CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Symtrend, 6,25 mg, tabletki powlekaneSymtrend, 12,5 mg, tabletki powlekaneSymtrend, 25 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 6,25 mg, 12,5 mg lub 25 mg karwedylolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg/50 mg/100 mg laktozy jednowodnej.Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Symtrend, 6,25 mg: białe, owalne, z linią podziału po obu stronach i oznaczeniem „6,25” na jednej stronie.

Symtrend, 12,5 mg: białe, owalne, z linią podziału po obu stronach i oznaczeniem „12,5” na jednej stronie.

Symtrend, 25 mg: białe, owalne, z linią podziału po obu stronach i oznaczeniem „25” na jednej stronie.

Tabletki można podzielić na dwie równe części.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze samoistne. Przewlekła stabilna dławica piersiowa.

Leczenie wspomagające umiarkowanej do ciężkiej, stabilnej niewydolności serca.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Symtrend jest dostępny w 3 mocach: 6,25 mg, 12,5 mg i 25 mg.

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze samoistne

Produkt leczniczy Symtrend może być stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego w monoterapii lubw skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, w szczególności z tiazydowymi lekamimoczopędnymi. Zaleca się dawkowanie raz na dobę, jednak zalecana maksymalna dawka pojedynczawynosi 25 mg, a zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg.

Dorośli

Zalecana dawka początkowa to 12,5 mg jeden raz na dobę przez pierwsze dwie doby. Następnieleczenie jest kontynuowane dawką 25 mg na dobę. W razie konieczności dawkę można w dalszymciągu stopniowo zwiększać w odstępach dwutygodniowych lub rzadziej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa w nadciśnieniu tętniczym to 12,5 mg jeden raz na dobę, co również możebyć wystarczające podczas kontynuacji leczenia. Jednak jeśli reakcja na leczenie nie jest wystarczająca,

1

dawkę można w dalszym ciągu stopniowo zwiększać w odstępach dwutygodniowych lub rzadziej.

Przewlekła stabilna dławica piersiowa

Dorośli

Zalecana dawka początkowa to 12,5 mg dwa razy na dobę przez dwie doby. Następnie leczenie jestkontynuowane dawką 25 mg dwa razy na dobę. W razie konieczności dawkę można w dalszym ciągustopniowo zwiększać w odstępach dwutygodniowych lub rzadziej. Zalecana maksymalna dawkadobowa to 100 mg w dawkach podzielonych (dwa razy na dobę).

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa to 12,5 mg dwa razy na dobę przez dwie doby. Następnie leczenie jestkontynuowane dawką 25 mg dwa razy na dobę, co jest również maksymalną zalecaną dawką dobową.

Niewydolność serca

Leczenie umiarkowanej do ciężkiej niewydolności serca jako uzupełnienie standardowego leczeniapodstawowego lekami moczopędnymi, inhibitorami ACE, glikozydami naparstnicy i (lub) lekamirozszerzającymi naczynia krwionośne. Stan kliniczny pacjenta powinien być stabilny (bez zmianklasy NYHA, bez hospitalizacji z powodu niewydolności serca), a leczenie podstawowe nie możebyć zmieniane przez co najmniej cztery tygodnie przed rozpoczęciem leczenia karwedylolem.Ponadto, pacjent powinien mieć zmniejszoną frakcję wyrzutową lewej komory serca i częstość akcjiserca powinna wynosić > 50 uderzeń na minutę oraz skurczowe ciśnienie tętnicze > 85 mm Hg (patrzpunkt 4.3).

Dawka początkowa wynosi 3,125 mg dwa razy na dobę przez dwa tygodnie. Jeśli dawka początkowajest dobrze tolerowana, dawkę karwedylolu można zwiększać w odstępach dwutygodniowych lubrzadziej, najpierw do dawki o mocy 6,25 mg dwa razy na dobę, następnie do 12,5 mg dwa razy na dobę,aż do 25 mg dwa razy na dobę. Zaleca się zwiększanie dawki do największej tolerowanej przezpacjenta.

Zalecana dawka maksymalna wynosi 25 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała mniejszej niż85 kg a 50 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała większej niż 85 kg, pod warunkiem, żeniewydolność serca nie jest ciężka. Zwiększanie dawki do 50 mg dwa razy na dobę należy przeprowadzać

z zachowaniem ostrożności, pod ścisłą kontrolą lekarza.

Przemijające zaostrzenie objawów niewydolności serca może wystąpić na początku leczenia lub pozwiększeniu dawki, zwłaszcza u pacjentów z ciężką niewydolnością serca i (lub) leczonych dużymidawkami leku moczopędnego. Zwykle nie wymaga to przerwania leczenia, ale nie należy zwiększaćdawki. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją lekarza ogólnego / kardiologa po rozpoczęciuleczenia lub po zwiększeniu dawki. Każde następne zwiększenie dawki powinno być poprzedzonewykonaniem badania w celu wykrycia ewentualnych objawów pogorszenia niewydolności serca lubobjawów nadmiernego rozszerzenia naczyń krwionośnych (np. czynność nerek, masa ciała, ciśnienietętnicze krwi, częstość i miarowość akcji serca). Pogorszenie niewydolności serca lub zatrzymaniepłynów leczy się poprzez zwiększenie dawki leku moczopędnego, a dawki karwedylolu nie należyzwiększać do czasu ustabilizowania się stanu pacjenta. Jeśli pojawi się bradykardia lub w raziewystąpienia wydłużenia czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego, najpierw należy oznaczyćstężenie digoksyny. Czasami konieczne może być zmniejszenie dawki karwedylolu lub tymczasowezaprzestanie leczenia. Nawet w tych przypadkach dostosowywanie dawki karwedylolu możne byćczęsto z powodzeniem kontynuowane.

Jeśli leczenie karwedylolem zostanie przerwane na więcej niż dwa tygodnie, należy je ponownierozpocząć od 3,125 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększać dawkę, zgodnie z powyższymizaleceniami.

2

Niewydolność nerek

Dawkowanie należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta, jednak na podstawie parametrówfarmakokinetycznych nie ma dowodów na konieczność dostosowania dawki karwedyloluu pacjentów z niewydolnością nerek.

Umiarkowane zaburzenia czynności wątrobyKonieczna może być modyfikacja dawkowania.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Symtrend u dzieci i młodzieży.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwi na działanie karwedylolu i powinni byćszczególnie starannie kontrolowani.

Podobnie jak w przypadku innych beta-adrenolityków oraz szczególnie u pacjentów z chorobąwieńcową, odstawianie karwedylolu powinno być przeprowadzane stopniowo (patrz punkt 4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Sposób podawania

Nie ma konieczności przyjmowania tabletek z posiłkiem. Jednak u pacjentów z niewydolnością sercazaleca się przyjmowanie karwedylolu z posiłkiem, w celu spowolnienia wchłaniania i zmniejszeniaryzyka wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego.

4.3 Przeciwwskazania

• Niestabilna/niewyrównana niewydolność serca zakwalifikowana do niewydolności serca IV klasy wg NYHA, wymagająca dożylnego podawania leków o działaniu inotropowym.• Przewlekła obturacyjna choroba płuc z niedrożnością oskrzeli (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

• Objawiające się klinicznie zaburzenia czynności wątroby. • Skurcz oskrzeli lub astma w wywiadzie.

• Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia (chyba że wszczepiono na stałe

stymulator serca).

• Ciężka bradykardia (< 50 uderzeń na minutę). • Wstrząs kardiogenny.

• Zespół chorego węzła zatokowego (w tym blok zatokowo-przedsionkowy).• Ciężkie niedociśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 85 mm Hg).• Kwasica metaboliczna.

• Dławica Prinzmetala.

• Nieleczony guz chromochłonny.

• Ciężkie zaburzenia krążenia w tętnicach obwodowych.• Jednoczesne dożylne leczenie werapamilem lub diltiazemem (patrz punkt 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji).• Karmienie piersią.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przewlekła, zastoinowa niewydolność serca

Ostrzeżenia, jakie należy rozważyć szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca.

3

Karwedylol należy podawać głównie w skojarzeniu z lekami moczopędnymi, inhibitorami ACE,glikozydami naparstnicy i (lub) lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne. Leczenie należyrozpocząć tylko wówczas, gdy stan pacjenta otrzymującego standardowe leczenie podstawowe jeststabilny od co najmniej 4 tygodni. Pacjentów z niewyrównaną niewydolnością należy doprowadzić dostanu stabilnego. Ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego krwi, pacjenciz ciężką niewydolnością serca, niedoborem elektrolitów i zmniejszoną wewnątrznaczyniową objętościąpłynów, pacjenci w podeszłym wieku lub z niskim wyjściowym ciśnieniem tętniczym, powinnipozostać pod obserwacją przez około 2 godziny po podaniu pierwszej dawki lub po zwiększeniudawki. Niedociśnienie tętnicze wywołane nadmiernym rozszerzeniem naczyń krwionośnych leczy siępoczątkowo poprzez zmniejszenie dawki leku moczopędnego. Jeżeli objawy będą się nadalutrzymywać, można zmniejszyć dawkę inhibitora ACE. W razie konieczności, dawkę karwedylolumożna ponownie zmniejszyć lub na pewien czas przerwać stosowanie leku. Dawki karwedylolu nienależy ponownie zwiększać do czasu, aż objawy zaostrzenia niewydolności serca lub niedociśnieniaz powodu rozszerzenia naczyń nie zostaną opanowane.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, podczas zwiększania dawki karwedylolu możewystąpić nasilenie objawów niewydolności serca lub zatrzymanie płynów. W razie wystąpienia takichobjawów należy zwiększyć dawkę leku moczopędnego, a dawka karwedylolu nie powinna byćzwiększana do czasu przywrócenia stabilnego stanu klinicznego pacjenta. Sporadycznie, koniecznemoże okazać się zmniejszenie dawki karwedylolu lub, w rzadkich przypadkach, czasowe odstawienieproduktu. Epizody takie nie wykluczają możliwości pomyślnego zwiększania dawki karwedyloluw przyszłości. Należy zachować ostrożność podczas stosowania karwedylolu u pacjentów leczonychglikozydami naparstnicy, ponieważ oba leki wydłużają czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Czynność nerek w zastoinowej niewydolności serca

Podczas leczenia karwedylolem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i z niskim ciśnieniemtętniczym (ciśnienie skurczowe < 100 mm Hg), chorobą niedokrwienną serca i rozsianymi zmianaminaczyniowymi i (lub) z istniejącą niewydolnością nerek obserwowano przemijające pogorszenieczynności nerek. U pacjentów z niewydolnością serca i powyższymi czynnikami ryzyka podczasstopniowego zwiększania dawki karwedylolu należy kontrolować czynność nerek. W przypadkuwystąpienia znacznego pogorszenia czynności nerek, należy zmniejszyć dawkę karwedylolu lubprzerwać stosowanie leku.

Zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowegoPrzed rozpoczęciem leczenia karwedylolem konieczna jest stabilizacja stanu klinicznego pacjentaoraz podawanie inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE) przez co najmniej 48 godzin wcześniej,przy czym dawka inhibitora musi zostać ustalona na co najmniej 24 godziny przed podaniemkarwedylolu.

Podczas jednoczesnego stosowania karwedylolu i glikozydów naparstnicy należy pamiętać, żezarówno glikozydy naparstnicy jak i karwedylol wydłużają czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego (patrz punkt 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji).

Inne ostrzeżenia dotyczące karwedylolu i ogólnie beta-adrenolityków.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc

Karwedylol należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP)i skłonnością do skurczu oskrzeli, którzy nie otrzymują leków doustnych lub wziewnych i wyłączniew tych przypadkach, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko.

U pacjentów ze skłonnością do skurczu oskrzeli może wystąpić zespół zaburzeń oddechowychw wyniku potencjalnego zwiększenia oporu dróg oddechowych. W początkowym okresie leczeniaoraz podczas zwiększania dawki karwedylolu należy uważnie monitorować pacjentów, a w razie

4

zaobserwowania objawów skurczu oskrzeli w trakcie leczenia, dawkę należy zmniejszyć.

Cukrzyca

Zaleca się ostrożność podczas stosowania karwedylolu u pacjentów z cukrzycą, ponieważ karwedylolmoże maskować lub zmniejszać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrej hipoglikemii.U chorych na cukrzycę pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca stosowanie karwedylolu możewiązać się z pogorszeniem kontroli stężenia glukozy we krwi. Dlatego też konieczna jest ścisłakontrola pacjentów z cukrzycą leczonych karwedylolem poprzez systematyczne wykonywanieoznaczeń stężenia glukozy we krwi oraz, w razie potrzeby, dostosowanie leczeniaprzeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzajeinterakcji).

Choroby naczyń obwodowych

Karwedylol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami naczyń obwodowych, ponieważ leki beta-adrenolityczne mogą wywoływać lub nasilać objawy niewydolności tętniczej.

Zespół Raynauda

Zaleca się ostrożność u pacjentów z zaburzeniami krążenia obwodowego (np. zespołem Raynauda), ponieważ może wystąpić zaostrzenie objawów.

Nadczynność tarczycy

Karwedylol może maskować objawy nadczynności tarczycy.

Znieczulenie i rozległe zabiegi chirurgiczne

Należy zachować ostrożność u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w znieczuleniuogólnym ze względu na synergistyczny, ujemny efekt inotropowy karwedylolu i lekówznieczulających.

Bradykardia

Karwedylol może wywoływać bradykardię. Jeżeli tętno pacjenta zmniejszy się do wartości poniżej 55uderzeń na minutę, dawkę karwedylolu należy zmniejszyć.

Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami kanałów wapniowych

Ścisłe monitorowanie zapisu EKG i ciśnienia tętniczego jest konieczne u pacjentów leczonychkarwedylolem w skojarzeniu z antagonistami kanałów wapniowych typu werapamilu i diltiazemu lubinnymi lekami przeciwarytmicznymi. Należy unikać jednoczesnego podawania dożylnegowymienionych leków i karwedylolu (patrz punkt 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymii inne rodzaje interakcji).

Cymetydynę należy podawać jednocześnie jedynie z zachowaniem ostrożności, ponieważ może onanasilać działanie karwedylolu (patrz punkt 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i innerodzaje interakcji).

Guz chromochłonny

U pacjentów z guzem chromochłonnym, przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek beta-adrenolitykiem należy rozpocząć podawanie leku alfa-adrenolitycznego. Chociaż karwedylolwykazuje zarówno alfa- jak i beta-adrenolityczne właściwości farmakologiczne, brak doświadczenia

5

w podawaniu karwedylolu pacjentom z tym schorzeniem. W związku z tym należy zachowaćostrożność podając karwedylol pacjentom, u których podejrzewa się występowanie guzachromochłonnego.

Dławica Prinzmetala

Nieselektywne leki beta-adrenolityczne mogą wywoływać bóle w klatce piersiowej u pacjentówz dławicą piersiową Prinzmetala. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu karwedylolu u tychpacjentów, choć możliwe jest, że działanie alfa-adrenolityczne karwedylolu zapobiegniewystępowaniu takich objawów. Zaleca się ostrożność podczas podawania karwedylolu pacjentom,u których zachodzi podejrzenie występowania dławicy piersiowej Prinzmetala.

Soczewki kontaktowe

Osoby noszące soczewki kontaktowe powinny wziąć pod uwagę możliwość zmniejszonegowydzielania łez.

Nadwrażliwość

Należy zachować ostrożność podając karwedylol pacjentom z ciężkimi reakcjami nadwrażliwościw wywiadzie oraz u pacjentów w trakcie leczenia odczulającego, ponieważ beta-adrenolityki mogązwiększać zarówno wrażliwość na alergeny, jak i nasilenie reakcji anafilaktycznych.

Łuszczyca

U pacjentów, u których w wywiadzie wystąpiła łuszczyca związana ze stosowaniem beta-adrenolityków, leczenie karwedylolem można stosować wyłącznie po rozważeniu stosunku ryzykai spodziewanych korzyści.

Pacjentów, u których stwierdzono powolny metabolizm debryzochiny, należy ściśle kontrolowaćpodczas rozpoczynania leczenia (patrz punkt 5.2 Właściwości farmakokinetyczne).

Z uwagi na niewielkie doświadczenie kliniczne, karwedylolu nie należy podawać pacjentomz niestabilnym lub wtórnym nadciśnieniem tętniczym, niedociśnieniem ortostatycznym, ostrą chorobązapalną serca, istotnym hemodynamicznie zwężeniem zastawek serca lub drogi odpływu, schyłkowymstadium choroby tętnic obwodowych, jednocześnie otrzymujących leki o działaniu antagonistycznymna receptor α1 lub agonistycznym na receptor α2.

Z powodu ujemnego działania dromotropowego, karwedylol należy ostrożnie podawać pacjentom z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia.

Zespół odstawienny

Leczenia karwedylolem nie należy przerywać nagle, szczególnie u pacjentów z chorobąniedokrwienną serca. Karwedylol należy odstawiać stopniowo (w ciągu 2 tygodni) np. poprzezzmniejszanie dawki dobowej o połowę co trzy dni. W razie konieczności można jednocześnierozpocząć leczenie zastępcze, aby zapobiec zaostrzeniu objawów dławicy piersiowej.

Laktoza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowanyu pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typuLapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

6

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Reakcje farmakokinetyczne

Karwedylol jest zarówno substratem jak i inhibitorem glikoproteiny-P. Zatem biodostępność lekówtransportowanych przez glikoproteinę-P może się zwiększać, podczas jednoczesnego stosowaniakarwedylolu. Ponadto, biodostępność karwedylolu mogą zmieniać induktory lub inhibitoryglikoproteiny-P.

Inhibitory i induktory CYP2D6 i CYP2C9 mogą zmieniać stereoselektywnie metabolizm układowyi (lub) przedukładowy karwedylolu, powodując zwiększenie lub zmniejszenie stężenia R i S-karwedylolu w surowicy krwi. Poniżej podano niektóre przykłady obserwowane u pacjentów lubzdrowych osób, lecz lista ta nie jest wyczerpująca.

Digoksyna: U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stosujących jednocześnie karwedylol i digoksynę,stężenie digoksyny w osoczu może zwiększyć się o około 15%. Zarówno digoksyna jak i karwedylolwydłużają czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Podczas rozpoczynania leczenia,zwiększania dawki i przerywania leczenia karwedylolem zaleca się monitorowanie stężenia digoksynyw osoczu (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Ryfampicyna: W badaniu klinicznym przeprowadzonym u 12 zdrowych osób, podanie ryfampicynyzmniejszyło stężenia karwedylolu w surowicy krwi o około 70%, najprawdopodobniej poprzezaktywację glikoproteiny-P, prowadzącą do zmniejszenia wchłaniania jelitowego karwedylolu orazzmniejszenia jego działania hipotensyjnego.

Dihydropirydyny. Dihydropirydyny i karwedylol należy podawać pod ścisłym nadzorem, gdyżzgłoszono występowania niewydolności serca i ciężkiego niedociśnienia tętniczego.

Azotany. Nasilenie działania hipotensyjnego.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe. Karwedylol może nasilać działanie innych jednocześnie stosowanychleków przeciwnadciśnieniowych (np. antagonistów receptora α1) i leków, których działaniemniepożądanym jest działanie hipotensyjne, takich jak barbiturany, fenotiazyny, trójcykliczne lekiprzeciwdepresyjne, leki rozszerzające naczynia krwionośne i alkohol.

Cyklosporyna. W dwóch badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów, po przeszczepieniu nerkii serca, otrzymujących doustnie cyklosporynę, wykazano zwiększenie stężeni a cyklosporynyw surowicy krwi, po rozpoczęci u podawania karwedylolu. U około 30% pacjentów dawkacyklosporyny musiała zostać zmniejszona w celu utrzymania stężenia cyklosporyny w zakresieterapeutycznym, podczas gdy u pozostałych pacjentów nie było konieczności modyfikacji dawki.Średnio dawka cyklosporyny została zmniejszona o około 20% u tych pacjentów. W wyniku dużejzmienności pomiędzy pacjentami pod względem konieczności zmniejszenia dawki zaleca siękontrolowanie stężenia cyklosporyny po rozpoczęciu terapii karwedylolem, a także zaleca sięodpowiednią modyfikację dawki cyklosporyny.

Amiodaron. U pacjentów z niewydolnością serca amiodaron zmniejszył klirens S- karwedylolu,prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP2C9. Średnie stężenie R- karwedylolu w surowicy krwi niezmieniło się. W związku z tym istnieje ryzyko zwiększonej B-blokady, spowodowanej przezzwiększone stężenie S- karwedylolu w surowicy krwi.

Fluoksetyna: W randomizowanym, krzyżowym badaniu u l0 pacjentów z niewydolnością serca,podanie karwedylolu w skojarzeniu z fluoksetyną, silnym inhibitorem CYP2D6, spowodowałostereoselektywną inhibicję metabolizmu karwedylolu z 77% wzrostem średniego AUC enancjomeruR+. Pomimo tego, pomiędzy grupami terapeutycznymi, nie zaobserwowano żadnych różnicw działaniach niepożądanych, ciśnieniu tętniczym krwi lub częstości rytmu serca.

7

NLPZ, estrogeny i kortykosteroidy. Przeciwnadciśnieniowe działanie karwedylolu ulega zmniejszeniu na skutek zatrzymania wody i sodu.

Leki sympatykomimetyczne o działaniu alfa-mimetycznym i beta-mimetycznym. Występuje ryzykonadciśnienia tętniczego i nasilonej bradykardii.

Ergotamina. Nasilenie działania skurczowego na naczynia krwionośne.

Leki blokujące przewodzenie nerwowo-mięśniowe. Występuje nasilenie bloku nerwowo-mięśniowego.

Interakcje farmakodynamiczne

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina. Leki o działaniu beta-adrenolitycznym mogą nasilaćdziałanie hipoglikemiczne insuliny i doustnych leków przeciwcukrzycowych. Oznaki hipoglikemiimogą być maskowane lub osłabiane (zwłaszcza częstoskurcz). U pacjentów przyjmujących insulinęlub doustne leki przeciwcukrzycowe zalecane jest regularne monitorowanie stężenia glukozy we krwi.

Leki powodujące deplecję katecholaminy. Pacjentów przyjmujących oba leki o właściwościach beta-adrenolitycznych oraz leki powodujące deplecję katecholamin (np. rezerpinę i inhibitorymonoaminooksydazy) należy uważnie obserwować w kierunku wystąpienia objawów niedociśnieniai (lub) ciężkiej bradykardii.

Digoksyna. Jednoczesne stosowanie karwedylolu i glikozydów nasercowych może wydłużyć czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Werapamil, diltiazem, amiodaron lub inne leki przeciwarytmiczne. W skojarzeniu z karwedylolemmogą powodować wzrost ryzyka zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego (patrzpunkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Należy staranniekontrolować pacjentów jednocześnie przyjmujących karwedylol i leki przeciwarytmiczne klasy I lubamiodaron (doustnie). Opisywano przypadki bradykardii, zatrzymania akcji serca oraz migotaniakomór krótko po rozpoczęciu leczenia beta-adrenolitykiem u pacjentów otrzymujących amiodaron.Istnieje ryzyko niewydolności serca w przypadku jednoczesnego dożylnego przyjmowania lekówprzeciwarytmicznych klasy Ia lub Ic.

Klonidyna. Stosowanie klonidyny jednocześnie z produktami o działaniu beta-adrenolitycznym możenasilać działanie hipotensyjne oraz spowalniające czynność serca. Jeżeli planowane jest przerwanieleczenia skojarzonego lekiem o działaniu beta-adrenolitycznym i klonidyną, najpierw należy odstawićbeta-adrenolityk. Terapię klonidyną można przerwać kilka dni później, stopniowo zmniejszając dawkę.

Antagoniści wapnia (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).Pojedyncze przypadki zaburzeń przewodzenia (rzadko z zaburzeniami hemodynamiki) obserwowanopodczas jednoczesnego stosowania karwedylolu i diltiazemu. Podobnie jak w przypadku innych lekówo właściwościach beta-adrenolitycznych, jeśli karwedylol podawany jest doustnie z blokerami kanałówwapniowych typu werapamilu lub diltiazemu, zaleca się monitorowanie zapisu EKG i ciśnieniatętniczego krwi.

Leki przeciwnadciśnieniowe. Podobnie jak w przypadku innych leków o właściwościach beta-adrenolitycznych, karwedylol może nasilać działanie jednocześnie podawanych leków działającychprzeciwnadciśnieniowo (np. antagoniści receptora alfa1) lub leków, dla których niedociśnienie stanowiczęść profilu działań niepożądanych.

Leki znieczulające. Należy uważnie kontrolować czynności życiowe podczas znieczulenia ogólnegou pacjentów otrzymujących, karwedylol, ze względu na możliwe synergistyczne działanie inotropowoujemne leków używanych do znieczulenia i karwedylolu (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżeniai środki ostrożności dotyczące stosowania).

8

Niesteroidowe leki przeciwzapalne. Jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych(NLPZ) i beta-adrenolityków może spowodować zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi i pogorszeniekontroli ciśnienia.

Beta-agoniści o działaniu rozszerzającym oskrzela: Nie-kardioselektywne beta-adrenolityki równoważą działanie rozszerzające oskrzela agonistów. Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczającego doświadczenia klinicznego w stosowaniu karwedylolu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do wpływu na ciążę, rozwójembrionalny/płodowy, poród i rozwój po urodzeniu (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne daneo bezpieczeństwie). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.

Karwedylolu nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Beta-adrenolityki zmniejszają łożyskowy przepływ krwi, co może prowadzić do wewnątrzmacicznejśmierci płodu oraz porodów niewczesnych i przedwczesnych. Ponadto, u płodu i noworodka mogąwystąpić działania niepożądane (w szczególności hipoglikemia, bradykardia, depresja oddechowai hipotermia). U noworodka w okresie poporodowym może wystąpić zwiększone ryzykowystępowania powikłań sercowych i płucnych. Leczenie należy przerwać na 2-3 dni przedspodziewanym terminem porodu. Jeżeli jest to niemożliwe, przez pierwsze 2-3 dni życia noworodekpowinien pozostać pod obserwacją. Badania na zwierzętach nie dostarczyły istotnych dowodów nateratogennne działanie karwedylolu (patrz także punkt 5.3).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały, że karwedylol lub jego metabolity są wydzielane z mlekiemmatki. Nie wiadomo, czy karwedylol wydzielany jest z mlekiem kobiet karmiących piersią.Dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas przyjmowania karwedylolu.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem karwedylolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Z powodu indywidualnych reakcji pacjenta (np. zawroty głowy, zmęczenie) zdolnośćprowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub pracy bez możliwości oparcia może byćzaburzona. Ma to znaczenie zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia lub zwiększaniadawki oraz po spożyciu alkoholu.

4.8 Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

9

e-mail: [email protected]

Działania niepożadane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

(a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane występują głównie na początku leczenia.

Częstość występowania działań niepożądanych nie zależy od dawki, z wyjątkiem zawrotów głowy,zaburzeń widzenia i bradykardii.

(b) Lista działań niepożądanych

Ryzyko większości działań niepożądanych związanych z karwedylolem jest podobne w przypadkujego stosowania we wszystkich wskazaniach. Wyjątki opisano w podpunkcie (c).

Częstość występowania działań niepożądanych:

Bardzo często ≥1/10

Często ≥1/100 i <1/10

Niezbyt często ≥1/1000 i <1/100

Rzadko ≥1/10 000 i <1/1000

Bardzo rzadko <1/10 000

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: Zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Rzadko: Małopłytkowość Bardzo rzadko: Leukopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: Nadwrażliwość (reakcja alergiczna)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: Zwiększenie masy ciała, hipercholesterolemia, zaburzenia kontroli stężenia glukozy we krwi (hiperglikemia, hipoglikemia) u pacjentów z cukrzycą

Zaburzenia psychiczne

Często: Depresja, obniżony nastrójNiezbyt często: Zaburzenia snu

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: Zawroty głowy, ból głowy

Niezbyt często: Stan przedomdleniowy, omdlenie, parestezja

Zaburzenia oka

Często: Zaburzenia widzenia, zmniejszone wytwarzanie łez (suche oko), podrażnienie oczu

Zaburzenia serca

Bardzo często: Niewydolność serca

10

Często: Bradykardia, obrzęk, hiperwolemia, przewodnienie organizmuNiezbyt często: Blok przedsionkowo-komorowy, dławica piersiowa

Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Niedociśnienie

Często: Niedociśnienie ortostatyczne, zaburzenia krążenia obwodowego (zimne kończyny, chorobanaczyń obwodowych, zaostrzenie chromania przestankowego i zespół Raynauda)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęsto: Duszność, obrzęk płuc, astma u podatnych pacjentówRzadko: Obrzęk błony śluzowej nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko: Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: Reakcje skórne (np. wysypka alergiczna, zapalenie skóry, pokrzywka, świąd, łuszczycopodobne i liszajopodobne zmiany skórne), łysienie

Bardzo rzadko: Ciężkie skórne działania niepożądane (np. rumień wielopostaciowy, zespółStevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto: Ból kończyn

Zaburzenia czynności nerek i dróg moczowych

Często: Niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek u pacjentów z rozsianymi zmianaminaczyniowymi i (lub) ze współistniejącą niewydolnością nerek, zaburzenia oddawania moczuBardzo rzadko: Nietrzymanie moczu u kobiet

Zaburzenia układu rozrodczego i piersiNiezbyt często: Zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo często: Osłabienie (zmęczenie)Często: Ból

(c) Opis wybranych działań niepożądanych

Zawroty głowy, omdlenie, ból głowy i osłabienie są zwykle łagodne, z większym prawdopodobieństwem wystąpienia na początku leczenia.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca podczas zwiększania dawki karwedylolu możewystąpić pogorszenie niewydolności serca i zatrzymanie płynów (patrz punkt 4.4).

Niewydolność serca jest często zgłaszanym działaniem niepożądanym zarówno u pacjentówotrzymujących placebo jak i u pacjentów przyjmujących karwedylol (odpowiednio 14,5% i 15,4%,u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego).

Obserwowano przemijające pogorszenie czynności nerek u leczonych karwedylolem pacjentówz przewlekłą niewydolnością serca z niskim ciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną sercaoraz rozsianymi zmianami naczyniowymi i (lub) ze współistniejącą niewydolnością nerek (patrz

11

punkt 4.4).

Produkty lecznicze blokujące receptory beta-adrenergiczne, jako grupa leków, mogą powodowaćujawnienie się cukrzycy utajonej, nasilenie jawnej cukrzycy lub hamowanie regulacji stężeniaglukozy we krwi.

Karwedylol może powodować nietrzymanie moczu u kobiet, które ustępuje po przerwaniu leczenia.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe. W przypadku przedawkowania może wystąpić ciężkieniedociśnienie tętnicze, bradykardia, niewydolność serca, wstrząs kardiogenny oraz zatrzymanie akcjiserca. Mogą również wystąpić zaburzenia oddychania, skurcz oskrzeli, wymioty, zaburzeniaświadomości oraz uogólnione drgawki.

Leczenie. Oprócz ogólnego leczenia podtrzymującego należy kontrolować parametry najważniejszychfunkcji życiowych i, w razie konieczności, wyrównać zaburzenia w warunkach intensywnej opiekimedycznej. Można zastosować następujące metody leczenia podtrzymującego:

Atropina: (od 0,5 do 2 mg dożylnie)

Glukagon: początkowo od 1 do 10 mg dożylnie a następnie, a razie konieczności, powolny wleww dawce od 2 do 5 mg/godzinę (w celu podtrzymania czynności układu krążenia).

W przypadku ciężkiej bradykardii można zastosować atropinę, natomiast w przypadku zaburzeniaczynności komór zaleca się dożylne podanie glukagonu lub leków sympatykomimetycznych(dobutamina, izoprenalina). Jeśli pożądany jest dodatni efekt inotropowy, można rozważyć podanieinhibitorów fosfodiesterazy (PDE). Jeśli głównym objawem przedawkowania jest rozszerzenie naczyńobwodowych, pacjentowi należy podać norfenefrynę lub noradrenalinę, stale monitorując czynnośćukładu krążenia. W przypadku bradykardii opornej na leczenie farmakologiczne należy zastosowaćstymulator serca.

W przypadku skurczu oskrzeli należy zastosować beta-sympatykomimetyki (wziewne lub dożylne)lub podać dożylnie aminofilinę, w postaci wolnego wstrzyknięcia lub wlewu. W razie wystąpieniadrgawek zalecane jest podanie diazepamu lub klonazepamu w wolnym wstrzyknięciu dożylnym.

Karwedylol w znacznym stopniu wiąże się z białkami. Dlatego nie jest eliminowany za pomocą dializy.

Ważne! W przypadku ciężkiego przedawkowania z objawami wstrząsu, trzeba kontynuować leczeniepodtrzymujące przez odpowiednio długi okres, tj. do czasu ustabilizowania się stanu pacjenta, zewzględu na spodziewane wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji i redystrybucji karwedyloluz głębszych tkanek. Czas trwania leczenia zależy od stopnia przedawkowania; leczenie podtrzymującenależy kontynuować aż do ustabilizowania się stanu pacjenta.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: alfa- i beta-adrenolitykikod ATC: C07AG02

Karwedylol jest nieselektywnym beta-adrenolitykiem o działaniu rozszerzającym naczyniakrwionośne, który zmniejsza opór naczyń obwodowych poprzez selektywne blokowanie receptora

12

alfa-1 oraz hamowanie układu renina-angiotensyna poprzez nieselektywne blokowanie receptora beta.Aktywność reniny w osoczu ulega zmniejszeniu, a zatrzymanie płynów w organizmie występujerzadko.

Karwedylol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej (ISA, ang.intrinsic sympathomimetic activity). Tak jak propanolol, wykazuje właściwości stabilizowaniabłony komórkowej.

Karwedylol jest mieszaniną racemiczną dwóch stereoizomerów. Oba enancjomery wykazałyzdolność blokowania receptorów alfa-adrenergicznych na modelach zwierzęcych. Nieselektywneblokowanie receptorów adrenergicznych beta1 i beta2 przypisuje się głównie enancjomerowi S(-).

Właściwości przeciwutleniające karwedylolu i jego metabolitów wykazano in vitro i in vivow badaniach na zwierzętach oraz in vitro w wielu rodzajach komórek ludzkich.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obniżenie ciśnienia krwi nie jest związane z jednoczesnymzwiększeniem oporu obwodowego, jak obserwuje się w przypadku czystych beta-adrenolityków.Częstość akcji serca ulega nieznacznemu zmniejszeniu. Objętość wyrzutowa pozostaje niezmieniona.Przepływ krwi przez nerki i czynność nerek pozostają prawidłowe, podobnie jak obwodowyprzepływ krwi, dlatego też rzadko obserwuje się u pacjentów ziębnięcie kończyn, co w przypadkubeta- adrenolityków jest zjawiskiem częstym. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym karwedylolpowoduje zwiększenie stężenia noradrenaliny w osoczu.

W trakcie długotrwałego leczenia pacjentów z dławicą piersiową zaobserwowano, że karwedylolprzeciwdziała niedokrwieniu i zmniejsza ból. Badania hemodynamiczne wykazały, że karwedylolzmniejsza obciążenie wstępne i następcze komór serca. U pacjentów z dysfunkcją lewej komory lubzastoinową niewydolnością serca karwedylol ma korzystny wpływ na hemodynamikę oraz frakcjęwyrzutową i wymiary lewej komory.

Karwedylol nie wywiera niekorzystnego wpływu na profil lipidów i elektrolitów w surowicy.Stosunek HDL (lipoproteiny o dużej gęstości) i LDL (lipoproteiny o małej gęstości) pozostajeprawidłowy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Opis ogólny. Całkowita biodostępność karwedylolu po podaniu doustnym wynosi około 25%.Szczytowe stężenie w osoczu występuje po około 1 godzinie po podaniu dawki. Istnieje liniowazależność między dawką a stężeniem w osoczu. U pacjentów z powolną hydroksylacją debryzochinystężenie karwedylolu w osoczu jest 2–3 krotnie większe w porównaniu z wartościami u pacjentówcharakteryzujących się szybkim metabolizmem debryzochiny. Pokarm nie wpływa na biodostępność,jednak czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia jest wydłużony. Karwedylol jest związkiem silnielipofilnym. Około 98% do 99% karwedylolu wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosiokoło 2 l/kg mc. Efekt pierwszego przejścia po podaniu doustnym wynosi około 60 – 75%.Średni okres półtrwania w fazie eliminacji karwedylolu waha się od 6 do 10 godzin. Klirens osoczowywynosi około 590 ml/min. Wydalanie zachodzi głównie z żółcią. Główną drogą wydalaniakarwedylolu jest wydalanie z kałem. Niewielka ilość jest wydalana przez nerki w postaci metabolitów.

Karwedylol jest w znacznym stopniu metabolizowany do postaci różnych metabolitów, które sąwydalane głównie z żółcią. Karwedylol jest metabolizowany w wątrobie, głównie poprzez oksydacjępierścienia aromatycznego i glukuronidację. Demetylacja i hydroksylacja pierścienia fenolowegoprowadzi do powstania trzech czynnych metabolitów wykazujących działanie blokujące receptorybeta. W porównaniu do karwedylolu, te trzy czynne metabolity mają słabe działanie rozszerzającenaczynia krwionośne. Na podstawie badań przedklinicznych stwierdzono, że metabolit 4’-hydroksyfenolowy wykazuje 13-krotnie silniejszą zdolność blokowania receptorów beta niżkarwedylol. Jednak stężenia metabolitów u ludzi są około 10 razy mniejsze niż karwedylolu. Dwa

13

spośród hydroksykarbazolowych metabolitów karwedylolu są silnymi antyoksydantami,o właściwościach 30-80 krotnie silniejszych niż karwedylol.

Właściwości leku u pacjenta. Wiek pacjenta ma wpływ na farmakokinetykę karwedylolu; stężeniekarwedylolu w osoczu jest około 50% większe u pacjentów w podeszłym wieku, w porównaniu doosób młodych. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z marskością wątroby, biodostępnośćkarwedylolu była czterokrotnie większa, a maksymalne stężenie w osoczu pięć razy większe orazobjętość dystrybucji trzy razy większa niż u osób zdrowych. U niektórych pacjentów z nadciśnieniemtętniczym z umiarkowaną (klirens kreatyniny 20 – 30 ml/min) lub ciężką (klirens kreatyniny < 20ml/min) niewydolnością nerek, obserwowano zwiększenie stężenia karwedylolu w osoczu o około40% -55% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wyniki wykazałyjednak dużą zmienność.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania u szczurów i królików nie wykazały działania teratogennego. Działanie embriotoksycznei (lub) fetotoksyczne wystąpiło u królików w czasie podania dawki, w wielkości nietoksycznychdla samic króliczych.

Konwencjonalne badania in vitro i in vivo nie wykazały znaczącego potencjalnegodziałania mutagennego ani rakotwórczego karwedylolu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodna Krospowidon CLPowidon K 30

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka:

Opadry II White YS-22-18096 o składzie:HPMC 2910/Hypromeloza 3cPHPMC 2910/Hypromeloza 6cPHPMC 2910/Hypromeloza 50cPTytanu dwutlenek (E 171) Trietylu cytrynian Makrogol 8000 Polidekstroza Fcc

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Blistry:

14

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Butelki HDPE: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Butelka z HDPE z zamknięciem z PP w tekturowym pudełku.Wielkości opakowań: 30 i 60 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Symphar Sp. z o.o.ul. Koszykowa 6500-667 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

6,25 mg: 1412712,5 mg: 1412825 mg: 14129

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04/06/2007 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10/04/2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY

TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

16/03/2017

15