CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Sulfasalazin EN Krka, 500 mg, tabletki dojelitowe

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka dojelitowa zawiera sulfasalazynę (Sulfasalazinum) w postaci granulatu z powidonem,

co odpowiada 500 mg sulfasalazyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka dojelitowa

Okrągłe, lekko obustronnie wypukłe tabletki dojelitowe, o beżowym zabarwieniu

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Reumatoidalne zapalenie stawów, oporne na leczenie z zastosowaniem niesteroidowych lekówprzeciwzapalnych.

Choroby zapalne jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Crohna).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Reumatoidalne zapalenie stawów Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Dawkowanie należy dostosować indywidualnie. Zalecane dawkowanie wynosi od 1 do 3 gramów nadobę. Najczęściej stosowaną dawką są 2 tabletki dwa razy na dobę. Zaleca się rozpoczynać leczenie od mniejszych dawek i stopniowo je zwiększać zgodnie ze schematem przedstawionym w tabeli poniżej.

Dzień 1-4 Dzień 5-8 Dzień 9 i następneRano 1 tabletka dojelitowa 1 tabletka dojelitowa 2 tabletki dojelitoweWieczorem 2 tabletki dojelitowe 2 tabletki dojelitowe 2 tabletki dojelitowe

Jeśli reakcja pacjenta na leczenie jest niezadowalająca przez okres 2 do 3 miesięcy, dobową dawkęsulfasalazyny można zwiększyć maksymalnie do 3 g. U pacjentów, u których wystąpiły działanianiepożądane można czasowo zmniejszyć dawkę.

Choroby zapalne jelit (tj. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Crohna) Dawkowanie należy dostosować indywidualnie w zależności od stanu klinicznego, tolerancji leku przez pacjenta i reakcji pacjenta na leczenie.

Zaleca się, aby u pacjentów, którzy nigdy wcześniej nie byli leczeni sulfasalazyną, zwiększać dawkęstopniowo przez kilka tygodni. Dawka dobowa powinna być rozłożona równomiernie na dawkipodzielone.

Ostra postać choroby

Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Ciężkie zaostrzenia choroby: 2 do 4 tabletek 3 do 4 razy na dobę (3 g do 8 g na dobę).Łagodne i umiarkowane rzuty: 2 tabletki 3 do 4 razy na dobę.

Dzieci

40-60 mg/kg mc./dobę w 3 do 6 dawkach podzielonych.

Leczenie podtrzymujące

Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Zalecana dawka podtrzymująca w leczeniu pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego orazz chorobą Crohna w stadium remisji to 2 tabletki 2 do 3 razy na dobę. Leczenie tą dawką nie powinnobyć przerywane i należy je kontynuować długotrwale, jeśli nie wystąpią działania niepożądane. Wrazie zaostrzenia choroby dawkę zwiększa się do ilości 2 do 4 tabletek podawanych 3 do 4 razy nadobę.

Dzieci

20-30 mg/kg mc./dobę w 3 do 6 dawkach podzielonych.

Sposób podawania

Tabletki należy przyjmować podczas posiłków, popijając szklanką wody. Tabletki należy połykać w całości, nie wolno ich kruszyć ani łamać.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na sulfasalazynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na sulfonamidy i salicylany. Porfiria ostra przerywana, porfiria mieszana.Niedrożność dróg moczowych lub jelit.

Nie stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów:- z ciężką alergią i astmą oskrzelową,

- z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, ponieważ może ona powodować u

tych pacjentów niedokrwistość hemolityczną.

Sulfasalazyny nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, lubnieprawidłowym składem krwi, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. W przypadku pacjentów z łagodną nadwrażliwością należy rozważyć odczulanie. W przypadku ciężkich reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego.

Należy przyjmować odpowiednią ilość płynów podczas stosowania sulfasalazyny, ponieważ może onaspowodować obecność kryształów w moczu i tworzenie się kamieni nerkowych.

W przypadku stosowania dawki 70 mg/kg mc. na dobę, stężenie leku we krwi może osiągać poziom uważany za próg toksyczności (50 μg/ml).

Istnieją doniesienia o ciężkich reakcjach skórnych (w niektórych przypadkach prowadzących dozgonu) podczas stosowania sulfasalazyny, takich jak złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN).

Pacjenci powinni zostać poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych, oraz poddaniścisłej obserwacji pod kątem reakcji skórnych. Największe ryzyko złuszczającego zapalenia skóry,zespołu Stevensa-Johnsona lub martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka istnieje na wczesnym etapie leczenia, w większości przypadków w pierwszym miesiącu leczenia.

Jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy złuszczającego zapalenia skóry, zespołu Stevensa-Johnsona lub martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (np. wysypka skórna, zmianyśluzówkowe lub jakiekolwiek inne objawy nadwrażliwości) należy przerwać leczenie produktemleczniczym Sulfasalazin EN Krka.

Najlepsze wyniki w leczeniu zespołu Stevensa-Johnsona i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórkaosiąga się w przypadku wczesnej diagnozy i natychmiastowego odstawienia produktu leczniczego.Wczesne odstawienie produktu leczniczego daje lepsze rokowania.

Jeśli u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka podczas stosowania produktu leczniczego Sulfasalazin EN Krka, nie wolno już nigdy ponownie podejmować leczenia pacjenta tym produktem leczniczym.

U pacjentów przyjmujących różne produkty lecznicze zawierające sulfasalazynę odnotowano ciężkie, zagrażające życiu reakcje nadwrażliwości układowej, takie jak osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms; DRESS). Należy mieć na uwadze, że wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka lub limfadenopatia mogą pojawić się, nawet jeśli wysypka nie jest obecna. Jeśli występują takie objawy przedmiotowe lub podmiotowe, należy niezwłocznie zdiagnozować stan pacjenta. Należy przerwać podawanie sulfasalazyny, jeśli nie można ustalić innej etiologii dla wymienionych objawów przedmiotowych

i podmiotowych.

Kontrola w czasie leczenia

Należy kontrolować obraz krwi, w tym rozmaz krwinek białych oraz badania czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 2 tygodnie w czasie pierwszych 3 miesięcy leczenia. Przez okres kolejnych 3 miesięcy należy przeprowadzać badania kontrolne co 4 tygodnie. Następnie, obraz krwi, w tym rozmaz krwinek białych oraz badania czynnościowe wątroby, należy kontrolować co 3 miesiące oraz w sytuacjach, gdy jest to wskazane ze względów klinicznych. Ocena czynności nerek (w tym analiza moczu) powinna być przeprowadzona u wszystkich pacjentów na początku leczenia, jak również co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 3 miesiące leczenia.

Następnie kontrola powinna być przeprowadzona, gdy jest to wskazane ze względów klinicznych.Wystąpienie objawów klinicznych, takich jak: ból gardła, gorączka, bladość, plamica lub żółtaczkapodczas leczenia sulfasalazyną może wskazywać na zahamowanie czynności szpiku, hemolizę orazhepatotoksyczność. Leczenie sulfasalazyną należy przerwać w czasie oczekiwania na wyniki badańkrwi.

Zmiany w obrazie krwi (np. makrocytoza i pancytopenia), które mogą być przypisywane niedoboromkwasu foliowego można normalizować podawaniem kwasu foliowego (leukoworyna).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Istnieją doniesienia o zmniejszonym wchłanianiu digoksyny podczas jednoczesnego stosowaniasulfasalazyny. Może wystąpić niedobór kwasu foliowego, ponieważ sulfasalazyna hamuje jegowchłanianie.

Ryfampicyna zmniejsza stężenie w osoczu sulfapirydyny - jednego z metabolitów sulfasalazyny. Jest to prawdopodobnie związane z silnym działaniem ryfampicyny indukującym enzymy wątrobowe. Znaczenie kliniczne nie jest do końca poznane.

Istnieją doniesienia o supresji szpiku kostnego i leukopenii związanej z jednoczesnym podaniemdoustnym sulfasalazyny i merkaptopuryny lub azatiopryny. Badania in vitro wykazują, żesulfasalazyna hamuje metylotransferazę tiopuryny, która bierze udział w metabolizowaniumerkaptopuryny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność

Produkt leczniczy powoduje zmniejszenie liczby i ruchliwości plemników, co może mieć wpływ na płodność. Działanie to jest zwykle odwracalne po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Badania nad reprodukcją szczurów i królików nie wskazują na ryzyko uszkodzenia płodu.Sulfasalazyna przenika przez barierę łożyskową w ilości, która może powodować takie samo stężenieleku w osoczu płodu jak i matki, co może wiązać się z ryzykiem działań niepożądanych u płodu.

Sulfasalazyna podawana doustnie hamuje wchłanianie i metabolizm kwasu foliowego, co możespowodować jego niedobory (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki wad rozwojowych cewynerwowej u niemowląt, których matki przyjmowały sulfasalazynę w czasie ciąży, jednak nie ustalonobezpośredniego związku między ekspozycją na sulfasalazynę a wystąpieniem tych wad.

Ponieważ ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego w okresie ciąży nie może byćwykluczone, sulfasalazyna może być stosowana przez kobiety w ciąży, jedynie w przypadkubezwzględnej konieczności.

Karmienie piersią

Sulfasalazyna i sulfapirydyna przenikają w niewielkiej ilości do mleka matki. Nie powinno tostanowić zagrożenia dla zdrowego dziecka. U wcześniaków i u noworodków z żółtaczką fizjologicznąwskazana jest ostrożność. Zgłaszano występowanie krwawych stolców lub biegunki u niemowlątkarmionych piersią przez matki leczone sulfasalazyną. W zgłoszonych przypadkach, krwawe stolcelub biegunka ustąpiły u niemowląt po zakończeniu stosowania sulfasalazyny przez matkę.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Sulfasalazin EN Krka nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane występują u około 1/3 pacjentów leczonych sulfasalazyną. Zazwyczaj są tozaburzenia żołądka i jelit lub bóle głowy. Niektóre działania niepożądane są działaniami zależnymi oddawki produktu leczniczego. Około 75% działań niepożądanych występuje w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.

Częstość występowania działań niepożądanych, wymienionych poniżej, jest określona przy użyciunastępującej konwencji:

- Bardzo często ( ≥1/10),

- Często (≥1/100 do <1/10),

- Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), - Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000),

- Bardzo rzadko (<1/10 000),

- Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych.

Dla każdej częstości, działania niepożądane przedstawione są w kolejności zgodnej ze zmniejszającąsię ich ciężkością.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

- Częstość nieznana: aseptyczne zapalenie opon mózgowych, rzekomobłoniaste zapalenie

okrężnicy

Zaburzenia krwi i układu chłonnego - Często: leukopenia

- Niezbyt często: trombocytopenia

- Częstość nieznana: agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna,

makrocytoza, niedokrwistość megaloblastyczna, pancytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

- Częstość nieznana: wstrząs anafilaktyczny*, choroba posurowicza

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania - Często: utrata apetytu

Zaburzenia psychiczne

- Niezbyt często: depresja

Zaburzenia układu nerwowego

- Często: zawroty głowy, bóle głowy, zaburzenia smaku

- Częstość nieznana: encefalopatia, neuropatia obwodowa, zaburzenia węchu

Zaburzenia ucha i błędnika

- Często: szum w uszach

Zaburzenia serca

- Częstość nieznana: zapalenie osierdzia, sinica

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia - Często: kaszel

- Niezbyt często: duszność

- Częstość nieznana: włókniejące zapalenie pęcherzyków płucnych, śródmiąższowa choroba

płuc*, nacieki eozynofilowe

Zaburzenia żołądka i jelit

- Bardzo często: zaburzenia żołądkowe, nudności - Często: bóle brzucha, biegunka, wzdęcia, wymioty - Częstość nieznana: zaostrzenie objawów w przebiegu wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - Rzadko: żółtaczka

- Częstość nieznana: niewydolność wątroby*, piorunujące zapalenie wątroby*, zapalenie

wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej - Często: świąd

- Niezbyt często: łysienie, pokrzywka

- Rzadko: zmiany w obrębie paznokcia

- Bardzo rzadko: ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry: zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella) (patrz punkt 4.4)

- Częstość nieznana: osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi*, obrzęk naczynioruchowy*, toksyczne, krostkowe zapalenie skóry, rumień, wysypka, złuszczające zapalenie skóry, liszaj płaski, nadwrażliwość na światło

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej- Często: bóle stawów

- Częstość nieznana: układowy toczeń rumieniowaty, zespół Sjögrena

Zaburzenia nerek i dróg moczowych - Często: proteinuria

- Częstość nieznana: zespół nerczycowy, śródmiąższowe zapalenie nerek, krystaluria,

krwiomocz

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

- Częstość nieznana: przemijająca oligospermia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania - Często: gorączka

- Niezbyt często: obrzęk twarzy

- Częstość nieznana: żółte zabarwienie skóry i płynów ustrojowych*

Badania diagnostyczne

- Niezbyt często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych- Częstość nieznana: indukowanie autoprzeciwciał

*Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu do obrotu.

W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy przerwać leczenie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-ma

il: [email protected].

4.9 Przedawkowanie

U dorosłej osoby przyjęcie 25 g sulfasalazyny spowodowało objawy łagodnego zatrucia po wcześniejzastosowanym płukaniu żołądka.

Poniższe informacje dotyczą wszystkich sulfonamidów ogółem.

Toksyczność: Jednorazowe przyjęcie doustne dużych ilości spowodowało w rzadkich przypadkachciężkie zatrucie. Przyjęcie dawki 43 g w ciągu 24 godzin spowodowało śmiertelne zatrucie u osobydorosłej (z powodu sulfhemoglobinemii i methemoglobinemii). UWAGA! mogą występować objawyalergiczne. Ryzyko żółtaczki jąder podkorowych u noworodków.

Objawy: Nudności, wymioty, krystaluria, krwiomocz, skąpomocz i bezmocz. Hipoglikemia, w pojedynczych przypadkach methemoglobinemia, sinica, objawy wątrobowe, sulfhemoglobinemia.Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Reakcje nadwrażliwości, takie jak zmiany w morfologii krwi

(mogąca prowadzić do zgonu agranulocytoza), pokrzywka, zapalenie wielonerwowe, objawydotyczące mózgu.

Leczenie: W razie konieczności płukanie żołądka we wczesnym stadium, podanie węglaaktywowanego. Dożylne podanie dużej ilości płynów, aby zapewnić ciągłą, zwiększoną diurezę,alkalizacja dożylnie podanym wodorowęglanem sodu. Należy wziąć pod uwagę ryzyko skąpomoczu ibezmoczu. W przypadku bezmoczu należy zastosować dializę. U osób ze znaczną methemoglobinemią (sinicą) podać metylotioninę (błękit metylenowy) w dawce 1-2 mg/kg mc., w powolnym wlewie dożylnym. Poza tym stosuje się leczenie objawowe. W przypadkach ciężkiej sulfhemoglobinemii można zastosować wymienne przetoczenie krwi.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: przewód pokarmowy i metabolizm, leki przeciwzapalne, kwasaminosalicylowy i podobne leki; kod ATC: A07EC01

Sulfasalazyna wywiera działanie przeciwzapalne, immunosupresyjne i przeciwbakteryjne. Stosuje sięją w celu zahamowania stanów zapalnych, zwłaszcza błony śluzowej jelit i w leczeniu czynnegoreumatoidalnego zapalenia stawów.

Mechanizm działania w chorobach zapalnych jelit: za główne działanie sulfasalazyny uważa się działanie przeciwzapalne powstającej miejscowo mesalazyny. Dodatkowo, wykryto działanie immunosupresyjne w wyniku zahamowania metabolizmu limfocytów i granulocytów, oraz zahamowania różnych układów enzymatycznych przez wszystkie trzy związki (sulfasalazyna, sulfapirydyna, mesalazyna). Znaczenie kliniczne może mieć również działanie bakteriostatyczne sulfapirydyny powstającej miejscowo w okrężnicy. Produkt leczniczy wpływa zarówno na tlenową, jak i na beztlenową florę bakteryjną.

Mechanizm działania w reumatoidalnym zapaleniu stawów: nieustalony.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i eliminacja

Po podaniu doustnym lek częściowo wchłania się (w ok. 20% podanej dawki) w jelicie cienkim, anastępnie podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po3-6 godzinach, a stopień związania z białkami wynosi ok. 99%. Stwierdza się znaczne różniceosobnicze wartości stężenia leku w surowicy. Istnieje umiarkowana tendencja do kumulacji sulfasalazyny w organizmie. Po 24 godzinach od podania jednorazowej dawki stężenie leku w surowicy jest nieistotne. Niewielki procent dawki jest wydalany z moczem.

Sulfasalazyna jest rozkładana przez bakterie w świetle okrężnicy na dwa główne metabolity:sulfapirydynę i mesalazynę (kwas 5-aminosalicylowy). Sulfapirydyna szybko się wchłania, jest częściowo metabolizowana w wątrobie do nieaktywnej acetylosulfapirydyny i jest wydalana przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem. Nieacetylowana sulfapirydyna jest częściowo związana z białkami surowicy, a maksymalne stężenie w surowicy osiąga po 12 godzinach. Sulfapirydyna wykazuje pewną tendencję do kumulacji; przestaje się ją wykrywać w surowicy dopiero po upływie 3 dni od odstawienia leku.

Stopień acetylacji sulfapirydyny jest determinowany genetycznie. Pacjenci z wolną acetylacjąwykazują większe stężenie w surowicy wolnej sulfapirydyny, a w związku z tym stwierdza się u nichwiększą tendencję do występowania działań niepożądanych. Mesalazyna (kwas 5-aminosalicylowy)jest wchłaniana w mniejszym stopniu, jej stężenie w surowicy wynosi ok. 1 μg/ml. 15% dawki jest

wydalane z moczem. Większa część podanej dawki, 75%, pozostaje w świetle okrężnicy i ulega wydaleniu z kałem jako kwas 5-aminosalicylowy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności ostrej wykazały, że sulfasalazyna praktycznie nie wykazuje toksycznego działania u myszy i szczurów. Wartość LD50 po podaniu doustnym wynosi u szczurów 12500 mg/kg mc. W badaniach płodności na szczurach i królikach stwierdzono słabszą płodność u samców, którym podawano sulfasalazynę w dawkach 6-krotnie wyższych od dawki zwykle stosowanej u ludzi.W badaniach in vitro stwierdzono, że sulfasalazyna może uszkadzać chromosomy w ludzkich limfocytach. Do uszkodzenia chromosomów dochodzi prawdopodobnie w wczesnej fazie G1 podziału mitotycznego komórek.

Długotrwałe podawanie sulfonamidów szczurom doprowadzało u nich do zmian złośliwych wtarczycy. Rakotwórczy potencjał sulfonamidów stwierdzono również u myszy.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Skrobia żelowana, kukurydziana Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka

Tytanu dwutlenek (E 171)Tlenek żelaza żółty (E 172) Talk

Trietylu cytrynian Makrogol 6000 Karmeloza sodowa

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/Al, w tekturowym pudełku.

Opakowania: 50, 100 i 300 tabletek dojelitowych.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Brak specjalnych wymagań.