzebytym zawale mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy częstości występowania MVEmiędzy 2 grupami leczonymi; symwastatyną w dawce 20 mg (n = 1553; 25,7%) w porównaniu zsymwastatyną w dawce 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględnaróżnica stężenia frakcji LDL-C odnotowana między dwiema grupami leczonymi w przebiegu badaniawyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa był zbliżony w obu grupach, poza częstościąwystępowania miopatii wynoszącą około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg wporównaniu z 0,02% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 20 mg. Około połowę z tychprzypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii wkażdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach mających na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania symwastatyny wdawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę, u pacjentów z hipercholesterolemią, obserwowano średniezmniejszenie stężenia LDL-C odpowiednio o 30, 38, 41 i 47%. W badaniach pacjentów ze złożoną(mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, medianazmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), średni wzroststężenia HDL-C odpowiednio 13 i 16% (placebo: 3%).

Dzieci i młodzież

W badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II ipowyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszejmiesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną (heFH) przydzielono losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub grupy otrzymującejplacebo przez 24 tygodnie (badanie główne). Kryteria włączenia do badania obejmowały wartośćpoczątkową stężenia LDL-C w przedziale między 160 i 400 mg/dl oraz wartość stężenia LDL-C u conajmniej jednego rodzica > 189 mg/dl. Dawka symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiła 10 mgprzez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowymprzedłużeniu badania 144 pacjentów wybranych w celu kontynuowania leczenia otrzymywałosymwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.

Symwastatyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) oraz Apo B wosoczu. Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikamiuzyskanymi w badaniu głównym. Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość uzyskanego stężeniaLDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej symwastatynę wdawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0–334,0 mg/dl) w grupie otrzymującejplacebo.

17

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach rosnących od 10, 20 do 40 mg na dobę wodstępach 8 tygodni) symwastatyna zmniejszała średnie stężenie LDL-C o 36,8% (placebo: 1,1%wzrost względem wartości początkowej) i Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%), a medianę stężenia TG o7,9% (placebo: 3,2%), natomiast powodowała zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3%(placebo: 3,6%). Długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń zestrony układu sercowo-naczyniowego u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną(heFH) są nieznane.

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek powyżej 40mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie ustalono długotrwałejskuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu obniżenia zachorowalności i śmiertelnościw wieku dorosłym.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniegobeta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się główniew wątrobie; w osoczu ludzkim proces ten przebiega bardzo powoli.

Właściwości farmakokinetyczne badano u pacjentów dorosłych. Dane farmakokinetyczne dotyczącedzieci i młodzieży nie są dostępne.

Wchłanianie

U ludzi symwastatyna jest dobrze wchłaniana i znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie (efektpierwszego przejścia). Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi w wątrobie. Wątroba jestgłównym miejscem działania formy aktywnej. Po doustnym podaniu symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego było mniejsze niż 5% dawki. Maksymalne stężenie w osoczuaktywnego inhibitora jest osiągane około 1 do 2 godzin po podaniu symwastatyny. Przyjęciesymwastatyny z posiłkiem nie wpływa na wchłanianie symwastatyny.

Farmakokinetyka po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny wskazuje na brakkumulacji produktu po wielokrotnym podaniu.

Dystrybucja

Symwastatyna i jej aktywne metabolity są w znacznym stopniu > 95% wiązane z białkami.

Eliminacja

Symwastatyna jest substratem dla CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Głównymi metabolitamisymwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu jest beta hydroksykwas i inne cztery aktywne metabolity.Po podaniu doustnym znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki jest wydalane zmoczem, a 60% z kałem. Zawartość leku wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętychmetabolitów, które zostały wydalone z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu. Po dożylnym podaniumetabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godzin. Przeciętnie tylko0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane w moczu w postaci inhibitorów.

Kwas symwastatyny jest aktywnie wprowadzany do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1.

Szczególne grupy pacjentów Polimorfizm genu SLCO1B1

Osoby posiadające allel c.521T>C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującegoOATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, wynosi120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) wstosunku do pacjentów o najbardziej powszechnym genotypie (TT). W populacji europejskiej allel Cwystępuje z częstotliwością 18%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzykozwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co prowadzić może do zwiększenia ryzyka

18

wystąpienia rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności popodaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności i rakotwórczości, stwierdzono, że dla ludzi niewystępuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu farmakologicznegodziałania symwastatyny. Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno uszczurów jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów, wpływu na płodność, funkcjerozrodcze lub rozwój noworodków.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia żelowana, kukurydziana, butylohydroksyanizol (E 320), magnezu stearynian, talk

Skład otoczki: hydroksypropyloceluloza, hypromeloza, talk, tytanu dwutlenek (E 171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak jest specjalnych wymagań odnośnie przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Al/Al lub PVC/PE/PVDC/aluminium w tekturowym pudełku Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań i moce produktu leczniczego muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG Calwer Strasse 7 71034 Böblingen

Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Simvagamma 10: 11460

19

Simvagamma 20: 11461 Simvagamma 40: 11462

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

30.04.2004/31.12.2008/27.07.2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

28.03.2018

20