CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Simvasterol, 10 mg, tabletki powlekaneSimvasterol, 20 mg, tabletki powlekaneSimvasterol, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Simvasterol, 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 10 mg symwastatyny.Simvasterol, 20 mg: każda tabletka powlekana zawiera 20 mg symwastatyny.Simvasterol, 40 mg: każda tabletka powlekana zawiera 40 mg symwastatyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Simvasterol, 10 mg: tabletka powlekana, barwy różowo-beżowej, owalna, obustronnie wypukła,z kreską dzielącą po jednej stronie. Tabletkę można podzielić na połowy.

Simvasterol, 20 mg: tabletka powlekana, barwy pomarańczowej, owalna, obustronnie wypukła.Simvasterol, 40 mg: tabletka powlekana, barwy różowej, owalna, obustronnie wypukła.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety,kiedy reakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne leczenie (np. ćwiczenia fizyczne,zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca.

Leczenie homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej jako uzupełnienie diety i innegoleczenia obniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niewłaściwe,lub niedostępne.

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zmniejszenie zachorowań i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentówz jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniemcholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynnikówryzyka lub uzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zakres dawkowania to 5-80 mg podawane raz na dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli jest to konieczne,dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni do maksymalnie 80 mg podawanych razna dobę, wieczorem. Dawka 80 mg na dobę jest zalecana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemiąi dużym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, którzy nie osiągnęli celówleczenia za pomocą niższych dawek i jeśli oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz

1

punkty 4.4 i 5.1).

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować standardową niskocholesterolową dietę, którą należy kontynuowaćpodczas leczenia symwastatyną. Zazwyczaj, początkową dawką jest 10-20 mg na dobę, wieczorem.Pacjenci, u których konieczne jest znaczne obniżenie LDL-C (powyżej 45%), mogą rozpocząćleczenie od dawki 20-40 mg raz na dobę, podawanej wieczorem. Jeśli konieczna jest korekta dawki,należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zalecana dawka początkowasymwastatyny to 40 mg raz na dobę, wieczorem. W tej grupie pacjentów, symwastatynę należystosować jako lek uzupełniający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np.afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niedostępne.

U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z symwastatyną, dawka symwastatyny nie może przekraczać 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zalecaną dawką symwastatyny u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zdarzeń wieńcowych(choroba wieńcowa, z hiperlipidemią lub bez) jest 20 mg do 40 mg na dobę, w pojedynczej dawcewieczorem. Leczenie może być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniamifizycznymi. Jeśli konieczna jest korekta dawkowania, należy ją przeprowadzić tak, jak opisanopowyżej.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Symwastatyna jest skuteczna w monoterapii lub w połączeniu z produktami wiążącymi kwasyżółciowe. Symwastatynę należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż4 godziny po podaniu produktów wiążących kwasy żółciowe.

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną fibraty, z wyjątkiem gemfibrozylu (patrz punkt

4.3) lub fenofibratu, nie mogą stosować dobowej dawki symwastatyny większej niż 10 mg na dobę.Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną amiodaron, amlodypinę, werapamil lub diltiazem,nie mogą stosować dawki symwastatyny większej niż 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościnerek. U pacjentów z ostrymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), należybardzo starannie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę i jeśli jest to niezbędne,bardzo ostrożnie rozpocząć leczenie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne.

Dzieci i młodzież (w wieku od 10 do 17 lat)

Zwykle zalecana dawka początkowa dla dzieci i młodzieży (chłopców w fazie II i powyżej wedługskali Tannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki, w wieku10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg raz na dobę wieczorem.Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietęobniżającą poziom cholesterolu; dietę należy kontynuować w trakcie leczenia symwastatyną.

Zalecany zakres dawki wynosi 10 mg - 40 mg na dobę; najwyższa zalecana dawka wynosi 40 mg nadobę. Dawki należy dostosowywać indywidualnie, zgodnie z zalecanym celem terapii według zaleceńdotyczących leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkę należy dostosowywaćw odstępach 4 tygodni lub dłuższych.

Doświadczenia dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci przed okresem dojrzewania są

2

ograniczone.

Sposób podawania

Simvasterol jest przeznaczony do stosowania doustnego. Simvasterol może być podawany

w pojedynczej dawce, wieczorem. Produkt można przyjmować w trakcie lub niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

 Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności

aminotransferaz w surowicy.

 Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

 Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, boceprewir, telaprewir i nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

 Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosujących lomitapid przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia/Rabdomioliza (rozpad mięśni poprzecznie-prążkowanych)

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatięobjawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem z towarzyszącym zwiększeniem aktywnościkinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową.Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z (lub) bez ostrej niewydolności nerekspowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywnośćinhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i (lub)rabdomiolizy zależne jest od dawki. Według danych pochodzących z badania klinicznego, w którym41 413 pacjentów było leczonych symwastatyną, 24 747 z nich (około 60%) włączono do badań ześrednim czasem obserwacji wynoszącym co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiłaokoło 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawce wynoszącej odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę.W badaniach tych pacjenci byli pod ścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórych produktówleczniczych powodujących interakcje.

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego byli leczenisymwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość występowaniamiopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów, u których stosowano dawkę20 mg na dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia. W każdymkolejnym roku częstość występowania miopatii wyniosła w przybliżeniu 0,1% (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mgw porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skutecznościw obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Dlatego symwastatynę w dawce 80 mg należy stosowaćjedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u którychspodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symwastatynęw dawce 80 mg, wymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję należyzastosować niższą dawkę symwastatyny lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynieo mniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz poniżej Środki zaradczezmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych oraz

3

punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

W badaniu klinicznym, w którym pacjentom obarczonym wysokim ryzykiem wystąpienia chorobysercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (mediana okresu obserwacji:3,9 roku), częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) orazpacjentów narodowości chińskiej (n = 5468) wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Mimo, żepopulacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentów narodowości chińskiej, należyzachować ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosowaću nich najniższą konieczną dawkę.

Zmniejszona czynność białek transportowych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) możewzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpieniamiopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzącew interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami genotypuSLCO1B1 c.521T>C.

U pacjentów posiadających allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1o mniejszejaktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększoneryzyko miopatii. Bez przeprowadzania testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii związanejze stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi ok. 1% w populacji ogólnej. Napodstawie wyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanychCC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko wystąpienia miopatii wynosi 15% w ciągujednego roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzykow przypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2).Jeżeli to możliwe, należy rozważyć możliwość wykonania badań genetycznych na obecność allelu Ccelem oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemupacjentowi i unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC. Niemniej jednak,nieobecność wspomnianych alleli podczas genotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechykliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywnośćkinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznymlub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK,ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CKjest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotnie powyżejgórnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyćbadanie po 5. a najpóźniej po 7. dniu.

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki symwastatyny,należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkiezgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernejwrażliwości na dotyk lub osłabienia.

Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy.Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciemleczenia w następujących przypadkach:

 podeszły wiek (65 lat)  płeć żeńska

 zaburzenia czynności nerek

 oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy

4

 indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu

mięśniowego

 pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie uzależnienie od alkoholu.

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tymryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpiłszkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśliaktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową (pięciokrotniepowyżej górnej wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.

Podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurczemięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywnośćCK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku jest znacznie podwyższona (ponadpięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową).

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotniegórnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilonei powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, leknależy odstawić (patrz punkt 4.8).

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.

U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano częstszewystępowanie miopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK, jako badanieprzydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak żadnej pewności, żepozwoli to uniknąć rozwoju miopatii.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiemchirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego, lub chirurgicznego.

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów

leczniczych (patrz także punkt 4.5)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatynyz innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol,worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np.nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat), jakrównież gemfibrozyl, cyklosporyna i danazol. Stosowanie tych produktów leczniczych jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu,amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5).Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego podawania kwasufusydowego ze statynami (patrz punkt 4.5). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną to ryzyko może ulegać zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania symwastatynyz lomitapidem.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem,ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np.nelfinawirem) erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, boceprewirem, telaprewirem inefazodonem oraz produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeślileczenie silnymi inhibitorami CYP 3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniejpięciokrotne zwiększenie wartości AUC) jest konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowaniesymwastatyny (i rozważyć podanie innego rodzaju statyny). Należy ponadto zachować ostrożnośćpodczas podawania symwastatyny z inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem,

5

werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego.

Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem (patrz punkt 4.3). Ze względu nazwiększone ryzyko wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy, nie należy przekraczać dawki 10 mgsymwastatyny na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie fibraty z wyjątkiem fenofibratu (patrzpunkty 4.2 i 4.5). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratuz symwastatyną, ponieważ każdy z tych produktów podawany w monoterapii może spowodowaćmiopatię.

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowolub w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania kwasu fusydowego. U pacjentów, u którychpodawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należyprzerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy(w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych jednocześnie kwasemfusydowym i statynami (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby w razie wystąpieniajakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się dolekarza.

Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego,np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowegomożna rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobęz amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). U pacjentówz homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowaniasymwastatyny w dawkach przewyższających 40 mg na dobę z lomitapidem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze, oznaczone jako mająceumiarkowanie hamujący wpływ na CYP3A4, zwłaszcza większe dawki symwastatyny, mogą miećzwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatynyz umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą w przybliżeniu 2-5 krotnezwiększenie wartości AUC), może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewnesubstancje mające umiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca siępodawanie symwastatyny w dawce wynoszącej maksymalnie 20 mg (patrz punkt 4.2).

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy, związane z przyjmowaniem inhibitorówreduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikującychstężenie lipidów (≥1 g na dobę), każdy lek z obydwu grup stosowany w monoterapii możespowodować rozwój miopatii.

W badaniu klinicznym (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku) z udziałem pacjentów obarczonychwysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej, z dobrze kontrolowanym poziomemcholesterolu LDL, przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg na dobę w monoterapii lubw połączeniu z ezetymibem w dawce 10 mg, nie stwierdzono zwiększenia korzystnego wpływu naukład krążenia po włączeniu niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenielipidów (≥1 g na dobę). Lekarze, którzy rozważają skojarzone leczenie symwastatyną i niacynąw dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g na dobę) lub produktami zawierającymi niacynę,powinni dokładnie ocenić stosunek potencjalnych korzyści do zagrożenia oraz ściśle monitorowaćpacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych bólu mięśni, tkliwości lubosłabienia, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia i podczas zwiększania dawki obu leków.

Ponadto, w tym badaniu częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiejprzyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mgwynosiła około 0,24% w porównaniu do 1,24% u pacjentów narodowości chińskiej przyjmującychsymwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg w połączeniu

6

z kwasem nikotynowym i laropiprantem w dawce 2000 mg + 40 mg w postaci o przedłużonymuwalnianiu. Mimo, że populacja azjatycka w tym badaniu składała się wyłącznie z pacjentównarodowości chińskiej, z uwagi na fakt, że częstość występowania miopatii jest wyższa u osóbpochodzących z Chin niż u pacjentów innych narodowości, nie zaleca się jednoczesnego podawaniasymwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 gna dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego.

Acypimoks pod względem budowy podobny jest do kwasu nikotynowego. Mimo, że acypomiks nie został przebadany, ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być podobne do niacyny.

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło doutrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżejgórnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywnośćaminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przedrozpoczęciem stosowania leku, a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów,u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg, należy wykonać dodatkowy testprzed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas(np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów,u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należyniezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalszezwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnejgranicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić. Należy zwrócić uwagę, że aktywnośćaminotransferazy alaninowej (AlAT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrostaktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz powyżejMiopatia/Rabdomioliza).

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutkuśmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę.Jeżeli podczas leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy klinicznei (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie możnazidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczymSimvasterol.

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.

Po zastosowaniu symwastatyny, podobnie jak i po zastosowaniu innych leków zmniejszającychstężenie lipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy(mniej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Zwiększenie takiewystępowało wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często było przemijające i nietowarzyszyły mu żadne dodatkowe objawy. Odstawienie leku nie było konieczne.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórychpacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołaćhiperglikemię na poziomie wymagającym podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednakrównoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno onozatem być powodem przerwania terapii statynami. U pacjentów z grup ryzyka (poziom glukozy na czczo5,6 - 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzićobserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Śródmiąższowa choroba płuc

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn,w tym symwastatyny, szczególnie podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy mogąobejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy

7

ciała oraz gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że rozwinęła się u pacjenta śródmiąższowa chorobapłuc, należy zakończyć leczenie statyną.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 latz heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w kontrolowanym badaniu klinicznymz udziałem chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz dziewcząt, u których minął conajmniej jeden rok od pierwszej miesiączki. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonychsymwastatyną był na ogół podobny do profilu u pacjentów, którym podawano placebo.Dawek większych niż 40 mg nie badano w tej populacji. W tym ograniczonym, kontrolowanymbadaniu, nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopcówi dziewcząt ani jakiegokolwiek wpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt (patrz punkty

4.2, 4.8 i 5.1). Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciążypodczas leczenia symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.6). U pacjentów w wieku <18 lat nieprzeprowadzono badań skuteczności ani bezpieczeństwa w odniesieniu do okresu leczenia>48 tygodni i długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany.Nie badano stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat ani dzieci w wieku przeddojrzewaniem i dziewcząt przed pierwszą miesiączką.

Substancje pomocnicze

Simvasterol zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z produktami leczniczymi obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą spowodować miopatię.

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, jest zwiększone podczas jednoczesnegostosowania fibratów. Ponadto, interakcja z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężeniasymwastatyny w osoczu (patrz niżej Interakcje farmakokinetyczne i punkty 4.3 i 4.4). Nie madowodów, że ryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatynyi fenofibratu jest większe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno. Nie madostępnych danych z zakresu farmakokinetyki i monitorowania bezpieczeństwa stosowaniadotyczących innych fibratów. Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane zprzyjmowaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów(≥1 g na dobę) (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej

(dalsze szczegóły zawarte są w tekście; patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Interakcje lekowe związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy

8

Leki wchodzące w interakcje Zalecenia odnośnie przepisywania Silne inhibitory CYP3A4:

Itrakonazol Przeciwwskazane do stosowania z symwastatyną. Ketokonazol Pozakonazol Worykonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna

Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir) Boceprewir Telaprewir Nefazodon Kobicystat Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl

Inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) Nie stosować dawki większej niż 10 mg symwastatyny na

dobę.

Kwas fusydowy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyną.Niacyna (kwas nikotynowy) (≥1 g na U pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie zaleca siędobę) jednoczesnego stosowania z symwastatyną

Amiodaron

Amlodypina Nie stosować dawki większej niż 20 mg symwastatyny na Werapamil dobę.

Diltiazem

Lomitapid Nie stosować dawki większej niż 40 mg symwastatyny na

dobę u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Sok grejpfrutowy Unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania

symwastatyny.

Wpływ innych produktów leczniczych na symwastatynę

Interakcje dotyczące inhibitorów CYP3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne leczenie symwastatyną i silnymiinhibitorami cytochromu P450 3A4 zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, na skutekzwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów cytochromuP450 3A4 należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna,klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir,telaprewir, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat. Jednoczesne podanieitrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas powstającyz symwastatyny (aktywnym metabolitem jest beta-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała11-krotnie większe narażenie na kwas powstający z symwastatyny.

Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem,worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), erytromycyną, klarytromycyną,telitromycyną, boceprewirem, telaprewirem, nefazodonem, produktami leczniczymi zawierającymikobicystat jak również gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz punkt 4.3). Jeśli leczeniesilnymi inhibitorami CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniej pięciokrotnezwiększenie wartości AUC) jest konieczne, należy podczas tego leczenia przerwać stosowaniesymwastatyny i rozważyć podanie innego rodzaju statyny. Ostrożnie należy stosować symwastatynęjednocześnie z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem(patrz punkty 4.2 i 4.4).

9

Flukonazol

Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna

Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniacyklosporyny z symwastatyną, dlatego stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkty

4.3 i 4.4). Mimo, że mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, wykazano, że cyklosporyna zwiększaAUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny występowałoprzypuszczalnie częściowo na skutek hamowania CYP3A4 i (lub) OATP1B1.

Danazol

Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii

i rabdomiolizy, dlatego stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Gemfibrozyl

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny prawdopodobnie w wynikuzahamowania szlaku glukuronidowego i (lub) OATP1B1 (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesnestosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Kwas fusydowy

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawanyogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. W wyniku zastosowaniatakiego połączenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. Mechanizm leżący u podłożatej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny,czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesieniao przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takiepołączenie leków.

Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać na całyokres przyjmowania kwasu fusydowego (patrz także punkt 4.4).

Amiodaron

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania amiodaronu jednocześniez symwastatyną (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym wystąpienie miopatii obserwowano u 6%pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego u pacjentówstosujących jednocześnie lek zawierający amiodaron, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać20 mg na dobę.

Antagoniści kanału wapniowego  Werapamil

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniawerapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniachfarmakokinetycznych jednoczesne podawanie z werapamilem powoduje 2,3-krotne zwiększenienarażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlategou pacjentów otrzymujących jednocześnie symwastatynę i werapamil dawka symwastatyny niepowinna być większa niż 20 mg na dobę.

 Diltiazem

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniadiltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznychjednoczesne podawanie z diltiazemem powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwassymwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego też dawkasymwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinna być większa niż20 mg na dobę.

 Amlodypina

U pacjentów stosujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną ryzyko wystąpienia miopatiijest zwiększone. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie amlodypinyprowadziło do 1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego też dawka

10

symwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę nie powinna być większa niż20 mg na dobę.

Lomitapid

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawanialomitapidu z symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.4), dlatego w przypadku pacjentówz homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawka symwastatyny nie może przekraczać 40 mgna dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie lomitapid.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

U pacjentów stosujących jednocześnie symwastatynę, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymilekami uznanymi za mające umiarkowany wpływ na układ enzymatyczny CYP3A4, ryzykowystąpienia miopatii może być większe (patrz punkt 4.4).

Inhibitory białka transportowego OATP1B1

Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanieproduktów leczniczych będących inhibitorami białka transportowego OATP1B1 może prowadzić dopodwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz podwyższonego ryzyka wystąpieniamiopatii (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Obserwowano przypadki rozwoju miopatii/rabdomiolizy podczas przyjmowania symwastatynyjednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g nadobę). W badaniu farmakokinetyki podanie kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiuw dawce jednorazowej wynoszącej 2 g jednocześnie z symwastatyną w dawce 20 mg spowodowałonieznaczny wzrost wartości pola pod krzywą (AUC) symwastatyny i kwasu symwastatyny orazwartości Cmax stężenia kwasu symwastatyny w osoczu.

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr na dobę) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną.

Kolchicyna

U pacjentów z niewydolnością nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczasjednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zalecane jest uważne monitorowaniepacjentów.

Ryfampicyna

Ponieważ ryfampicyna jest induktorem aktywności P450 3A4, u pacjentów długotrwale przyjmującychryfampicynę (np. leczonych na gruźlicę) jednocześnie z symwastatyną, skuteczność leczeniasymwastatyną może być zmniejszona. W badaniu farmakokinetyki leku u zdrowych ochotnikówstwierdzono zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) stężeń osoczowych kwasu symwastatyny o 93%przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego też, symwastatyna nie wpływana stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.

Doustne leki przeciwzakrzepowe

W dwóch badaniach klinicznych: jednym - obejmującym zdrowych ochotników, drugim - obejmującym pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20 mg - 40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny: czas protrombinowy (podawany jako International Normalized Ratio, INR) zwiększył się z wartości sprzed

11

podania leku wynoszącej 1,7 do wartości 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotnikówi osób chorych. Informowano o bardzo rzadkich przypadkach podwyższenia wartości INR. Upacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należyocenić zarówno przed rozpoczęciem terapii symwastatyną, jak i odpowiednio często w początkowymokresie trwania terapii, aby upewnić się, czy nie występują istotne zmiany w czasie protrombinowym.Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego należy go oceniać z częstością zalecaną podczasterapii pochodnymi kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawkisymwastatyny lub przerwania stosowania tego leku. U pacjentów nie przyjmujących lekówprzeciwzakrzepowych, jednoczesne przyjmowanie symwastatyny nie było związane z występowaniemkrwawień lub zmian czasu protrombinowego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie należy stosować produktu leczniczego Simvasterol w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w czasie ciąży. Nie przeprowadzonokontrolowanych badań klinicznych u kobiet ciężarnych. Obserwowano rzadkie przypadkiwystępowania wad wrodzonych u dzieci, których matki w okresie ciąży leczone były inhibitoramireduktazy HMG-CoA. Jednak, w analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które byłyprospektywnie obserwowane w pierwszym trymestrze ciąży, a przyjmowały symwastatynę lub innyinhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wadwrodzonych nie była większa od tej jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanychprzypadków ciąży u kobiet przyjmujących symwastatynę była statystycznie wystarczająca, abywykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrost występowania wad rozwojowych płodów wobec ogólnejczęstości występowania.

Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentówprzyjmujących symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA są różne od tychobserwowanych ogólnie w populacji, leczenie matki symwastatyną może zmniejszać u płodu stężeniemewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest chorobą przewlekłąi przerwanie leczenia produktami leczniczymi obniżającymi stężenie lipidów podczas ciąży maprawdopodobnie niewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii.Z tego względu, produkt leczniczy Simvasterol nie może być stosowany u kobiet w ciąży, u kobietplanujących ciążę w najbliższym czasie lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczeniesymwastatyną należy przerwać w okresie trwania ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentka nie jestw ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Ponieważ jednakwiele leków jest wydzielanych z mlekiem matki, kobiety przyjmujące symwastatynę nie powinnykarmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka (patrzpunkt 4.3).

Płodność

Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodnośću człowieka. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu symwastatyny na płodność (patrzpunkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Simvasterol nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszynnależy wziąć pod uwagę że po zastosowaniu symwastatyny mogą wystąpić zawroty głowy, o czymdonoszono po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

4.8 Działania niepożądane

12

Działania niepożądane, o których informowano w czasie trwania badań klinicznych i powprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, uszeregowano w oparciu o częstość ichwystępowania, w szeroko zakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniachklinicznych, w tym HPS i 4S z udziałem odpowiednio 20 536 i 4444 pacjentów (patrz punkt 5.1).W badaniu HPS, odnotowano ciężkie działania niepożądane jak również bóle mięśni, zwiększenieaktywności aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżejwymienione działania niepożądane. Jeśli częstość występowania działań niepożądanych posymwastatynie była mniejsza lub podobna do tej, jaka występuje w badaniach po podaniu placebooraz jeśli spontanicznie zgłaszane działania niepożądane były przypuszczalnie przyczynowo związaneze stosowaniem produktu leczniczego, takie działania niepożądane klasyfikowano jako „rzadko”występujące.

W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatynąw dawce 40 mg na dobę (n = 10 269) lub placebo (n = 10 267), parametry bezpieczeństwa byłyporównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę lub placebo, przez okres wynoszącyśrednio 5 lat obserwacji. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były w tychgrupach porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 5,1%w grupie placebo). Częstość występowania miopatii była poniżej 0,1% (<0,1%) u pacjentówleczonych symwastatyną w dawce 40 mg. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niżtrzykrotnie powyżej górnej granicy uznanej za prawidłową, potwierdzone powtórnym badaniem)wystąpiło u 0,21% pacjentów (n = 21) leczonych symwastatyną w dawce 40 mg, w porównaniu do0,09% pacjentów (n = 9) otrzymujących placebo.

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją:bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10 000,<1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: niedokrwistość

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: anafilaksja

Zaburzenia psychiczne

Bardzo rzadko: bezsennośćCzęstość nieznana: depresja

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowaBardzo rzadko: zaburzenia pamięci

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończona zgonem

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: wysypka, świąd, łysienie

13

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko: miopatia* (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez(patrz punkt 4.4), bóle mięśniowe, kurcze mięśni

* W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę miopatia występowała częściej niż u osób przyjmujących produkt leczniczy w dawce 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Częstość nieznana: tendinopatia, czasami powikłane przerwaniem ścięgna, immunozależna miopatia martwicza **

** Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) -miopatii autoimmunologicznej, związanej ze stosowaniem statyn. Immunozależna miopatia martwicza(IMNM) charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazykreatynowej w surowicy, utrzymującą się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśniwykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania lekówimmunosupresyjnych (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Częstość nieznana: zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rzadko: astenia

W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lubwięcej spośród objawów, takich jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśnitypu reumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia,podwyższone OB, zapalenie stawów i bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka,uderzenia gorąca, duszność, złe samopoczucie.

Badania diagnostyczne

Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (aminotransferazy alaninowej,aminotransferazy asparaginianowej, γ -glutamylotranspeptydazy) (patrz punkt 4.4 Wpływ na wątrobę),podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowejw surowicy krwi (patrz punkt 4.4).

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo.

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utratapamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny,w tym symwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczeniastatyną. Obserwowano zmienny czas od wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana3 tygodnie) objawów.

Zgłaszano następujące działania niepożądane podczas stosowania niektórych statyn:  zaburzenia snu, w tym koszmary senne

 zaburzenia seksualne

 cukrzyca: częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

Dzieci i młodzież (w wieku 10-17 lat)

W 48 tygodniowym badaniu u dzieci i młodzieży (chłopców w fazie II i powyżej według skaliTannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=175), profil bezpieczeństwa i tolerancjiw grupie leczonej symwastatyną był na ogół podobny do profilu w grupie leczonej placebo.Długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany. Obecnie, pojednym roku leczenia, nie są dostępne wystarczające dane (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

14

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dotychczas opisano kilka przypadków przedawkowania symwastatyny; maksymalna przyjęta dawkato 3,6 g. U wszystkich pacjentów nastąpiło wyzdrowienie bez powikłań. Nie ma specyficznych metodleczenia w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i inne wspomagająceśrodki.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy 3 - hydroksy - 3 - metyloglutarylo - koenzymu A,kod ATC: C10A A01

Mechanizm działania

Po podaniu doustnym symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobiedo odpowiedniego aktywnego beta-hydroksykwasu, który jest silnym inhibitorem reduktazy 3 -hydroksy - 3 - metyloglutarylo - koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian. Jest to wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu.Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu.

Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkachgdy stężenie to jest podwyższone jak i prawidłowe. LDL składa się z protein o bardzo niskiej gęstości(VLDL) i jest katabolizowany głównie za pośrednictwem receptora LDL o bardzo wysokimpowinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny prowadzący do zmniejszania stężenia LDLprzez symwastatynę może być wynikiem zarówno obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C)jak i indukcji receptora LDL. Prowadzi to do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonegokatabolizmu LDL-C. W wyniku leczenia symwastatyną znacznie zmniejsza się stężenieapolipoproteiny B. Dodatkowo, symwastatyna powoduje niewielki wzrost stężenia HDL-C orazzmniejszenie stężenia TG w osoczu. W wyniku tych działań stosunek całkowitego cholesterolu doHDL-C oraz LDL do HDL-C jest obniżony.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (CHD) lub istniejąca choroba wieńcowa

W badaniu HPS (ang. Heart Protection Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536pacjentów (w wieku od 40 do 80 lat), z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętniclub cukrzycą, u których stwierdzono lub nie stwierdzono hiperlipidemii. W trakcie tego badania 10 269pacjentów przyjmowało symwastatynę w dawce 40 mg na dobę i 10 267 pacjentów przyjmowałoplacebo przez okres wynoszący średnio 5 lat. Na początku badania stężenia LDL-C u 6793 pacjentów(33%) były poniżej 116 mg/dl, u 5063 pacjentów (25%) pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl, natomiastu 8680 pacjentów (42%) powyżej 135 mg/dl.

15

W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg na dobę powodowało istotnezmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1328 [12,9%] u pacjentów leczonychsymwastatyną, w porównaniu z 1507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0,0003);powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do707 [6,9%]; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonówz innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie.Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych(złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonuz przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonaniaprocedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórnaangioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niżwieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25%(p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia(p < 0,0001). Dodatkowo, w podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszała ryzykorozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacjinaczyń obwodowych (zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka), konieczność wykonania amputacjikończyn lub częstość wystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293). Proporcjonalne zmniejszenieczęstości zdarzeń było podobne w każdej podgrupie badanych pacjentów, w tym również u pacjentów,u których nie stwierdzono choroby wieńcowej, ale u których stwierdzono schorzenia naczyńmózgowych lub tętnic obwodowych, w grupie kobiet i mężczyzn mających w momencie włączenia dobadania mniej lub ponad 70 lat, z nadciśnieniem tętniczym lub bez oraz w szczególności u pacjentów,u których w momencie włączenia do badania stężenie cholesterolu LDL było niższe niż 3,0 mmol/l.

W badaniu 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survival Study) oceniono wpływ leczeniasymwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u którychstężenie całkowitego cholesterolu w momencie rozpoczęcia badania zawierało się w przedziale212 mg/dl a 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym badaniu wieloośrodkowym, z randomizacją,z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub u którychwcześniej wystąpił zawał mięśnia sercowego, otrzymywali leczenie złożone z diety, standardowychleków i podawano im symwastatynę w dawce 20 - 40 mg na dobę (n = 2 221) albo placebo (n = 2 223)przez okres wynoszący średnio 5,4 roku. Symwastatyna zmniejszała ryzyko zgonu o 30%(bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%). Ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowychzostało zredukowane o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%). Symwastatyna zmniejszałatakże ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wrazz potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem serca niepowodującym śmierci) o 34%. Ponadto,symwastatyna w znaczącym stopniu (o 28%) zmniejszała ryzyko wystąpienia zakończonych śmierciąi niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizodyniedokrwienia). Pomiędzy grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy częstościwystępowania zgonów niespowodowanych chorobami serca i naczyń.

W badaniu dotyczącym skuteczności dodatkowego zmniejszenia stężenia cholesterolu i homocysteiny(ang. Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine, SEARCH)oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z leczeniem dawką 20 mg(mediana czasu obserwacji kontrolnej - 6,7 lat) na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych(MVE; zdefiniowanych jako choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego bezskutku śmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiemśmiertelnym lub bez, lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych) u 12 064 pacjentów poprzebytym zawale mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy częstości występowania MVEmiędzy 2 grupami leczonymi: symwastatyną w dawce 20 mg (n = 1553; 25,7%) w porównaniuz symwastatyną w dawce 80 mg (n = 1477; 24,5%), RR 0,94; 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględnaróżnica stężenia frakcji LDL-C odnotowana między dwiema grupami, leczonymi w przebiegu badaniawyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa był zbliżony w obu badanych grupach, pozaczęstością występowania miopatii wynoszącą około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 20 mg. Około połowę z tychprzypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatiiw każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%.

16

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach mających na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania symwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę, u pacjentów z hipercholestrolemią, obserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C odpowiednio o 30, 38, 41 i 47%. W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), średni wzrost stężenia HDL-C odpowiednio 13 i 16% (placebo: 3%).

Dzieci i młodzież (w wieku 10-17 lat)

W badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo 175 pacjentów (99 chłopców w fazie IIi powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszejmiesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną (heFH) przydzielono losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub grupy otrzymującejplacebo przez 24 tygodnie (badanie główne). Kryteria włączenia do badania obejmowały wartośćpoczątkową stężenia LDL-C w przedziale między 160 i 400 mg/dl oraz wartość stężenia LDL-C u conajmniej jednego rodzica > 189 mg/dl. Dawka symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiła10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg.

W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów wybranych w celu kontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.

Symwastatyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) i ApoBw osoczu. Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalnez wynikami uzyskanymi w badaniu głównym. Po 24 tygodniach leczenia, średnia wartość uzyskanegostężenia LDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej 40 mgsymwastatyny w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie otrzymującejplacebo.

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach rosnących od 10, 20 do 40 mg na dobęw odstępach 8 tygodni symwastatyna zmniejszała średnie stężenie LDL-C o 36,8% (placebo: 1,1%wzrost względem wartości początkowej) i Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%) a medianę stężenia TGo 7,9% (placebo: 3,2%) natomiast powodowała zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3%(placebo: 3,6%). Długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń zestrony układu sercowo-naczyniowego u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią (heFH)rodzinną są nieznane.

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie ustalono długotrwałejskuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu obniżenia zachorowalności i śmiertelnościw wieku dorosłym.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniegobeta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się główniew wątrobie; w osoczu ludzkim proces ten przebiega bardzo powoli.

Właściwości farmakokinetyczne badano u pacjentów dorosłych. Dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci i młodzieży nie są dostępne.

Wchłanianie

U ludzi symwastatyna jest dobrze wchłaniana i znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie (efektpierwszego przejścia). Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi w wątrobie. Wątroba jestgłównym miejscem działania formy aktywnej. Po doustnym podaniu symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego było mniejsze niż 5% dawki. Maksymalne stężenie w osoczuaktywnego inhibitora jest osiągane około 1 do 2 godzin po podaniu symwastatyny. Przyjęciesymwastatyny z posiłkiem nie wpływa na wchłanianie symwastatyny.

17

Farmakokinetyka po jednorazowym i wielokrotnym podaniu symwastatyny wskazuje na brakkumulacji produktu po wielokrotnym podaniu.

Dystrybucja

Symwastatyna i jej aktywne metabolity są w znacznym stopniu (>95%) wiązane z białkami.

Eliminacja

Symwastatyna jest substratem dla CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Głównymi metabolitamisymwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu jest beta-hydroksykwas i inne cztery aktywne metabolity.Po podaniu doustnym znakowanej symwastatyny w ciągu 96 godzin 13% dawki jest wydalanez moczem, a 60% z kałem. Zawartość leku wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętychmetabolitów, które zostały wydalone z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu. Po dożylnym podaniumetabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godziny. Przeciętnie tylko0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane do moczu w postaci inhibitorów.

Kwas symwastatyny jest aktywnie wprowadzany do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1.

Szczególne grupy pacjentów

Polimorfizm genu SLCO1B1

Osoby posiadające allel c.521T>C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującegoOATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, wynosi120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotyczych (CC)w stosunku do pacjentów o najbardziej powszechnym genotypie (TT). W populacji europejskiej allelC występuje z częstotliwością 18%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzykozwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co prowadzić może do zwiększenia ryzykawystąpienia rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności popodaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności i rakotwórczości, stwierdzono że dla ludzi niewystępuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu farmakologicznegodziałania symwastatyny. Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno uszczurów jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów, wpływu na płodność, funkcjerozrodcze lub rozwój noworodków.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Laktoza

jednowodnaCeluloza mikrokrystalicznaSkrobia żelowana Butylohydroksyanizol (E320)Kwas askorbowy Kwas cytrynowy

Krzemionka koloidalna bezwodnaTalk

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Hypromeloza Hypromeloza

Żelaza tlenek czerwony (E172)Żelaza tlenek żółty (E172)

18

Trietylu cytrynianTytanu dwutlenek (E171)Talk

Powidon K-30

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/PVC/PVDC.

Wielkość opakowania:

28 tabletek (Simvasterol, 10 mg i 20 mg)14 lub 28 tabletek (Simvasterol, 40 mg)

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SA ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Simvasterol, 10 mg

Pozwolenie nr 9276

Simvasterol, 20 mg

Pozwolenie nr 9277

Simvasterol, 40 mg

Pozwolenie nr 9278

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21.03.2002 r.

19

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20.01.2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

20