1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

STRATTERA 10 mg kapsułki, twarde STRATTERA 18 mg kapsułki, twarde STRATTERA 25 mg kapsułki, twarde STRATTERA 40 mg kapsułki, twarde STRATTERA 60 mg kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera chlorowodorek atomoksetyny w ilości odpowiadającej 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg lub 60 mg atomoksetyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Kapsułki STRATTERA 10 mg: kapsułka twarda o długości 15,5-16,1 mm, nieprzejrzyście biała, z czarnym nadrukiem „Lilly 3227” oraz „10 mg”

Kapsułki STRATTERA 18 mg: kapsułka twarda o długości 15,5-16,1 mm, złota (wieczko) oraz nieprzejrzyście biała (korpus), z czarnym nadrukiem „Lilly 3238” oraz „18 mg”. Kapsułki STRATTERA 25 mg: kapsułka twarda o długości 15,5-16,1 mm, nieprzejrzyście niebieska (wieczko) i nieprzejrzyście biała (korpus), z czarnym nadrukiem „Lilly 3228” oraz „25 mg”. Kapsułki STRATTERA 40 mg: kapsułka twarda o długości 15,5-16,1 mm, nieprzejrzyście niebieska z czarnym nadrukiem „Lilly 3229” oraz „40 mg”.

Kapsułki STRATTERA 60 mg: kapsułka twarda o długości 17,5-18,1 mm, nieprzejrzyście niebieska (wieczko) oraz złota (korpus), z czarnym nadrukiem „Lilly 3239” i „60 mg”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy STRATTERA jest wskazany w leczeniu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) u dzieci w wieku 6 lat i starszych, u młodzieży i u dorosłych jako elementkompleksowego programu leczenia. Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza specjalistęw leczeniu ADHD, takiego jak pediatra, psychiatra dzieci i młodzieży lub psychiatra. Diagnozę należystawiać zgodnie z aktualną klasyfikacją DSM lub wytycznymi zawartymi w ICD.

U osób dorosłych należy potwierdzić utrzymywanie się objawów ADHD, które występowały jeszczew dzieciństwie. Wskazane jest potwierdzenie przez trzecia stronę. Nie należy rozpoczynać stosowaniaproduktu Strattera, jeżeli nie można zweryfikować występowania objawów ADHD w dzieciństwie. Rozpoznanie nie może opierać się jedynie na stwierdzeniu obecności jednego lub więcej objawów ADHD. Na podstawie oceny klinicznej pacjent powinien wykazywać ADHD o nasileniu co najmniej umiarkowanym, na co wskazuje co najmniej umiarkowane zaburzenie funkcjonowania w 2 lub więcej środowiskach [na przykład funkcjonowania w społeczeństwie, w szkole i (lub) w pracy] wpływające na kilka aspektów życia danej osoby.

Dodatkowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania produktu:

Pełen program leczenia zazwyczaj obejmuje działania psychologiczne, edukacyjne i społeczne. Celem programu jest stabilizacja pacjentów z zespołem zachowań, które mogą obejmować objawy takie jak:

długotrwale utrzymujące się trudności w dłuższym skupieniu uwagi, rozpraszanie uwagi, niestabilność emocjonalna, impulsywność, nadpobudliwość o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, nieznaczne objawy neurologiczne i nieprawidłowe wyniki badania EEG. Zdolność uczenia się może byćzaburzona lub nie.

Leczenie farmakologiczne nie jest wskazane u wszystkich pacjentów z tym zespołem. Decyzjęo zastosowaniu produktu należy podjąć po szczegółowej ocenie ciężkości objawów i zaburzeń w stosunku do wieku pacjenta i utrzymywania się objawów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt STRATTERA można podawać rano w pojedynczej dawce dobowej. U pacjentów, u których nie nastąpi odpowiednia odpowiedź kliniczna (tolerancja leku [np. nudności lub senność] lubnieskuteczność) podczas przyjmowania produktu Strattera w pojedynczej dawce dobowej, korzystnemoże być przyjmowanie dwóch równych dawek podzielonych: rano i późnym popołudniem lubwczesnym wieczorem.

Dzieci i młodzież:

Dawkowanie u dzieci lub młodzieży o masie ciała do 70 kg:

Stosowanie produktu STRATTERA należy rozpocząć od całkowitej dawki dobowej wynoszącej około 0,5 mg/kg mc. Należy utrzymać początkową dawkę co najmniej przez 7 dni przed jej zwiększeniemodpowiednio do odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi około 1,2 mg/kg mc. na dobę (zależnie od masy ciała pacjenta oraz dostępnej mocy atomoksetyny). Nie stwierdzono żadnych dodatkowych korzyści w przypadku stosowania dawek większych niż 1,2 mg/kg mc. na dobę. Nie prowadzono systematycznych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania pojedynczych dawek większych niż 1,8 mg/kg mc. na dobę oraz całkowitych dawek dobowych większych niż 1,8 mg/kg mc. W niektórych przypadkach może być wskazane kontynuowanie leczenia w wieku dorosłym.

Dawkowanie u dzieci lub młodzieży o masie ciała większej niż 70 kg:

Stosowanie produktu STRATTERA należy rozpocząć od całkowitej dawki dobowej wynoszącej 40 mg. Należy utrzymać początkową dawkę co najmniej przez 7 dni przed jej zwiększeniemodpowiednio do odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 80 mg. Nie stwierdzono żadnych dodatkowych korzyści w przypadku stosowania dawek większych niż 80 mg. Maksymalna zalecana całkowita dawka dobowa wynosi 100 mg. Nie prowadzono systematycznych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania pojedynczych dawek większych niż 120 mg oraz całkowitych dawek dobowych większych niż 150 mg.

Dorośli:

Stosowanie produktu STRATTERA należy rozpocząć od całkowitej dawki dobowej wynoszącej 40 mg. Należy utrzymać początkową dawkę co najmniej przez 7 dni przed jej zwiększeniemodpowiednio do odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Zalecana dobowa dawka podtrzymująca wynosi od80 mg do 100 mg. Maksymalna zalecana całkowita dawka dobowa wynosi 100 mg. Nie prowadzonosystematycznych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania pojedynczych dawek większych niż120 mg oraz całkowitych dawek dobowych większych niż 150 mg.

Dodatkowe informacje o bezpiecznym stosowaniu produktu:

Badania kontrolne przed rozpoczęciem leczenia:

Przed przepisaniem produktu, należy zebrać wywiad chorobowy i przeprowadzić podstawową ocenęwydolności układu krążenia pacjenta, w tym również zmierzyć ciśnienie tętnicze krwi i tętno (patrzpunkty 4.3 i 4.4).

Ciągła kontrola:

Należy regularnie kontrolować wydolność układu krążenia przez pomiar oraz zapis ciśnienia tętniczego krwi i tętna po każdej modyfikacji dawki, a następnie nie rzadziej niż co 6 miesięcy.W przypadku dzieci zaleca się stosowanie siatki centylowej. W przypadku dorosłych należy postępować zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi nadciśnienia (patrz punkt 4.4).

Przerwanie leczenia:

Podczas programu badań nie opisano wyraźnych objawów odstawienia leku. Jeśli wystąpią istotne działania niepożądane, można natychmiast przerwać stosowanie atomoksetyny. W innych przypadkach można stopniowo zmniejszać dawkę leku w odpowiednim czasie.

Czas leczenia produktem Strattera nie musi być nieograniczony. Należy ponownie przeprowadzićocenę konieczności dalszego leczenia po upływie 1 roku, zwłaszcza gdy u pacjenta uzyskano trwałąi zadowalającą odpowiedź.

Populacje szczególne

Niewydolność wątroby: u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B wgklasyfikacji Child-Pugh) początkowe i docelowe dawki powinny być zmniejszone do 50% zwyklestosowanej dawki. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) początkową dawkę i docelowe dawki należy zmniejszyć do 25% zwykle stosownej dawki (patrz punkt 5.2).

Niewydolność nerek: u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek ekspozycja ustrojowa na atomoksetynębyła większa niż u osób zdrowych (o około 65%), lecz różnica nie występowała po przeliczeniu dawkina mg na kilogram masy ciała pacjenta. STRATTERA może być stosowna u pacjentów z ADHD orazschyłkową chorobą nerek lub niewydolnością nerek niższego stopnia, zgodnie z ogólnie zalecanymschematem dawkowania. Atomoksetyna może zwiększyć nadciśnienie u pacjentów ze schyłkowąniewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Około 7% osób rasy kaukaskiej ma genotyp, który warunkuje słabą aktywność enzymu CYP2D6(pacjenci z wolno metabolizującym CYP2D6). U pacjentów o takim genotypie ekspozycja na atomoksetynę jest kilkakrotnie większa niż u pacjentów, u których enzym wykazuje prawidłową aktywność. Dlatego u pacjentów z wolno metabolizującym CYP2D6 ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest większe (patrz punkty 4.8 i 5.2). U pacjentów o genotypie, który warunkuje słabą aktywność enzymu CYP2D6, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej i wolniejsze zwiększanie dawki leku.

Osoby w podeszłym wieku: Nie prowadzono systematycznych badań dotyczących stosowania

atomoksetyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Dzieci w wieku poniżej sześciu lat:

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu STRATTERA u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Z tego powodu nie należy stosować produktu STRATTERA u dzieci w wieku poniżej 6 lat (patrzpunkt 4.4).

Sposób podawania

Podanie doustne. Produkt Strattera można podawać niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Atomoksetyny nie należy podawać jednocześnie z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO). Atomoksetyny nie należy stosować przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia IMAO.Leczenia IMAO nie należy rozpoczynać przez 2 tygodnie po odstawieniu atomoksetyny.

Atomoksetyny nie należy stosować u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem, ponieważ w badaniachklinicznych stosowanie atomoksetyny wiązało się ze zwiększeniem częstości występowaniarozszerzenia źrenic.

Atomoksetyny nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi lub zaburzeniami naczyń mózgowych (patrz punkt 4.4 - Zaburzenia układu krążenia). Ciężkie zaburzenia sercowo-naczyniowe mogą obejmować: ciężkie nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca, miażdżycę zarostową tętnic, dławicę piersiową, hemodynamicznie istotne wrodzone wady serca, kardiomiopatie, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca potencjalnie zagrażające życiu i kanałopatie (zaburzenia spowodowane nieprawidłowym działaniem kanałów jonowych). Ciężkie zaburzenia naczyń mózgowych mogą obejmować tętniaka lub udar mózgu.

Atomoksetyny nie należy stosować u pacjentów ze stwierdzonym aktualnie lub w przeszłości guzemchromochłonnym nadnerczy (patrz punkt 4.4 - Zaburzenia układu krążenia).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych atomoksetyną zgłaszano zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze). W badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, zachowania samobójcze występowały niezbyt często, ale częściej u dzieci i młodzieży leczonych atomoksetyną niż u pacjentów przyjmujących placebo, u których nie zgłoszono takich działań. W badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, u osób dorosłych nie stwierdzono różnic w częstości występowania zachowań samobójczych w grupie pacjentów leczonych atomoksetyną i grupie otrzymującej placebo.Pacjentów, u których rozpoczęto leczenie ADHD należy uważnie obserwować, czy nie występująu nich lub czy nie nasilają się zachowania samobójcze.

Przypadki nagłej śmierci i rozpoznane w wywiadzie wady serca

U pacjentów z wadami serca, którzy stosowali atomoksetynę w zalecanych dawkach, zgłaszanoprzypadki nagłej śmierci. Niektóre poważne wady serca same w sobie zwiększają ryzyko nagłej śmierci, dlatego u pacjentów ze stwierdzonymi wadami serca atomoksetynę wolno stosować tylko z zachowaniem ostrożności i po konsultacji z kardiologiem.

Wpływ na układ krążenia

Atomoksetyna może mieć wpływ na tętno i ciśnienie tętnicze krwi.

U większości pacjentów przyjmujących atomoksetynę występuje niewielkie przyspieszenie tętna(średnio <10 uderzeń/min) i (lub) zwiększenie ciśnienia krwi (średnio <5 mmHg) (patrz punkt 4.8).

Jednakże zbiorcze dane z kontrolowanych i niekontrolowanych badań klinicznych dotyczącychleczenia ADHD pokazują, że u około 8-12% dzieci i nastolatków oraz 6-10% dorosłych występująbardziej wyraźne zmiany tętna (o 20 uderzeń/min lub więcej) i ciśnienia tętniczego krwi (o 15-20

uderzeń/min lub więcej). Analiza wyników z tych badań klinicznych wykazała, że u około 15-26% dzieci i nastolatków oraz 27-32% dorosłych, u których podczas leczenia atomoksetyną stwierdzono takie zmiany ciśnienia tętniczego krwi i tętna, wzrosty te utrzymywały się lub nasilały. Długotrwaleutrzymujące się zmiany ciśnienia tętniczego krwi mogą prowadzić do klinicznych następstw, takichjak przerost mięśnia sercowego.

W wyniku tych obserwacji, u pacjentów u których rozważane jest rozpoczęcie leczenia atomoksetynąnależy przeprowadzić szczegółową ocenę chorób w wywiadzie oraz wykonać badania w celuwykrycia potencjalnych chorób układu krążenia. Jeżeli wstępna ocena wykazała możliwośćwystępowania choroby, należy przeprowadzić dalsze specjalistyczne badanie kardiologiczne.

Zaleca się wykonywanie pomiaru oraz zapisu tętna i ciśnienia tętniczego krwi przed rozpoczęciem leczenia, w czasie leczenia, po każdej modyfikacji dawki, a następnie nie rzadziej niż co 6 miesięcy w celu wykrycia możliwych istotnych klinicznie wzrostów tych parametrów. W przypadku dziecizaleca się stosowanie siatki centylowej. W przypadku dorosłych należy postępować zgodnie zobowiązującymi wytycznymi dotyczącymi nadciśnienia.

Atomoksetyny nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi lub zaburzeniami naczyń mózgowych (patrz punkt 4.3 - Ciężkie zaburzenia sercowo-naczyniowe lubzaburzenia naczyń mózgowych). Atomoksetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów, u którychwspółistniejące stany chorobowe mogłyby się nasilić w razie zwiększenia ciśnienia tętniczego krwilub tętna, np. u pacjentów z nadciśnieniem, częstoskurczem, chorobą układu krążenia lub naczyń mózgowych.

Pacjenci, u których podczas leczenia atomoksetyną wystąpią objawy takie jak kołatanie serca,powysiłkowy ból w klatce piersiowej, omdlenie o niewyjaśnionej przyczynie, duszność lub inneobjawy choroby serca, powinni pilnie przejść specjalistyczne badanie kardiologiczne.

Ponadto, należy zachować ostrożność stosując atomoksetynę u pacjentów z wrodzonym lub nabytymzespołem wydłużonego odstępu QT lub u których w rodzinie stwierdzono występowanie zespołuwydłużonego odstępu QT (patrz punkty 4.5 oraz 4.8).

Odnotowano również przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Należy zachować ostrożność stosując atomoksetynę u pacjentów z chorobami, które mogą predysponować do niedociśnienia lub u pacjentów z chorobami związanymi z możliwością wystąpienia nagłych zmian rytmu serca lub ciśnienia krwi.

Wpływ na naczynia mózgowe

Pacjenci z dodatkowymi czynnikami ryzyka chorób naczyń mózgowych (takimi jak zaburzenia sercowo-naczyniowe w wywiadzie, jednoczesne stosowanie leków, które zwiększają ciśnienie tętniczekrwi) po rozpoczęciu stosowania atomoksetyny powinni być badani w czasie każdej wizyty lekarskiejw kierunku występowania objawów neurologicznych.

Wpływ na pracę wątroby

Bardzo rzadko otrzymywano zgłoszenia spontaniczne dotyczące uszkodzenia wątroby, objawiające się zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny oraz żółtaczką. Bardzo rzadko zgłaszano także ciężkie uszkodzenia wątroby, w tym ostrą niewydolność wątroby. U pacjentów z żółtaczką lub wynikami laboratoryjnymi wskazującymi na uszkodzenie wątroby należy przerwać stosowanie produktu Strattera. Nie należy ponownie rozpoczynać tego leczenia.

Objawy psychotyczne i maniakalne

Stosowanie atomoksetyny w zalecanych dawkach może spowodować polekowe zaburzenia psychotyczne lub maniakalne, np. halucynacje, urojenia, stan pobudzenia maniakalnego lub pobudzenia u pacjentów, u których nie stwierdzono psychozy ani manii. Jeśli wystąpią takie objawy,

należy rozważyć rolę sprawczą atomoksetyny i ewentualne odstawienie leku. Nie można wykluczyć, że produkt Strattera powoduje zaostrzenie zaburzeń psychotycznych lub maniakalnych.

Agresywne zachowanie, wrogość i chwiejność emocjonalna

W trakcie badań klinicznych wrogość (szczególnie agresję, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) obserwowano częściej u dzieci, młodzieży i dorosłych leczonych produktem Strattera niż w grupie, której podawano placebo. W trakcie badań klinicznych chwiejność emocjonalną obserwowano częściej u dzieci leczonych produktem Strattera niż w grupie, której podawano placebo. Pacjentów należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich lub czy nie nasilają się agresywnezachowania, wrogość lub chwiejność emocjonalna.

Możliwe reakcje alergiczne

Chociaż nieczęsto, u pacjentów przyjmujących atomoksetynę zgłaszano reakcje alergiczne, w tymreakcje anafilaktyczne, wysypkę, obrzęk naczynioruchowy oraz pokrzywkę.

Napady drgawek

Podczas stosowania atomoksetyny mogą wystąpić napady drgawek. Należy zachować ostrożnośćpodczas rozpoczynania stosowania atomoksetyny u pacjentów, u których występowały napadydrgawek. Jeżeli u pacjenta wystąpi napad drgawek lub zwiększenie częstości napadów drgaweko nieustalonej przyczynie, należy rozważyć przerwanie stosowania atomoksetyny.

Wzrost i rozwój

Podczas stosowania atomoksetyny u dzieci i młodzieży należy kontrolować wzrost i rozwój pacjenta.Należy monitorować pacjentów wymagających długotrwałego leczenia oraz rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia u tych dzieci i młodzieży, którzy niewystarczająco rosną czy zwiększają masę ciała.

Dane kliniczne nie wykazują szkodliwego wpływu na funkcje poznawcze i dojrzewanie płciowe.Jednak dane dotyczące długotrwałego stosowania produktu leczniczego są ograniczone. Z tego powodu należy uważnie obserwować pacjentów wymagających długotrwałego leczenia.

Wystąpienie lub nasilenie współistniejących zaburzeń depresyjnych, stanów lękowych i tików

W kontrolowanym badaniu przeprowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży z ADHD i współistniejącymi przewlekłymi tikami ruchowymi lub zespołem Tourette’a nie obserwowano nasilenia tików u pacjentów leczonych atomoksetyną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W kontrolowanym badaniu z udziałem dorosłych pacjentów z ADHD i współistniejącymi ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi nie obserwowano nasilenia depresji u pacjentów otrzymujących atomoksetynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Nie obserwowano nasilenia stanów lękowych u pacjentów z ADHD ze współistniejącymi stanami lękowymi, otrzymujących atomoksetynę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w dwóch kontrolowanych badaniach (jedno przeprowadzono z udziałem dzieci i młodzieży, drugie z udziałem pacjentów dorosłych).

Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych atomoksetyną rzadko zgłaszano przypadki stanów lękowych i depresji lub obniżonego nastroju oraz bardzo rzadko - tiki (patrz punkt

4.8).

Należy monitorować pacjentów z ADHD leczonych atomoksetyną na wypadek pojawienia się lub nasilenia objawów lękowych, obniżonego nastroju, depresji lub tików.

Dzieci w wieku poniżej sześciu lat:

Produktu STRATTERA nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 6 lat, ponieważ nie określonobezpieczeństwa i skuteczności produktu w tej grupie wiekowej.

Inne wskazania do stosowania

Produkt Strattera nie jest wskazany do stosowania w leczeniu epizodów dużej depresji i (ani) lęku,gdyż wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem osób dorosłych w tych wskazaniach ale bez ADHD, nie wykazały jakichkolwiek różnic w działaniu w porównaniu z placebo (patrz punkt 5.1).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych leków na atomoksetynę

IMAO

Atomoksetyny nie należy stosować jednocześnie z IMAO (patrz punkt 4.3).

Inhibitory enzymu CYP2D6 (SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny np.fluoksetyna, paroksetyna, chinidyna, terbinafina)

U pacjentów przyjmujących te leki, ekspozycja na atomoksetynę może zwiększyć się 6-8 razy, a stężenie maksymalne w stanie równowagi Css,max może zwiększyć się około 3-4 razy, ponieważ atomoksetyna jest metabolizowana przez enzym CYP2D6. U pacjentów przyjmujących inhibitory CYP2D6 może być konieczne wolniejsze zwiększanie dawki i zmniejszenie docelowej dawki atomoksetyny. U pacjentów, u których po ustaleniu optymalnej dawki atomoksetyny zalecono stosowanie inhibitora enzymu CYP2D6 lub u których przerwano podawanie inhibitora enzymu CYP2D6, należy ponownie ocenić odpowiedź kliniczną i tolerancję leku, aby stwierdzić, czy nie potrzebna jest modyfikacja dawki.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atomoksetyny i silnych inhibitorówenzymów cytochromu P450, z wyjątkiem CYP2D6, u pacjentów wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6, ponieważ nie wiadomo, czy ryzyko zwiększenia ekspozycji na atomoksetynę w warunkach in vivo nie jest istotne klinicznie.

Salbutamol (lub inni agoniści receptora beta2)

Atomoksetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących duże dawki salbutamolu (lubinnych beta2 agonistów) w nebulizacji lub ogólnoustrojowo (doustnie lub dożylnie), ponieważ może ona nasilać wpływ salbutamolu na układ sercowo-naczyniowy.

Istnieją sprzeczne wyniki badań dotyczące tej interakcji. Ogólnoustrojowe podawanie salbutamolu (600 µg dożylnie przez 2 godziny) w skojarzeniu z atomoksetyną (60 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) zwiększało szybkość akcji serca i ciśnienie krwi. Efekt ten był najbardziej zaznaczony na początku jednoczesnego stosowania salbutamolu i atomoksetyny, ale stan powracał do punktu wyjściowego po 8 godzinach. Jednakże, w oddzielnym badaniu, w którym wzięły udział zdrowe, dorosłe osoby rasy żółtej, intensywnie metabolizujące atomoksetynę, jednoczesne krótkotrwałe stosowanie atomoksetyny (80 mg raz na dobę przez 5 dni) nie zwiększało wpływu standardowej dawki salbutamolu podawanego w inhalacji (200 µg) na ciśnienie krwi oraz szybkość akcji serca. Szybkość akcji serca po kilku inhalacjach salbutamolu (800 µg) była podobna zarówno po zastosowaniu atomoksetyny, jak i w przypadku, gdy nie przyjmowano leku.Należy zwrócić uwagę na monitorowanie szybkości akcji serca i ciśnienia tętniczego krwi podczas jednoczesnego stosowaniaatomoksetyny i salbutamolu (lub innego agonisty receptora beta2). W razie istotnego zwiększenia szybkości akcji serca i ciśnienia tętniczego krwi może być uzasadniona modyfikacja dawek tych leków.

W przypadku jednoczesnego stosowania atomoksetyny i innych leków powodujących wydłużenieodstępu QT (takich jak leki neuroleptyczne, leki przeciwarytmiczne grupy IA i III, moksyfloksacyna,erytromycyna, metadon, meflochina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, lit, cyzapryd), lekówpowodujących zaburzenie równowagi elektrolitowej (takich jak leki moczopędne z grupy tiazydów)i inhibitorów enzymu CYP2D6, możliwe jest zwiększenie ryzyka wydłużenia odstępu QT.

Podczas stosowania atomoksetyny mogą wystąpić napady drgawek. Zaleca się ostrożność podczasjednoczesnego stosowania produktów leczniczych obniżających próg drgawkowy (takich jaktrójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny - SSRI, leki neuroleptyczne, fenotiazyny lub butyrofenon, meflochina, chlorochina,buproprion lub tramadol), (patrz punkt 4.4). Dodatkowo należy zachować ostrożność podczas zaprzestawania jednoczesnego stosowania benzodiazepin z uwagi na możliwość wystąpienia napadów drgawek po odstawieniu tych leków.

Leki przeciwnadciśnieniowe

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atomoksetyny z lekamiprzeciwnadciśnieniowymi. Ze względu na możliwość zwiększania ciśnienia tętniczego krwi,atomoksetyna może zmniejszać skuteczność leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia. Należyuważnie kontrolować ciśnienie krwi, a w razie znaczących jego zmian uzasadnione jest przeprowadzenie oceny leczenia atomoksetyną lub lekami przwciwnadciśnieniowymi.

Środki zwiększające ciśnienie krwi

Z uwagi na możliwość nasilonego wpływu na ciśnienie tętnicze krwi, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atomoksetyny i leków zwiększających ciśnienie krwi (takich jak salbutamol). Należy uważnie kontrolować ciśnienie krwi, a w razie znaczących jego zmian uzasadnione jest przeprowadzenie oceny leczenia atomoksetyną lub lekami zwiększającymi ciśnienie krwi.

Leki oddziałujące z noradrenaliną

Ze względu na możliwe addycyjne lub synergistyczne działanie farmakologiczne, należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego stosowania atomoksetyny i leków oddziałujących z noradrenaliną. Należą do nich produkty przeciwdepresyjne, takie jak imipramina, wenlafaksyna i mirtazapina lub lekiobkurczające naczynia krwionośne, takie jak pseudoefedryna czy fenylefryna.

Leki wpływające na pH żołądka

Leki zwiększające pH żołądka (wodorotlenek magnezu lub wodorotlenek glinu, omeprazol) nie wpływały na dostępność biologiczną atomoksetyny.

Leki silnie wiążące się z białkami osocza

Przeprowadzono badania in vitro z atomoksetyną i innymi silnie wiązanymi lekami w stężeniachleczniczych dotyczące wypierania leków. Warfaryna, kwas acetylosalicylowy, fenytoina i diazepamnie wpływały na wiązanie się atomoksetyny z albuminą ludzką. Analogicznie, atomoksetyna niewpływała na wiązanie się tych związków z albuminą ludzką.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę lub laktację

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wykazywały na ogół bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebiegciąży, rozwój płodu/noworodka, przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Danekliniczne dotyczące stosowania atomoksetyny w czasie ciąży są ograniczone. Dane te nie sąwystarczające, aby wykazać związek lub jego brak pomiędzy stosowaniem atomoksetyny i występowaniem niepożądanych objawów w czasie ciąży i (lub) karmienia piersią. Nie należy stosować atomoksetyny w czasie ciąży, chyba że spodziewane korzyści dla matki przeważają nad ryzykiem dla płodu.

Karmienie piersią

Atomoksetyna i (lub) jej metabolity przenikały do mleka szczurów. Nie wiadomo, czy atomoksetyna przenika do mleka kobiecego. Z powodu braku danych, należy unikać stosowania atomoksetyny u kobiet karmiących piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Dane dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn są ograniczone.Produkt Strattera wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W porównaniu z placebo, stosowanie atomoksetyny wiązało się z częstszym występowaniem zmęczenia, senności i zawrotów głowy u dzieci i osób dorosłych. Pacjentom należy zalecićzachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania niebezpiecznych urządzeńdo czasu, gdy nabiorą dostatecznej pewności, że atomoksetyna nie wpływa na ich sprawność.

4.8 Działania niepożądane

Dzieci i młodzież:

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci najczęściej występującymi działaniaminiepożądanymi podczas stosowania atomoksetyny były: ból głowy, ból brzucha1 i zmniejszenie łaknienia. Działania te zgłaszane były przez odpowiednio 19%, 18% i 16% pacjentów, jednak rzadko były one powodem przerwania leczenia (częstość rezygnacji w przypadku bólu głowy wynosi 0,1%, bólu brzucha - 0,2% oraz 0,0% w przypadku zmniejszenia łaknienia). Ból brzucha i zmniejszenie łaknienia zazwyczaj przemijają.

W związku ze zmniejszeniem łaknienia u niektórych pacjentów na początku leczenia następujeopóźnienie przyrostu masy ciała i wzrostu. Po początkowym zmniejszeniu przyrostu masy ciałai wzrostu, w trakcie długotrwałej terapii pacjenci leczeni atomoksetyną osiągali zwykle średnią masę ciała i wzrost przewidywany względem wartości wyjściowych w badanej grupie.

Nudności, wymioty i senność2 mogą wystąpić odpowiednio u 10% do 11% pacjentów, głównie w pierwszym miesiącu leczenia. Jednakże zdarzenia te są zwykle łagodne lub umiarkowane, przemijające i nie powodują znacznej liczby przerwania leczenia (częstość rezygnacji ≤0,5%).

W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem zarówno dzieci jak i dorosłych, u pacjentówprzyjmujących atomoksetynę wystąpiło przyspieszenie tętna oraz zwiększenie skurczowegoi rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi. (patrz punkt 4.4).

Ze względu na wpływ atomoksetyny na układ noradrenergiczny, u pacjentów przyjmujących produktzgłaszano niedociśnienie ortostatyczne (0,2%) oraz omdlenia (0,8%). Atomoksetynę należy stosować ostrożnie w razie występowania którejkolwiek z chorób, które mogą predysponować pacjentów do niedociśnienia.

Poniższą tabelę działań niepożądanych opracowano na podstawie zgłaszanych zdarzeń niepożądanychoraz badań laboratoryjnych wykonanych w czasie badań klinicznych, a także na podstawiespontanicznych zgłoszeń działań niepożądanych u dzieci i młodzieży po wprowadzeniu produktu doobrotu.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Ocena częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja

Układów

i narządów

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Bardzo często

≥1/10

zmniejszenie

łaknienia

Często

≥1/100 do <1/10

anoreksja (utrata

łaknienia)

Niezbyt często

≥1/1 000 do <1/100

Rzadko

≥1/10 000 do <1/1 000

Klasyfikacja Bardzo często Często Niezbyt często

Układów ≥1/10 ≥1/100 do <1/10 ≥1/1 000 do <1/100

i narządów

Zaburzenia drażliwość, zachowania

psychiczne wahania nastroju, samobójcze,

bezsenność3, agresja, wrogość,

pobudzenie*, chwiejność

lęk, depresja i emocjonalna**

obniżony nastrój*, psychoza (w tym

tiki* halucynacje)*

Zaburzenia ból głowy, zawroty głowy omdlenie,

układu senność2 drżenie,

nerwowego migrena,

parestezje*,

niedoczulica*,

napad drgawek**

Zaburzenia oka rozszerzenie niewyraźne

źrenic widzenie

Zaburzenia kołatanie serca,

serca częstoskurcz

zatokowy,

wydłużenie odstępu

QT**

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia duszność (patrz

układu punkt 4.4)

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia ból brzucha1, zaparcie,

żołądka i jelit wymioty, niestrawność

nudności

Zaburzenia zwiększone

wątroby i dróg stężenie bilirubiny

żółciowych we krwi*

Rzadko

≥1/10 000 do <1/1 000

zespół Raynauda

nieprawidłowe/

podwyższone wyniki

testów

wątrobowych,

żółtaczka, zapalenie

wątroby,

uszkodzenie

wątroby, ostra

niewydolność

wątroby*

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

zapalenie skóry,

świąd, wysypka

nadmierne pocenie

się, reakcje

alergiczne

uczucie parcia napęcherz, zatrzymaniemoczu priapizm,

ból narządówpłciowych umężczyzn

Klasyfikacja

Układów

i narządów

Zaburzenia

ogólne i stany w

miejscu podania

Badania

diagnostyczne

Bardzo często

≥1/10

zwiększenie

ciśnienia

tętniczego

krwi4,

zwiększenie

tętna 4

Często

≥1/100 do <1/10

zmęczenie,

letarg,

ból w klatce

piersiowej (patrz

punkt 4.4)

zmniejszenie

masy ciała

Niezbyt często

≥1/1 000 do <1/100

osłabienie

Rzadko

≥1/10 000 do <1/1 000

1 w tym ból w górnej części brzucha oraz dyskomfort żołądka, brzucha i okolicy okołożołądkowej. 2 w tym uspokojenie polekowe.

3 w tym bezsenność dotycząca zapoczątkowania, kontynuowania i zakończenia snu (wczesne budzenie

się).

4 wartości tętna i ciśnienia tętniczego krwi oparte są na pomiarach parametrów życiowych

* patrz punkt 4.4

** patrz punkt 4.4 i 4.5.

Pacjenci wolno metabolizujący z udziałem CYP2D6

Następujące zdarzenia niepożądane wystąpiły u co najmniej 2% pacjentów wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 i były istotnie statystycznie u nich częstsze niż u pacjentów intensywniemetabolizujących z udziałem CYP2: zmniejszenie łaknienia (odpowiednio, 24,1%, 17,0%); bezsenność ogółem (w tym bezsenność, bezsenność dotycząca kontynuowania i zapoczątkowania snu; 14,9%, 9,7%); depresja ogółem (w tym depresja, epizody dużej depresji, objawy depresyjne, nastrój depresyjny i zaburzenia nastroju; 6,5%, 4,1%); zmniejszenie masy ciała (7,3%, 4,4%); zaparcie (6,8%,4,3%); drżenie (4,5%, 0,9%); uspokojenie polekowe (3,9%, 2,1%); starcie naskórka (3,9%, 1,7%); moczenie mimowolne (3% 1,2%); zapalenie spojówek (2,5%, 1,2%); omdlenie (2,5%, 0,7%); wczesne budzenie się (2,3%, 0,8%); rozszerzenie źrenic (2,0%, 0,6%). Działania niepożądane, którenie spełniły powyższych kryteriów, lecz są istotne: zaburzenia lękowe uogólnione (0,8% u pacjentów intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6, 0,1% u pacjentów wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6). Dodatkowo, w badaniach klinicznych trwających do dziesięciu tygodni, zmniejszenie masy ciała było bardziej wyraźne u pacjentów wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 (średnia 0,6 kg u pacjentów z intensywnie metabolizujących i 1,1 kg u pacjentów wolno metabolizujących).

Dorośli:

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W czasie badań klinicznych dotyczących ADHD u dorosłych, zdarzenia niepożądane występujące z największą częstością podczas stosowania atomoksetyny dotyczyły następujących narządów i układów: układ żołądkowo-jelitowy, układ nerwowy i zaburzenia psychiczne. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi (≥5%) były zmniejszenie łaknienia, (14,9%), bezsenność (11,3%), ból głowy (16,3%), suchość w jamie ustnej (18,4%) i nudności (26,7%). Większość tych zdarzeń miała łagodne lub umiarkowane nasilenie, a najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi o dużym nasileniu były nudności, bezsenność, osłabienie i ból głowy. Zgłoszenia o zatrzymaniu moczu lub uczuciu parcia na pęcherz należy uważać za potencjalnie związanez przyjmowaniem atomoksetyny.

Poniższą tabelę działań niepożądanych przygotowano na podstawie zdarzeń niepożądanych oraz wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w czasie badań klinicznych, jak i spontanicznych zgłoszeń działań niepożądanych u dorosłych, po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Ocena częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja

Układów i

narządów

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Bardzo często

Często

≥1/10

≥1/100 do <1/10

zmniejszenie

łaknienia

bezsenność2 pobudzenie*,

zmniejszenie

libido, zaburzenia

snu, depresja,

obniżenie

nastroju*, lęk

Ból głowy zawroty głowy,

zaburzenia

smaku, parestezja,

senność ( w tym

uspokojenie

polekowe),

drżenie

Niezbyt często

≥1/1 000 do <1/100

zachowania

samobójcze*,

agresja, wrogość,

chwiejność

emocjonalna*,

niepokój ruchowy,

tiki*

Omdlenie, migrena,

niedoczulica*

Rzadko

≥1/10 000 do <1/1 000

psychoza (w tym

halucynacje)*

napady drgawek**

Zaburzenia

oka

Zaburzenia

serca

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

suchość w

jamie ustnej,

nudności

kołatanie serca,

częstoskurcz

zaczerwienienie,

uderzenia gorąca

ból brzucha1,

zaparcie,

niestrawność,

wzdęcie z

oddawaniem

wiatrów, wymioty

niewyraźne widzenie

wydłużenie odstępu

QT**

uczucie zimna w

kończynach

duszność (patrz

punkt 4.4)

zespół Raynauda

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

nieprawidłowe/

podwyższone wyniki

testów

wątrobowych,

żółtaczka, zapalenie

wątroby,

uszkodzenie

Klasyfikacja Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko

Układów i ≥1/10 ≥1/100 do <1/10 ≥1/1 000 do <1/100 ≥1/10 000 do <1/1 000

narządów

wątroby, ostra niewydolność wątroby, zwiększone stężenie bilirubiny

we krwi* Zaburzenia zapalenie skóry, reakcje alergiczne4, skóry i tkanki nadmierne świąd, pokrzywka

podskórnej pocenie się,

wysypka

Zaburzenia kurcz mięśni mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia bolesne lub trudne nagłe parcie na mocz nerek i dróg oddawanie moczowych moczu, częste

odczuwanie pragnienia, uczucie parcia na pęcherz, zatrzymanie moczu

Zaburzenia bolesne brak wytrysku, priapizm układu miesiączkowanie, nieregularne rozrodczego i zaburzenia miesiączkowanie,

piersi wytrysku,

zaburzenia orgazmu, zaburzenie

erekcji, zapalenie gruczołu krokowego, ból narządówpłciowych u mężczyzn

Zaburzenia osłabienie, uczucie zimna, ból wogólne i stany zmęczenie, letarg, klatce piersiowejw miejscu dreszcze, (patrz punkt 4.4)

wrażenie podania

roztrzęsienia, drażliwość, pragnienie.

Badania zwiększenie zmniejszenie diagnostyczne ciśnienia masy ciała

tętniczego krwi3, zwiększenie tętna

1 w tym ból w górnej części brzucha, oraz dyskomfort żołądka, brzucha i okolicy okołożołądkowej;

2 w tym bezsenność dotycząca zapoczątkowania, kontynuowania i zakończenia snu (wczesne budzenie się);

3 wartości tętna i ciśnienia tętniczego krwi oparte są na pomiarach parametrów życiowych;4 w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk angioneurotyczny;

* patrz punkt 4.4

** patrz punkt 4.4 i 4.5.

Pacjenci wolno metabolizujący z udziałem CYP2D6 (PM)

Następujące zdarzenia niepożądane wystąpiły u co najmniej 2% pacjentów wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 i były istotnie statystycznie u nich częstsze niż u pacjentów intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2 (EM): niewyraźne widzenie (3,9% PM, 1,3% EM), suchość w jamie ustnej (34,5% PM, 17,4% EM), zaparcie (11,3% PM, 6,7% EM), uczucie roztrzęsienia (4,9% PM, 1,9% EM), zmniejszenie łaknienia (23,2% PM, 14,7% EM), drżenie (5,4% PM, 1,2% EM), bezsenność (19,2% PM, 11,3% EM), zaburzenia snu (6,9% PM, 3,4% EM), bezsenność dotycząca kontynuowania snu (5,4% PM, 2,7% EM), bezsenność dotycząca zakończenia snu (3% PM, 0,9%EM), zatrzymanie moczu (5,9% PM, 1,2% EM), zaburzenia erekcji (20,9% PM, 8,9% EM),zaburzenia ejakulacji (6,1% PM, 2,2% EM), nadmierne pocenie się (14,8% PM, 6,8% EM), uczuciezimna w kończynach (3% PM, 0,5% EM).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected].

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki ostrego i przewlekłego przedawkowania atomoksetyny. Przypadki te nie zakończyły się zgonem. Najczęstszymi objawami towarzyszącymi ostremu i przewlekłemu przedawkowaniu były: objawy żołądkowo-jelitowe, senność, zawroty głowy, drżenie i nietypowe zachowanie. Zgłaszano również pobudzenie i nadmierną aktywność. Obserwowano też objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o łagodnym lub umiarkowanym pobudzeniu układu współczulnego (np. tachykardia, zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, rozszerzenie źrenic, suchość w jamie ustnej). Zgłaszano także świąd i wysypkę. Większość objawów miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. W niektórych przypadkach przedawkowania atomoksetyny, zgłaszano napady drgawek i bardzo rzadko wydłużenie odstępu QT. Zgłaszano również przypadkiostrego jednoczesnego przedawkowania atomoksetyny i przynajmniej jednego innego leku, zakończone zgonem pacjenta.

Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące przedawkowania atomoksetyny. Podczas badań klinicznych nie odnotowano przypadków przedawkowania zakończonych zgonem pacjenta.

Postępowanie

Należy zapewnić drożność dróg oddechowych. W okresie 1 godziny po przyjęciu leku przez pacjentamożna ograniczyć wchłanianie, stosując węgiel aktywny. Zaleca się monitorowanie czynności serca i parametrów życiowych oraz podjęcie stosownego postępowania objawowego i wspomagającego. Pacjent powinien znajdować się pod obserwacją przez co najmniej 6 godzin. Atomoksetyna w znacznym stopniu wiąże się z białkami, dlatego jest mało prawdopodobne, by po przedawkowaniudializa była skuteczna.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: ośrodkowo działające sympatykomimetyki, kod ATC: N06BA09.

Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego

Atomoksetyna jest wysoce selektywnym i silnym inhibitorem presynaptycznego transportera noradrenaliny. Przypuszcza się, że działa nie wpływając bezpośrednio na nośniki serotoniny czy dopaminy. Atomoksetyna ma minimalne powinowactwo do innych receptorów noradrenergicznych lub innych nośników neuroprzekaźników, czy receptorów neuroprzekaźników. Atomoksetyna ma dwa główne metabolity oksydacji: 4-hydroksyatomoksetynę i N-desmetyloatomoksetynę. 4-hydroksyatomoksetyna ma takie samo działanie jak atomoksetyna, jako inhibitor nośnika noradrenaliny, lecz w przeciwieństwie do atomoksetyny, metabolit ten wykazuje pewną hamującą aktywność wobec nośnika serotoniny. Jednakże, wpływ na ten nośnik jest prawdopodobnie minimalny, ponieważ w większości 4-hydroksyatomoksetyna jest dalej metabolizowana i jej stężenie w osoczu jest znacznie mniejsze (odpowiada 1% stężenia atomoksetyny u osób intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6 i 0,1% stężenia atomoksetyny u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6). N-desmetyloatomoksetyna ma znacznie mniejszą aktywność farmakologicznąniż atomoksetyna. W stanie równowagi występuje ona w osoczu w mniejszych stężeniach u osóbintensywnie metabolizujących oraz w stężeniach porównywalnych do leku macierzystego u osóbwolno metabolizujących.

Atomoksetyna nie jest środkiem psychostymulującym ani pochodną amfetaminy. W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, dotyczącym możliwości nadużywania leku u dorosłych, porównującym działanie atomoksetyny i placebo, atomoksetyna nie była związana z wzorcem odpowiedzi, który sugerowałby właściwości stymulujące lub euforyzujące.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dzieci i młodzież

Produkt STRATTERA oceniano w badaniach klinicznych z udziałem ponad 5000 dzieci i młodzieży z ADHD. Skuteczność produktu STRATTERA w leczeniu ADHD określono wstępnie w sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby trwających od sześciu do dziewięciu tygodni. Objawy przedmiotowe i podmiotowe ADHD oceniano poprzez porównanie średniej zmiany od punktu wyjściowego do końcowego dla pacjentów przyjmujących produkt STRATTERA i pacjentów przyjmujących placebo. W każdym z tych sześciu badań, atomoksetyna była istotnie statystycznie skuteczniejsza niż placebo pod względem łagodzenia objawów ADHD.

Ponadto, wykazano skuteczność atomoksetyny w leczeniu podtrzymującym w rocznym badaniukontrolowanym placebo z udziałem ponad 400 dzieci i nastolatków, prowadzonym głównie w Europie(około 3 miesiące leczenia – badanie otwarte, następnie 9 miesięcy leczenia podtrzymującegokontrolowanego placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby). Nawrót choroby po roku wystąpiłu 18,7% i 31,4% pacjentów (odpowiednio atomoksetyna i placebo). Po roku leczenia atomoksetyną,u pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie atomoksetyny przez 6 kolejnych miesięcy rzadziejobserwowano nawrót lub częściowy nawrót objawów w porównaniu z pacjentami, którzy przerywaliprzyjmowanie aktywnego leku i otrzymywali placebo (odpowiednio 2% i 12%). U dzieci i młodzieżynależy wykonywać okresową ocenę korzyści leczenia podczas długotrwałej terapii.

Produkt STRATTERA był skuteczny zarówno w pojedynczej dawce dobowej jak i w dawcepodzielonej podawanej rano i późnym popołudniem lub wczesnym wieczorem. Produkt STRATTERA podawany raz na dobę wywoływał istotnie statystycznie większą redukcję objawów ADHD w porównaniu z placebo, zgodnie z oceną nauczycieli i rodziców.

Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego STRATTERA w podgrupie populacji dzieci w wieku od 4 do 6 lat w leczeniu ADHD(stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Badania z aktywnym komparatorem

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, 6- tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży, oceniającym czy atomoksetyna nie jest mniej skuteczna od standardowej terapii metylofenidatem o przedłużonym uwalnianiu, stwierdzono wyższy odsetek odpowiedzi dla komparatora w porównaniu z atomoksetyną. Odsetek pacjentów, u których zgodnie z przyjętą klasyfikacją uzyskano odpowiedź wynosił 23,5% (w grupie placebo), 44,6% (w grupie stosującej atomoksetynę) i 56,4% (w grupie stosującej metylofenidat). Wykazano statystyczną przewagę atomoksetyny i komparatora nad placebo, oraz statystyczną przewagęmetylofenidatu nad atomoksetyną (p=0,016). Jednak w badaniu tym wykluczono pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź po zastosowaniu leków stymulujących.

Populacja osób dorosłych

Przeprowadzono badania produktu Strattera z udziałem ponad 4800 osób dorosłych spełniających diagnostyczne kryteria ADHD według DSM-IV. Wykazano krótkoterminową skuteczność produktuStrattera w leczeniu osób dorosłych w sześciu randomizowanych kontrolowanych placebo badaniachz podwójnie ślepą próbą, które trwały od dziesięciu do szesnastu tygodni. Przedmiotowe

i podmiotowe objawy ADHD oceniano, porównując średnią zmianę stwierdzoną u pacjentówleczonych atomoksetyną i u pacjentów przyjmujących placebo od punktu wyjściowego do punktu końcowego. W każdym z tych sześciu badań wykazano statystycznie istotną przewagę atomoksetyny nad placebo w odniesieniu do łagodzenia przedmiotowych i podmiotowych objawów ADHD (Tabela X). W porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo u pacjentów leczonych atomoksetyną w punkcie końcowym odnotowano statystycznie istotnie większą poprawę wyników w skali ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby (ang. Clinical Global Impression of Severity, CGI-S) we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych, a także statystycznie istotnie większą poprawę funkcjonowania związanego z ADHD we wszystkich 3 badaniach krótkoterminowych, w których ten parametr był oceniany (Tabela X). Skuteczność długoterminową potwierdzono w 2 trwających sześć miesięcy badaniach kontrolowanych placebo, ale nie wykazano jej w trzecim badaniu (Tabela X).

Tabela X Średnia zmiana w parametrach określających skuteczność w badaniach kontrolowanych

placebo

Zmiana od punktu wyjściowego u pacjentów z wykonanym co najmniej jednym

pomiarem od punktu wyjściowego (LOCF)

CAARS-Inv:SV lub

AISRSa

CGI-S AAQoL

Badanie Leczenie N

Badania krótkoterminowe

Średnia

zmiana

Wartość

Średnia

zmiana

Wartość

Średnia

zmiana

Wartość

LYAA ATX

PBO

133

134

-9,5

-6,0

0,006 -0,8

-0,4

0,011 - -

LYAO ATX

PBO

124

-10,5

-6,7

0,002 -0,9

-0,5

0,002 - -

LYBY ATX 72 -13,6 0,007 -1,0 0,048 - - PBO 75 -8,3 -0,7

LYDQ ATX 171 -8,7 <0,001 -0,8 0,022 14,9 0,030 PBO 158 -5,6 -0,6 11,1

LYDZ ATX 192 -10,7 <0,001 -1,1 <0,001 15,8 0,005

PBO 198 -7,2 -0,7 11,0

LYEE ATX

PBO

191

195

-14,3

-8,8

<0,001 -1,3

-0,8

<0,001 12,83

8,20

<0,001

Badania długoterminowe

LYBV ATX

PBO

185

109

-11,6

-11,5

0,412 -1,0

-0,9

0,173 13,90

11,18

0,045

LYCU ATX 214 -13,2 0,005 -1,2 0,001 13,14 0,004 PBO 216 -10,2 -0,9 8,62

LYCW ATX 113 -14,3 <0,001 -1,2 <0,001 - -

PBO 120 -8,3 -0,7

Skróty: AAQoL (ang. Adult ADHD Quality of Life Total Score) = całościowa skala oceny jakości życia u dorosłych z ADHD; AISRS (ang. Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale Total Score) = całościowa skala oceny objawów ADHD u dorosłych według badacza; ATX = atomoksetyna: CAARS-Inv:SV (ang. Conners Adult ADHD Rating Scale, Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score) = skala Connersa dotycząca oceny ADHD u dorosłych według badacza, całościowa skala oceny objawów ADHD w wersji przesiewowej; CGI-S (ang. Clinical Global Impression of Severity) = skala ogólnej oceny klinicznejstopnia ciężkości choroby; LOCF (ang. last observation carried forward) = metoda ekstrapolacji ostatniejobserwacji; PBO = placebo a skala objawów ADHD; wyniki pokazane dla badania LYBY dotyczą AISRS; wyniki dla wszystkich innych dotyczą CAARS-Inv:SV.

Wyniki analiz czułości metodą ekstrapolacji obserwacji wyjściowej u pacjentów, u których niewykonano żadnych pomiarów po punkcie wyjściowym (to znaczy u wszystkich leczonych pacjentów),odpowiadały wynikom przedstawionym w Tabeli X.

W analizach odpowiedzi znaczącej klinicznie przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych definicji„a priori” i „post hoc” we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych i w obydwu zakończonych pomyślnie badaniach długoterminowych u pacjentów leczonych atomoksetyną wskaźniki odpowiedzi były zawsze statystycznie istotnie wyższe niż u pacjentów przyjmujących placebo (Tabela Y).

Tabela Y Liczba (n) i odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi w zbiorczychdanych dotyczących badań kontrolowanych placebo

Odpowiedż definiowana jako

poprawa o co najmniej 1 punkt w

skali CGI-S

Odpowiedż definiowana jako

poprawa o40% w skali

CAARS-Inv:SVw punkcie

końcowym

Grupa Leczenie N n (%)

Łączne wyniki badań krótkoterminowycha

Wartość

N n (%) Wartość p

ATX

PBO

640

652

401 (62,7%)

283 (43,4%)

<0,001 841

851

347 (41,3%)

215 (25,3%)

<0,001

Łączne wyniki badań długoterminowycha

ATX 758 482 (63,6%) <0,001 663 292 (44,0%) <0,001 PBO 611 301 (49,3%) 557 175 (31,4%)

aobejmuje wszystkie badania z Tabeli X z wyjątkiem:

- Analiza krótkoterminowej odpowiedzi z wykorzystaniem skali CGI-S nie obejmuje 2 badań z udziałempacjentów z współistniejącymi zaburzeniami (LYBY, LYDQ);

- Analiza krótkoterminowej odpowiedzi z wykorzystaniem skali CAARS nie obejmuje 1 badania, w którym nie stosowano skali CAARS (LYBY).

W dwóch spośród wspomnianych badań krótkoterminowych badano pacjentów z ADHD i współistniejącą chorobą alkoholową lub społecznymi zaburzeniami lękowymi (fobią społeczną) i w obydwu uzyskano złagodzenie objawów ADHD. W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci ze współistniejącym nadużywaniem alkoholu, nie stwierdzono żadnych różnic między atomoksetynąa placebo pod względem wpływu na zachowania związane ze spożywaniem alkoholu. W badaniu,w którym uczestniczyli pacjenci ze współistniejącymi zaburzeniami lękowymi, leczenie atomoksetynąnie spowodowało nasilenia współistniejącego lęku.

Skuteczność atomoksetyny w odniesieniu do utrzymywania się odpowiedzi w postaci złagodzeniaobjawów wykazano w badaniu, w którym po wstępnym 24-tygodniowym okresie aktywnego leczeniapacjentów spełniających kryteria odpowiedzi znaczącej klinicznie (zdefiniowanej jako poprawęwyników zarówno w skali CAARS-Inv:SV, jak i w skali CGI-S) randomizowano do grupprzyjmujących przez dalszych 6 miesięcy atomoksetynę lub placebo metodą podwójnie ślepej próby.Na zakończenie 6-miesięcznego okresu leczenia większy odsetek pacjentów leczonych atomoksetyną niż pacjentów przyjmujących placebo spełnił kryteria utrzymywania się odpowiedzi znaczącej klinicznie (64,3% w porównaniu z 50,0%; p=0,001). Na podstawie mniejszej średniej zmiany wyniku uzyskanego w całościowej skali oceny jakości życia u dorosłych z ADHD (ang. Adult ADHD Quality of Life, AAQoL) w odstępie 3 miesięcy (p=0,003) i 6 miesięcy (p=0,002) wykazano, że u pacjentów leczonych atomoksetyną stan prawidłowego funkcjonowania utrzymuje się statystycznie istotnie dłużej niż u pacjentów przyjmujących placebo.

Analiza odstępu QT/QTc

Dokładna analiza odstępu QT/QTc przeprowadzona u zdrowych dorosłych osób wolnometabolizujących z udziałem CYP2D6 przyjmujących atomoksetynę w dawkach do 60 mg dwa razyna dobę wykazała, że po osiągnięciu przewidywanego maksymalnego stężenia, wpływ atomoksetynyna długość odstępu QTc nie różnił się znacząco od wpływu placebo. Po osiągnięciu zwiększonegostężenia atomoksetyny zaobserwowano niewielkie wydłużenie odstępu QTc.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka atomoksetyny u dzieci i młodzieży jest podobna jak u dorosłych. Farmakokinetykaatomoksetyny u dzieci w wieku poniżej 6 roku lat nie została zbadana.

Wchłanianie: Atomoksetyna jest szybko i niemal całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym

i osiąga średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 1 lub 2 godzinach po podaniu leku. Bezwzględna dostępność biologiczna atomoksetyny po podaniu doustnym wynosiła od 63% do 94%, w zależności od zmienności osobniczej w umiarkowanym metabolizmie pierwszego przejścia. Atomoksetyna może być podawana niezależnie od posiłków.

Dystrybucja: Atomoksetyna jest dystrybuowana w całym organizmie oraz w znacznym stopniu (98%)

wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą.

Metabolizm: Atomoksetyna ulega biotransformacji głównie za pośrednictwem ścieżki enzymatycznej

cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). Osoby, u których aktywność tej ścieżki enzymatycznej jest zmniejszona (osoby wolno metabolizujące), stanowią około 7% populacji rasy kaukaskiej. U tych osób stężenie atomoksetyny w osoczu jest większe niż u osób, u których ścieżka enzymatyczna wykazuje prawidłową aktywność (osoby intensywnie metabolizujące). U osób wolno metabolizujących pole pod krzywą AUC atomoksetyny jest około 10 razy większe, a stężenie maksymalne w stanie równowagi (Css, max) około 5 razy większe niż u osób intensywnie metabolizujących. Głównym metabolitem oksydacyjnym jest 4-hydroksyatomoksetyna, która ulega szybkiej glukuronizacji. 4-hydroksyatomoksetyna wykazuje taką samą moc jak atomoksetyna, lecz występuje w osoczu w znacznie mniejszych stężeniach. Chociaż 4-hydroksyatomoksetyna powstajegłównie w wyniku aktywności enzymów CYP2D6, u osób, u których enzymy CYP2D6 sąnieaktywne, 4-hydroksyatomoksetyna może powstawać w wyniku aktywności innych enzymówcytochromu P450, lecz w wolniejszym tempie. W dawkach leczniczych atomoksetyna nie działahamująco ani pobudzająco na CYP2D6.

Enzymy cytochromu P450: atomoksetyna nie powoduje istotnego klinicznie hamowania ani indukcji enzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 i CYP2C9.

Eliminacja: Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atomoksetyny po podaniu doustnym wynosi

3,6 godziny u osób intensywnie metabolizujących oraz 21 godzin u osób wolno metabolizujących. Atomoksetyna jest wydalana głównie w postaci O-glukuronianu 4-hydroksyatomoksetyny, przede wszystkim w moczu.

Liniowość/nieliniowość: farmakokinetyka atomoksetyny jest liniowa w zakresie dawek badanych

zarówno u osób intensywnie, jak i wolno metabolizujących.

Populacje szczególne

Zaburzenie czynności wątroby powoduje zmniejszenie klirensu atomoksetyny, zwiększenie ekspozycjina atomoksetynę [dwukrotne zwiększenie pola pod krzywą (AUC) w przypadku umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby i czterokrotne zwiększenie AUC w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby] oraz wydłużenie okresu półtrwania leku macierzystego w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych o tym samym genotypie, który warunkuje intensywną aktywność enzymu CYP2D6. U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) należy dostosować dawkę początkową i dawkę docelową leku (patrz punkt 4.2).

Średnie stężenie atomoksetyny w osoczu u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek było na ogółwiększe niż u osób zdrowych z grupy kontrolnej, na co wskazuje zwiększenie wartości Cmax (różnica

7%) i AUC

0-∞ (różnica około 65%). Różnice pomiędzy tymi dwiema grupami skorygowane pod względem masy ciała uległy zmniejszeniu. Farmakokinetyka atomoksetyny i jej metabolitów u osób

z krańcową niewydolnością nerek wykazała, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku (patrz

punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne nie wykazały szczególnych zagrożeń dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania farmakologiczne bezpieczeństwa, toksyczności dawki wielokrotnej, genotoksyczności, karcynogenności czy rozmnażania i rozwoju.

Ze względu na zmniejszenie dawki spowodowane odpowiedzią kliniczną (lub nasiloną odpowiedzią farmakologiczną) zwierząt na lek oraz różnice w metabolizmie u różnych gatunków, maksymalne tolerowane dawki leku stosowane u zwierząt w badaniach nieklinicznych, powodowały zbliżoną lub nieznacznie większą ekspozycję na atomoksetynę jak u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 stosujących lek w maksymalnej zalecanej dawce dobowej.

Przeprowadzono badanie na młodych szczurach w celu określenia wpływu atomoksetyny na wzrostoraz rozwój neurobehawioralny i płciowy. Zaobserwowano nieznaczne opóźnienia w rozwojudrożności pochwy (wszystkie dawki) oraz oddzielania się napletka (dawki ≥10mg/kg mc. na dobę),a także nieznaczne zmniejszenie masy najądrza i liczby plemników (dawki ≥10mg/kg mc. na dobę).Nie odnotowano jednak żadnego wpływu na płodność ani zdolność do rozmnażania się. Znaczenietych wyników dla ludzi nie jest znane.

Ciężarnym królikom podawano atomoksetynę przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg na dobę przez cały okres organogenezy. Po zastosowaniu tej dawki, w jednym z trzech badań zaobserwowano zmniejszenie liczby żywych płodów, wzrost wczesnej resorpcji, nieznaczne zwiększenie częstości występowania atypowego pochodzenia tętnicy szyjnej oraz braku tętnicy podobojczykowej. Działania te zaobserwowano po stosowaniu dawek wywołujących nieznaczną toksyczność wobec matki. Występowanie tych działań znajduje się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych. Dawka, która nie wywoływała tych działań, wynosiła 30 mg/kg mc. na dobę. Pole pod krzywą (AUC) niezwiązanej atomoksetyny u królików, którym podawano lek w dawce 100 mg/kg mc. na dobę było odpowiednio około 3,3 razy większe (osobnicy intensywnie metabolizujący z udziałem CYP2D6) oraz 0,4 razy większe (osobnicy wolno metabolizujący z udziałem CYP2D6) niż u ludzi, u którychstosowano maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg mc. na dobę. Wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne i ich znaczenie dla człowieka nie jest znane.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Skrobia żelowana (kukurydziana)

Dimetykon

Kapsułka (osłonka):

Sodu laurylosiarczanŻelatyna

Barwniki wieczka kapsułki:

10 mg: tytanu dwutlenek E171 18 mg: żelaza tlenek żółty E172

25 mg, 40 mg i 60 mg: FD&C Blue 2 (indygotyna) E132 i tytanu dwutlenek E 171

Barwniki korpusu kapsułki:

60 mg: żelaza tlenek żółty E172

10 mg, 18 mg i 25 mg: tytanu dwutlenek E 171

40 mg: FD&C Blue 2 (indygotyna) E132 i tytanu dwutlenek E 171

Jadalny czarny tusz SW-9008 (zawierający szelak i żelaza tlenek czarny E172) lub jadalny czarny tusz SW-9010 (zawierający szelak i żelaza tlenek czarny E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z polichlorku winylu (PVC), polietylenu (PE) i polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE), pokryte

folią aluminiową.

Dostępne wielkości opakowań po 7, 14, 28 i 56 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań mogąznajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Nie należy otwierać kapsułek. Atomoksetyna ma właściwości drażniące oczy. Jeżeli zawartośćkapsułki dostanie się do oka, należy natychmiast przemyć je wodą i zasięgnąć porady lekarskiej.Należy również niezwłocznie umyć dłonie i inne potencjalnie skażone powierzchnie.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

STRATTERA 10 mg kapsułki twarde: 12043STRATTERA 18 mg kapsułki twarde: 12044STRATTERA 25 mg kapsułki twarde: 12045STRATTERA 40 mg kapsułki twarde: 12046STRATTERA 60 mg kapsułki twarde: 12047

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 styczeń 2006 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 02 luty 2010