CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

TACLAR, 500 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 500 mg klarytromycyny (Clarithromycinum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Tabletki owalne barwy białej lub prawie białej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Klarytromycyna jest wskazana w leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe naklarytromycynę. Do zakażeń tych zaliczamy:

- zakażenia górnych dróg oddechowych (np. zapalenie gardła wywołane przez paciorkowce, zapalenie

zatok),

- zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc),

- ostre zapalenie ucha środkowego,

- zakażenia skóry i tkanek miękkich (np. liszajec zakaźny, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie

tkanki łącznej, ropnie),

- rozsiane lub zlokalizowane zakażenia Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare.

Zlokalizowane zakażenia Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii.

U pacjentów zakażonych HIV (liczba limfocytów CD4 ≤100/mm3) klarytromycyna jest wskazana do zapobiegania rozsianym zakażeniom wywołanym przez kompleks Mycobacterium avium (MAC).

U pacjentów z owrzodzeniem dwunastnicy i potwierdzonym diagnostycznie zakażeniem Helicobacterpylori zaleca się leczenie klarytromycyną jednocześnie z preparatami hamującymi wydzielanie sokużołądkowego oraz innym antybiotykiem.

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania antybiotyków.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zakażenia dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich, ostre zapalenie ucha środkowego

Dorośli. W ciężkich zakażeniach 500 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin). Leczenie trwa zwykle 5 do 14 dni, z wyjątkiem zapalenia płuc i zapalenia zatok, kiedy to leczenie powinno trwać 6 do 14 dni.

1

Dzieci w wieku powyżej 12 lat. Dawkowanie jak u dorosłych.

Dzieci w wieku poniżej 12 lat. Nie badano stosowania klarytromycyny w postaci tabletek powlekanych udzieci w wieku poniżej 12 lat. U tych dzieci zaleca się stosowanie klarytromycyny w postaci zawiesinydoustnej.

Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o połowę, tzn. podawać 250 mg raz na dobę lub wciężkich zakażeniach 250 mg dwa razy na dobę. Zaleca się wówczas stosowanie produktu zawierającegow 1 tabletce 250 mg klarytromycyny. Nie należy podawać leku dłużej niż przez 14 dni.

Zakażenia wywołane przez drobnoustroje z rodzaju Mycobacterium

Zalecana dawka dla dorosłych wynosi 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę.

Leczenie rozsianej postaci zakażenia wywołanego przez kompleks Mycobacterium avium (MAC) upacjentów z AIDS należy kontynuować dopóki obserwuje się korzystne działanie kliniczne ibakteriologiczne. Klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami działającymi naMycobacterium.

W przypadku stwierdzenia innych, niegruźliczych zakażeń drobnoustrojami z rodzaju Mycobacterium należy kontynuować leczenie.

Zapobieganie zakażeniom wywoływanym przez MAC

Zalecane dawkowanie u dorosłych wynosi 500 mg dwa razy na dobę.

Zakażenia Helicobacter pylori

U pacjentów zakażonych Helicobacter pylori zalecany jest jeden z następujących sposobów leczenia:

- leczenie z zastosowaniem 3 leków

• klarytromycyna w dawce 500 mg 2 razy na dobę (co 12 godzin), lanzoprazol w dawce 30 mg dwa razy

na dobę i 1 g amoksycyliny 2 razy na dobę przez 10 dnilub

• klarytromycyna w dawce 500 mg 2 razy na dobę z amoksycyliną w dawce 1 g dwa razy na dobę i 20

mg omeprazolu raz na dobę przez 7 do 10 dni;

- leczenie z zastosowaniem 2 leków

• klarytromycyna w dawce 500 mg 3 razy na dobę w skojarzeniu z omeprazolem w dawce 40 mg na

dobę przez 14 dni; podawanie omeprazolu w dawce 20 mg lub 40 mg na dobę należy kontynuować przez następne 14 dni

lub

• klarytromycyna w dawce 500 mg 3 razy na dobę w skojarzeniu z lanzoprazolem w dawce 60 mg na

dobę przez 14 dni; w celu całkowitego wyleczenia wrzodu może być konieczne dalsze podawanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na antybiotyki z grupy makrolidów lub na którąkolwiek substancję pomocnicząwymienioną w punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie klarytromycyną i którymkolwiek z następujących produktówleczniczych: astemizol, cyzapryd, pimozyd, terfenadyna, ponieważ może to spowodować wydłużenie

2

odstępu QT i zaburzenia rytmu serca takie, jak tachykardia komorowa, migotanie komór i komorowe zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z tikagrelorem lub ranolazyną.

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy lubdihydroergotaminy), ponieważ może to wywołać objawy zatrucia sporyszem (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i doustnych postaci midazolamu (patrzpunkt 4.5).

Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom, u których w przeszłości występowało wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom z hipokaliemią (ryzyko wydłużenia odstępu QT).

Nie należy podawać klarytromycyny jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny), które sąw znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna lub symwastatyna) ze względu nazwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

Klarytromycyny (podobnie jak innych silnych inhibitorów CYP3A4) nie należy stosować u pacjentówprzyjmujących kolchicynę.

Nie należy stosować klarytromycyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby współistniejącą zniewydolnością nerek.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kobietom w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, lekarz nie powinien zalecać klarytromycyny bez wnikliwej oceny, czy korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu (patrz punkt

4.6).

Należy również zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów z umiarkowanąlub ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

Klarytromycyna jest wydalana głównie za pośrednictwem wątroby. Należy zatem zachować szczególnąostrożność podając ten lek pacjentom z niewydolnością wątroby.

Podczas stosowania klarytromycyny notowano zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększenieaktywności enzymów wątrobowych oraz miąższowe i (lub) cholestatyczne zapalenie wątroby z żółtaczkąlub bez. Takie zaburzenie czynności wątroby może być ciężkie i jest na ogół przemijające. W niektórychprzypadkach notowano niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu. Na ogół było to związane zpoważnymi chorobami podstawowymi i (lub) stosowanymi równocześnie lekami. Należy poinformowaćpacjentów, aby natychmiast przerwali przyjmowanie leku i zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpią objawyprzedmiotowe lub podmiotowe choroby wątroby takie, jak brak łaknienia, żółtaczka, ciemna barwamoczu, świąd lub bolesność brzucha.

Powikłaniem wynikającym ze stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tymantybiotyków makrolidowych, może być rzekomobłoniaste zapalenie jelit o nasileniu od lekkiego dozagrażającego życiu. Występowanie biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (CDAD, ang.Clostridium difficile-associated diarrhea) obserwowano w związku ze stosowaniem prawie każdego lekuprzeciwbakteryjnego, w tym klarytromycyny. Powikłanie to może mieć różne nasilenie - od lekkiejbiegunki po prowadzące do zgonu zapalenie okrężnicy. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmieniaprawidłową florę okrężnicy, co może prowadzić do nadmiernego namnożenia C. difficile. RozpoznanieCDAD należy brać pod uwagę u każdego pacjenta z biegunką występującą po leczeniu antybiotykami.

3

Konieczne jest zebranie szczegółowego wywiadu, ponieważ o występowaniu CDAD informowano nawetpo ponad dwóch miesiącach od zakończenia podawania leków przeciwbakteryjnych. Z tego powodu, bezwzględu na wskazanie do stosowania, należy zaprzestać leczenia klarytromycyną. Należy wykonaćbadania mikrobiologiczne i rozpocząć odpowiednie leczenie. Nie należy stosować leków hamującychperystaltykę jelit.

Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano nasilenie działania toksycznego kolchicyny, kiedy stosowanabyła jednocześnie z klarytromycyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i z niewydolnością nerek. Uniektórych z tych pacjentów działanie to prowadziło do zgonu (patrz punkt 4.5). Przeciwwskazane jestjednoczesne stosowanie klarytromycyny i kolchicyny (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolowychpochodnych benzodiazepiny takich, jak triazolam i midazolam w postaci do podawania dożylnego (patrzpunkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny w skojarzeniu z innymi lekami odziałaniu ototoksycznym, zwłaszcza antybiotykami aminoglikozydowymi. W trakcie leczenia i po jegozakończeniu należy przeprowadzić badania czynności błędnika i słuchu.

Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT należy zachować ostrożność stosując klarytromycynę upacjentów z chorobą wieńcową, ciężką niewydolnością serca, hipomagnezemią, bradykardią (<50uderzeń serca na minutę) lub gdy klarytromycyna podawana jest w skojarzeniu z innymi produktamileczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5). Klarytromycyny nie należystosować u pacjentów z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużeniem odstępu QT lub zkomorowymi zaburzeniami rytmu serca występującymi w przeszłości (patrz punkt 4.3).

Zapalenie płuc. Ze względu na zwiększanie się oporności Streptococcus pneumoniae na antybiotyki

makrolidowe, przed przepisaniem klarytromycyny w przypadkach pozaszpitalnego zapalenia płuc należywykonać badanie antybiotykowrażliwości. W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc klarytromycynę należystosować w skojarzeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.

Zakażenia skóry i tkanek miękkich o lekkim lub umiarkowanym nasileniu. Zakażenia te są najczęściej

wywoływane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a obydwa drobnoustroje mogą byćoporne na antybiotyki makrolidowe. Z tego powodu ważne jest wykonanie badań antybiotykowrażliwości. W przypadkach, gdy nie można stosować antybiotyków beta-laktamowych (np.alergia), lekiem z wyboru może być inny antybiotyk, np. klindamycyna. Obecnie uważa się, żeantybiotyki makrolidowe można stosować jedynie w niektórych zakażeniach skóry i tkanek miękkichtakich, jak zakażenie wywołane przez Corynebacterium minutissimum, trądzik pospolity i róża oraz wprzypadkach, gdy nie można stosować leczenia penicyliną.

Jeżeli wystąpią ciężkie, ostre reakcje nadwrażliwości, np. anafilaksja, ciężkie skórne działanianiepożądane (ang. SCAR) [np. ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP), zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i wysypka polekowa z eozynofilią i objawamiogólnymi (ang. DRESS)], należy niezwłocznie przerwać podawanie klarytromycyny i natychmiastwdrożyć odpowiednie leczenie.

Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) - statyny.

Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną (patrzpunkt 4.3). Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę z innymi statynami. U pacjentówstosujących klarytromycynę jednocześnie ze statynami notowano przypadki rabdomiolizy. Należyobserwować, czy u pacjenta nie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii. Jeślijednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszejdopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jestmetabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna) (patrz punkt 4.5).

4

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i leków, które indukująizoenzym CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych

leków przeciwcukrzycowych (takich jak sulfonylomocznik) i (lub) insuliny może spowodować istotnąhipoglikemię. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy (patrz punkt 4.5).

Doustne leki przeciwzakrzepowe. Jeśli klarytromycyna podawana jest z warfaryną istnieje ryzyko

ciężkiego krwotoku oraz istotnego zwiększenia wartości współczynnika INR (ang. InternationalNormalized Ratio) i wydłużenia czasu protrombinowego (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosującychrównocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe należy często kontrolowaćwspółczynnik INR i czas protrombinowy.

Długotrwałe stosowanie może, jak w przypadku innych antybiotyków, spowodować rozwójniewrażliwych bakterii i grzybów. W razie wystąpienia nadkażenia należy rozpocząć odpowiednieleczenie.

Stosowanie każdego leku przeciwbakteryjnego takiego, jak klarytromycyna, w leczeniu zakażenia Helicobacter pylori może doprowadzić do wyodrębnienia się lekoopornych drobnoustrojów.

Bakterie oporne na klarytromycynę mogą wykazywać również oporność na inne antybiotykimakrolidowe, linkomycynę i klindamycynę (tzw. oporność krzyżowa).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze, których stosowanie z klarytromycyną jest bezwzględnie przeciwwskazane zewzględu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych spowodowanych interakcjami

Cyzapryd, pimozyd, astemizol, terfenadyna

U pacjentów leczonych równocześnie klarytromycyną i cyzaprydem wykazano zwiększenie stężeniacyzaprydu. Może to spowodować zmiany w zapisie EKG - wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmuserca takie, jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz zaburzenia rytmu serca typu torsadedepointes. Podobne zaburzenia obserwowano u pacjentów stosujących równocześnie klarytromycynę ipimozyd (patrz punkt 4.3).

Informowano o wpływie antybiotyków makrolidowych na metabolizm terfenadyny. Stwierdzonozwiększenie stężenia terfenadyny, związane niekiedy z wystąpieniem niemiarowości pracy serca zobjawami takimi, jak wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz komorowy, migotanie komóri zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). W badaniu z udziałem 14 zdrowychochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i terfenadyny spowodowało 2-3-krotne zwiększeniestężenia kwaśnego metabolitu terfenadyny w surowicy oraz wydłużenie odstępu QT, bez wykrywalnychobjawów klinicznych. Podobne działania obserwowano podczas skojarzonego podawania astemizolu iinnych antybiotyków makrolidowych.

Alkaloidy sporyszu

Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano, że jednoczesne podawanie klarytromycyny iergotaminy lub dihydroergotaminy powodowało ostre zatrucie alkaloidami sporyszu, charakteryzujące sięskurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym także ośrodkowego układunerwowego. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).

Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – statyny.

Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną (patrzpunkt 4.3), ponieważ statyny te są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesnestosowanie ich z klarytromycyną powoduje zwiększenie ich stężeń w osoczu, co zwiększa ryzyko

5

miopatii, w tym rabdomiolizy. U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie z tymi statynaminotowano występowanie rabdomiolizy. Jeśli stosowanie klarytromycyny jest konieczne, należy zaprzestaćstosowania lowastatyny lub symwastatyny w okresie leczenia.

Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę razem ze statynami. W sytuacji, w którejjednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszejdopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jestmetabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna). Należy obserwować, czy u pacjentanie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii.

Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę

Produkty lecznicze, które indukują izoenzym CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina,fenobarbital, dziurawiec zwyczajny) mogą indukować metabolizm klarytromycyny. Może to spowodowaćzmniejszenie stężenia klarytromycyny poniżej stężenia terapeutycznego, co prowadzi do osłabienia jejskuteczności. Może być konieczne oznaczanie w osoczu stężenia leku indukującego izoenzym CYP3A,ponieważ może ono zwiększyć się w wyniku hamowania CYP3A przez klarytromycynę (patrz informacjeo podawanym produkcie leczniczym, który jest inhibitorem CYP3A4). Jednoczesne podawanieryfabutyny i klarytromycyny spowodowało zwiększenie w surowicy stężenia ryfabutyny i zmniejszeniestężenia klarytromycyny oraz zwiększenie ryzyka zapalenia błony naczyniowej oka.

Wiadomo lub przypuszcza się, że wymienione poniżej produkty lecznicze wpływają na stężenieklarytromycyny we krwi. Dlatego może być konieczna odpowiednia modyfikacja dawkowaniaklarytromycyny lub rozważenie zastosowania innego leczenia.

Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Produkty silnie indukujące układ enzymatyczny cytochromu P-450, takie jak efawirenz, newirapina,ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny i wobec tegozmniejszać stężenie klarytromycyny w osoczu oraz zwiększać stężenie 14(R)-hydroksyklarytromycyny[14-OH-klarytromycyny], metabolitu, który jest również mikrobiologicznie czynny. Ponieważklarytromycyna i 14-OH-klarytromycyna w różny sposób działają na różne bakterie, zamierzonedziałanie lecznicze może ulec osłabieniu podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i produktówleczniczych indukujących enzymy cytochromu P-450.

Etrawiryna

Etrawiryna zmniejszała całkowity wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie aktywnegometabolitu, 14-OH-klarytromycyny, było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazujesłabsze działanie na kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowite działanieproduktu leczniczego na ten patogen. Z tego powodu w leczeniu zakażenia wywołanego przez MACnależy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego.

Flukonazol

Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg dwarazy na dobę 21 zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie średniego minimalnego stężeniaklarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i pola pod krzywą (AUC) o odpowiednio 33% i 18%.Jednoczesne podawanie flukonazolu nie wpłynęło istotnie na stężenia w stanie stacjonarnym czynnegometabolitu 14-OH-klarytromycyny. Nie jest konieczna modyfikacja dawki klarytromycyny.

Rytonawir

Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie rytonawiru w dawce 200 mg co 8godzin i klarytromycyny w dawce 500 mg co 12 godzin powoduje hamowanie metabolizmuklarytromycyny. W wyniku działania rytonawiru Cmax klarytromycyny wzrosło o 31%, Cmn o 182%, awartość AUC o 77%. Notowano prawie całkowite zahamowanie powstawania czynnego metabolitu - 14-OH-klarytromycyny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie ma konieczności zmianydawkowania, ze względu na szeroki przedział terapeutyczny klarytromycyny. U pacjentów z

6

niewydolnością nerek konieczne jest jednak zmniejszenie podawanej dawki w zależności od klirensukreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50%, a jeśli wynosi<30 ml/min, dawkę zmniejsza się o 75%. Klarytromycyny w dawce większej niż 1 gram na dobę nienależy podawać jednocześnie z rytonawirem.

Podobną zmianę dawkowania należy rozważyć u pacjentów z osłabioną czynnością nerek, gdy rytonawirstosuje się w celu wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych innych inhibitorów proteazy HIV, wtym atazanawiru i sakwinawiru (patrz punkt poniżej „Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innychproduktów leczniczych”).

Wpływ klarytromycyny na inne produkty lecznicze

Interakcje z udziałem izoenzymu CYP3A

Podawanie klarytromycyny, która jak wiadomo hamuje CYP3A, w skojarzeniu z lekiem, który jestmetabolizowany głównie z udziałem tego izoenzymu, może powodować zwiększenie stężeń leku, comoże prowadzić do nasilenia lub wydłużenia zarówno działania leczniczego, jak i działań niepożądanychpodawanego w skojarzeniu leku.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów otrzymujących inne lekibędące substratami izoenzymu CYP3A, zwłaszcza jeśli substrat izoenzymu CYP3A ma wąski przedziałterapeutyczny (np. karbamazepina) i (lub) jeśli jest w bardzo dużym stopniu metabolizowany przez tenenzym. U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę należy rozważyć modyfikację dawki igdy to możliwe, dokładnie monitorować stężenia w surowicy leków metabolizowanych głównie zudziałem izoenzymu CYP3A.

Wiadomo, że następujące leki i grupy leków są metabolizowane przez izoenzym CYP3A: alprazolam,astemizol, karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna, dyzopiramid, alkaloidy sporyszu,lowastatyna, metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna,patrz punkt 4.4), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, symwastatyna, syrolimus, takrolimus,terfenadyna, triazolam i winblastyna, choć nie jest to pełna lista. Podobny rodzaj interakcji, ale zudziałem innych izoenzymów, ma miejsce w przypadku fenytoiny, teofiliny i walproinianu.

Leki przeciwarytmiczne

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o zaburzeniach rytmu serca typu torsade depointes stwierdzanych podczas podawania z chinidyną lub dyzopiramidem. Podczas podawaniaklarytromycyny z tymi lekami należy kontrolować, czy odstęp QT w zapisie EKG nie wydłużył się. Jeślichinidyna lub dyzopiramid stosowane są jednocześnie z klarytromycyną, należy kontrolować stężeniatych leków w surowicy.

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o hipoglikemii występującej podczasjednoczesnego stosowania klarytromycyny z dyzopiramidem. Dlatego podczas jednoczesnego stosowaniaklarytromycyny z dyzopiramidem należy kontrolować stężenie glukozy.

Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina

Podczas stosowania niektórych leków przeciwcukrzycowych takich, jak nateglinid i repaglinid, możedojść do hamowania izoenzymu CYP3A przez podawaną jednocześnie klarytromycynę, co możeprowadzić do hipoglikemii. Zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia glukozy.

Omeprazol

Klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) podawano w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg na dobę)zdrowym dorosłym. Klarytromycyna spowodowała zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczu w staniestacjonarnym (wartości Cmax, AUC0-24 i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Średniadobowa wartość pH soku żołądkowego wynosiła 5,2, gdy omeprazol stosowano w monoterapii i 5,7, gdyomeprazol podawano w skojarzeniu z klarytromycyną.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil

7

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany, przynajmniej częściowo z udziałemizoenzymu CYP3A, a izoenzym CYP3A może być hamowany przez podawaną jednocześnieklarytromycynę. Podawanie klarytromycyny w skojarzeniu z syldenafilem, tadalafilem i wardenafilemprawdopodobnie spowoduje zwiększenie narażenia na inhibitor fosfodiesterazy. Należy rozważyćzmniejszenie dawek syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu, gdy leki te podawane są w skojarzeniu zklarytromycyną.

Teofilina, karbamazepina

W czasie badań klinicznych obserwowano niewielkie, ale istotne statystycznie (p<0,05) zwiększenie

stężenia teofiliny lub karbamazepiny we krwi, gdy któryś z tych leków podawany był jednocześnie zklarytromycyną. Może być konieczne zmniejszenie dawki.

Tolterodyna

Tolterodyna jest metabolizowana głównie z udziałem izoenzymu 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6).Jednak w części populacji, w której nie następuje ekspresja CYP2D6 stwierdzono, że metabolizmprzebiega z udziałem izoenzymu CYP3A. W tej części populacji hamowanie aktywności izoenzymuCYP3A powoduje istotne zwiększenie stężeń tolterodyny w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowaniainhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, konieczne może być zmniejszenie dawki tolterodyny wpopulacji pacjentów o ograniczonym metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Gdy midazolam podawano w skojarzeniu z klarytromycyną w tabletkach (500 mg dwa razy na dobę),wartość AUC midazolamu zwiększyła się 2,7-krotnie po dożylnym podaniu midazolamu i 7-krotnie popodaniu doustnym. Należy unikać jednoczesnego podawania midazolamu i klarytromycyny drogądoustną. Jeśli midazolam podawany dożylnie stosuje się w skojarzeniu z klarytromycyną, konieczne jestdokładne monitorowanie pacjenta w celu ewentualnej modyfikacji dawki.

Te same środki ostrożności należy zastosować w przypadku innych pochodnych benzodiazepinymetabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. W przypadku pochodnychbenzodiazepiny, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) klinicznieistotna interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobna.

Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu informowano o interakcjach leków idziałaniu na ośrodkowy układ nerwowy (np. senność i zaburzenia świadomości). Wskazane jestkontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje nasilone działanie farmakologiczne na OUN.

Inne interakcje produktów leczniczych

Aminoglikozydy

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z innymi lekamiototoksycznymi, szczególnie z aminoglikozydami (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna

Kolchicyna jest substratem zarówno CYP3A, jak i glikoproteiny P (Pgp), która bierze udział wtransporcie na zewnątrz komórki. Klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe są znanymiinhibitorami CYP3A i Pgp. Kiedy klarytromycyna i kolchicyna są podawane jednocześnie, hamowaniePgp i (lub) CYP3A przez klarytromycynę może powodować zwiększenie narażenia na kolchicynę. Należykontrolować, czy u pacjentów nie występują kliniczne objawy zatrucia kolchicyną (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Digoksyna

Uważa się, że digoksyna jest substratem glikoproteiny P (Pgp). Wiadomo, że klarytromycyna działahamująco na Pgp. Gdy klarytromycyna podawana jest z digoksyną, hamowanie Pgp przezklarytromycynę może doprowadzić do zwiększenia narażenia na digoksynę. Po wprowadzeniuklarytromycyny do obrotu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynęstwierdzano również zwiększone stężenia digoksyny w surowicy. U niektórych pacjentów występowałykliniczne objawy zatrucia digoksyną, w tym zaburzenia rytmu serca mogące zagrażać życiu. Należy

8

dokładnie monitorować stężenia digoksyny w surowicy, gdy pacjenci otrzymują jednocześnie digoksynę iklarytromycynę.

Zydowudyna

Jednoczesne doustne podawanie klarytromycyny w postaci tabletek i zydowudyny dorosłym pacjentomzakażonym HIV może spowodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym.Ponieważ, jak się wydaje, klarytromycyna oddziałuje na wchłanianie jednocześnie podanej doustniezydowudyny, interakcji tej można w znacznym stopniu uniknąć zachowując 4-godzinny odstęp międzypodaniem każdego z tych produktów leczniczych. Interakcja ta nie występuje u dzieci zakażonych HIV,przyjmujących klarytromycynę w postaci zawiesiny oraz zydowudynę lub didanozynę. Wystąpienie tejinterakcji nie jest prawdopodobne, gdy klarytromycynę podaje się w infuzji dożylnej.

Fenytoina i walproinian

Istnieją spontaniczne lub opublikowane raporty o interakcjach między lekami będącymi inhibitoramiCYP3A, w tym klarytromycyną, a produktami leczniczymi, które przypuszczalnie nie są metabolizowanez udziałem izoenzymu CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Podczas jednoczesnego podawania zklarytromycyną zaleca się oznaczanie stężeń tych leków w surowicy. Notowano bowiem zwiększone ichstężenia w surowicy.

Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innych produktów leczniczych

Atazanawir

Zarówno klarytromycyna, jak i atazanawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowody nadwukierunkową interakcję między tymi lekami. Podawanie w skojarzeniu klarytromycyny (500 mg dwarazy na dobę) i atazanawiru (400 mg raz na dobę) spowodowało dwukrotny wzrost narażenia naklarytromycynę i zmniejszenie narażenia na 14-OH-klarytromycynę o 70% oraz zwiększenie AUCatazanawiru o 28%. Ponieważ przedział terapeutyczny klarytromycyny jest szeroki, nie jest koniecznezmniejszanie dawek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanienasilonymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) dawkę klarytromycynynależy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o75%, stosując odpowiednią postać klarytromycyny. W skojarzeniu z inhibitorami proteazy nie należypodawać klarytromycyny w dawkach większych niż 1 gram na dobę.

Antagoniści wapnia

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i antagonistów wapniametabolizowanych przez izoenzym CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem) ze względu naryzyko niedociśnienia. Stężenie we krwi klarytromycyny i antagonistów wapnia może się zwiększyć zewzględu na wzajemne oddziaływanie. U pacjentów stosujących jednocześnie klarytromycynę i werapamilobserwowano niedociśnienie, bradyarytmię i kwasicę mleczanową.

Itrakonazol

Zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami oraz inhibitorami CYP3A, co prowadzi dowzajemnego oddziaływania między tymi lekami. Klarytromycyna może powodować zwiększeniestężenia itrakonazolu w osoczu, a itrakonazol może powodować zwiększenie stężenia klarytromycyny wosoczu. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących jednocześnie itrakonazoli klarytromycynę nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy nasilenia lub wydłużeniadziałania farmakologicznego.

Sakwinawir

Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowody nadwukierunkową interakcję między tymi lekami.

Podczas jednoczesnego podawania 12 zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę)i sakwinawiru (kapsułki miękkie, 1200 mg trzy razy na dobę) w stanie stacjonarnym wartości AUC i Cmaxsakwinawiru były o 177% i 187% większe niż wtedy, gdy podawano wyłącznie sakwinawir. WartościAUC i Cmax klarytromycyny były w przybliżeniu o 40% większe od obserwowanych, gdy podawano

9

wyłącznie klarytromycynę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki, gdy obydwa leki są podawane wbadanych dawkach oraz postaciach farmaceutycznych przez ograniczony czas. Z obserwacji podczasbadań wynika, że interakcje leków, występujące podczas stosowania kapsułek miękkich, mogą różnić sięod interakcji podczas stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek twardych. Interakcje lekówobserwowane podczas badań, w których stosowano wyłącznie sakwinawir, mogą różnić się od interakcjiwystępujących podczas leczenia sakwinawirem z rytonawirem. Gdy sakwinawir podawany jest wskojarzeniu z rytonawirem, należy brać pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę (patrzpowyżej - rytonawir).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie ciąży. Nie zaleca się zatemstosowania w okresie ciąży bez dokładnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka.

Karmienie piersią

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie karmienia piersią. Klarytromycynaprzenika do mleka matki.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak informacji odnośnie wpływu klarytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwaniamaszyn. Przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdu lub obsługiwaniu maszyn, należy wziąć poduwagę, że produkt leczniczy może wywoływać zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i obwodowego,stany splątania i dezorientację.

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi i najbardziej powszechnymi działaniami niepożądanymi u dorosłych pacjentów i dzieci sąbóle brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Te działania niepożądane są zazwyczajlekkie i zgodne z poznanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych (patrz punkt b,poniżej „Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych”).

Podczas badań klinicznych nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działańniepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego, między populacjami pacjentów z wcześniejszymizakażeniami wywołanymi przez prątki i bez takich zakażeń.

b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznych i powprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, granulatudo sporządzania zawiesiny doustnej, proszku do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań i tabletek omodyfikowanym uwalnianiu.

Działania uznane za mające co najmniej możliwy związek ze stosowaniem klarytromycynyprzedstawiono wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10),często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1 000 do <1/100) oraz częstość nieznana (działanianiepożądane notowane po wprowadzeniu produktu do obrotu; częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych). W ramach każdej kategorii częstości występowania, działanianiepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością, jeśli można to było ocenić.

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość

występowania

Działania niepożądane

10

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze niezbyt często zapalenie tkanki łącznej1, kandydoza, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit2,

zakażenie3, zakażenie pochwy częstość nieznana rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, róża

Zaburzenia krwi i układu niezbyt często leukopenia, neutropenia4, trombocytoza3,chłonnego eozynofilia4 częstość nieznana agranulocytoza, trombocytopenia

Zaburzenia układu niezbyt często reakcja rzekomoanafilaktyczna1,immunologicznego5 nadwrażliwość częstość nieznana reakcja anafilaktyczna, obrzęk

naczynioruchowy

Zaburzenia metabolizmu i niezbyt często jadłowstręt, zmniejszenie łaknieniaodżywiania

Zaburzenia psychiczne często bezsenność niezbyt często niepokój, nerwowość3, napady krzyku3 częstość nieznana zaburzenie psychotyczne, stan splątania, depersonalizacja, depresja, dezorientacja,

omamy, niezwykłe sny, mania Zaburzenia układu nerwowego często zaburzenie smaku, ból głowy, zmiana w odczuwaniu smaku

niezbyt często utrata świadomości1, dyskineza1, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego,

senność6, drżenia

częstość nieznana drgawki, brak smaku, węch opaczny, utrata węchu, parestezje

Zaburzenia ucha i błędnika niezbyt często zawroty głowy pochodzenia obwodowego, niedosłuch, szumy uszne

częstość nieznana głuchota

Zaburzenia serca niezbyt często zatrzymanie akcji serca1, migotanie przedsionków1, wydłużenie odstępu QT w

zapisie EKG7, skurcze dodatkowe1, kołatanie serca

częstość nieznana zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes7, tachykardia komorowa7

Zaburzenia naczyniowe często rozszerzenie naczyń1 częstość nieznana krwotok8

Zaburzenia układu oddechowego, niezbyt często astma1, krwawienie z nosa2, zator płuc1klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit często biegunka9, wymioty, niestrawność, nudności, bóle brzucha

niezbyt często zapalenie przełyku1, choroba refluksowa przełyku2, zapalenie błony śluzowej

żołądka, ból odbytu2, zapalenia błony

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka,

powiększenie obwodu brzucha4,

zaparcia, suchość w jamie ustnej,

odbijanie, wzdęcia z oddawaniem

gazów

częstość nieznana ostre zapalenie trzustki, przebarwienie

języka, przebarwienie zębów

często nieprawidłowe wyniki prób

czynnościowych wątroby

niezbyt często cholestaza4, zapalenie wątroby4,

11

zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy4

częstość nieznana niewydolność wątroby10, żółtaczka miąższowa

Zaburzenia skóry i tkanki często wysypka, nadmierna potliwośćpodskórnej niezbyt często pęcherzowe zapalenie skóry1, świąd, pokrzywka, wysypka plamkowo-

grudkowa3

częstość nieznana zespół Stevensa-Johnsona5, martwica toksyczno-rozpływna naskórka5,

wysypka polekowa z eozynofilią i objawami narządowymi (DRESS), trądzik, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP)

Zaburzenia mięśniowo- niezbyt często skurcze mięśni3, sztywnośćszkieletowe i tkanki łącznej mięśniowo-szkieletowa1, ból mięśni2 częstość nieznana rabdomioliza2, 11 **, miopatia

Zaburzenia nerek i dróg niezbyt często zwiększenie stężenia kreatyniny wemoczowych krwi1, zwiększenie stężenia mocznika we krwi1

częstość nieznana niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek

Zaburzenia ogólne i stany w bardzo często zapalenie żyły w miejscumiejscu podania wstrzyknięcia1 często ból w miejscu wstrzyknięcia1,

zapalenie w miejscu wstrzyknięcia1 niezbyt często uczucie rozbicia4, gorączka3, astenia, ból w klatce piersiowej4, dreszcze4, zmęczenie4

Badania diagnostyczne niezbyt często nieprawidłowa wartość stosunku albumin do globulin (współczynnik

albuminowo-globulinowy)1, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi4, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi4

częstość nieznana zwiększenie wartości międzynarodowego wskaźnika

znormalizowanego (INR)8, wydłużenie czasu protrombinowego8, nieprawidłowa barwa moczu znormalizowanego (INR)8, wydłużenie czasu protrombinowego8, nieprawidłowa barwa moczu

1 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci do wstrzykiwań dożylnych.

2 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek o modyfikowanym uwalnianiu.

12

3 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci zawiesiny

doustnej.

4 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek o

natychmiastowym uwalnianiu. 5,7,9,10 Patrz punkt a.

6,8,11 Patrz punkt c.

** W niektórych notowanych przypadkach rabdomiolizy klarytromycyna była podawana jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że mogą spowodować rabdomiolizę (takimi jak statyny, fibraty, kolchicyna, allopurynol).

d. Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane takie, jak zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia,ból w miejscu wkłucia do naczynia oraz zapalenie w miejscu wstrzyknięcia występują na skutekpodawania klarytromycyny w postaci do wstrzykiwań dożylnych.

W niektórych z odnotowanych przypadków rabdomiolizy, klarytromycynę podawano w skojarzeniu zestatynami, fibratami, kolchicyną lub allopurynolem (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu odnotowano interakcje z lekami i działanie na OUN (np.senność i splątanie) w związku z jednoczesnym stosowaniem klarytromycyny i triazolamu. Wskazane jestkontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje nasilone działanie farmakologiczne na OUN (patrz punkt

4.5).

d. Stosowanie u dzieci

Badania kliniczne z użyciem klarytromycyny w postaci zawiesiny doustnej prowadzono u dzieci w wiekuod 6 miesięcy do 12 lat. Dlatego też u dzieci w wieku poniżej 12 lat należy stosować klarytromycynę wpostaci zawiesiny.

Uważa się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłychpacjentów.

e. Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z osłabioną odpornością

U pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) oraz z innymi stanami osłabieniaodporności, leczonych przez długi okres dużymi dawkami klarytromycyny z powodu zakażeńwywołanych przez Mycobacterium, często trudno było odróżnić ewentualne działania niepożądanespowodowane przez lek od objawów zakażenia HIV lub chorób występujących w przebiegu tegozakażenia.

U dorosłych pacjentów otrzymujących całkowite dawki dobowe klarytromycyny wynoszące 1000 mg i2000 mg, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zmiany wodczuwaniu smaków, bóle brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia z oddawaniem gazów, ból głowy,zaparcia, zaburzenia słuchu oraz zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferazy asparaginianowej(AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ponadto z mniejszą częstością obserwowano takiedziałania niepożądane, jak duszność, bezsenność i suchość w jamie ustnej. Częstość występowaniadziałań niepożądanych była porównywalna u pacjentów leczonych dawkami 1000 mg i 2000 mg, ale upacjentów, którzy otrzymywali 4000 mg klarytromycyny na dobę, była ona od 3 do 4-krotnie większa.

U pacjentów z osłabioną odpornością wyniki badań laboratoryjnych analizowano uwzględniając wartościznacznie wykraczające poza prawidłowe dla danego testu (tzn. skrajnie zwiększone lub skrajniezmniejszone). Uwzględniając te kryteria u około 2% do 3% pacjentów, którzy otrzymywali 1000 mg lub2000 mg klarytromycyny na dobę, stwierdzono istotne zwiększenie aktywności AspAT i AlAT w

13

surowicy oraz nieprawidłowo niską liczbę białych krwinek i płytek krwi. U mniejszego odsetkapacjentów w obu grupach, otrzymujących te dawki, wystąpiło znaczne zwiększenie stężenia azotumocznikowego we krwi. Nieco większą częstość występowania nieprawidłowych wartości wszystkichparametrów, z wyjątkiem liczby białych krwinek, odnotowano u pacjentów, którzy otrzymywali 4000 mgna dobę.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie klarytromycyny może spowodować objawy ze strony przewodu pokarmowego.U jednego pacjenta z chorobą dwubiegunową w wywiadzie, po przyjęciu 8 gramów klarytromycynywystąpiły zaburzenia psychiczne, zachowanie paranoidalne, hipokaliemia i hipoksemia.

W razie przedawkowania należy natychmiast usunąć z przewodu pokarmowego niewchłonięty lek izastosować odpowiednie leczenie objawowe. Podobnie jak w przypadku innych antybiotykówmakrolidowych, hemodializa ani dializa otrzewnowa nie zmniejszają stężenia klarytromycyny wsurowicy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidyKod ATC: J 01 FA 09

Mechanizm działania

Klarytromycyna jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A. Działa przeciwbakteryjnie przyłączającsię do podjednostek 50S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii i hamując syntezę białka.In vitro klarytromycyna działa zarówno na standardowe szczepy bakteryjne, jak i szczepy wyizolowaneod pacjentów. Klarytromycyna działa na wiele tlenowych i beztlenowych bakterii Gram-dodatnich iGram-ujemnych. Minimalne stężenie hamujące (MIC, ang. minimum inhibitory concentration)klarytromycyny jest około dwa razy mniejsze niż erytromycyny.

Badania in vitro wskazują również na bardzo silne działanie klarytromycyny na Legionella pneumophila iMycoplasma pneumoniae. Klarytromycyna działa bakteriobójczo na Helicobacter pylori, przy czymdziałanie to jest silniejsze w środowisku obojętnym niż w środowisku kwaśnym. Dane z badań in vitrooraz in vivo wykazują działanie tego antybiotyku na istotne z klinicznego punktu widzenia drobnoustrojez rodzaju Mycobacterium. W badaniach in vitro wykazano brak wrażliwości na klarytromycynędrobnoustrojów z rodziny Enterobacteriaceae i rodzaju Pseudomonas oraz innych Gram-ujemnychpałeczek nie powodujących fermentacji laktozy.

14

Poniżej wymieniono drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę in vitro i in vivo.

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae,Legionella pneumophila.

Inne drobnoustroje

Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.

Mykobakterie

Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum,kompleks Mycobacterium avium (MAC), w skład którego wchodzi Mycobacterium avium iMycobacterium intracellulare.

Wytwarzanie beta-laktamazy zwykle nie wpływa na aktywność klarytromycyny.

Uwaga. Większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę jest także oporna na

klarytromycynę.

Bakterie mikroaerofilne

Helicobacter pylori.

Badania wykazały, że następujące drobnoustroje są wrażliwe na klarytromycynę in vitro, jednakznaczenie kliniczne tych badań nie zostało potwierdzone właściwie udokumentowanymi badaniamiklinicznymi:

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans.

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie

Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Beztlenowe bakterie Gram-ujemne

Bacteroides melaninogenicus.

Inne bakterie

Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni.

Mikrobiologicznie czynnym metabolitem klarytromycyny u człowieka jest 14-OH-klarytromycyna.Metabolit ten działa na większość bakterii z tą samą mocą jak związek macierzysty lub do 2-krotniesłabiej; jedynie na H. influenzae działa 2-krotnie silniej. Związek macierzysty i 14-OH-klarytromycynawykazują in vitro i in vivo działanie addycyjne lub synergiczne na H. influenzae, w zależności od rodzajuszczepu.

W kilku doświadczalnych zwierzęcych modelach zakażenia stwierdzono, że klarytromycyna działa 2 do10-krotnie silniej niż erytromycyna. Na przykład u myszy, klarytromycyna okazała się bardziej skutecznaod erytromycyny w zakażeniu ogólnoustrojowym, ropniu podskórnym oraz zakażeniach układuoddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae. U świnekmorskich zakażonych pałeczkami Legionella działanie to było silniej zaznaczone - podana drogą

15

dootrzewnową klarytromycyna w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę była bardziej skuteczna niż erytromycyna wdawce 50 mg/kg mc./dobę.

Mechanizm oporności

Nabyta oporność na makrolidy u S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus powstaje głównie zapośrednictwem jednego z dwóch mechanizmów (tzn. erm oraz mef lub msr). Wiązanie lekuprzeciwbakteryjnego z rybosomami uniemożliwia metylacja rybosomu przez enzym (erm). Ewentualniemechanizm aktywnego transportu na zewnątrz komórki (mef lub msr) może przeszkadzać lekowiprzeciwbakteryjnemu w osiągnięciu celu, jakim jest rybosom, przez wypompowanie leku przeciwbakteryjnego z komórki. Nie zidentyfikowano mechanizmów nabytej oporności u Moraxella lubHaemophilus spp. Mechanizmy oporności na makrolidy są równie skuteczne przeciw makrolidom z 14 i15 węglowym pierścieniem laktonowym, takimi jak erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna iazytromycyna. Mechanizmy oporności na penicylinę i oporności na makrolidy nie są ze sobą związane.

Należy zwrócić uwagę na oporność krzyżową rozwijającą się za pośrednictwem erm między makrolidami, takimi jak klarytromycyna, a linkozamidami, takimi jak linkomycyna i klindamycyna.

Stężenia graniczne

Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee forAntimicrobial Susceptibility Testing) określił następujące stężenia graniczne klarytromycyny,oddzielające drobnoustroje wrażliwe od opornych.

Stężenia graniczne - MIC [µg/ml]

Drobnoustrój Wrażliwy (≤) Oporny (>)Streptococcus spp. 0,25 µg/ml 0,5 µg/mlStaphylococcus spp. 1 µg/ml 2 µg/mlHaemophilus spp. 1 µg/ml 32 µg/mlMoraxella catarrhalis 0,25 µg/ml 0,5 µg/mlKlarytromycyna jest stosowana w celu eradykacji H. pylori; minimalne stężenie hamujące wzrostbakterii <0,25 µg/ml zostało określone przez Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych(CLSI, ang. Clinical and Laboratory Standards Institute) jako stężenie graniczne wyznaczającelekowrażliwość.

Współczynniki występowania nabytej oporności wybranych gatunków mogą być różne w różnychregionach geograficznych oraz w różnych okresach czasu i wskazane jest uzyskanie informacji ooporności na danym terenie, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzeby należyzwrócić się do ekspertów, gdy występowanie oporności w danym regionie jest tak duże, że użytecznośćleku w co najmniej niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Właściwości farmakokinetyczne podawanej doustnie klarytromycyny oceniano w wielu badaniach,przeprowadzonych na wielu gatunkach zwierząt i u dorosłych ludzi. Badania te wykazały, żeklarytromycyna dobrze i szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, a jej dostępność biologicznawynosi około 50%. Nie stwierdzono kumulacji leku lub była ona niewielka. Spożycie pokarmubezpośrednio przed przyjęciem dawki leku zwiększa biodostępność klarytromycyny średnio o 25%, copodczas stosowania w zalecanym dawkowaniu ma niewielkie znaczenie kliniczne. Klarytromycynęmożna zatem podawać z jedzeniem lub na czczo.

16

Dystrybucja, metabolizm, eliminacja

In vitro

W badaniach in vitro wykazano, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%,gdy jej stężenie wynosi od 0,45 do 4,5 µg/ml. Zmniejszenie odsetka antybiotyku związanego z białkamido 41% obserwowano, gdy jego stężenie wynosiło 45,0 µg/ml, co wskazuje, że przypuszczalniewszystkie miejsca wiązania leku zostają wysycone. Występuje to jednak tylko wtedy, gdy stężenieantybiotyku jest znacznie większe od stężenia terapeutycznego.

In vivo

Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że stężenie klarytromycyny we wszystkich tkankach, zwyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego, było kilkakrotnie wyższe od stężenia we krwi. Najwyższestężenia stwierdzano zazwyczaj w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń leku w tkance do stężeń wosoczu wynosił od 10 do 20.

Osoby zdrowe

Po podaniu doustnym dawki 250 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągnięty zostaje po 23 dniach.W stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie klarytromycyny w osoczu wynosi około 1 µg/ml, astężenie 14-OH-klarytromycyny 0,6 µg/ml. Okresy półtrwania związku macierzystego i czynnegometabolitu wynoszą odpowiednio 3-4 godziny i 5-6 godzin. Doustne podawanie klarytromycyny w dawce500 mg dwa razy na dobę powodowało, że maksymalne stężenie leku i czynnego metabolitu w staniestacjonarnym (Cmax) osiągano po podaniu piątej dawki. Po podaniu piątej i siódmej dawki średniewartości Cmax klarytromycyny wynosiły odpowiednio 2,7 i 2,9 µg/ml, a 14-OH-klarytromycyny 0,88 i0,83 µg/ml. Po podaniu dawki 500 mg okres półtrwania klarytromycyny wynosił 4,5-4,8 godzin, a 14-hydroksymetabolitu 6,9-8,7 godzin. Wykazano, że po osiągnięciu stanu stacjonarnego zwiększanie dawkinie powoduje zwiększenia stężenia 14-OH- klarytromycyny, natomiast okres półtrwania klarytromycyny ijej metabolitu wydłuża się. Te nieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny wpołączeniu z ograniczeniem tworzenia się produktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji wskazują, żenieliniowy przebieg metabolizmu leku jest wyraźniejszy po podaniu dużych dawek.

Klarytromycyna jest metabolizowana w wątrobie. Po jednorazowym, doustnym podaniu 250 mg lub 1,2 gklarytromycyny z moczem wydalane jest odpowiednio 37,9% lub 46% podanej dawki, a z kałem 40,2%lub 29,1%.

Pacjenci

Klarytromycyna i jej metabolit 14-OH-klarytromycyna szybko przenikają do tkanek i płynówustrojowych. Ograniczone dane uzyskane od niewielkiej liczby pacjentów wskazują, że po podaniudoustnym klarytromycyna nie osiąga istotnego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. (U pacjentów zprawidłową barierą krew - płyn mózgowo-rdzeniowy, stężenie klarytromycyny w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi zaledwie 1 do 2% stężenia występującego w surowicy). Stężenie w tkankach jestzazwyczaj kilkakrotnie wyższe od stężenia w surowicy. Przykłady stężeń w tkankach i surowicy podanoponiżej.

STĘŻENIE

(po podaniu 250 mg co 12 h)

Rodzaj tkanki

Tkanka

[µg/g]

Surowica

[µg/ml]

Migdałek podniebienny 1,6 0,8Płuco 8,8 1,7

Niewydolność wątroby

W badaniu porównującym grupę zdrowych dorosłych z grupą pacjentów z niewydolnością wątroby,podawano 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę przez dwa dni oraz pojedynczą dawkę 250 mgtrzeciego dnia. Nie stwierdzono istotnych różnic między stężeniem klarytromycyny w osoczu w stanie

17

stacjonarnym oraz całkowitym klirensem leku w obydwu grupach. Natomiast stężenia 14-hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym były znacznie niższe w grupie pacjentów z niewydolnościąwątroby. Zmniejszenie powstawania 14-OH-klarytromycyny w wątrobie było częścioworekompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia leku w staniestacjonarnym były porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych. Z badaniatego wynika, że nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną i ciężkąniewydolnością wątroby, ale prawidłową czynnością nerek.

Niewydolność nerek

Porównano parametry farmakokinetyczne klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek500 mg pacjentom z prawidłową czynnością nerek i z niewydolnością nerek. U pacjentów zniewydolnością nerek stwierdzono zwiększenie stężenia w osoczu, okresu półtrwania, Cmax i Cmin orazAUC klarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu. Wartość Kelim i wydalanie z moczem byłyzmniejszone. Różnica między tymi parametrami korelowała ze stopniem niewydolności nerek, tzn. imcięższa niewydolność nerek, tym bardziej istotna różnica (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzono badania, których celem było porównanie bezpieczeństwa i profilu farmakokinetycznegoklarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg zdrowym mężczyznom i kobietom wpodeszłym wieku oraz zdrowym młodym mężczyznom. W grupie osób w podeszłym wieku stężenia lekui jego metabolitu w osoczu były większe, a wydalanie wolniejsze niż w grupie młodych osób. Nie byłojednak różnic między obydwiema grupami, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny. Zbadań wynika, że wszelkie zmiany w przemianach metabolicznych klarytromycyny w organizmie zależąod czynności nerek, a nie od wieku.

Zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium

Stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów zakażonychludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), leczonych klarytromycyną podawaną co 12 godzin wdawce 500 mg, były podobne do stwierdzonych u zdrowych osób. Jednakże podawanie większychdawek, koniecznych w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium powoduje, że stężeniaklarytromycyny w osoczu mogą być o wiele większe od obserwowanych po podaniu zwykle stosowanychdawek. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących 1 gram i 2 gramy klarytromycyny nadobę w dwóch dawkach podzielonych, wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 2-4 µg/ml oraz 5-10 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji był dłuższy po podaniu tych większych dawek wporównaniu do zazwyczaj stosowanych dawek u zdrowych osób. Podwyższone stężenia w osoczu orazdłuższy okres półtrwania wynikają z nieliniowego przebiegu farmakokinetyki klarytromycyny.

Skojarzone leczenie omeprazolem

Badano farmakokinetykę klarytromycyny, podawanej trzy razy na dobę w dawce 500 mg i omeprazolu wdawce 40 mg raz na dobę. Gdy podawano co 8 godzin wyłącznie klarytromycynę, średnia wartość Cmax wstanie stacjonarnym wynosiła około 3,8 µg/ml, a Cmn około 1,8 µg/ml. Wartość AUC0-8 klarytromycynywynosiła 22,9 µg × h/ml. Wartość Tmax i okres półtrwania wynosiły odpowiednio 2,1 godziny i 5,3godziny.

W tym samym badaniu, gdy podawano klarytromycynę z omeprazolem, obserwowano zwiększeniewartości AUC0-24 i okresu półtrwania omeprazolu. Średnia wartość AUC0-24 omeprazolu była o 89%większa, a średnia harmoniczna wartości Tm o 34% większa, gdy omeprazol podawano razem zklarytromycyną, w porównaniu z wartościami oznaczonymi po podaniu wyłącznie omeprazolu.Natomiast Cmax, Cmin i AUC0-8 klarytromycyny w stanie stacjonarnym były większe odpowiednio o 10%,27% i 15% w porównaniu do wartości uzyskanych w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.

W stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka byłookoło 25-krotnie większe w grupie otrzymującej klarytromycynę i omeprazol niż w grupie otrzymującejwyłącznie klarytromycynę. Sześć godzin po podaniu dawki średnie stężenie klarytromycyny w tkance

18

żołądka było około 2-krotnie większe w przypadku podawania klarytromycyny z omeprazolem, niż wprzypadku podawania klarytromycyny z placebo.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej

Badania przeprowadzono na myszach, szczurach, psach i małpach. Zwierzęta otrzymywałyklarytromycynę doustnie, jednorazowo lub wielokrotnie, nawet przez 6 miesięcy.

W badaniach toksyczności ostrej na myszach i szczurach po podaniu pojedynczej dawki 5 g/kg mc. sondądo żołądka padł jeden szczur i ani jedna mysz. Średnia dawka śmiertelna przekracza zatem 5 g/kg mc.,czyli największą możliwą do podawania per os dawkę.

U naczelnych narażonych na dawki 100 mg/kg mc./dobę przez 14 dni lub 35 mg/kg mc./dobę przez jedenmiesiąc nie obserwowano działań niepożądanych, które można by przypisać działaniu klarytromycyny.Działań niepożądanych nie obserwowano również u szczurów narażonych na dawkę 75 mg/kg mc./dobęprzez jeden miesiąc, 35 mg/kg mc./dobę przez 3 miesiące lub 8 mg/kg mc./dobę przez sześć miesięcy.Psy były bardziej wrażliwe na klarytromycynę i tolerowały dawkę 50 mg/kg mc./dobę przez 14 dni, 10mg/kg mc./dobę przez miesiąc i 3 miesiące oraz 4 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy; w tym czasie niewystąpiły u nich objawy niepożądane.

U zwierząt po podaniu dawek toksycznych obserwowano: wymioty, osłabienie, zmniejszone spożyciepokarmu, zmniejszenie przyrostu masy ciała, ślinotok, odwodnienie i nadmierną aktywność. Z 10 małp,którym podawano klarytromycynę przez 28 dni w dawce 400 mg/kg mc./dobę, dwie padły 8. dniadoświadczenia. W sporadycznych przypadkach u niektórych małp, które przeżyły, obserwowanooddawanie żółtego przebarwionego kału.

U wszystkich gatunków zwierząt po podaniu dawek toksycznych głównym narządem narażonym nauszkodzenie jest wątroba. Wynikiem działania toksycznego klarytromycyny na wątrobę była zwiększonaaktywność fosfatazy alkalicznej, aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, γglutamylotransferazyi (lub) dehydrogenazy mleczanowej. Zaprzestanie podawania leku powodowało zazwyczaj normalizacjętych parametrów.

W różnych badaniach rzadko stwierdzano zmiany chorobowe w żołądku, grasicy i innych tkankachukładu limfatycznego oraz nerkach. Zaczerwienienie spojówek i łzawienie, po podaniu dawek zbliżonychdo leczniczych, wystąpiło tylko u psów. Podczas podawania bardzo dużych dawek (400 mg/kg mc./dobę)u niektórych psów i małp zaobserwowano zmętnienie i (lub) obrzęk rogówki.

Badania płodności, rozrodczości i teratogenności

W badaniach nad płodnością i rozrodczością, prowadzonych na samcach i samicach szczurów, wykazanobrak wpływu klarytromycyny w dawce 150-160 mg/kg mc./dobę na cykl rujowy, płodność, poród orazliczbę potomstwa i jego zdolność do życia. Działania teratogennego klarytromycyny nie stwierdzono wbadaniach na szczurach szczepu Wistar (klarytromycyna podawana per os) i Sprague-Dawley(klarytromycyna podawana per os i dożylnie), na białych królikach nowozelandzkich i małpach z rodzinymakakowatych. Tylko w jednym, dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley, w którymzastosowano podobne dawki i warunki doświadczenia, stwierdzono niewielki (6%), statystycznienieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia. Wady rozwojowe przypisanospontanicznej ekspresji zmienionych genów wewnątrz populacji. W dwóch badaniach przeprowadzonychna myszach otrzymano różny współczynnik częstości występowania rozszczepu podniebienia (3-30%).Zastosowane w tych badaniach dawki przekraczały 70-krotnie maksymalne dawki dobowe stosowane uludzi (500 mg 2 razy na dobę). Stwierdzone anomalie są wynikiem działania toksycznegoklarytromycyny na matkę i płód, a nie działania teratogennego.

U małp klarytromycyna w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawki stosowaneju ludzi (500 mg 2 razy na dobę) podawana od 20. dnia ciąży powodowała wczesne poronienie. Działanie

19

to przypisywano toksycznemu działaniu na matkę klarytromycyny podawanej w dużych dawkach.Dodatkowe badania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5-krotnie większych niżmaksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu.W innym badaniu na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce 1 g/kg mc./dobę (dawkaokoło 70-krotnie większa niż stosowana u ludzi), nie stwierdzono działania mutagennego, a w badaniu naszczurach samcach narażonych długotrwale na działanie bardzo dużych dawek klarytromycyny (do 500mg/kg mc./dobę, czyli 35-krotnie więcej niż wynosi maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi) niewykazano czynnościowego zmniejszenia płodności.

Mutagenność

W badaniach mutagenności (test Amesa) nie wykazano potencjalnego działania mutagennegoklarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 µg na płytkę Petriego lub mniejszym. Stężenie lekuwynoszące 50 µg powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Skrobia kukurydziana żelowanaPowidon

Celuloza mikrokrystaliczna ph 102Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian

Skład otoczki Hypromeloza Makrogol 6 000 Tytanu dwutlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze do 25ºC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC oranżowej i folii aluminiowej, w tekturowym pudełku.Opakowanie zawiera 14 tabletek powlekanych

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

20

21

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne „Polfa” Spółka Akcyjna

ul. A. Fleminga 203-176 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 10234

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.03.2004 r.Data wydania ostatniego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.10.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

22

ztw16.03.16 zmPRAC_08.12.17 v1