CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

SIOFOR 850, 850 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 850 mg chlorowodorku metforminy, co odpowiada 662,9 mg metforminy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt: 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Białe, podłużne tabletki powlekane z linią podziału po obu stronach.

Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie cukrzycy typu 2, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą, w celu właściwej kontroli stężenia glukozy we krwi.

- U dorosłych z cukrzycą typu 2 Siofor 850 można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym z insuliną.

- U dzieci w wieku powyżej 10 lat i młodzieży z cukrzycą typu 2 Siofor 850 może być

stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z insuliną.

U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadwagą leczonych metforminą jako lekiempierwszego rzutu w razie nieskuteczności diety wykazano zmniejszenie powikłań cukrzycy (patrzpunkt 5.1).

W zapobieganiu cukrzycy typu 2 u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym.

W czasie leczenia produktem Siofor 850 należy przestrzegać diety i podejmować wysiłek fizyczny.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min)

W monoterapii i skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi z wyjątkiem insuliny w leczeniu cukrzycy typu 2

Zazwyczaj dawka początkowa to jedna tabletka powlekana podawana 2 lub 3 razy na dobę wczasie lub po posiłkach.

Po 10 - 15 dniach dawkę należy zmodyfikować na podstawie pomiaru stężenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego.

Maksymalna zalecana dawka chlorowodorku metforminy wynosi 3 g na dobę, w trzech dawkach podzielonych.

Planując przestawienie chorego z innego leku przeciwcukrzycowego, należy ten lek odstawić i rozpocząć leczenie chlorowodorkiem metforminy w dawce wskazanej powyżej.

W skojarzeniu z insuliną

Chlorowodorek metforminy i insulina mogą być stosowane w terapii skojarzonej w celu osiągnięcia lepszej kontroli stężenia glukozy we krwi. Chlorowodorek metforminy jest podawany w zazwyczaj stosowanej dawce początkowej tj. 1 tabletka powlekana 2 lub– 3 razy na dobę,podczas gdy dawka insuliny jest dobierana na podstawie pomiarów stężenia glukozy we krwi.

Osoby w podeszłym wieku

Z powodu ryzyka zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku dawkęchlorowodorku metforminy należy zmodyfikować na podstawie czynności nerek. Konieczne sąregularne badania czynności nerek (patrz punkt 4.4)

Zaburzenie czynności nerek

Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającymmetforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy.

GFR ml/min Całkowita maksymalna Dodatkowe okoliczności

dawka

dobowa (w 2-3 dawkach podzielonych na dobę)

60–89 3000 mg Można rozważyć

zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.

45–59 2000 mg Przed rozważaniem

rozpoczęcia leczenia metforminą, należy przeanalizować czynniki

30–44 1000 mg mogące zwiększyć ryzyko

kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.

< 30 - Metformina jest przeciwwskazana.

Dzieci i młodzież

W monoterapii i skojarzeniu z insuliną w leczeniu cukrzycy typu 2:

- Siofor 850 może być stosowany u dzieci w wieku powyżej 10 lat i młodzieży. - Zazwyczaj dawka początkowa to 500 mg lub 850 mg chlorowodorku metforminy raz na dobę, podawana w czasie posiłku lub po nim.

Po 10 - 15 dniach dawkę należy zmodyfikować na podstawie o pomiaru stężenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego.

Maksymalna zalecana dawka chlorowodorku metforminy wynosi 2 g na dobę, podawana w 2 lub 3 podzielonych dawkach.

W monoterapii (stan przedcukrzycowy)

Zwykle dawka początkowa to 1 tabletka powlekana (850 mg) raz na dobę w czasie posiłku lub poposiłku.

U pacjentów ze stanem przedcukrzycowym zwykle zalecana dawka to 1 tabletka powlekana (850 mg) 2 razy na dobę w czasie posiłku lub po posiłku.

Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego.

Lekarz ocenia, czy leczenie należy kontynuować, na postawie regularnego badania poziomu glikemii oraz czynników ryzyka.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

- Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa), cukrzycowy stan przedśpiączkowy.

- Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min).

- Jakikolwiek stan, w przebiegu którego mogą wystąpić zaburzenia czynności nerek, taki jak: • odwodnienie

• ciężkie zakażenie

• wstrząs

- Donaczyniowe podanie środka kontrastowego zawierającego jod (patrz punkt 4.4).- Ostra lub przewlekła choroba, która może powodować hipoksję tkanek, taka jak: • niewydolność serca lub niewydolność oddechowa

• niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego

• wstrząs

- Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściejw ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układuoddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi dokumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podażpłynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się dolekarza.

U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktamileczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe,moczopędne lub NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożyciealkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie iwszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktówleczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Rozpoznanie:

Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicymleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólubrzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpieniapodejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocymedycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmujązmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l)oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów. Lekarz powinienpoinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia i objawach kwasicy mleczanowej.

Czynność nerek

Z uwagi na to, iż metformina jest wydalana przez nerki, wartość GFR powinna być oznaczonaprzed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2:

- nie rzadziej niż raz do roku u pacjentów z prawidłową czynnością nerek,

- nie rzadziej niż dwa do czterech razy do roku u pacjentów z klirensem kreatyniny w dolnej granicy normy i u pacjentów w podeszłym wieku.

Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo

odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek, patrz punkt 4.3.

Zaburzenia czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku występują często i są bezobjawowe.Szczególną ostrożność należy zachować w sytuacjach, gdy może dojść do zaburzeń czynnościnerek, na przykład przy rozpoczęciu terapii lekami hipotensyjnymi, moczopędnymi lubrozpoczęcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).

Podawanie środków kontrastowych zawierających jod

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić donefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenieryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lubpodczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czymmożna wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek istwierdzeniu, że jest ona stabilna, patrz punkty 4.2 i 4.5

Zabieg chirurgiczny

Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

Inne środki ostrożności

• Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej prawidłowy rozkład spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Chorzy z nadwagą powinni kontynuować dietę z ograniczeniem kalorii.

• Regularnie należy wykonywać rutynowe badania laboratoryjne stosowane w kontroli

cukrzycy.

• Metformina stosowana w monoterapii nie powoduje hipoglikemii, ale należy ją stosować ostrożnie z insuliną lub innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodnymi sulfonylomocznika lub meglitynidami).

Dzieci i młodzież

Należy potwierdzić diagnozę cukrzycy typu 2 zanim rozpocznie się leczenie metforminą. Kontrolowane badania kliniczne, które trwały 1 rok nie potwierdziły wpływu metforminy na proces wzrostu i dojrzewania, ale brak wyników długoterminowych badań dotyczących tego zagadnienia. W związku z tym zaleca się wnikliwą obserwację w zakresie tych parametrów u dzieci leczonych metforminą, szczególnie u dzieci przed okresem dojrzewania.

Dzieci w wieku od 10 do 12 lat

Tylko 15 osób z grupy w wieku od 10 do 12 lat było włączonych do badań dotyczących dzieci i młodzieży. Chociaż skuteczność i bezpieczeństwo stosowania metforminy u tych dzieci nie różni się od skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u starszych dzieci i młodzieży, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia metforminą dzieci w wieku od 10 do 12 lat.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

NIE ZALECA SIĘ JEDNOCZESNEGO PODAWANIA

Alkohol

Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególniew przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Należy unikać picia alkoholu lub zażywania leków zawierających alkohol.

Środki kontrastowe zawierające jod

Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego;nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym możnawznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek istwierdzeniu, że jest ona stabilna, patrz punkty 4.2 i 4.4

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić doniewydolności nerek, prowadząc do kumulacji metforminy i zwiększenia zagrożeniawystąpieniem kwasicy mleczanowej.

SKOJARZENIE LEKÓW WYMAGAJĄCE ŚRODKÓW OSTROŻNOŚCI PODCZAS

STOSOWANIA

Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co możezwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tymselektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptoraangiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowanialub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładnemonitorowanie czynności nerek.

Produkty lecznicze o własnym działaniu hiperglikemizującym (np. glikokortykosteroidy (do

podawania ogólnego i miejscowego) i sympatykomimetyki)

Konieczne może być częstsze wykonywanie badania stężenia glukozy we krwi, szczególnie napoczątku leczenia. Jeżeli jest to konieczne, w czasie leczenia tymi lekami oraz po ich odstawieniunależy zmodyfikować dawkę metforminy.

Leki przenoszone przez transporter kationów organicznych-2 (OCT2) np. ranolazyna lub

cymetydyna:

Ekspozycja na metforminę (1000 mg dwa razy na dobę) w osoczu wzrosła 1,4-krotnie i 1,8-krotnie u pacjentów z cukrzycą typu II, którym podawano jednocześnie ranolazynę w dawceodpowiednio 500 mg i 1000 mg dwa razy na dobę.

W badaniu przeprowadzonym z udziałem siedmiu zdrowych ochotników stwierdzono, żecymetydyna w dawce 400 mg dwa razy na dobę zwiększała ogólnoustrojową ekspozycję nametforminę (AUC) o 50%, a Cmax o 81%.

W związku z tym w przypadku równoczesnego podawania produktów leczniczych w postaci kationów usuwanych na drodze wydzielania kanalikowego, należy rozważyć ścisłe monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania lubzmianę metody leczenia cukrzycy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Niekontrolowana cukrzyca w czasie ciąży (cukrzyca ciężarnych lub cukrzyca stała) wiąże się zezwiększonym ryzykiem wad wrodzonych i zwiększoną śmiertelnością okołoporodową.

Ograniczone dane dotyczące stosowania metforminy u kobiet w ciąży nie wskazują na zwiększoneryzyko występowania wad wrodzonych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazałyszkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój postnatalny(patrz punkt 5.3).

Gdy pacjentka planuje mieć dziecko oraz w czasie ciąży, zaleca się, aby cukrzycy nie leczyćmetforminą, ale stosować insulinę w celu utrzymania stężenia glukozy w zakresie możliwie najbliższym wartości prawidłowych, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia wad płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi.

Karmienie piersią

Metformina przenika do mleka kobiecego. U noworodków i (lub) niemowląt karmionych piersią przez leczone matki nie obserwowano żadnych działań niepożądanych. Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane, nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia metforminą. Decyzjęo tym, czy przerwać karmienie piersią, należy podjąć po rozważeniu korzyści wynikających zkarmienia piersią i potencjalnego ryzyka występowania objawów niepożądanych u dziecka.

Płodność

Nie stwierdzono wpływu metforminy na płodność samców ani samic szczurów w dawkach nawet do 600 mg/kg mc./dobę, czyli w dawkach około 3 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka, porównując dawki w przeliczeniu na powierzchnię ciała.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Metformina stosowana w monoterapii nie wywołuje hipoglikemii i dlatego Siofor 850 nie mawpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn.

Jednakże należy ostrzec pacjentów, że w przypadku łącznego stosowania metforminy z innymilekami przeciwcukrzycowymi (pochodne sulfonylomocznika, insulina lub meglitynidy) istniejeryzyko wystąpienia hipoglikemii.

4.8 Działania niepożądane

W czasie leczenia metforminą mogą wystąpić niżej wymienione działania niepożądane. Częstość ich występowania zdefiniowano następująco:

Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do < 1/10)

Niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000)

Częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo rzadko:

- Kwasica mleczanowa (0,03 przypadki/1000 pacjento-lat; patrz punkt 4.4).

- Zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 ze spadkiem jej stężenia w surowicy podczas długotrwałego stosowania metfominy. Może być to brane pod uwagę jako możliwa przyczyna wystąpienia u pacjentów niedokrwistości megaloblastycznej.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: Zaburzenia smaku.

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często:

Zaburzenia przewodu pokarmowego takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, utrata apetytu.

Objawy te występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. Aby zapobiec wystąpieniu powyższych objawów zaleca się przyjmowanie metforminy w 2 lub 3 dawkach na dobę, w czasie lub po nim. Powolne zwiększanie dawki może takżepoprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko:

Pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub zapaleniewątroby, które ustępują po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko:

Reakcje skórne takie jak rumień, świąd, pokrzywka.

Dzieci i młodzież

Dane z publikacji, z obserwacji po wprowadzeniu leku na rynek oraz z kontrolowanych badańklinicznych na ograniczonej populacji dziecięcej w wieku od 10 do 16 lat leczonej przez 1 rokwskazują, że działania niepożądane mają podobny charakter i nasilenie jak w populacji osóbdorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinnyzgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem DepartamentuMonitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji ProduktówLeczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel: +48 22 49 21 301

Fax: +48 22 49 21 309 e-mail

: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Przy podawaniu chlorowodorku metforminy w dawkach do 85 g nie obserwowano hipoglikemii, aczkolwiek w takich przypadkach występowała kwasica mleczanowa. Duże przedawkowanie metforminy lub współistniejące czynniki ryzyka mogą doprowadzić do wystąpienia kwasicymleczanowej. Kwasica mleczanowa jest ostrym stanem zagrożenia życia, który wymaga leczeniaw warunkach szpitalnych. Najskuteczniejszym sposobem usunięcia mleczanów i metforminy jesthemodializa.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE

Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniżające stężenie glukozy we krwi z wyłączeniem insuliny, biguanidy.

Kod ATC: A10BA02

Mechanizm działania

Metformina może działać w trzech mechanizmach:

(1) Obniżać wątrobową produkcję glukozy, hamując glukoneogenezę i glikogenolizę;

(2) Zwiększając wrażliwość na insulinę w mięśniach, poprawiać obwodowy wychwyt i

zużycie glukozy;

(3) Opóźniać jelitowe wchłanianie glukozy.

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu.Metformina zwiększa zdolność transportu glukozy przez wszystkie obecnie znane błonowetransportery glukozy (GLUT).

Działanie farmakodynamiczne

Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwhiperglikemicznym, obniżającym zarównopodstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Nie pobudza wydzielania insuliny idlatego nie powoduje hipoglikemii.

U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wywiera korzystny wpływ nametabolizm lipidów. Wykazano to dla dawek terapeutycznych w kontrolowanych badaniachklinicznych o średnim i długim czasie trwania: metformina zmniejsza stężenie cholesterolucałkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów.

Nowe badania kliniczne wskazują, że stosowanie metforminy u pacjentów ze stanemprzedcukrzycowym i cukrzycą było związane z istotnym zmniejszeniem masy ciała o 2–3,5 kg.Efekt ten utrzymywał się przez co najmniej 5 lat u pacjentów z cukrzycą i do 10 lat u pacjentów znieprawidłową tolerancją glukozy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania:

U pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2 z wyjściowymi wartościami HbA1c na poziomie 7–9% stosowanie metforminy prowadzi do obniżenia stężenia HbA1c o ok. 1,1–1,5% w okresie 2 lat. Wartości glikemii na czczo w tym okresie spadają o 1,7–2,4 mmol/l (30–44 mg/dl).

Leczenie metforminą zmniejsza ryzyko powikłań makroangiopatycznych u dorosłych pacjentów zcukrzycą typu 2 i współistniejącą nadwagą.

W prospektywnym randomizowanym badaniu (UKPDS) wykazano długoterminową korzyść z intensywnej kontroli glukozy u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.

Analiza wyników uzyskanych u dorosłych pacjentów z nadwagą, leczonych chlorowodorkiem metforminy po niepowodzeniu stosowania samej diety, wykazała:

- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia jakichkolwiek powikłań związanych z cukrzycą w grupie chlorowodorku metforminy (29,8 zdarzeń / 1000 pacjento-lat) w porównaniu z samą dietą (43,3 zdarzeń / 1000 pacjento-lat), p=0,0023 i w porównaniu z połączonymi grupami, w których stosowano monoterapię pochodną sulfonylomocznika i insuliną (40,1 zdarzeń / 1000 pacjento-lat), p=0,0034;

- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka umieralności związanej z cukrzycą: chlorowodorek metforminy 7,5 zdarzeń / 1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń / 1000 pacjento-lat, p=0,017;

- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka umieralności całkowitej: chlorowodorek metforminy 13,5 zdarzeń / 1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń / 1000 pacjento-lat (p=0,011) i w porównaniu z połączonymi grupami, w których stosowano monoterapię pochodną sulfonylomocznika i insuliną 18,9 zdarzeń / 1000 pacjento-lat (p=0,021);

- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia zawału serca: chlorowodorek metforminy 11 zdarzeń / 1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń / 1000 pacjento-lat (p=0,01).

Trwająca 10 lat obserwacja osób biorących udział w badaniu UKPDS wykazała, że pacjenci,którzy wcześnie rozpoczęli leczenie metforminą, odnieśli utrzymującą się korzyść w porównaniu zpacjentami, którzy otrzymali metforminę po zakończeniu pierwotnego badania. Istotne obniżenieryzyka utrzymywało się dla wszystkich punktów końcowych związanych z cukrzycą (21%, p =0,01), śmiertelność związana z cukrzycą (30%, p = 0,01), zgonu z dowolnej przyczyny (27%, p =0,002) oraz zawału serca (33%, p = 0,005).

W przypadku stosowania chlorowodorku metforminy jako leczenia drugiego rzutu, w połączeniu zpochodną sulfonylomocznika, nie wykazano korzyści w zakresie klinicznych punktów końcowych.

W cukrzycy typu 1 stosowano połączenie metforminy z insuliną u wybranych pacjentów, ale nieustalono ostatecznie korzyści klinicznych ze stosowania tego połączenia.

Dzieci i młodzież

Kontrolowane badania kliniczne trwające 1 rok przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentóww wieku pomiędzy 10 i 16 lat wykazywały podobny efekt wpływu na normalizację stężeniaglukozy jak ten obserwowany u osób dorosłych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym chlorowodorek metforminy osiąga stężenie maksymalne w surowicy (Tmax)po 2,5 godzinach. Bezwzględna dostępność biologiczna 500 mg lub 850 mg tabletki chlorowodorku metforminy wynosi około 50 – 60 % u zdrowych osób. Po podaniu doustnym niewchłonięta frakcja chlorowodorku metforminy wydala się z kałem w 20 – 30 % podanej dawki.

Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy ulega wysyceniu i jest niecałkowite. Przyjmuje się, że farmakokinetyka wchłaniania chlorowodorku metforminy jest nieliniowa.

Przy stosowaniu zalecanej dawki i sposobu dawkowania chlorowodorek metforminy w ciągu 24 do 48 godzin osiąga stabilne stężenie w osoczu; zazwyczaj poniżej 1 mikrograma/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne osoczowe stężenie chlorowodorku metforminy (Cmax) nie przekraczało 4 mikrogramów/ml, nawet przy stosowaniu maksymalnychdawek.

Pokarm zmniejsza i w niewielkim stopniu opóźnia wchłanianie chlorowodorku metforminy. Popodaniu dawki 850 mg chlorowodorku metforminy obserwowano o 40% niższe stężenie leku wsurowicy, spadek AUC (powierzchni pod krzywą) o 25% i wydłużenie o 35 minut czasu doosiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy. Znaczenie kliniczne tych zjawisk jest nieznane.

Dystrybucja

Metformina nie wiąże się z białkami osocza. Chlorowodorek metforminy przenika do wnętrza erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe, niż maksymalne stężenie w osoczu, i osiągane jest w tym samym czasie. Erytrocyty najprawdopodobniej stanowią wtórny kompartmentdystrybucji. Średnia objętości dystrybucji (Vd) wynosi od 63 do 276 l.

Metabolizm

Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Nie wykryto żadnych metabolitów metforminy u ludzi.

Wydalanie

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie w mechanizmie filtracji kłębuszkowej i wydzielanie cewkowe. Po podaniu doustnym końcowy eliminacyjny okres półtrwania wynosi około 6,5 godzin.

Przy zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy metforminy zmniejsza się proporcjonalnie dospadku klirensu kreatyniny, a zatem eliminacyjny okres półtrwania wydłuża się, prowadząc dozwiększenia stężenia metforminy w surowicy.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące podawania pojedynczej dawki: po podaniu pojedynczej dawki 500 mg chlorowodorku metforminy, profil farmakokinetyczny u dzieci był taki sam jak zdrowych dorosłych.

Badania dotyczące podawania dawek wielokrotnych: dane są ograniczone do jednego badania. Po podaniu wielokrotnym dawek 500 mg chlorowodorku metforminy 2 razy na dobę przez 7 dni udzieci i młodzieży, maksymalne stężenie osoczowe (Cmax) i wychwyt ogólnoustrojowy (AUC0-t) były zmniejszone odpowiednio o około 33% i 40% w porównaniu z dorosłymi osobami chorymi na cukrzycę, które otrzymywały powtarzane dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. W związku z tym, że dawka jest zwiększana indywidualnie na podstawie kontroli stężenia glukozy we krwi, ma to ograniczone znaczenie kliniczne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnegodziałania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniajążadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Hypromeloza Powidon Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Hypromeloza Makrogol 6000

Tytanu dwutlenek (E 171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z przezroczystej folii PVC oraz z folii aluminiowej, w tekturowym pudełku: Opakowanie zawierające: 15, 30, 60, 90 lub 120 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.