CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Sumilar, 5 mg + 10 mg, kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg ramiprylu (Ramiprilum) oraz 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci 13,9 mg amlodypiny bezylanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Jedna kapsułka twarda zawiera 0,25 mg azorubiny (E122)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda

Nieoznakowane kapsułki żelatynowe twarde typu Coni-Snap (wielkość 0) z nieprzezroczystym,w kolorze cielistym korpusem i nieprzezroczystym, ciemnoczerwonym wieczkiem, wypełnionebiałym lub prawie białym, bezwonnym lub prawie bezwonnym granulatem wolnym odmechanicznych zanieczyszczeń.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Sumilar wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego, jako leczenie zastępcze u pacjentów,u których uzyskano właściwą kontrolę ciśnienia stosując każdą z substancji czynnych w tych samychmocach, co w produkcie złożonym, ale w postaci oddzielnych tabletek.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Podanie doustne.

Zalecana dawką dobową jest jedna kapsułka o danej mocy. Stosowanie produktu złożonego nie jestodpowiednie do leczenia początkowego.

Jeśli konieczne jest dostosowanie dawkowania, można zmieniać dawkę produktu Sumilar lub wziąćpod uwagę możliwość indywidualnego dostosowania dawki poszczególnych substancji czynnych.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci otrzymujący leki moczopędne

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów otrzymujących leki moczopędne ze względu namożliwość niedoboru płynów i (lub) soli. Należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasuw surowicy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie ramiprylem można rozpoczynać wyłącznie

1 AT/H/0402/004/IB/008

pod ścisłą kontrolą lekarza, a maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg.Sumilar jest zalecany tylko u tych pacjentów, u których podczas ustalania dawki ramiprylu dawka2,5 mg okazała się optymalną dawką podtrzymującą.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby eliminacja amlodypiny może być przedłużona. Nieustalono dokładnego dawkowania amlodypiny, dlatego produkt leczniczy należy stosować u tychpacjentów ze szczególną ostrożnością (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej produktu złożonego dla pacjentówz zaburzeniami czynności nerek należy osobno ustalać dawki obu substancji czynnych (szczegółoweinformacje znajdują się w odpowiednich ChPL dla produktów leczniczych zawierających amlodypinęi ramipryl).

Dawkę dobową ramiprylu dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować do wartości klirensu kreatyniny.

- jeśli klirens kreatyniny jest ≥60 ml/min, nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej (2,5 mg/dobę), a dawka maksymalna wynosi 10 mg;

- jeśli klirens kreatyniny wynosi od 30 do 60 ml/min, nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej (2,5 mg/dobę), a dawka maksymalna wynosi 5 mg;

- jeśli klirens kreatyniny wynosi od 10 do 30 ml/min, dawką początkową jest 1,25 mg/dobę, a dawką maksymalną 5 mg;

- u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym poddawanych hemodializie: ramipryl w niewielkim

stopniu ulega dializie; dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę, a dawka maksymalna 5 mg.Produkt leczniczy należy podać po kilku godzinach od zakończenia hemodializy.

Dostosowanie dawkowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne.

Amlodypina nie ulega dializie. Amlodypinę należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentówpoddawanych dializie (patrz punkt 4.4).

Podczas stosowania produktu Sumilar należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasuw surowicy. W razie pogorszenia się czynności nerek stosowanie produktu Sumilar należy przerwaći podawać osobno jego substancje czynne w odpowiednio dostosowanych dawkach.

Osoby w podeszłym wieku

Dawki początkowe ramiprylu powinny być mniejsze, a dalsze zwiększanie dawki bardziej stopnioweze względu na większe ryzyko działań niepożądanych. Nie zaleca się stosowania produktu Sumilaru bardzo starych i słabych pacjentów.

U pacjentów w podeszłym wieku stosuje się zwykle zalecane dawki amlodypiny, jednak należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu Sumilar u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na brakdanych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Sposób stosowania

Sumilar należy przyjmować codziennie raz na dobę o tej samej porze, niezależnie od posiłków.Kapsułek nie żuć ani nie rozgryzać. Kapsułkę należy połknąć popijając wystarczającą ilością płynu(np. zwykłej wody).

4.3 Przeciwwskazania

Przeciwwskazania do stosowania ramiprylu:

▪ obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, samoistny lub związany z wcześniejszym

leczeniem inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II)

▪ pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym

2 AT/H/0402/004/IB/008

ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5)

▪ istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy w jedynej czynnej nerce▪ jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2), patrz punkty 4.5 i 5.1.▪ drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6)

▪ nie stosować ramiprylu u pacjentów z niedociśnieniem tętniczym lub niestabilnych

hemodynamicznie.

Przeciwwskazania do stosowania amlodypiny:

▪ ciężkie niedociśnienie tętnicze

▪ wstrząs (w tym wstrząs sercopochodny)

▪ zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aorty)

▪ niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego.

Przeciwwskazania do stosowania produktu Sumilar:

▪ nadwrażliwość na amlodypinę, pochodne dihydropirydyny, ramipryl, na inny inhibitor konwertazy

angiotensyny (ACE) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienionych w punkcie 6.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Związane z ramiprylem

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE (takimi jak ramipryl) lub antagonistamireceptorów angiotensyny II (AIIRA) w okresie ciąży. Z wyjątkiem przypadków wymagającychkontynuowania leczenia inhibitorami ACE/AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosowaćalternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowaniaw ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE/AIIRAi rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6), jeśli to wskazane.

Pacjenci ze szczególnym ryzykiem niedociśnienia tętniczego

- Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron występuje ryzykoznacznego nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek na skutekzahamowania aktywności konwertazy angiotensyny, zwłaszcza gdy inhibitor ACE lubjednocześnie stosowany lek moczopędny podawany jest po raz pierwszy lub po pierwszymzwiększeniu dawki.

Należy spodziewać się znaczącej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i konieczniezastosować nadzór medyczny z monitorowaniem ciśnienia tętniczego, np. u pacjentów:▪ z ciężkim nadciśnieniem tętniczym

▪ ze zdekompensowaną zastoinową niewydolnością serca

▪ z hemodynamicznie istotnym zmniejszeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze

zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej)

▪ z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i z drugą czynną nerką▪ z istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub soli (w tym u pacjentów otrzymujących leki moczopędne)

▪ z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem

▪ poddawanych dużym operacjom lub znieczulanych środkami, które powodują niedociśnienie

tętnicze.

Ogólnie, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemii lubniedoboru soli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca wdrożenie takiego działania trzebauważnie rozważyć wobec ryzyka przeciążenia objętościowego).

3 AT/H/0402/004/IB/008

- Przemijająca lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego

- Pacjenci z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w razie ostrego niedociśnienia tętniczego

Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.

Osoby w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2.

Operacja

Jeśli to możliwe, inhibitory konwertazy angiotensyny, takie jak ramipryl, należy odstawić na dzieńprzed operacją.

Kontrolowanie czynności nerek

Przed rozpoczęciem i podczas leczenia należy ocenić czynność nerek oraz dostosowywać dawkę ramiprylu, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest

konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzykozaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub pozabiegu przeszczepienia nerki.

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy(patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, stosowanie ramiprylu trzeba przerwać.Należy szybko podjąć działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez conajmniej 12 do 24 godzin. Może zostać wypisany ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniuobjawów. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęknaczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.8). Pacjenci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lubwymiotami, lub bez nich).

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadówi inne alergeny zwiększa się na skutek zahamowania aktywności ACE. Przed zabiegiem odczulanianależy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu.

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowanohiperkaliemię. Do pacjentów z ryzykiem hiperkaliemii należą osoby z niewydolnością nerek, w wiekupowyżej 70 lat, z niewyrównaną cukrzycą, przyjmujący sole potasu, leki moczopędne oszczędzającepotas i inne leki zwiększające stężenie potasu w osoczu lub pacjenci odwodnieni, z ostrądekompensacją niewydolności serca lub kwasicą metaboliczną. Jeśli jednoczesne stosowaniewymienionych środków uznano za wskazane, wówczas zaleca się regularne kontrolowanie stężeniapotasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Neutropenia lub agranulocytoza

Rzadko obserwowano neutropenię lub agranulocytozę, a także małopłytkowość, niedokrwistośći zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby krwinek białych w celuwykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zaleca się na początku leczenia i u pacjentówz zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lubtwardziną) oraz u wszystkich osób leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi (patrzpunkty 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentówinnych ras. Podobnie, jak inne inhibitory ACE, ramipryl może mniej skutecznie zmniejszać ciśnienietętnicze krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Przyczyną może być większaczęstość nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza u osób rasy czarnej

4 AT/H/0402/004/IB/008

z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE notowano występowanie kaszlu. Typowo jest to kaszel suchy,uporczywy i ustępujący po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględnićkaszel wywołany stosowaniem inhibitorów ACE.

Pacjenci otrzymujący leki moczopędne

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów otrzymujących leki moczopędne ze względu namożliwość niedoboru płynów i (lub) soli. Należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasuw surowicy.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny IIlub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek(włącznie z ostrą niewydolnością nerek). Dlatego nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układuRAA przez łączenie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrzpunkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno byćprowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężeniaelektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nienależy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Związane z amlodypiną

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomemnadciśnieniowym.

Pacjenci z niewydolnością serca

Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z niewydolnością serca.W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnościąserca (stopień III i IV według NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypinąbyła większa niż w grupie otrzymującej placebo, nie było to jednak związane z nasileniemniewydolności serca.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony. Nieustalono jeszcze zaleceń dotyczących dawkowania, dlatego amlodypinę należy stosować ostrożniew tej grupie pacjentów.

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrzpunkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Amlodypinę można stosować u tych pacjentów w zwykle zalecanych dawkach. Zmiany stężeniaamlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypina nie jest usuwanametodą dializy.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Kapsułki zawierają azorubinę (E122), która może wywoływać reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Związane z ramiprylem

5 AT/H/0402/004/IB/008

Leczenie skojarzone przeciwwskazane

Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takiejak dializa lub hemofiltracja z zastosowaniem pewnych błon o dużej przepuszczalności (np. błonpoliakrylonitrylowych) i afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, zewzględu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśliprzeprowadzenie takich zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego typu błondializacyjnych lub leków przeciwnadciśnieniowych innej klasy.

Środki ostrożności

Sole potasu, heparyna, leki moczopędne oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększającestężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, takrolimus, cyklosporyna) Ze względuna możliwość hiperkaliemii konieczne jest kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Trimetoprym, również w złożonym produkcie leczniczym z sulfametoksazolem (kotrimoksazol)U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE i trimetoprym (również w złożonym produkcieleczniczym z sulfametoksazolem) obserwowano przypadki hiperkaliemii.

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. leki moczopędne) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienietętnicze krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatruciealkoholem, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna)Należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ryzyka niedociśnienia tętniczego (patrz w punkcie

4.2 „Pacjenci otrzymujący leki moczopędne”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) przez inhibitory ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren

Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesnezastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże sięz częstszym występowaniem działań niepożądanych, tj. niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemiai zmniejszona czynność nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek) niż po zastosowaniu jednegoleku wpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Sympatykomimetyki oraz inne substancje o działaniu wazopresyjnym (np. izoproterenol, dobutamina,dopamina, adrenalina), które mogą zmniejszać hipotensyjne działanie ramipryluZaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego.

Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje,które mogą wpływać na liczbę krwinek

Zwiększone prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).

Sole litu

Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, zwiększając w ten sposób jego działanie toksyczne.Konieczne jest kontrolowanie stężenia litu.

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina

Mogą występować reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy we krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowyNależy uwzględnić możliwość osłabienia hipotensyjnego działania ramiprylu. Ponadto jednoczesneleczenie inhibitorami ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nereki zwiększenia stężenia potasu we krwi.

Związane z amlodypiną

Amlodypinę w monoterapii stosowano bezpiecznie razem z tiazydowymi lekami moczopędnymi,beta-adrenolitycznymi, inhibitorami konwertazy angiotensyny, długo działającymi azotanami,nitrogliceryną podawaną podjęzykowo, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, antybiotykami

6 AT/H/0402/004/IB/008

i doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi.

Inhibitory mTOR

U pacjentów otrzymujących jednocześnie takie produkty lecznicze, jak inhibitory mTOR (tj.temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) możliwe jest zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego.Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie.

Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowaniaz amlodypiną. W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podczas podawania amlodypinynależy kontrolować stężenie takrolimusu we krwi i w razie konieczności dostosować jego dawkę.

Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę

Inhibitory CYP3A4

Jednocześnie stosowana erytromycyna (inhibitor izoenzymu CYP3A4) zwiększała stężenieamlodypiny w osoczu młodych pacjentów o 22%, a diltiazem (również inhibitor aktywnościizoenzymu CYP3A4) zwiększał stężenie amlodypiny w osoczu pacjentów w podeszłym wieku o 50%.Kliniczne znaczenie tego działania nie jest jasne.

Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4. U pacjentów otrzymujących klarytromycynę z amlodypinąistnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego. Podczas jednoczesnego stosowania obu lekówzaleca się ścisłą kontrolę stanu pacjentów.

Nie można wykluczyć, że silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir) mogązwiększać stężenie amlodypiny w większym stopniu niż diltiazem. Podczas stosowania amlodypiny wskojarzeniu z inhibitorami CYP3A4 należy zachować ostrożność. Nie opisano jednak działańniepożądanych, które wynikałyby z takiej interakcji.

Leki indukujące CYP3A4

Brak dostępnych informacji na temat wpływu leków indukujących CYP3A4 na amlodypinę.Jednoczesne podawanie takich leków (np. ryfampicyny, ziela dziurawca) może powodowaćzmniejszenie stężenia amlodypiny w osoczu. Należy zachować ostrożność podczas stosowaniaamlodypiny w skojarzeniu z induktorami CYP3A4.

W klinicznych badaniach interakcji nie wykazano wpływu soku grejpfrutowego, cymetydyny, lekówzobojętniających (zawierających glin i (lub) magnez) i syldenafilu na farmakokinetykę amlodypiny.

Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze

Hipotensyjne działanie amlodypiny może się sumować z takim działaniem innych lekówprzeciwnadciśnieniowych.

W badaniach klinicznych interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny,digoksyny, etanolu (alkoholu), warfaryny lub cyklosporyny.

Amlodypina nie wpływa na wartości wyników laboratoryjnych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Związany z ramiprylem

Ciąża

Stosowanie ramiprylu nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) i jest

przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia nainhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyćnieznacznego zwiększenia ryzyka. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitoremACE, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe,o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy

7 AT/H/0402/004/IB/008

natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE i rozpocząć leczenie alternatywne, jeśli towskazane.

Wiadomo, że stosowanie inhibitora ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksycznedziałanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki)i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz także punkt 5.3. Jeślinarażenie na inhibitor ACE wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanieultrasonograficzne czaszki i czynności nerek. Należy uważnie obserwować niemowlęta, których matkiprzyjmowały inhibitor ACE, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego,skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz także punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Ze względu na niewystarczające dostępne informacje o stosowaniu ramiprylu w okresie karmieniapiersią (patrz punkt 5.2), nie zaleca się jego stosowania. Preferowane jest alternatywne leczenieproduktami o lepszym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszczapodczas karmienia noworodka lub wcześniaka.

Związany z amlodypiną

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży.

Badania dotyczące reprodukcji u szczurów nie wykazały toksycznego działania amlodypinyw dawkach 50-krotnie większych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi, poza opóźnieniem porodui wydłużeniem czasu jego trwania.

Nie zaleca się stosowania amlodypiny w czasie ciąży poza sytuacjami, gdy nie ma innej, bezpieczniejszej metody leczenia i gdy sama choroba stwarza większe zagrożenie dla matki i płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy amlodypina przenika do mleka kobiecego. Decyzja o kontynuowaniu lubprzerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia powinna uwzględniaćkorzyść dla dziecka z karmienia piersią i korzyść dla matki ze stosowania amlodypiny.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy)mogą zaburzać zdolność koncentracji i reagowania, i stanowią w ten sposób zagrożenie w sytuacjach,gdy te zdolności są szczególnie istotne (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwaniamaszyn).

Sytuacje te mają miejsce głównie na początku leczenia oraz po zmianie z innych leków. Przez kilkagodzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki leku nie zaleca się prowadzeniapojazdów ani obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane podczas osobnego stosowania substancji czynnych występowałyz następującą częstością:

bardzo często: (≥1/10) często: (≥1/100 do <1/10)

niezbyt często: (≥1/1000 do <1/100)rzadko: (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko: (<1/10 000)

częstość nieznana: (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

8 AT/H/0402/004/IB/008

Związane z ramiprylem

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: eozynofilia

Rzadko: zmniejszenie liczby krwinek białych (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby erytrocytów, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi

Częstość nieznana: niewydolność szpiku kostnego, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, zwiększone miano przeciwciał przeciwjądrowych

Zaburzenia endokrynologiczne

Częstość nieznana: zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: zwiększenie stężenia potasuNiezbyt często: jadłowstręt, zmniejszony apetytCzęstość nieznana: zmniejszenie stężenia sodu we krwi

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: obniżenie nastroju, lęk, nerwowość, niepokój ruchowy, zaburzenia snu, w tym

senność Rzadko: stan splątania Częstość nieznana: zaburzenia uwagi

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego

Niezbyt często: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, parestezje, brak smaku, zaburzenia smaku

Rzadko: drżenie, zaburzenia równowagi

Częstość nieznana: niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny, zaburzenia zdolności psycho-motorycznych, uczucie pieczenia,

zaburzenia węchu

Zaburzenia oka

Niezbyt często: zaburzenia wzroku, w tym nieostre widzenieRzadko: zapalenie spojówek

Zaburzenia ucha i błędnika

Rzadko: zaburzenia słuchu, szumy uszne

Zaburzenia serca

Niezbyt często: niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, obrzęki

obwodowe

Zaburzenia naczyniowe

Często: niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, omdlenieNiezbyt często: uderzenia gorąca

Rzadko: zwężenie naczyń krwionośnych, hipoperfuzja, zapalenie naczyńCzęstość nieznana: objaw Raynauda

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: suchy, łaskoczący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność

9 AT/H/0402/004/IB/008

Niezbyt często: skurcz oskrzeli, w tym nasilenie astmy, przekrwienie błony śluzowej nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymiotyNiezbyt często: zapalenie trzustki (opisywano wyjątkowe przypadki zakończone zgonem po zastosowaniu inhibitorów ACE), zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu, w tym zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcie, suchość w jamie ustnejRzadko: zapalenie języka

Częstość nieznana: zapalenie jamy ustnej, afty

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) stężenia bilirubiny sprzężonej

Rzadko: żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie komórek wątrobyCzęstość nieznana: ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby cholestatyczne lub cytolityczne (w wyjątkowych przypadkach zakończone zgonem)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka, zwłaszcza plamisto-grudkowaNiezbyt często: obrzęk naczynioruchowy; w wyjątkowych przypadkach zwężenie dróg oddechowych na skutek obrzęku naczynioruchowego może zakończyć się zgonem; świąd, nadmierne pocenie się

Rzadko: złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska

Bardzo rzadko: nadwrażliwość na światło

Częstość nieznana: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień

wielopostaciowy pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, łuszczycopodobne zapalenieskóry, wysypka pęcherzowa lub liszajowata na skórze lub błonach śluzowych,łysienie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto: skurcze mięśni, bóle mięśniNiezbyt często: ból stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększone wydalanie moczu, nasilenie istniejącego białkomoczu, zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często: przemijająca impotencja, osłabione libidoCzęstość nieznana: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto: ból w klatce piersiowej, uczucie zmęczeniaNiezbyt często: gorączka Rzadko: astenia

Związane z amlodypiną

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo rzadko: leukocytopenia, małopłytkowość

10 AT/H/0402/004/IB/008

Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: reakcje alergiczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko: hiperglikemia

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: zmiany nastroju (w tym niepokój), bezsenność, depresjaRzadko: splątanie

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy, zawroty głowy, senność (zwłaszcza na początku leczenia)Niezbyt często: drżenie, zaburzenia smaku, omdlenie, niedoczulica, parestezjeBardzo rzadko: wzmożone napięcie, neuropatia obwodowa

Częstość nieznana: zaburzenia pozapiramidowe

Zaburzenia oka

Niezbyt często: zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie)

Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne

Zaburzenia serca

Niezbyt często: kołatanie serca

Bardzo rzadko: zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia,

tachykardia komorowa i migotanie przedsionków)

Zaburzenia naczyniowe

Często: nagłe zaczerwienienie skóry (zwłaszcza twarzy)Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze Bardzo rzadko: zapalenie naczyń

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często: duszność, zapalenie błony śluzowej nosaBardzo rzadko: kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: nudności, ból brzucha

Niezbyt często: wymioty, niestrawność, zaburzenia wypróżnienia (w tym biegunka i zaparcie), suchość w jamie ustnej

Bardzo rzadko: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, rozrost dziąseł

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko: żółtaczka*, zapalenie wątroby*

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: łysienie, plamica, odbarwienie skóry, nadmierne pocenie się, świąd, wysypka, osutka

Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, pokrzywka, złuszczające

zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, nadwrażliwość na światło

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: obrzęk kostek

Niezbyt często: bóle stawów, bole mięśni, kurcze mięśni, ból pleców

11 AT/H/0402/004/IB/008

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: zaburzenia oddawania moczu, nokturia, zwiększona częstość oddawania moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: impotencja, ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: obrzęk, uczucie zmęczenia

Niezbyt często: ból w klatce piersiowej, osłabienie, ból, złe samopoczucie

Badania diagnostyczne

Niezbyt często: zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała

Bardzo rzadko: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych*

* najczęściej z zastojem żółci

4.9 Przedawkowanie

Związane z ramiprylem

Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być: nadmierne rozszerzenienaczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia równowagielektrolitowej i niewydolność nerek. Pacjenta należy uważnie monitorować i zastosować leczenieobjawowe i podtrzymujące. Do zalecanych metod należy wstępna detoksykacja (płukanie żołądkai podawanie środków adsorbujących) oraz postępowanie w celu zachowania stabilnościhemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów alfa-1-adrenergicznyh lub angiotensyny II(angiotensynamidu). Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwanyz krążenia ogólnego metodą hemodializy.

Związane z amlodypiną

Doświadczenie dotyczące zamierzonego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest niewielkie.

Objawy

Dostępne dane sugerują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenienaczyń obwodowych z możliwością odruchowej tachykardii. Opisywano znaczne i prawdopodobniedługotrwałe niedociśnienie ogólne, również ze wstrząsem zakończonym zgonem.

Leczenie

Klinicznie istotne niedociśnienie tętnicze spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymagaaktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym częstej kontroliczynności serca i płuc, uniesienia kończyn oraz monitorowania objętości krwi krążącej i ilościwydalanego moczu. Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocnew przywracaniu napięcia ścian naczyń i ciśnienia tętniczego pod warunkiem, że nie maprzeciwwskazań do jego zastosowania. Korzystne może być dożylne podanie glukonianu wapniaw celu przeciwdziałania blokadzie kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach można wykonać płukanie żołądka. Wykazano, że u zdrowych ochotnikówpodanie węgla aktywowanego w czasie do 2 godzin po podaniu amlodypiny w dawce 10 mgzmniejszało stopień wchłaniania amlodypiny.

Ponieważ amlodypina jest silnie związana z białkami osocza, dializa będzie prawdopodobnie małoskuteczna.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: połączenia inhibitorów konwertazy angiotensyny z antagonistami

12 AT/H/0402/004/IB/008

kanałów wapniowych. Kod ATC: C09BB

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania ramiprylu

Ramiprylat, czynny metabolit proleku ramiprylu, hamuje aktywność enzymudipeptydylokarboksypeptydazy I (synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym tenkatalizuje w osoczu i tkankach przekształcenie angiotensyny I do substancji czynnej, kurczącejnaczynia krwionośne – angiotensyny II, a także rozkład bradykininy, hormonu rozszerzającegonaczynia krwionośne. Zmniejszone tworzenie angiotensyny II i zahamowanie rozkładu bradykininyprowadzi do rozkurczu naczyń.

Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat zmniejsza wydzielaniealdosteronu. Średnia reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest mniejsza u osób rasy czarnej(pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniemtętniczym i małą aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów innych ras.

Działania farmakodynamiczne

Podawanie ramiprylu powoduje znaczne zmniejszenie oporu w tętnicach obwodowych. Na ogół niestwierdza się dużych zmian przepływu osocza przez nerki ani przesączania kłębuszkowego.Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnieniatętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca.U większości pacjentów działanie hipotensyjne po podaniu pojedynczej dawki leku jest stwierdzanepo 1 do 2 godzin od podania doustnego. Maksymalne działanie pojedynczej dawki uzyskuje sięzwykle w ciągu 3 do 6 godzin od podania doustnego. Hipotensyjne działanie pojedynczej dawkiutrzymuje się zwykle przez 24 godziny.

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe terapii ciągłej ramiprylem występuje zwykle w ciągu3 do 4 tygodni. Wykazano, że działanie to utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia (trwającego2 lata). Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje nagłego i nadmiernego zwiększenia ciśnieniatętniczego z odbicia.

W dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach (ONTARGET [ONgoingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D[The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACEi antagonisty receptora angiotensyny II.

W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobąnaczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i z potwierdzonymi uszkodzeniaminarządowymi, zaś w badaniu VA NEPHRON-D pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.Badania nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na nerki i (lub) układ sercowo-naczyniowy anina śmiertelność pacjentów, ale ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnieniatętniczego było większe niż po zastosowaniu monoterapii. Ze względu na zbliżone właściwościfarmakodynamiczne powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACEi antagonistów receptora angiotensyny II.

Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnieu pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal DiseaseEndpoints) miało na celu określenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitoremACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobąnerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zakończono wcześniej zewzględu na zwiększone ryzyko niepożądanego wyniku terapii. Zarówno liczba przypadków zgonuz przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanychi ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynnościnerek) były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina hamuje przezbłonowy napływ jonów wapniowych do komórek serca i mięśni gładkichnaczyń (wolny bloker kanału wapniowego lub antagonista jonu wapniowego).

13 AT/H/0402/004/IB/008

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego jest wynikiem bezpośredniego działaniarozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń, co powoduje zmniejszenie oporu w naczyniachobwodowych.

Mechanizm działania amlodypiny w dławicy piersiowej nie został do końca ustalony, ale istotną rolęodgrywają dwa typy działań.

1. Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, dzięki czemu zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi być pokonany przez mięsień sercowy. Ponieważ nie wywołuje to odruchowej tachykardii, zmniejsza się zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen.

2. Amlodypina poprawia podaż tlenu w mięśniu sercowym przez rozszerzenie głównych tętnic

i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach prawidłowych, jak i objętych niedokrwieniem.W ten sposób zwiększa dowóz tlenu do mięśnia sercowego nawet w przypadku skurczu tętnicwieńcowych (dławica Prinzmetala).

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotnezmniejszenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej), utrzymujące się przez24 godziny. Ze względu na powolny początek działania amlodypina nie jest wskazana do stosowaniaw ostrym nadciśnieniu tętniczym.

U pacjentów z dławicą piersiową dawkowanie jeden raz na dobę zwiększa całkowity czas wysiłku,opóźnia wystąpienie bólu dławicowego i jednomilimetrowego obniżenia odcinka ST. Amlodypinazmniejsza zarówno częstość napadów dławicy piersiowej, jak i zażywania tabletek nitrogliceryny.Stosowanie amlodypiny nie wiąże się z żadnymi niepożądanymi działaniami metabolicznymi:amlodypina nie wpływa na stężenie w osoczu lipidów, glukozy i kwasu moczowego i może byćstosowana u pacjentów z astmą oskrzelową.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Ramipryl

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i osiągamaksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Wchłanianie,, określone na podstawiewykrywania w moczu, wynosi co najmniej 56% i nie zmienia go znacząco obecność pokarmuw przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu (ramiprylatu) po podaniu doustnym2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.

Ramiprylat, jedyny czynny metabolit ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2 do4 godzin od podania ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania standardowych dawekramiprylu raz na dobę jest osiągany po około czterech dniach leczenia.

Dystrybucja

Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, a ramiprylat w około 56%.

Metabolizm

Ramipryl jest prawie całkowicie metabolizowany do ramiprylatu i estru diketopiperazynowego,kwasu diketopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Wydalanie

Metabolity wydalane są głównie przez nerki.

Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ze względu na silne, wysycalnewiązanie z ACE oraz powolną dysocjację połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje się przedłużonąfazą końcową eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu podawanych raz na dobę efektywny okres półtrwaniaramiprylatu wynosi 13 do 17 godzin dla dawek 5–10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek,wynoszących 1,25–2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycalnego wiązania ramiprylatu z enzymem.

14 AT/H/0402/004/IB/008

Laktacja

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki ramiprylu nie wykrywa się ramiprylu i jego metabolituw mleku kobiecym. Jednak wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2)

Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W wyniku tego zwiększonestężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźnionyna skutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tychpacjentów jest zwiększone. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią się odstężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby

Amlodypina

Wchłanianie

Amlodypina podana doustnie wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalnestężenia we krwi w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa nabiodostępność amlodypiny. Całkowitą biodostępność szacuje się na 64 do 80%.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji wynosi 21 l/kg mc. Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym (5-15 ng/ml)uzyskuje się po 7-8 dniach codziennego dawkowania. Badania in vitro wykazały, że 93-98% krążącejamlodypiny związane jest z białkami osocza.

Metabolizm i wydalanie

Amlodypina jest w znacznym stopniu (w około 90%) metabolizowana w wątrobie do nieczynnychpochodnych pirydyny. Około 10% macierzystego związku i 60% nieczynnych metabolitów wydala sięw moczu, a 20-25% z kałem.

Zmniejszanie się stężenia w osoczu ma przebieg dwufazowy. Końcowy okres półtrwania w fazieeliminacji wynosi około 35-50 godzin i odpowiada dawkowaniu raz na dobę.

Całkowity klirens amlodypiny wynosi 7 ml/min/kg mc. (u pacjenta o masie ciała 60 kg:25 litrów/godzinę). U pacjentów w podeszłym wieku wartość ta wynosi 19 litrów/godzinę.

Osoby w podeszłym wieku

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest zbliżony u pacjentów w podeszłym wiekui u osób młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się wraz zezwiększeniem pola powierzchni pod krzywą (AUC) i wydłużeniem okresu półtrwania w fazieeliminacji. Zwiększenie AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinowąniewydolnością serca odpowiadało oczekiwanym wartościom dla badanych grup wiekowych (patrzpunkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Amlodypina w znacznym stopniu podlega przemianie do nieczynnych metabolitów.10% macierzystego związku wydalane jest w niezmienionej postaci w moczu. Zmiany stężeniaamlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek, dlatego zaleca się zwyklestosowane dawkowanie. Amlodypina nie ulega dializie.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony.

15 AT/H/0402/004/IB/008

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Związane z ramiprylem

Nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów.Badania obejmujące przewlekłe doustne podawanie ramiprylu szczurom, psom i małpom wykazałyu wszystkich trzech gatunków zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmiany w obrazie krwi. Dawkidobowe 250 mg/kg mc./dobę powodowały u psów i małp znaczne powiększenie aparatuprzykłębuszkowego, będące skutkiem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu.Szczury, psy i małpy dobrze tolerowały (brak szkodliwych działań) dobowe dawki ramiprylu,odpowiednio: 2,0; 2,5 i 8 mg/kg mc./dobę.

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów, królików i małp nie wykazanowłaściwości teratogennych. Nie stwierdzono zaburzeń płodności u szczurów obu płci.Podawanie ramiprylu w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych samicom szczura w czasieciąży i laktacji powodowało u potomstwa trwałe uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczeknerkowych).

Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazaływłaściwości genotoksycznych ramiprylu.

Związane z amlodypiną

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania na szczurach i myszach wykazały opóźnienie i wydłużenie porodu oraz zmniejszonąprzeżywalność młodych po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych niż maksymalne dawkizalecane u ludzi (w przeliczeniu na kg mc.).

Zmniejszenie płodności

Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów otrzymujących amlodypinę (samce przez 64 dni,a samice przez 14 dni przed kryciem) w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (8-krotnie* przekraczającąmaksymalną zalecaną dawkę u ludzi [10 mg] w przeliczeniu na mg/m2 pc). W innym badaniu naszczurach, w którym samce otrzymywały amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnejdo dawki u ludzi (przeliczonej na mg/kg mc.), stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonufolikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz ilościdojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Rakotwórczość, genotoksyczność

Badania na szczurach i myszach, którym przez 2 lata podawano z pokarmem amlodypinę w stężeniachzapewniających dobowe dawki 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc., nie wykazały rakotwórczego działaniaamlodypiny. Największe dawki (u myszy zbliżone do maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [10 mg,w przeliczeniu na mg/m2 pc], a u szczurów dwukrotnie od niej większe*) były blisko maksymalnejdawki tolerowanej przez myszy, ale nie przez szczury. Badania działania mutagennego nie wykazałydziałań związanych ze stosowaniem amlodypiny ani na poziomie genów, ani chromosomów.* dla pacjenta o masie ciała 50 kg.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułkiKrospowidon Hypromeloza

Celuloza mikrokrystalicznaGlicerolu dibehenian

16 AT/H/0402/004/IB/008

Korpus kapsułki

Żelaza tlenek czerwony (E172)Tytanu dwutlenek (E171)Żelatyna

Wieczko kapsułkiIndygotyna (E132)Azorubina (E122)Tytanu dwutlenek (E171)Żelatyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku zawiera 10, 20, 30, 50, 90lub 100 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 106250 Kundl, Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 20266

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12.06.2012 r.

17 AT/H/0402/004/IB/008

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

10.06.2016 r.

18 AT/H/0402/004/IB/008