CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Sirdalud MR, 6 mg, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Substancja czynna: 5-chloro-4-(2-imidazolino-2-ilamino)-2,1,3-benzotiadiazol (tyzanidyna)

Kapsułka o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarda zawiera 6 mg tyzanidyny (Tizanidinum) (w postaci tyzanidyny chlorowodorku 6,864 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułki MR o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde

Do stosowania doustnego.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

Zwiększone napięcie mięśni w chorobach neurologicznych- np. stwardnieniu rozsianym, przewlekłych chorobach rdzenia kręgowego, chorobachzwyrodnieniowych rdzenia kręgowego, w następstwie udaru mózgu oraz w mózgowym porażeniudziecięcym*.

*u dorosłych, u których wcześniej rozpoznano porażenie mózgowe dziecięce

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Sirdalud charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym oraz dużązmiennością międzyosobniczą pod względem stężenia tyzanidyny w osoczu, dlatego ważne jestdostosowywanie dawki do potrzeb pacjenta.

Mała dawka początkowa produktu leczniczego Sirdalud w postaci tabletek wynosząca 2 mg trzy razyna dobę może zminimalizować ryzyko działań niepożądanych. Dawkę należy ostrożnie zwiększaćdostosowując ją do indywidualnych potrzeb pacjenta.

Zwiększone napięcie mięśni w chorobach neurologicznych

Zalecaną dawką początkową jest jedna kapsułka 6 mg podawana raz na dobę. W razie potrzeby dawkadobowa może być stopniowo zwiększana o jedną kapsułkę 6 mg w odstępach półtygodniowych lubtygodniowych. Zwykle zakres dawek wynosi od 6 mg do 24 mg raz na dobę. Doświadczenie klinicznewskazuje, że podanie 12 mg raz na dobę (2 kapsułki po 6 mg), jest optymalną dawką dla większościpacjentów oraz, że stosowanie dawki 24 mg jest rzadko konieczne.

1

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Sirdalud MR u pacjentów w wieku poniżej18 lat jest ograniczone, dlatego nie zaleca się podawania tego produktu leczniczego w tej grupiepacjentów.

Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsze)

Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Sirdalud MR u osób w podeszłym wieku jestograniczone. Dlatego zaleca się rozpoczęcie leczenia od najniższej dawki i stopniowe zwiększaniedawki w zależności od tolerancji oraz skuteczności produktu leczniczego.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 25 ml/min) zaleca sięrozpoczynanie leczenia produktem leczniczym Sirdalud w postaci tabletek od dawki 2 mg raz nadobę. Stosowanie produktu leczniczego Sirdalud MR 6 mg w postaci kapsułki o zmodyfikowanymuwalnianiu jest przeciwwskazane, gdyż nie można zastosować odpowiedniej dawki ze względu nabrak możliwości podzielenia kapsułki Sirdalud MR. Dawkę należy zwiększać powoli, w zależności odtolerancji i skuteczności produktu leczniczego. W celu poprawy skuteczności produktu leczniczegoSirdalud zaleca się zwiększenie jednorazowej dawki dobowej, a następnie zwiększenie częstościpodawania produktu leczniczego.

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie produktu leczniczego Sirdalud MR u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Mimo, że produkt leczniczy Sirdalud MR w znacznym stopniu jest metabolizowany w wątrobie,informacje dotyczące tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktuleczniczego Sirdalud MR jest związane z odwracalnymi nieprawidłowościami w badaniach czynnościwątroby (patrz punkty 4.4 i 4.8). Produkt leczniczy Sirdalud MR należy stosować zachowującostrożność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a podczas rozpoczynanialeczenia stosować najmniejszą dawkę. Następnie, zwiększenie dawki powinno odbywać się zzachowaniem ostrożności i zależnie od tolerancji pacjenta.

Przerwanie leczenia

Jeśli konieczne jest przerwanie stosowania produktu leczniczego Sirdalud MR, dawkę należyzmniejszać stopniowo, szczególnie u pacjentów, którzy długotrwale otrzymywali duże dawkiproduktu leczniczego, w celu uniknięcia lub zminimalizowania ryzyka wystąpienia nadciśnieniatętniczego lub tachykardii z odbicia (patrz punkt 4.4).

4.3. Przeciwwskazania

 Ciężkie zaburzenie czynności wątroby, trwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz (trzy razy powyżej górnej granicy normy) (patrz punkt 5.2).

 Równoczesne stosowanie tyzanidyny z silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina lub cyprofloksacyna jest przeciwwskazane, gdyż może spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym ciężkie niedociśnienie tętnicze (patrz punkt 4.5). Stwierdzona nadwrażliwość na tyzanidynę lub jakąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Sirdalud MR z lekami powodującymi wydłużenie odstępu QT.

2

Inhibitory CYP

Jednoczesne stosowanie tyzanidyny z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 nie jest zalecane (patrzpunkty 4.3 i 4.5).

Niedociśnienie tętnicze

W trakcie leczenia tyzanidyną może wystąpić niedociśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8), które możewynikać również z interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami (inhibitorami CYP1A2 i (lub)lekami hipotensyjnymi) (patrz punkt 4.5). Obserwowano również ciężkie objawy niedociśnieniatętniczego, takie jak utrata przytomności lub zapaść naczyniowa.

Zespół z odstawienia

Po nagłym odstawieniu tyzanidyny, stosowanej przewlekle i (lub) w dużych dawkach i (lub)równocześnie z innymi lekami hipotensyjnymi, obserwowano nadciśnienie tętnicze i tachykardię zodbicia. W skrajnych przypadkach, nadciśnienie tętnicze z odbicia może prowadzić do udaru mózgu.Nie należy przerywać stosowania tyzanidyny w sposób nagły; produkt leczniczy należy odstawiaćstopniowo (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Z uwagi na fakt, że odnotowano przypadki zaburzenia czynności wątroby po stosowaniu tyzanidyny,ale rzadko w przypadku dawek dobowych mniejszych niż 12 mg, zaleca się przez pierwsze 4 miesiącecomiesięczne monitorowanie biochemicznych wskaźników czynności wątroby u pacjentówotrzymujących dawki 12 mg i większe, a także u pacjentów z klinicznymi objawami wskazującymi nazaburzenie czynności wątroby, takimi jak nudności niewiadomego pochodzenia, brak łaknienia lubuczucie zmęczenia. Leczenie produktem leczniczym Sirdalud MR należy przerwać jeśli aktywnośćaminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) w surowicyprzekracza trzykrotnie górną granicę normy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 25 ml/min)ogólnoustrojowa ekspozycja na tyzanidynę może zwiększyć się nawet 6-krotnie w porównaniu zpacjentami z prawidłową czynnością nerek. Z tego względu zaleca się rozpoczynanie leczeniaproduktem leczniczym Sirdalud w postaci tabletek od dawki 2 mg raz na dobę. Stosowanie produktuleczniczego Sirdalud MR 6 mg w postaci kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twardej jestprzeciwwskazane, gdyż nie można zastosować odpowiedniej dawki produktu leczniczego ze względuna niepodzielność kapsułek Sirdalud MR. Dawkę należy zwiększać powoli, w zależności od tolerancjii skuteczności produktu leczniczego. W celu poprawy skuteczności produktu leczniczego zaleca sięzwiększenie jednorazowej dawki dobowej produktu leczniczego w pierwszej kolejności, a następniezwiększenie częstości podawania produktu leczniczego.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Sirdalud MR łącznie z innymiinhibitorami CYP1A2. Stosowanie produktu łącznie z fluwoksaminą lub cyprofloksacyną jestprzeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Reakcje nadwrażliwości

W związku ze stosowaniem tyzanidyny zgłaszano występowanie reakcji nadwrażliwości, w tymanafilaksji, obrzęku naczynioruchowego, zapalenia skóry, wysypki, pokrzywki, świądu i rumienia.Zaleca się uważną obserwację pacjenta przez jeden do dwóch dni po podaniu pierwszej dawki. Jeśliwystąpi anafilaksja lub obrzęk naczynioruchowy ze wstrząsem anafilaktycznym lub trudnościami woddychaniu, leczenie produktem leczniczym Sirdalud MR należy natychmiast przerwać i wdrożyćodpowiednie leczenie.

3

Produkt leczniczy Sirdalud MR w postaci kapsułek zawiera sacharozę i dlatego nie powinien byćstosowany u pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy, niedoborem sacharazy-izomerazylub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Równoczesne podawanie leków, o których wiadomo że są inhibitorami CYP1A2 może zwiększaćstężenie tyzanidyny w osoczu krwi (patrz punkt 5.2). Zwiększone stężenie tyzanidyny w osoczu możepowodować objawy przedawkowania takie, jak wydłużenie odstępu QT (patrz również punkt 4.9).Równoczesne podawanie leków indukujących aktywność cytochromu CYP1A2 może powodowaćzmniejszenie stężenia tyzanidyny w osoczu (patrz punkt 5.2). Zmniejszone stężenie tyzanidyny wosoczu może zmniejszać działanie terapeutyczne produktu leczniczego Sirdalud MR.

Interakcje powodujące przeciwwskazanie stosowania

Równoczesne stosowanie tyzanidyny z fluwoksaminą lub cyprofloksacyną, inhibitorami izoenzymu1A2 układu cytochromu CYP450 u ludzi, jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie tyzanidynyz fluwoksaminą lub cyprofloksacyną spowodowało odpowiednio 33-krotne i 10-krotne zwiększeniepola pod krzywą AUC tyzanidyny (patrz punkt 4.3). Klinicznie znaczące i przedłużające sięniedociśnienie tętnicze może wywołać senność, zawroty głowy i zaburzenie czynnościpsychomotorycznych, łącznie ze śpiączką (patrz punkt 4.4).

Interakcje powodujące, że jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Równoczesne podawanie tyzanidyny z innymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak niektóre lekiprzeciwarytmiczne (amiodaron, meksyletyna, propafenon), cymetydyna, niektóre fluorochinolony(enoksacyna, pefloksacyn, cyprofloksacyna, norfloksacyna), rofekoksyb, doustne środkiantykoncepcyjne i tyklopidyna nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Równoczesne stosowanie tyzanidyny (w dużych dawkach) z innymi produktami leczniczymi (w tym zcyzaprydem, amitryptyliną oraz azytromycyną), które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, niejest zalecane.

Interakcje, które należy uwzględnić Leki hipotensyjne

Jednoczesne stosowanie tyzanidyny i leków hipotensyjnych, w tym leków moczopędnych, możebardzo rzadko wywołać niedociśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4) i bradykardię. U niektórychpacjentów, po nagłym odstawieniu tyzanidyny stosowanej równocześnie z lekami hipotensyjnymi,obserwowano występowanie nadciśnienia tętniczego i tachykardii z odbicia. W skrajnychprzypadkach, nadciśnienie tętnicze z odbicia może prowadzić do udaru mózgu (patrz punkty 4.4 i

4.8).

Ryfampicyna

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Sirdalud MR z ryfampicyną powoduje 50%zmniejszenie stężenia tyzanidyny. W związku z tym, leczenie ryfampicyną może spowodowaćzmniejszenie działania terapeutycznego produktu leczniczego Sirdalud MR, co u niektórychpacjentów może mieć znaczenie kliniczne. Należy unikać długotrwałego jednoczesnego podawaniaproduktu leczniczego i ryfampicyny lub ostrożnie dostosować (zwiększyć) dawkę produktuleczniczego.

Palenie papierosów

Stosowanie produktu leczniczego Sirdalud MR u mężczyzn palących papierosy (powyżej10 papierosów na dobę) powodowało 30% zmniejszenie ogólnoustrojowej ekspozycji na tyzanidynę.Długotrwałe leczenie produktem leczniczym Sirdalud MR u palących mężczyzn może wymagaćstosowania większych dawek niż zwykle stosowane.

4

Alkohol

Podczas leczenia produktem leczniczym Sirdalud MR należy ograniczyć lub unikać spożywaniaalkoholu, gdyż alkohol może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (np. działanieuspokajające lub niedociśnienie tętnicze). Alkohol może nasilać działanie hamujące produktuleczniczego Sirdalud MR na ośrodkowy układ nerwowy.

Możliwe interakcje

Leki uspokajające, nasenne (np. benzodiazepina lub baklofen) oraz inne produkty lecznicze takie, jakleki przeciwhistaminowe również mogą nasilić działanie sedatywne tyzanidyny.

Nie należy stosować produktu leczniczego Sirdalud MR podczas przyjmowania innych agonistówreceptorów alfa-2 adrenergicznych (takich jak klonidyna) z powodu potencjalnego addytywnegodziałania hipotensyjnego.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Podsumowanie ryzyka

Z uwagi na ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania u kobiet w ciąży, produktu leczniczegoSirdalud MR nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że korzyści terapeutyczne wyraźnieprzewyższają ryzyko (patrz punkt 5.3)

Dane z badań na zwierzętach

Badania zdolności rozrodczych szczurów i królików nie wykazały działania teratogennego. Uszczurów zastosowanie dawek 10 i 30 mg/kg mc./dobę spowodowało przedłużenie ciąży.Zaobserwowano zwiększoną przed- i pourodzeniową utratę potomstwa oraz opóźnienie rozwoju. Pozastosowaniu tych dawek, samice wykazywały wyraźne oznaki rozluźnienia mięśni oraz uspokojenia.W przeliczeniu na powierzchnię ciała dawki te stanowiły 2,2- oraz 6,7-krotność maksymalnej dawkizalecanej u ludzi, wynoszącej 0,72 mg/kg mc./dobę.

Karmienie piersią Podsumowanie ryzyka

Tyzanidyna przenika do mleka samic szczurów w niewielkim stopniu. Z powodu braku dostępnychdanych u ludzi, produktu leczniczego Sirdalud MR nie należy podawać kobietom karmiącym piersią.

Testy ciążowe

Zaleca się, by aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym wykonały test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Sirdalud MR.

Antykoncepcja

Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, że badania przeprowadzone na zwierzętachwykazały szkodliwy wpływ produktu leczniczego Sirdalud MR na rozwijający się płód. Zaleca się, byaktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczną antykoncepcję (metodą owskaźniku poczęć wynoszącym mniej niż 1%) podczas leczenia produktem leczniczym Sirdalud MR iprzez 1 dzień po zakończeniu jego stosowania.

Płodność

Dane z badań na zwierzętach

Nie stwierdzono zaburzeń płodności u samców szczurów po zastosowaniu dawki 10 mg/kg mc. nadobę oraz u samic szczurów po zastosowaniu dawki 3 mg/kg mc. na dobę. Płodność zostałazmniejszona u samców szczurów otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc. na dobę oraz u samic szczurówotrzymujących dawkę 10 mg/kg mc. na dobę. W przeliczeniu na masę ciała, dawki te stanowiły 6,7-oraz 2,2-krotność maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, wynoszącej 0,72 mg/kg mc. Po podaniu tych

5

dawek, zaobserwowano wpływ na zachowanie matki oraz objawy kliniczne, w tym wyraźne działanieuspokajające, utratę masy ciała oraz ataksję.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjenci, u których wystąpi uczucie senności, zawroty głowy lub inne objawy niedociśnieniatętniczego powinni unikać wykonywania czynności wymagających dużej koncentracji, takich jakprowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Działania niepożądane z badań klinicznych i raportów spontanicznych (Tabela 1) uporządkowane sązgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W każdej grupie układów i narządów, działanianiepożądane produktu leczniczego pogrupowano według częstości, rozpoczynając od najczęściejwystępujących i stosując następujące określenia: bardzo często ( 1/10), często (1/100 do < 1/10),niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000),częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupiedziałania niepożądane zostały wymienione według zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 1

Zaburzenia psychiczne

Często: bezsenność, zaburzenia snu Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: uczucie senności, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Zaburzenia serca

Niezbyt często: bradykardia Zaburzenia naczyniowe

Często: niedociśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, suchość błony śluzowej jamy ustnejCzęsto: nudności Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często: osłabienie mięśniZaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: zmęczenie

Badania diagnostyczne

Często: zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, zwiększenie aktywności

aminotransferaz

Po zastosowaniu małych dawek, zalecanych m.in. w celu złagodzenia bolesnych skurczówmięśniowych, działania niepożądane takie jak uczucie senności, zmęczenie, zawroty głowy, suchośćbłony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, nudności, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zwiększenie aktywności aminotransferaz miały zwykle przebieg łagodny i przemijający.

Po podaniu większych dawek, zalecanych w celu leczenia wzmożonego napięcia mięśni, działanianiepożądane, które notowano po zastosowaniu małych dawek występowały częściej i były bardziejnasilone, ale rzadko miały na tyle ciężki przebieg aby konieczne było odstawienie produktuleczniczego.

Ponadto, mogą wystąpić następujące działania niepożądane: wydłużenie odcinka QT i torsade depointes, niedociśnienie tętnicze, bradykardia, osłabienie mięśni, bezsenność, zaburzenia snu, omamy iostre zapalenie wątroby.

6

Działania niepożądane odnotowane w zgłoszeniach spontanicznych i przypadkach opisanych wliteraturze fachowej (częstość nieznana)

Niżej wymienione działania niepożądane były obserwowane w okresie po wprowadzeniu produktuleczniczego Sirdalud MR do obrotu, na podstawie zgłoszeń spontanicznych i przypadków opisanychw literaturze fachowej. Ponieważ działania te były zgłaszane na zasadzie dobrowolności w populacji oniepewnej liczebności i podlegały wpływowi innych czynników, nie można rzetelnie oszacować ichczęstości (dlatego częstość tę określa się jako nieznaną). Działania niepożądane zostały wymienionezgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

Tabela 2 Działania niepożądane odnotowane w zgłoszeniach spontanicznych i przypadkach opisanych w literaturze fachowej (częstość nieznana)

Zaburzenia układu

immunologicznego:

Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk

naczynioruchowy i pokrzywka

Zaburzenia psychiczne: Omamy, stan splątania

Zaburzenia układu nerwowego: Zawroty głowy pochodzenia obwodowego, dyzartria

Zaburzenia naczyniowe: Omdlenia

Zaburzenia oka: Nieostre widzenie

Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha, wymioty

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych:

Zapalenie wątroby, niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Świąd, wysypka

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej:

Wysypka, rumień, świąd, zapalenie skóry

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania:

Osłabienie, zespół z odstawienia

Zespół z odstawienia

Po nagłym odstawieniu tyzanidyny, obserwowano nadciśnienie tętnicze i tachykardię z odbicia. Wskrajnych przypadkach, nadciśnienie tętnicze z odbicia może prowadzić do udaru mózgu (patrzpunkty 4.4 i 4.5).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

7

W nielicznych doniesieniach dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Sirdalud MRopisywano całkowite wyzdrowienie po zastosowaniu leczenia (opisywano przypadek pacjenta, któryzażył 400 mg produktu leczniczego).

Objawy: nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes, zawroty głowy, senność, zwężenie źrenic, niepokój, zespół zaburzeń oddechowych, śpiączka.

Leczenie: zaleca się usunięcie zażytego produktu leczniczego poprzez wielokrotne podawanie dużychdawek węgla aktywowanego. Wymuszona diureza powinna przyspieszyć eliminację produktuleczniczego. Dalsze leczenie powinno mieć charakter objawowy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: środki zwiotczające mięśnie Kod ATC: M03BX02

Mechanizm działania

Tyzanidyna jest działającym ośrodkowo lekiem zwiotczającym mięśnie szkieletowe. Głównymmiejscem jej działania jest rdzeń kręgowy, gdzie jak wskazują dane, hamuje uwalnianieaminokwasów pobudzających receptory N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) poprzez stymulację presynaptycznych receptorów 2. Zahamowanie odpowiedzialnego za nadmierne napięcie mięśniprzewodnictwa sygnałów polisynaptycznych na poziomie rdzeniowych neuronów wstawkowychprowadzi do zmniejszenia wzmożonego napięcia mięśni. Poza właściwościami zwiotczającymimięśnie, tyzanidyna wywiera również umiarkowane, ośrodkowe działanie przeciwbólowe.

Działanie farmakodynamiczne

Sirdalud MR jest skuteczny zarówno w ostrych bolesnych skurczach mięśni, jak i w przewlekłejspastyczności pochodzenia rdzeniowego lub mózgowego. Produkt leczniczy zmniejsza opór mięśnitowarzyszący ruchom biernym, zmniejsza wzmożone napięcie mięśni i klonus, a także możezwiększyć siłę mięśni zależną od woli.

Działanie przeciwskurczowe (mierzone skalą Ashworth i testem wahadła) oraz działania niepożądane(częstość akcji serca i ciśnienie krwi) produktu leczniczego Sirdalud MR związane są ze stężeniemtyzanidyny w osoczu.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Tyzanidyna wchłania się szybko i prawie całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu pookoło 1 godzinie od przyjęcia produktu leczniczego. Średnia dostępność biologiczna tabletki wynosiokoło 34% (współczynnik zmienności CV = 38%) w związku ze znacznym efektem pierwszegoprzejścia. Średnie maksymalne stężenie tyzanidyny w osoczu (Cmax) wynosiło odpowiednio12,3 ng/ml (współczynnik zmienności CV = 10%) i 15,6 ng/ml (współczynnik zmienności CV = 13%)po pojedynczym i wielokrotnym podaniu dawki 4 mg.

Równoczesne przyjmowanie pokarmu nie ma istotnego wpływu na profil farmakokinetycznytyzanidyny (w postaci tabletek 4 mg lub kapsułek MR 12 mg). Pomimo iż wartość Cmax jest o jednątrzecią większa po podaniu tabletki po spożyciu pokarmu, faktowi temu nie przypisuje się znaczeniaklinicznego. Nie wywiera to również istotnego wpływu na wchłanianie (AUC).

8

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi po dożylnym podaniu leku wynosi

2,6 l/kg mc. (współczynnik zmienności CV = 21%). Lek wiąże się w 30% z białkami osocza.

Biotransformacja/Metabolizm

Wykazano, że produkt leczniczy podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w wątrobie (wok. 95%). Tyzanidyna jest in vitro głównie metabolizowana przez cytochrom P450 1A2. Metabolitysą nieaktywne.

Eliminacja

Tyzanidyna ulega eliminacji z krążenia układowego ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacjiwynoszącym od 2 do 4 godzin. Produkt leczniczy wydalany jest głównie przez nerki (około 70%dawki) w postaci metabolitów. Jedynie około 4,5% leku jest wydalana w postaci niezmienionej.

Liniowość

Farmakokinetyka tyzanidyny, w przedziale dawek od 1 mg do 20 mg ma charakter liniowy.

Biodostępność postaci MR (kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde)Wynikiem spowolnionego uwalniania tyzanidyny z kapsułek Sirdalud MR po pojedynczym podaniujest korzystniejszy profil farmakokinetyczny, na skutek uniknięcia dużych stężeń początkowych orazutrzymywania się terapeutycznych stężeń osoczowych przez 24 godziny w porównaniu z produktemleczniczym Sirdalud 4 mg w postaci tabletek, podawanych 3 razy na dobę. Maksymalne średniestężenia osoczowe osiągane w ciągu około 8,5 godziny stanowią w przybliżeniu połowę stężeń(6,6 ng/ml, współczynnik zmienności CV = 5%), uzyskiwanych podczas stosowania porównywalnychdawek dobowych produktu leczniczego Sirdalud 4 mg, w postaci tabletek podawanych 3 razy na dobę(patrz punkt Wchłanianie), podczas gdy całkowita dobowa ekspozycja na produkt leczniczy nie ulegazmianie.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 25 ml/min). Maksymalne stężenia osoczowe sądwukrotnie większe niż stężenia stwierdzane u zdrowych ochotników, a okres półtrwania w fazieeliminacji ulega wydłużeniu do około 14 godzin, co powoduje znaczne (około 6-krotne) zwiększeniewartości AUC (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specyficznych badań w tej grupie pacjentów. Ponieważ tyzanidyna w znacznymstopniu jest metabolizowana w wątrobie przez enzym CYP1A2, zaburzenia czynności wątroby mogązwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na produkt leczniczy. Stosowanie produktu leczniczegoSirdalud MR u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane.

Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze)

Dane farmakokinetyczne dotyczące tej grupy pacjentów są ograniczone.

Płeć

Płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę tyzanidyny.

Pochodzenie etniczne

Wpływ wrażliwości etnicznej oraz rasy na farmakokinetykę tyzanidyny nie był badany.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

9

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychtoksyczności po podaniu wielokrotnym, mutagenności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnegozagrożenia dla człowieka.

Toksyczność po podaniu dawki pojedynczej

Ostra toksyczność tyzanidyny jest niewielka. Obserwowano objawy przedawkowania związane zdziałaniem farmakologicznym produktu leczniczego.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W 13-tygodniowym badaniu toksyczności leku podawanego doustnie szczurom, które otrzymywałyśrednie dawki dobowe 1,7 mg/kg mc., 8 mg/kg mc. oraz 40 mg/kg mc., obserwowano głównie objawyzwiązane z pobudzeniem ośrodkowego układu nerwowego (np. pobudzenie ruchowe, agresję, drżenieoraz drgawki). Objawy te pojawiały się głównie po zastosowaniu największych dawek leku.

Zmiany w EKG oraz wpływ na ośrodkowy układ nerwowy były obserwowane po podaniu dawekdobowych 1 mg/kg mc. i większych, podawanych psom podczas 13-tygodniowego badania zzastosowaniem dawek dobowych 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. oraz 3 mg/kg mc. w postaci kapsułekoraz podczas 52-tygodniowego badania z zastosowaniem dawek dobowych 0,15 mg/kg mc., 0,45mg/kg mc. i 1,5 mg/kg mc. Uzyskane działanie farmakologiczne było nadmierne. Przemijającezwiększenie aktywności AlAT, obserwowane po podaniu dawek dobowych 1 mg/kg mc. i większych,nie miało odzwierciedlenia w wynikach badań histopatologicznych, ale wskazuje na to, że wątrobajest narządem potencjalnie zagrożonym.

Działanie rakotwórcze i mutagenność

Badania in vitro, in vivo oraz próby cytogenetyczne nie wykazały mutagennego działania produktuleczniczego. Nie obserwowano działania rakotwórczego produktu leczniczego u szczurów i myszyotrzymujących dawki, odpowiednio, do 9 mg/kg mc./dobę i do 16 mg/kg mc./dobę w pożywieniu.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania zdolności rozrodczych przeprowadzone u szczurów po podaniu dawki 3 mg/kg mc. na dobęoraz u królików po podaniu dawki 30 mg/kg mc. na dobę nie wykazały działania teratogennego.Zastosowanie dawek wynoszących 10 mg i 30 mg/kg mc. na dobę spowodowało u samic szczurówprzedłużenie ciąży. Zaobserwowano zwiększoną przed- i pourodzeniową utratę potomstwa orazopóźnienie rozwoju. Po zastosowaniu tych dawek, samice wykazywały wyraźne oznaki rozluźnieniamięśni oraz uspokojenia.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Etyloceluloza, szelak, talk, skrobia kukurydzianaSacharoza, ziarenka o składzie: sacharoza oraz skrobia kukurydzianaPowłoka twardej kapsułki żelatynowej:

tytanu dwutlenek, żelatyna, Nadruk:

żelaza tlenek czarny, tytanu dwutlenek, szelak, amonowy wodorotlenek.

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3. Okres ważności

10

3 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30ºC.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowanie zawiera 3 blistry z folii PVC/PVDC/Al lub PVC/PE/PVDC/Al po 10 kapsułek, wtekturowym pudełku albo 1 blister z folii PVC/PVDC/Al lub PVC/PE/PVDC/Al po 10 kapsułek wtekturowym pudełku.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez szczególnych wymagań

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Novartis Poland Sp. z o.o.ul. Marynarska 15 02-674 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr R/6714

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04 czerwca 1996 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27 czerwca 2011

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

11