CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Spiriva Respimat, 2,5 mikrograma/dawkę odmierzoną, roztwór do inhalacji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna dawka odmierzona zawiera 2,5 mikrograma tiotropium (na jedną dawkę leczniczą składają siędwa rozpylenia), co odpowiada 3,124 mikrogramom jednowodnego bromku tiotropiowego.Dawka odmierzona jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do inhalacji

Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

POChP

Tiotropium jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

Astma

Produkt leczniczy Spiriva Respimat jest wskazany jako dodatkowy lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z ciężką astmą, u których wystąpiłojedno lub więcej ciężkich zaostrzeń choroby w ostatnim roku (patrz punkty 4.2 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i stosować jedynie w inhalatorze Respimat (patrz punkt 4.2). Dwa rozpylenia z inhalatora Respimat odpowiadają jednej dawce leczniczej.Dawką zalecaną dla dorosłych jest 5 mikrogramów tiotropium podawane jako dwa rozpyleniaz inhalatora Respimat, raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia.

Nie należy przekraczać zalecanej dawki.

W leczeniu astmy pełne korzyści terapeutyczne będą widoczne po przyjęciu kilku dawek produktu leczniczego. U dorosłych pacjentów z ciężką astmą, tiotropium powinno być stosowane jakouzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (≥ 800 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawkainnego wziewnego kortykosteroidu) i co najmniej jednego leku kontrolującego.

1

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min, patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Astma

Zalecana dawka dla pacjentów w wieku od 6 do 17 lat wynosi 5 mikrogramów tiotropium podawanych jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat raz na dobę, o tej samej porze.

U młodzieży (w wieku 12-17 lat) z ciężką astmą tiotropium powinno być stosowane jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (> 800 - 1600 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) i jednego leku kontrolującego lub jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (400 - 800 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnegokortykosteroidu) z dwoma lekami kontrolującymi.

U dzieci (w wieku 6-11 lat) z ciężką astmą tiotropium powinno być stosowane jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (> 400 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) i jednego leku kontrolującego lub jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (200 - 400 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) z dwomalekami kontrolującymi.

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat u dzieci w wieku 6-17 lat z umiarkowaną astmą. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dostępne obecnie dane opisano w punktach 5.1 i 5.2, jednakże nie można określić zalecanego dawkowania.

POChP

Stosowanie produktu Spiriva Respimat u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe.

Mukowiscydoza

Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Sposób podawania

W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowanypracownik służby zdrowia powinien poinstruować pacjenta, jak używać inhalator.

Instrukcja dla pacjenta dotycząca przygotowania do stosowania i obsługi inhalatora

Wstęp

Spiriva Respimat (bromek tiotropiowy). Należy zapoznać się z poniższą Instrukcją Użycia przed rozpoczęciem stosowania Spiriva Respimat. Dzieci powinny stosować produkt leczniczy Spiriva Respimat z pomocą dorosłych.

Ten inhalator należy stosować tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek

uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ.

2

• Jeżeli inhalator Spiriva Respimat nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno

rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi.

• Jeżeli inhalator Spiriva Respimat nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do pierwszego użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy.

• Nie dotykać elementu przekłuwającego we wnętrzu przezroczystej podstawy.

Jak dbać o inhalator Spiriva Respimat

Czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczkąbądź chusteczką, co najmniej raz na tydzień.

Żadna mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora Spiriva Respimat.

W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora Spiriva Respimat wilgotną ściereczką.

Kiedy wymienić inhalator Spiriva Respimat na nowy

• Inhalator Spiriva Respimat zawiera 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych), jeżeli jest stosowany zgodnie z zaleceniami (dwa rozpylenia raz na dobę).

• Wskaźnik dawki pokazuje, ile w przybliżeniu pozostało leku.• Gdy wskaźnik dawki osiągnie czerwony obszar na skali, pacjent powinien zgłosić się do lekarza, który wypisze receptę na nowy inhalator Spiriva Respimat; oznacza to, że leku wystarczy na około 7 dni (14 rozpyleń).

• Kiedy wskaźnik dawki osiągnie koniec czerwonej skali, inhalator Spiriva Respimat zablokuje się automatycznie – nie można uzyskać więcej dawek. Od tego momentu przezroczystej podstawy urządzenia nie będzie można już obracać.

• Inhalator Spiriva Respimat należy wyrzucić po trzech miesiącach od momentu przygotowania go do pierwszego użycia, nawet jeżeli lek nie został całkowicie zużyty, lub nie został użyty w ogóle.

3

Przygotowanie do pierwszego użycia

1. Zdejmij przezroczystą podstawę• Trzymaj wieczko zamknięte.• Naciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy.

2. Włóż wkład z lekiem

• Wprowadź wąską końcówkę wkładu

z lekiem do inhalatora.

• Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu gdy wkład wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia.

• Nie należy wyjmować wkładu z lekiem po jego umieszczeniu w inhalatorze.

3. Nałóż z powrotem przezroczystą

podstawę

• Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia. • Nie należy zdejmować przezroczystej podstawy po jej nałożeniu.

4. Obróć

• Trzymaj wieczko zamknięte.• Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu).

5. Otwórz

• Odchyl wieczko do pełnego otwarcia.

6. Naciśnij

• Skieruj inhalator ku dołowi w stronę

ziemi.

• Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. • Zamknij wieczko.

• Powtarzaj czynności opisane

w punktach 4 - 6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki.

• Po pojawieniu się mgiełki, powtórz

4

czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie.

Inhalator jest teraz gotowy do użycia.Powyższe czynności nie wpływają nailość dostępnych dawek. Po przygotowaniu inhalator będzie w staniedostarczyć 60 rozpyleń (30 dawek).

Codzienne używanie

OBROĆ

• Trzymaj wieczko zamknięte.

• OBRÓĆ przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu).

OTWÓRZ

• ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia.

NACIŚNIJ

• Wykonaj powolny i pełny wydech. • Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła.

• Podczas wykonywania powolnego i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ przycisk uwolnienia dawki i kontynuuj wdech powoli, tak długo jak nie sprawia to dyskomfortu.• Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu. • Powtórz punkty Obróć, Otwórz, Naciśnij w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń.

• Zamknij wieczko do ponownego użycia

inhalatora.

5

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na bromek tiotropiowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienionąw punkcie 6.1, atropinę lub jej pochodne takie jak ipratropium, czy oksytropium.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Bromku tiotropiowego jako leku rozszerzającego oskrzela przeznaczonego do stosowania raz na dobę w terapii podtrzymującej, nie należy stosować jako początkowego leczenia ostrych napadów skurczuoskrzeli lub w celu doraźnego złagodzenia ostrych objawów choroby. W przypadku wystąpieniaostrego napadu skurczu oskrzeli należy zastosować szybko działającego β2-agonistę.

Produktu Spiriva Respimat nie należy stosować w leczeniu astmy jako monoterapii. Pacjentówz astmą należy pouczyć, aby po rozpoczęciu stosowania produktu Spiriva Respimat nie przerywalistosowania leków przeciwzapalnych, tj. wziewnych kortykosteroidów, nawet jeśli nastąpi poprawa ichstanu zdrowia.

Po zastosowaniu bromku tiotropiowego w roztworze do inhalacji, mogą wystąpić natychmiastowereakcje nadwrażliwości.

Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne, podczas stosowania bromku tiotropiowego, należyzachować ostrożność u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołukrokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego.

Leki stosowane wziewnie mogą powodować odruchowy skurcz oskrzeli.

Tiotropium należy stosować ostrożnie u osób z przebytym niedawno zawałem serca (< 6 miesięcy); jakąkolwiek niestabilną czy zagrażającą życiu arytmią lub arytmią wymagającą interwencji, lubzmianą terapii lekowej w ciągu ostatniego roku; hospitalizacją z powodu niewydolności serca (klasaNYHA III lub IV) przebytą w ciągu ostatniego roku. Tacy pacjenci zostali wyłączeni z badańklinicznych, gdyż antycholinergiczny mechanizm działania leku może mieć wpływ na powyższe stany.

Ponieważ stężenie leku w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), bromek tiotropiowy należy stosować jedynie wtedy, gdy spodziewana korzyść dlapacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia dotyczącegostosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt

5.2).

Nie wolno dopuścić, aby podczas inhalacji bromek tiotropiowy dostał się do oczu. Pacjenta należyuprzedzić, że może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątemprzesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódkiwokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów jednocześnie z zaczerwienieniem oczuwywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpieniaktóregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien przerwać stosowanie bromku tiotropiowegoi niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą.

Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie stosowania leków przeciwcholinergicznych, może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów.

Bromku tiotropiowego nie należy stosować częściej niż jeden raz na dobę (patrz punkt 4.9).

Produkt Spiriva Respimat nie jest zalecany do stosowania w mukowiscydozie. W przypadkustosowania u pacjentów chorych na mukowiscydozę, Spiriva Respimat może nasilić objawypodmiotowe i przedmiotowe mukowiscydozy (np. ciężkie działania niepożądane, zaostrzenia płucnei zakażenia układu oddechowego).

6

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji leku, podawanie bromku tiotropiowego równocześnie z innymi lekami często stosowanymi w leczeniu POChP i astmy, takimi jak:sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela, metyloksantyny, steroidy doustne i wziewne, lekiprzeciwhistaminowe, leki mukolityczne, leki przeciwleukotrienowe, kromony, leki anty-IgE, niepowodowało wystąpienia interakcji lekowych.

Nie stwierdzono, by stosowanie długo działających beta-agonistów (ang. long-acting beta-agonists, LABA) lub glikokortykosteroidów wziewnych (ang. inhaled corticosteroids, ICS) wpływało na zmianę ekspozycji na tiotropium.

Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego i innych leków zawierających substancje o działaniuprzeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym ich jednoczesne stosowanie nie jestzalecane.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Istnieje bardzo ograniczona liczba danych dotyczących stosowania tiotropium u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję po dawkach mających znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności należy unikać stosowania produktu Spiriva Respimat podczas ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bromek tiotropiowy przenika do mleka matki. Pomimo, że wyniki badańprzeprowadzonych na gryzoniach wskazują, że tylko niewielkie ilości bromku tiotropiowego przenikają do mleka matki, stosowanie produktu leczniczego Spiriva Respimat w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Bromek tiotropiowy jest substancją o długim działaniu. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią, bądź też o kontynuowaniu lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające ze stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat.

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu tiotropium na płodność. Badanie przedkliniczne z zastosowaniem tiotropium nie wykazało szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Wystąpienie zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia może mieć wpływna zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Większość wymienionych działań niepożądanych związana jest z przeciwcholinergicznymiwłaściwościami bromku tiotropiowego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są nanieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działaniach przypisanychtiotropium), zaobserwowanych w grupie przyjmującej tiotropium na podstawie łącznej analizy7 badań klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów chorych na POChP (3 282pacjentów) oraz 12 badań klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów dorosłych oraz

7

dzieci i młodzieży chorych na astmę (1 930 pacjentów) z okresami leczenia wynoszącymi od 4 tygodni do 1 roku.

Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko(≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów

(wg terminologii MedDRA)

Częstość występowania

POChP

Częstość występowania

Astma

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Odwodnienie Częstość nieznana Częstość nieznana

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy Niezbyt często Niezbyt częstoBól głowy Niezbyt często Niezbyt częstoBezsenność Rzadko Niezbyt często

Zaburzenia oka

Jaskra Rzadko Częstość nieznanaZwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe Rzadko Częstość nieznanaNiewyraźne widzenie Rzadko Częstość nieznana

Zaburzenia serca

Migotanie przedsionków Rzadko Częstość nieznanaKołatanie serca Rzadko Niezbyt częstoCzęstoskurcz nadkomorowy Rzadko Częstość nieznanaTachykardia Rzadko Częstość nieznana

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Kaszel Niezbyt często Niezbyt częstoZapalenie gardła Niezbyt często Niezbyt częstoDysfonia Niezbyt często Niezbyt częstoKrwawienie z nosa Rzadko RzadkoSkurcz oskrzeli Rzadko Niezbyt częstoZapalenie krtani Rzadko Częstość nieznanaZapalenie zatok Częstość nieznana Częstość nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit

Suchość błony śluzowej jamy ustnej Często Niezbyt częstoZaparcia Niezbyt często RzadkoKandydoza jamy ustnej i gardła Niezbyt często Niezbyt częstoDysfagia Rzadko Częstość nieznanaChoroba refluksowa przełyku Rzadko Częstość nieznanaPróchnica zębów Rzadko Częstość nieznanaZapalenie dziąseł Rzadko RzadkoZapalenie języka Rzadko Częstość nieznanaZapalenie jamy ustnej Częstość nieznana RzadkoNiedrożność jelit, w tym porażenna Częstość nieznana Częstość nieznananiedrożność jelit

Nudności Częstość nieznana Częstość nieznana

8

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Częstość występowania(wg terminologii MedDRA) POChP AstmaZaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego

Wysypka Niezbyt często Niezbyt częstoŚwiąd Niezbyt często RzadkoObrzęk naczynioruchowy Rzadko RzadkoPokrzywka Rzadko RzadkoZakażenie skóry, owrzodzenie skóry Rzadko Częstość nieznanaSucha skóra Rzadko Częstość nieznanaNadwrażliwość (w tym reakcje Częstość nieznana Rzadkonatychmiastowe)

Reakcje anafilaktyczne Częstość nieznana Częstość nieznana

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

i tkanki łącznej

Obrzęk stawów Częstość nieznana Częstość nieznana

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zatrzymanie moczu Niezbyt często Częstość nieznanaBolesne lub utrudnione oddawanie Niezbyt często Częstość nieznanamoczu

Zakażenie dróg moczowych Rzadko Rzadko

Opis wybranych działań niepożądanych

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów chorych na POChP częstoobserwowanymi działaniami niepożądanymi były działania niepożądane związanez przeciwcholinergicznym działaniem produktu leczniczego Spiriva Respimat, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, która występowała u około 2,9% pacjentów. U pacjentów chorych na astmę częstość występowania suchości błony śluzowej jamy ustnej wynosiła 0,83%.

W 7 badaniach klinicznych z udziałem pacjentów chorych na POChP suchość błony śluzowej jamyustnej była przyczyną przerwania leczenia u 3 spośród 3 282 (0,1%) pacjentów przyjmujących tiotropium. W 12 badaniach klinicznych z udziałem pacjentów chorych na astmę (1 930 pacjentów)nie wystąpiły przypadki przerwania leczenia z powodu suchości błony śluzowej jamy ustnej.

Do ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktuleczniczego należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit orazzatrzymanie moczu.

Dzieci i młodzież

Dane bezpieczeństwa obejmują 560 dzieci i młodzieży (296 pacjentów w wieku 1 do 11 lat i 264pacjentów w wieku 12 do 17 lat) z 5 kontrolowanych placebo badań klinicznych z okresami leczeniawynoszącymi od 12 tygodni do jednego roku. Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży są podobne jak u dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów

Działanie przeciwcholinergiczne produktu może nasilać się z wiekiem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

9

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa,tel: + 48 22 492 13 01, faks: + 48 22 492 13 09; e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Podawanie dużych dawek bromku tiotropiowego może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem leku.

Jednakże, po podaniu zdrowym ochotnikom do 340 mikrogramów bromku tiotropiowegow pojedynczej dawce wziewnej nie zaobserwowano niepożądanych działań związanychz ogólnoustrojowym działaniem przeciwcholinergicznym. Dodatkowo, po zastosowaniu u zdrowychochotników tiotropium w postaci roztworu do inhalacji w dawce do 40 mikrogramów na dobę przez 14 dni, poza suchością błony śluzowej jamy ustnej i gardła i suchością błony śluzowej nosa oraz znacznie zmniejszonym wydzielaniem śliny począwszy od siódmego dnia, nie zanotowano istotnych działań niepożądanych.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne, kod ATC: R03B B04

Mechanizm działania

Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych.Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (odM1 do M5). W drogach oddechowych bromek tiotropiowy wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego mieszczą się w dopuszczalnym zakresie.

Działanie farmakodynamiczne

Bardzo powolna dysocjacja cząsteczki tiotropium w szczególności od receptorów M3, ujawnia się w postaci istotnie dłuższego okresu połowicznej dysocjacji w porównaniu z ipratropium. Dysocjacja tiotropium od receptorów M2 jest szybsza niż w przypadku receptorów M3, czego przejawemw czynnościowych badaniach in vitro była (kinetycznie zależna) selektywność w stosunku do podtypureceptora M3 względem M2. Duża siła działania, bardzo wolna dysocjacja od receptora i wybiórczość po miejscowym podaniu wziewnym znalazły swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci istotnego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP i astmą.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w POChP

Program III fazy badań klinicznych obejmował dwa roczne, dwa 12-tygodniowe i dwa 4-tygodniowebadania z randomizacją i z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 2901 pacjentów z POChP (1038otrzymywało tiotropium w dawce 5 µg).

Program roczny obejmował dwa badania kontrolowane placebo. Dwa 12-tygodniowe badania były kontrolowane zarówno leczeniem aktywnym ipratropium, jak i placebo.

We wszystkich sześciu badaniach oceniano czynność płuc. Dodatkowo w dwóch rocznych badaniachoceniano istotne dla zdrowia wskaźniki: duszność, jakość życia związaną ze stanem zdrowia i wpływna zaostrzenia choroby.

10

Badania kontrolowane placebo

Czynność płuc

Tiotropium w postaci roztworu do inhalacji w pojedynczej dawce dobowej pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV1 i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki, w porównaniu do placebo (średnia poprawa FEV1 30 minut po podaniu: 0,113 litrów; 95% przedział ufności (CI): 0,102do 0,125 litrów, p<0,0001).

Poprawa czynności płuc w stanie stacjonarnym utrzymywała się przez 24 godziny w porównaniu do placebo (średnia poprawa FEV1: 0,122 litrów; 95% CI: 0,106 do 0,138 litrów, p<0,0001).Stan stacjonarny został osiągnięty w ciągu jednego tygodnia.

Podanie produktu leczniczego Spiriva Respimat powodowało istotną poprawę porannychi wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), uzyskanych na podstawiecodziennych zapisów prowadzonych przez pacjenta, w porównaniu z placebo (średnia poprawa PERF:poprawa w godzinach porannych 22 l/min; 95% CI: 18 do 55 l/min, p<0,0001; poprawa w godzinachwieczornych 26 l/min; 95% CI: 23 do 30 l/min, p<0,0001). Stosowanie produktu leczniczego SpirivaRespimat zmniejszyło konieczność stosowania doraźnie leku rozszerzającego oskrzela w porównaniuz placebo (średnie zmniejszenie stosowania leku doraźnego: 0,66 przypadków/dobę, 95% CI: 0,51 do0,81 przypadków na dobę, p<0,0001).

Rozszerzające oskrzela działanie produktu leczniczego Spiriva Respimat utrzymywało się przez okres jednego roku terapii bez objawów tolerancji.

Duszność, jakość życia związana ze stanem zdrowia, zaostrzenia POChP w badaniach

długoterminowych (trwających rok)

Duszność

Produkt leczniczy Spiriva Respimat powodował znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością (jak oceniono z zastosowaniem Transition Dyspnoea Index) w porównaniu z placebo (średnia poprawa 1,05 jednostek; 95% CI: 0,73 do 1,38 jednostek, p<0,0001). Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia.

Jakość życia związana ze stanem zdrowia

Średnia poprawa jakości życia w ocenie pacjenta (oceniana za pomocą kwestionariusza St. George’sRespiratory Questionnaire), przeprowadzona na końcu dwóch rocznych badań wyniosła 3,5 jednostki(95 % CI: 2,1 do 4,9, p<0,0001) dla produktu leczniczego Spiriva Respimat w porównaniu z placebo.Zmiana o 4 jednostki jest uznawana za istotną klinicznie.

Zaostrzenia POChP

W trzech rocznych badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próbyz randomizacją i kontrolą placebo stosowanie produktu Spiriva Respimat powodowało istotne zmniejszenie ryzyka zaostrzeń POChP w porównaniu do placebo. Zaostrzenia w przebiegu POChP zdefiniowano jako „zespół co najmniej dwóch zdarzeń/objawów ze strony układu oddechowego, trwających 3 dni lub dłużej i wymagających zmiany leczenia (przepisanie antybiotyków i (lub) kortykosteroidów działających ogólnie i (lub) znacząca zmiana w zakresie przepisanych leków działających na układ oddechowy)”. Stosowanie produktu Spiriva Respimat powodowało zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu zaostrzenia POChP (istotnie w dużym i posiadającym odpowiednią moc statystyczną badaniu dotyczącym zaostrzeń).

Analiza zbiorcza wyników dwóch badań fazy III i oddzielna analiza dodatkowego badania zaostrzeń została przedstawiona w Tabeli 1. Pacjenci mogli jednocześnie stosować wszystkie leki działające na układ oddechowy, tzn. leki z grupy szybko działających beta-agonistów, kortykosteroidy wziewnei ksantyny, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych i długo działających beta-agonistów. W badaniu dotyczącym zaostrzeń dodatkowo dozwolone było jednoczesne stosowanie długo działających beta-agonistów.

11

Tabela 1: Statystyczna analiza zaostrzeń POChP i hospitalizacji z powodu zaostrzeń POChP u pacjentów z umiarkowanym do bardzo ciężkiego stadium POChP

Badanie Punkt końcowy Spiriva Placebo Zmniejszenie Wartość p(NSpiriva, Respimat ryzyka w %Nplacebo) (95% CI)aRoczne Liczba dni do wystąpienia 160a 86a 29 <0,0001bbadania fazy pierwszego zaostrzenia (16 do 40)bIII, POChP

analiza Średni wskaźnik częstości 0,78c 1,00c 22 0,002czbiorcza zaostrzeń na pacjentorok (8 do 33)cwynikówd Czas do pierwszej 25 0,20b hospitalizacji z powodu (-16 do 51)b

(670, 653) zaostrzenia POChP

Średni wskaźnik częstości 0,09 c 0,11 c 20 0,096 c hospitalizacji z powodu (-4 do 38) c

zaostrzenia na pacjentorok

Roczne Liczba dni do wystąpienia 169a 119a 31 <0,0001bbadanie fazy pierwszego zaostrzenia (23 do 37)bIIIb POChP

dotyczące Średni wskaźnik częstości 0,69c 0,87c 21 <0,0001czaostrzeń zaostrzeń na pacjentorok (13 do 28)c Czas do pierwszej 27 0,003b(1939, hospitalizacji z powodu (10 do 41)b1953) zaostrzenia POChP

Średni wskaźnik częstości 0,12c 0,15c 19 0,004c hospitalizacji z powodu (7 do 30)c

zaostrzenia na pacjentorok

a Czas do pierwszego zdarzenia: liczba dni leczenia, po upływie których u 25% pacjentów wystąpiłoprzynajmniej jedno zaostrzenie POChP / hospitalizacja z powodu zaostrzenia POChP. W badaniu Au 25% pacjentów przyjmujących placebo zaostrzenie wystąpiło do 112. dnia, podczas gdyw przypadku produktu Spiriva Respimat u 25% pacjentów zaostrzenie wystąpiło do 173. dnia(p=0,09); w badaniu B u 25% pacjentów przyjmujących placebo zaostrzenie wystąpiło do 74. dnia,podczas gdy w przypadku produktu Spiriva Respimat 25% pacjentów miało zaostrzenie do 149. dnia(p<0,0001).

b Wskaźniki ryzyka oszacowano za pomocą metody proporcjonalnego hazardu Coxa. Procentowy

wskaźnik zmniejszenia ryzyka wynosi 100 (1 – wskaźnik ryzyka).

c Regresja Poissona. Wskaźnik zmniejszenia ryzyka wynosi 100 (1 – wskaźnik częstości).d Zbiorczą analizę określono podczas planowania badań. W oddzielnych analizach dwóch rocznych badań punkty końcowe dotyczące zaostrzeń uległy istotnej poprawie.

Długoterminowe, aktywnie kontrolowane badanie tiotropium

Długoterminowe, aktywnie kontrolowane badanie kliniczne, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i okresem obserwacji do 3 lat, zostało dokonane celem porównania skuteczności i bezpieczeństwa produktów Spiriva Respimat oraz Spiriva HandiHaler (5.711 pacjentów otrzymywało produkt Spiriva Respimat; 5.694 pacjentów otrzymywało produkt Spiriva HandiHaler). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do pierwszego zaostrzenia POChP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz najmniejsze FEV1 (przed podaniem dawki) w badaniucząstkowym (906 pacjentów).

Czas do pierwszego zaostrzenia POChP był liczbowo podobny zarówno w badaniu Spiriva Respimat jak i Spiriva HandiHaler (wskaźnik ryzyka [Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler] 0,98 przy 95% CI: 0,93 do 1,03). Średni czas do pierwszego zaostrzenia POChP wynosił 756 dni dla produktu Spiriva Respimat i 719 dni dla produktu Spiriva HandiHaler.

Rozszerzające oskrzela działanie produktu Spiriva Respimat utrzymywało się przez ponad 120 tygodni i zbliżone było do działania produktu Spiriva HandiHaler. Średnia różnica w najmniejszym FEV1 dla produktu Spiriva Respimat w porównaniu z produktem Spiriva HandiHaler wynosiła -0,010 l(95% CI -0,038 do 0,018 l).

12

W badaniu porównawczym TIOSPIR, prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu produktów Spiriva Respimat i Spiriva HandiHaler, obserwowano czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (łącznie z obserwacją statusu życiowego) i wykazano jego podobieństwo do wskaźnika ryzyka (SpirivaRespimat/Spiriva HandiHaler) = 0,96 , 95% CI 0,84 -1,09). Ekspozycja na leczenie wynosiła odpowiednio 13.135 i 13.050 pacjentolat.

W badaniach kontrolowanych placebo, z obserwacją danych demograficznych do końca okresu leczenia, dla produktu Spiriva Respimat wykazano liczbowy wzrost zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w porównaniu z placebo (współczynnik występowania (95% CI) o wartości 1,33 (0,93, 1,92), z ekspozycją na leczenie produktem Spiriva Respimat wynoszącą 2.574 pacjentolat; wzrost liczby zgonów zaobserwowano u pacjentów ze zdiagnozowanymi zaburzeniami rytmu. Dla produktu Spiriva HandiHaler wykazano 13% spadek ryzyka zgonu ((wskaźnik ryzyka uwzględniający obserwację dane demograficzne (tiotropium/placebo) = 0,87; 95% CI, 0,76 do 0,99)). Ekspozycja na leczenie produktem Spiriva HandiHaler wynosiła 10.927 pacjentolat. Nie zaobserwowano wzrostu ryzyka zgonów dla produktu Spiriva HandiHaler w badaniu cząstkowym kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów ze zdiagnozowanymi zaburzeniami rytmu, jak również w badaniu TIOSPIR porównującym produkty Spiriva Respimat i HandiHaler.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w astmie

Program III fazy badań klinicznych dotyczących przewlekłej astmy u dorosłych obejmował dwa 1- roczne badania kliniczne z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, z udziałem łącznie 907 pacjentów chorych na astmę (453 pacjentów stosowało produkt leczniczy Spiriva Respimat), przyjmujących wziewne kortykosteroidy (ang. inhaled corticosteroids, ICS) (≥800 µgbudezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) w skojarzeniu z długodziałającymi beta-agonistami (ang. long-acting beta-agonists, LABA). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badań była ocena czynności płuc i ciężkich zaostrzeń.

Badania PrimoTinA-asthma

W dwóch rocznych badaniach z udziałem pacjentów, u których objawy utrzymywały się mimo leczenia podtrzymującego z zastosowaniem co najmniej ICS (≥800 µg budezonidu/dobę lubrównoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) w skojarzeniu z LABA, dodanie do leczeniaproduktu leczniczego Spiriva Respimat pozwoliło uzyskać istotną klinicznie poprawę czynności płucw porównaniu z placebo.

W 24. tygodniu średnia poprawa w zakresie maksymalnego i najmniejszego FEV1 wynosiłaodpowiednio 0,110 litra (95% CI: 0,063 do 0,158 litra, p<0,0001) oraz 0,093 litra (95% CI: 0,050 do 0,137 litra, p<0,0001). Poprawa czynności płuc w porównaniu z grupą placebo utrzymywała się przez 24 godziny.

W badaniach PrimoTinA-asthma, u pacjentów z utrzymującymi się objawami, leczonymi ICS w skojarzeniu z LABA i tiotropium (N=453), ryzyko ciężkich zaostrzeń astmy zmniejszyło się o 21% w porównaniu z pacjentami z utrzymującymi się objawami, leczonymi ICS w skojarzeniu z LABAi placebo (N=454). Ryzyko ciężkich zaostrzeń astmy wyrażone jako średnia liczba tych zaostrzeń napacjentorok zmniejszyło się o 20%.

Ponadto ryzyko zaostrzenia astmy zmniejszyło się o 31%, a ryzyko ciężkich zaostrzeń astmy wyrażone jako średnia liczba tych zaostrzeń na pacjentorok zmniejszyło się o 24% (patrz tabela 2).

Tabela 2: Zaostrzenia u pacjentów przyjmujących ICS (≥800 µg budezonidu/dobę lub równoważnadawka innego wziewnego kortykosteroidu) w skojarzeniu z LABA, u których utrzymują się objawy(badania PrimoTinA-asthma)

13

Badanie Punkt końcowy Spiriva Respimat Placebo jako lek Zmniejszenie Wartość p

jako lek dodatkowy do ryzyka, % dodatkowy do leczenia z (95% CI)

leczenia z

zastosowaniem

co najmniej ICSa

zastosowaniem

co najmniej ICSa

i LABA

i LABA (N=454)(N=453)

Dwa roczne Liczba dni do 282c 226c 21b 0,0343badania fazy wystąpienia (0, 38)III, analiza pierwszego ciężkiego połączona zaostrzenia astmy

Średnia liczba 0,530 0,663 20d 0,0458ciężkich zaostrzeń (0, 36)astmy na pacjentorok

Liczba dni do

wystąpienia

315c 181c 31b

(18, 42)

<0,0001

pierwszego epizodupogorszenia astmy

Średnia liczba 2,145 2,835 24d 0,0031epizodów pogorszenia (9, 37)astmy na pacjentorok

a ≥800 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu

b Współczynnik ryzyka, przedział ufności i wartość p oszacowano za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa

z leczeniem jako efektem. Wskaźnik zmniejszenia ryzyka wynosi 100 (1 – wskaźnik ryzyka).

c Czas do pierwszego zdarzenia: liczba dni leczenia, po upływie których u 25%/50% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno ciężkie zaostrzenie/pogorszenie astmy.

d Współczynnik częstości oszacowano za pomocą regresji Poissona z logarytmiczną skalą obserwacji (w latach). Wskaźnik

zmniejszenia ryzyka wynosi 100 (1 – wskaźnik ryzyka).

Dzieci i młodzież

POChP

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spiriva Respimat we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanieu dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Astma

Wszystkie badania fazy III programu klinicznego dotyczące przewlekłej astmy u dzieci i młodzieży (1-17 lat) były badaniami z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo. Wszyscy pacjenci otrzymywali równoległe leczenie, które obejmowało wziewne kortykosteroidy (ang. inhaled corticosteroids, ICS).

Ciężka astma Młodzież (12 - 17 lat)

Do 12-tygodniowego badania PensieTinA-asthma włączono łącznie 392 pacjentów (130

otrzymujących produkt leczniczy Spiriva Respimat) wykazujących objawy choroby przy leczeniu wysokimi dawkami wziewnych kortykosteroidów (ang. inhaled corticosteroids, ICS) z jednym lekiemkontrolującym lub umiarkowanymi dawkami wziewnych kortykosteroidów z 2 lekami kontrolującymi.

Dla pacjentów w wieku 12 – 17 lat wysoką dawkę ICS zdefiniowano jako dawkę > 800 – 1600 µgbudezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu; umiarkowaną dawkęICS jako 400 – 800 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu.

14

Dodatkowo, pacjenci w wieku 12 – 14 lat mogli otrzymywać dawkę ICS > 400 µg budezonidu/dobę lub równoważną dawka innego wziewnego kortykosteroidu i co najmniej jeden lek kontrolujący lubICS ≥ 200 µg budezonidu/dobę lub równoważną dawka innego wziewnego kortykosteroidu i conajmniej dwa leki kontrolujące.

W tym badaniu produkt leczniczy Spiriva Respimat wykazywał poprawę czynności płuc względemplacebo, gdy był stosowany dodatkowo do podstawowego leczenia, jednakże różnice dla maksymalneji minimalnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. forced expiratory volumeFEV1) nie były istotne statystycznie.

• W 12-tym tygodniu średnie poprawy maksymalnej i minimalnej wartości FEV1 wynosiły odpowiednio 0,090 litra (95% CI: -0,019 do 0,198 litra, p=0,1039) i 0,054 litra (95% CI: - 0,061 do 0,168 litra, p=0,3605),

• W 12-tym tygodniu produkt leczniczy Spiriva Respimat znacząco poprawiał szczytowy przepływ wydechowy (ang. peak expiratory flow PEF) (rano 17,4 l/min; 95% CI: 5,1 do 29,6 l/min; wieczór 17,6 l/min; 95% CI: 5,9 do 29,6 l/min).

Dzieci (6 – 11 lat)

Do 12-tygodniowego badania VivaTinA-asthma włączono łącznie 400 pacjentów (130 otrzymujących produkt leczniczy Spiriva Respimat) wykazujących objawy choroby przy leczeniu wysokimi dawkamiwziewnych kortykosteroidów (ang. inhaled corticosteroids, ICS) z jednym lekiem kontrolującym lubumiarkowanymi dawkami wziewnych kortykosteroidów z 2 lekami kontrolującymi. Wysoką dawkęICS zdefiniowano jako dawkę > 400 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnegokortykosteroidu, umiarkowaną dawkę ICS jako 200 – 400 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu.

W tym badaniu produkt leczniczy Spiriva Respimat wykazywał znaczącą poprawę czynności płuc względem placebo, gdy był stosowany dodatkowo do podstawowego leczenia.

• W 12-tym tygodniu średnie poprawy maksymalnej i minimalnej wartości natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. forced expiratory volume FEV1) wynosiły odpowiednio 0,139 litra (95% CI: 0,075 do 0,203 litra, p<0,0001) i 0,087 litra (95% CI: 0,019 do 0,154 litra, p=0,0117),

Umiarkowana astma Młodzież (12 - 17 lat)

W trwającym 1 rok badaniu RubaTinA-asthma obejmującym 397 pacjentów (134 otrzymujących produkt leczniczy Spiriva Respimat) wykazujących objawy choroby przy leczeniu umiarkowanymi dawkami wziewnych kortykosteroidów (ang. inhaled corticosteroids, ICS) (200 – 800 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu u pacjentów w wieku 12 – 14 lat lub 400 – 800 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu u pacjentów w wieku 15 - 17 lat), produkt leczniczy Spiriva Respimat wykazywałznaczącą poprawę czynności płuc względem placebo, gdy był stosowany dodatkowo dopodstawowego leczenia.

Dzieci (6 - 11 lat)

W trwającym 1 rok badaniu CanoTinA-asthma obejmującym 401pacjentów (135 otrzymujących produkt leczniczy Spiriva Respimat) wykazujących objawy choroby przy leczeniu umiarkowanymi dawkami wziewnych kortykosteroidów (ang. inhaled corticosteroids, ICS) (200 – 400 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu), produkt leczniczy Spiriva Respimat wykazywał znaczącą poprawę czynności płuc względem placebo, gdy był stosowanydodatkowo do podstawowego leczenia.

Dzieci (1 - 5 lat)

Jedno 12-tygodniowe randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo badanie kliniczne fazy II/III (NinoTinA-asthma) przeprowadzono z udziałem łącznie 101 dzieci (31otrzymywało produkt leczniczy Spiriva Respimat) z astmą, otrzymujących dodatkowe leczenieobejmujące wziewne kortykosteroidy (ang. inhaled corticosteroids, ICS). Do podawania produktu

15

badanego u 98 pacjentów stosowano komorę inhalacyjną Aerochamber Plus Flow-Vu® z zaworemi maską.

Głównym celem badania była ocena bezpieczeństwa; oceny skuteczności miały charakter poznawczy.

Liczbę i odsetek pacjentów zgłaszających zdarzenia niepożądane (ang. adverse events AEs), niezależnie od związku z leczeniem, podano w Tabeli 3. Liczba zdarzeń niepożądanych wymienionych jako astma była niższa w grupie produktu leczniczego Spiriva Respimat w porównaniu do placebo. Eksploracyjne oceny skuteczności nie wykazały różnic pomiędzy produktem leczniczym Spiriva Respimat i placebo.

Tabela 3: Odsetek pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi (ang. adverse events AEs) występującymi u ≥ 5 pacjentów w badaniu NinoTinA-asthma (dzieci w wieku 1 do 5 lat)

Placebo N (%) Spiriva Respimat N (%)Liczba pacjentów 34 (100,0) 31 (100,0)Pacjenci z jakimkolwiek 25 (73,5) 18 (58,1)zdarzeniem niepożądanym (AE)

Zapalenie nosogardzieli 5 (14,7) 2 (6,5)

Zakażenie górnych dróg 1 (2,9) 5 (16,1) oddechowych

Astma* 10 (29,4) 2 (6,5) Gorączka 6 (17,6) 3 (9,7)

* Wg MedDRA terminami najbardziej szczegółowymi występującymi w obrębie preferowanego określenia "Astma" były “Pogorszenie astmy” lub “Zaostrzenie astmy”

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegoSpiriva Respimat w podgrupie dzieci i młodzieży w wieku poniżej 1 roku życia (stosowanie u dziecii młodzieży, patrz punkt 4.2).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w mukowiscydozie

Program rozwojowych badań klinicznych dotyczących mukowiscydozy obejmował 3 wieloośrodkowe badania prowadzone u 959 pacjentów w wieku 5 miesięcy i starszych. U pacjentów w wieku poniżej 5 lat stosowano komorę inhalacyjną (AeroChamber Plus®) i maskę twarzową. Pacjenci ci byli uwzględniani wyłącznie w ocenie bezpieczeństwa stosowania. W dwóch badaniach głównych (badaniu fazy II ustalającym dawkę i badaniu potwierdzającym fazy III) porównano wpływ naczynność płuc (odsetek wartości należnej FEV1 AUC 0-4h i wartość minimalną FEV1) produktu leczniczego Spiriva Respimat (tiotropium 5 µg: 469 pacjentów) względem placebo (315 pacjentów) w 12-tygodniowych okresach randomizowanego badania z podwójnie ślepą próbą; badanie III fazy obejmowało również długoterminowe, otwarte przedłużenie badania trwające do 12 miesięcy. W badaniach tych dozwolone było jednoczesne stosowanie wszystkich leków działających na układ oddechowy, np. długo działających beta-agonistów, leków mukolitycznych i antybiotyków, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych.

Wpływ na czynność płuc przedstawiono w tabeli 4. Nie obserwowano istotnej poprawy dotyczącejobjawów i stanu zdrowia (zaostrzenia oceniane za pomocą Kwestionariusza Objawów Oddechowychi Ogólnoustrojowych i jakość życia oceniana za pomocą Kwestionariusza Mukowiscydozy).

Tabela 4. Skorygowana średnia różnica względem placebo dla bezwzględnych zmian od początku badania po 12 tygodniach.

Faza II Faza III

Wszyscy pacjenci Wszyscy pacjenci ≤ 11 years

(NSpiriva = 176, (NSpiriva = 293, (NSpiriva = 95,

Nplacebo = 168) Nplacebo = 147) Nplacebo = 47)

średnia wartość p Średnia wartość p średnia

(95% CI) (95% CI) (95% CI)

≥12 years

(NSpiriva = 198,

Nplacebo = 100)

średnia

(95% CI)

16

FEV1AUC0-4h

(odsetek wartości

należnej)a

zmiany bezwzględne

FEV1AUC0-4h

(litry)

zmiany bezwzględne

Min. FEV1

(odsetek wartości

należnej)a

zmiany bezwzględne

Min. FEV1

(litry)

zmiany bezwzględne

3,39

(1,67, 5,12)

0,09

(0,05, 0,14)

2,22

(0,38, 4,06)

0,06

(0,01, 0,11)

1,64

<0,001

0,018

0,028

(-0,27, 3,55)

<0,001 0,07

(0,02, 0,12)

1,40

(-0,50, 3,30)

0,07

(0,02, 0,12)

-0,63

0,092

0,150

0,012

(-4,58, 3,32)

0,010 0,01

(-0,07, 0,08)

-1,24

(-5,20, -271)

-0,01

(-0,08, 0,06)

2,58

(0,50, 4,65)

0.10

(0,03, 0,17)

2,56

(0,49, 4,62)

0,10

(0,03, 0,17)

a Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe

Wszystkie działania niepożądane leku (ang. adverse drug reactions, ADR) obserwowane w badaniach dotyczących mukowiscydozy były znanymi działaniami niepożądanymi tiotropium (patrz punkt 4.8). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi uznanymi za związane z leczeniem w czasie 12-tygodniowego okresu badania z podwójnie ślepą próbą były: kaszel (4,1%) i suchość błonyśluzowej jamy ustnej (2,8%).

W tabeli 5 przedstawiono liczbę i odsetek pacjentów zgłaszających działania niepożądaneo szczególnym znaczeniu w mukowiscydozie, niezależnie od związku z leczeniem. Objawypodmiotowe i przedmiotowe będące objawami mukowiscydozy zwiększyły się liczbowo, chociażnieistotnie statystycznie w grupie przyjmującej tiotropium, zwłaszcza u pacjentów w wieku ≤ 11 lat.

Tabela 5: Odsetek pacjentów z działaniami niepożądanymi o szczególnym znaczeniuw mukowiscydozie w grupach wiekowych w okresie 12 tygodni leczenia, niezależnie od związkuz leczeniem (zebrane dane z badań fazy II i fazy III).

≤11 lat ≥12 lat

Nplacebo = 96 NSpiriva = 158 Nplacebo = 215 NSpiriva = 307

Ból brzucha 7,3 7,0 5,1 6,2Zaparcie 1,0 1,9 2,3 2,6Dystalna niedrożność jelit 0,0 0,0 1,4 1,3Infekcje dróg oddechowych 34,4 36,7 28,4 28,3Zwiększenie ilości plwociny 1,0 5,1 5,6 6,2

Zaostrzenia 10,4 14,6 18,6 17,9 Terminy: „dystalna niedrożność jelit” i „zwiększenie ilości plwociny” są terminami zalecanymi w klasyfikacji MedDRA.Termin „infekcje dróg oddechowych” jest terminem określającym wyższy poziom grupy w klasyfikacji MedDRA. Terminy:„ból brzucha”, „zaparcie” i „zaostrzenia” pochodzą ze zbioru zalecanych terminów MedDRA.

U trzydziestu czterech (10,9%) pacjentów przydzielonych losowo do grupy placebo i u 56 (12,0%)pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej produkt Spiriva Respimat wystąpiły ciężkiedziałania niepożądane.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spiriva Respimat w podgrupie populacji dzieci w 1. roku życia.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

a) Wprowadzenie ogólne

Bromek tiotropiowy jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, nie wykazującym izomeriioptycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Bromek tiotropiowy stosowany jest w postaciroztworu do inhalacji za pomocą inhalatora Respimat. Około 40% dawki po podaniu wziewnymosadza się w narządzie docelowym, czyli w płucach, pozostała część dawki w przewodzie

17

pokarmowym. Niektóre z opisanych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniudawek większych niż zalecana dawka lecznicza.

b) Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego

Wchłanianie: Dane uzyskane na podstawie analizy moczu sugerują, że po podaniu produktu w postaci roztworu do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników, około 33% dawki wziewnej dostaje się do układu krążenia. Całkowita biodostępność doustnych roztworów bromku tiotropiowego wynosi 2-3%.Nie wydaje się, aby spożywanie pokarmów wpływało na wchłanianie tego IV-rzędowego związkuamoniowego.

Największe stężenie tiotropium w osoczu obserwowane było 5–7 minut po inhalacji. W stanie stacjonarnym stężenia bromku tiotropiowego w osoczu u pacjentów z POChP wynosiły 10,5 pg/ml i szybko zmniejszały się, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Najmniejsze stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły 1,60 pg/ml. Maksymalne stężenietiotropium w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszące 5,15 pg/ml uzyskano 5 minut po podaniu takiejsamej dawki pacjentom z astmą.

Ekspozycja ogólnoustrojowa na tiotropium po inhalacji za pomocą inhalatora Respimat była zbliżona do inhalacji za pomocą urządzenia HandiHaler.

Dystrybucja: Lek wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg.Miejscowe stężenie leku w płucach nie jest znane, ale sposób podawania sugeruje, że w płucach jestono znacząco większe. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący.

Biotransformacja: Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu N-metyloskopinowego i kwasu ditienyloglikolowego,które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych.

Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała częśćleku (<20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej odcytochromu P-450 (CYP), a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnychmetabolitów II fazy.

Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość zablokowania tego szlaku przez inhibitory izoenzymu CYP 2D6 (i 3A4), chinidynę, ketokonazol i gestoden. W ten sposób CYP 2D6 i 3A4 są włączone w szlak metaboliczny odpowiedzialny za wydalanie mniejszej części przyjętej dawki.

Bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach większych niż lecznicze, nie hamuje aktywności izoenzymów CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej.

Eliminacja: Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji tiotropium u zdrowych ochotników i pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin po inhalacji. Efektywny okres półtrwania u pacjentów z astmą wynosił 34 godziny. Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po podaniu leku w postaci roztworu do inhalacji pacjentom z POChP do stanu stacjonarnego, 18,6% (0,93 µg) zastosowanej dawki wydala się z moczem, pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. U pacjentów z astmą 11,9% (0,595 µg) dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w okresie 24 godzin po przyjęciu dawki w stanie stacjonarnym. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na wydzielanie leku do moczu.

Po przewlekłych inhalacjach stosowanych raz dziennie u pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stanstacjonarny osiągnięty był po 7 dniach, bez dalszej akumulacji.

Liniowość lub nieliniowość: Tiotropium wykazuje liniową charakterystykę farmakokinetycznąw zakresie dawek terapeutycznych inhalacji niezależnie od sposobu podania.

18

c) Charakterystyka poszczególnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych lekówwydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensunerkowego tiotropium (347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku > 65 lat). Nie towarzyszyły temu wzrosty wartości AUC0-6,ss lubCmax,ss. Stwierdzono, że ekspozycja na tiotropium u pacjentów z astmą nie zmienia się z wiekiem.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Po inhalacjach tiotropium raz dziennie do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP z umiarkowanym pogorszeniem funkcji nerek (Clkr 50–80 ml/min), zaobserwowano nieznaczny wzrost AUC0-6,ss (między 1,8 – 30% więcej) oraz podobne wartości Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (Clkr > 80 ml/min).U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr < 50 ml/min) dożylne podanie pojedynczej dawki tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji całkowitej (82% zwiększenie AUC0-4 godz oraz 52% wyższe Cmax) w porównaniu z pacjentami z POChP z normalną funkcją nerek, co potwierdzone zostało badaniem stężenia w osoczu po inhalacji suchego proszku. U pacjentów z astmą i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (Clkrt 50-80 ml/min) tiotropium podawane wziewnie nie powodowało istotnego zwiększenia ekspozycji w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącegowpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej nieezymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów.

Japońscy pacjenci z POChP: w przekrojowym badaniu porównawczym, uśredniony szczyt stężeniatiotropium w osoczu po 10 minutach od inhalacji w stanie stacjonarnym był od 20% do 70% wyższyu japońskich pacjentów z POChP w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Nie zaobserwowanojednak przesłanek ku większej śmiertelności pacjentów japońskich w porównaniu z pacjentamikaukaskimi. Brak wystarczających danych farmakokinetycznych do przedstawienia dla innych grupetnicznych lub ras.

Dzieci i młodzież Astma

Maksymalna i całkowita (AUC - pole pod krzywą i wydalanie z moczem) ekspozycja na tiotropium jest porównywalna u pacjentów z astmą w wieku 6 - 11 lat, 12 - 17 lat i ≥18 lat. W oparciuo wydalanie z moczem całkowita ekspozycja na tiotropium u pacjentów w wieku 1 do 5 lat była o 52do 60% niższa niż w innych, starszych grupach wiekowych. Ekspozycja całkowita po skorygowaniuwzględem powierzchni ciała była porównywalna we wszystkich grupach wiekowych. Produktleczniczy Spiriva Respimat był podawany u pacjentów w wieku 1 do 5 lat z użyciem komoryinhalacyjnej z zaworem i maską.

POChP

W programie badań dotyczących POChP nie uczestniczyły dzieci i młodzież (patrz punkt 4.2).

Mukowiscydoza

Po zainhalowaniu 5 µg tiotropium, stężenie tiotropium w osoczu pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku ≥5 lat wynosiło 10,1 pg/ml po 5 minutach po podaniu dawki leku w stanie stacjonarnym, następnie szybko się zmniejszało. Frakcja dawki dostępnej u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku <5 lat, u których stosowano komorę inhalacyjną i maskę twarzową, była w przybliżeniu 3–4-krotnie mniejsza niż obserwowana u pacjentów chorych na mukowiscydozęw wieku 5 lat i starszych.

U chorych na mukowiscydozę w wieku <5 lat ekspozycja na tiotropium była zależna od masy ciała.

19

d) Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Parametry farmakokinetyczne produktu nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wiele działań obserwowanych w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksycznego wpływu nareprodukcję, można wyjaśnić przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropiowego. Typowe zaobserwowane u zwierząt objawy to: zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie przyrostu masy ciała, suchość błony śluzowej jamy ustnej i w nosie, zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny, rozszerzenie źrenic i przyspieszenie akcji serca. Inne istotne objawy zanotowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym to: łagodne podrażnienie dróg oddechowych u szczurów i myszy przejawiające się zapaleniem błony śluzowej nosa i zmianami w nabłonku jamy nosowej i krtani oraz zapalenie gruczołu krokowego wraz ze złogami białkowymi i kamicą pęcherza moczowego u szczurów.

U młodych szczurów poddawanych działaniu produktu leczniczego od 7. dnia po urodzeniu do momentu osiągnięcia dojrzałości płciowej obserwowano takie same bezpośrednie i pośrednie zmiany farmakologiczne jak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, a także zapalenie błonyśluzowej nosa. Nie zaobserwowano toksyczności układowej, jak również nie stwierdzono istotnegowpływu na najważniejsze parametry rozwojowe, tchawicę lub rozwój najważniejszych narządów.

Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy, mógłbyć wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy niewykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. W badaniu wpływu na ogólnąrozrodczość i płodność szczurów, nie wykazano żadnego działania niepożądanego wpływającego napłodność lub cykle płciowe zarówno badanych rodziców, jak i ich potomstwa w żadnejz zastosowanych dawek leku.

Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie pozastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie)i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Benzalkoniowy chlorekDisodu edetynian Woda oczyszczona

Kwas solny 3,6% (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

Po pierwszym użyciu: 3 miesiące

20

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Typ i rodzaj materiału opakowania będącego w kontakcie z produktem leczniczym:Roztwór znajduje się we wkładzie wykonanym z polietylenu i polipropylenu, zamkniętympolipropylenowym wieczkiem z silikonową uszczelką. Wkład umieszczony jest w aluminiowym cylindrze.

Wielkość opakowań i dodatkowe wyposażenie:

. Pojedyncze opakowanie: 1 inhalator Respimat i 1 wkład z produktem leczniczym,

dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych)

. Opakowanie składające się z 2 opakowań pojedynczych, każde zawiera 1 inhalator Respimat i 1 wkład z produktem leczniczym, dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). . Opakowanie składające się z 3 opakowań pojedynczych, każde zawiera 1 inhalator Respimat i 1 wkład z produktem leczniczym, dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). . Opakowanie składające się z 8 opakowań pojedynczych, każde zawiera 1 inhalator Respimat i 1 wkład z produktem leczniczym, dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 16125

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 października 2009Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27 września 2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

9 marca 2018

21