CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tamoxifen Sandoz, 20 mg, tabletki powlekane Tamoxifenum

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 30,4 mg tamoksyfenu cytrynianu, co odpowiada 20 mg tamoksyfenu (Tamoxifenum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 tabletka zawiera 144,4 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Białe, gładkie, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z rowkiem podziału po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

• Leczenie uzupełniające po pierwotnej terapii raka piersi.• Leczenie zaawansowanego raka piersi z przerzutami.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Zwykle stosowana dawka dobowa tamoksyfenu wynosi 20–40 mg. Dawka 20 mg jest zazwyczaj wystarczająca.

Tabletki powlekane należy przyjmować podczas posiłków, połykając je w całości i popijając płynem.Leczenie tamoksyfenem jest zwykle długotrwałe i powinno być prowadzone przez doświadczonychlekarzy onkologów.

W leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi z dodatnim receptorem hormonalnym zaleca sięobecnie co najmniej 5-letnią kurację. Nie ustalono jeszcze optymalnego czasu trwania leczenia.

Dzieci

Nie zaleca się podawania tego produktu leczniczego dzieciom, gdyż nie ustalono u nich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tamoksyfenu (patrz punkt 5.1).

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na tamoksyfen lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1.

- Ciężka małopłytkowość, leukopenia lub hiperkalcemia.- Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6).

1 UR.DZL.ZLN.4020.03190.2016

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

U pewnego odsetka kobiet przed menopauzą otrzymujących tamoksyfen w leczeniu raka piersi następuje zahamowanie menstruacji.

Pacjentki w wieku przed menopauzą należy dokładnie zbadać przed rozpoczęciem leczenia w celuwykluczenia ciąży. Pacjentki należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu w przypadkuzajścia w ciążę podczas terapii tamoksyfenem lub w okresie 2 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Podczas leczenia tamoksyfenem notowano zwiększoną częstość raka endometrium i mięsaka macicy(głównie mieszane złośliwe guzy pochodzące z przewodów Mullera). Mechanizm powstawania tychzmian nie jest jasny, ale może być związany z estrogenopodobnym działaniem tamoksyfenu.Z powodu podwyższonego ryzyka zmian nowotworowych związanego z leczeniem tamoksyfenem,każdą pacjentkę zgłaszającą nieprawidłowe objawy natury ginekologicznej (takie jak nieregularnekrwawienia, upławy, uczucie wzmożonego ciśnienia w miednicy lub ból w obrębie miednicy,a zwłaszcza krwawienia z dróg rodnych) należy niezwłocznie zbadać.

Podczas leczenia tamoksyfenem pacjentki z zachowaną macicą powinny w każdym roku poddawać się badaniu ginekologicznemu w kierunku zmian w obrębie śluzówki macicy.

O częstości badań ginekologicznych pacjentek z guzami przerzutowymi decyduje lekarz.

Badania kliniczne, w których stosowano tamoksyfen w leczeniu raka piersi, wykazały przypadkirozwoju drugiego raka pierwotnego w miejscu innym niż endometrium i druga pierś. Nie ustalonozwiązku przyczynowego ze stosowaniem tamoksyfenu ani klinicznej istotności tej obserwacji.

Na początku leczenia tamoksyfenem należy wykonać badania okulistyczne. W razie wystąpieniazaburzeń widzenia (zaćma i retinopatia) podczas terapii tamoksyfenem, niezbędne jest pilne badanieokulistyczne, gdyż niektóre zmiany wykryte we wczesnym etapie ustępują po zaprzestaniu leczenia.

U pacjentek leczonych tamoksyfenem obserwowano 2-3-krotnie zwiększone ryzyko zakrzepicyżylnej. Ryzyko to wzrastało w przypadku współistnienia takich czynników, jak otyłość, podeszły wieki jednocześnie stosowana chemioterapia. U pacjentek z rakiem piersi i czynnikami ryzyka zakrzepicyżylnej należy rozważyć długotrwałe leczenie przeciwzakrzepowe. Leczenie tamoksyfenem należyprzerwać tylko w przypadku, gdy ryzyko zakrzepicy żylnej spowodowanej leczeniem tamoksyfenemprzewyższa korzyści związane z nagłym przerwaniem leczenia. Pacjentów należy poinformowaćo możliwości wystąpienia zakrzepicy żylnej i o konieczności jak najszybszego zwrócenia się dolekarza w przypadku zaobserwowania jakichkolwiek objawów zakrzepicy. Należy wówczas przerwaćleczenie tamoksyfenem i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwzakrzepowe.

W przypadku zabiegu rekonstrukcji piersi wykonanego w trybie odroczonym z wykorzystaniemtechniki mikrochirurgicznej, tamoksyfen może zwiększyć ryzyko powikłań związanychz zaburzeniami mikrokrążenia w płacie skórnym.

W literaturze istnieją doniesienia o zmniejszonym stężeniu endoksyfenu (jednego z najistotniejszychczynnych metabolitów tamoksyfenu) w osoczu pacjentów wolno metabolizujących z udziałemizoenzymu CYP2D6 (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność CYP2D6 może spowodowaćzmniejszenie stężenia endoksyfenu. Dlatego podczas leczenia tamoksyfenem należy unikać, jeśli jestto możliwe, stosowania silnych inhibitorów izoenzymu CYP2D6 (tj. paroksetyna, fluoksetyna,chinidyna, cynakalcet lub bupropion), patrz punkty 4.5 i 5.2.

Zaleca się regularne kontrolowanie morfologii krwi (włącznie z liczbą płytek krwi), czynnościwątroby i stężenia wapnia w surowicy.

W przypadkach ciężkiej małopłytkowości, leukopenii lub hiperkalcemii konieczna jest indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka oraz szczególnie uważne monitorowanie stanu pacjentki.

Wyraźnie zwiększone stężenie triglicerydów w trakcie leczenia tamoksyfenem było w większościprzypadków związane z zaburzeniami metabolizmu lipidów, jednak kontrolowanie stężenia

2 UR.DZL.ZLN.4020.03190.2016

triglicerydów w surowicy wydaje się uzasadnione.

Dzieci

W niekontrolowanym badaniu z udziałem 28 dziewcząt w wieku od 2 do 10 lat z zespołem McCune’a-Albrighta (ang. MAS), którym przez okres do 12 miesięcy podawano 20 mg tamoksyfenu raz na dobę,stwierdzono zwiększenie średniej objętości macicy po 6 miesiącach leczenia i podwojenie jej objętościna końcu rocznego badania. Nie ustalono związku przyczynowego, choć obserwacja odpowiadawłaściwościom farmakodynamicznym tamoksyfenu (patrz punkt 5.1).

Ważne informacje o niektórych składnikach produktu leczniczegoProdukt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

• W trakcie leczenia tamoksyfenem nie należy stosować innych preparatów hormonalnych, zwłaszcza zawierających estrogeny (np. doustne środki antykoncepcyjne), ze względu na możliwe wzajemne osłabienie działania.

• Jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i leków hamujących agregację płytek krwi może nasilić ryzyko krwawienia podczas ewentualnej fazy małopłytkowości.

• Jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i doustnych leków przeciwzakrzepowych typu kumaryny może prowadzić do znaczącego nasilenia działania antykoagulacyjnego (wydłużenia czasu protrombinowego i zaburzeń krzepnięcia). Stosowanie obu leków wymaga szczególnej kontroli parametrów krzepnięcia i obserwacji stanu pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia.• Jednoczesne zastosowanie aminoglutetimidu może prowadzić do zmniejszenia stężenia tamoksyfenu w osoczu i osłabienia jego działania.

• Tamoksyfen i jego główne metabolity są silnymi inhibitorami oksydaz w układzie cytochromu P450. Nieznany jest wpływ tamoksyfenu na metabolizm i wydalanie innych leków cytotoksycznych aktywowanych przez te enzymy (np. cyklofosfamidu).

• Jednoczesne podawanie tamoksyfenu i leków cytotoksycznych zwiększa ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych (patrz także punkt 4.8).

• Nie wykazano większej skuteczności skojarzonego leczenia wspomagającego tamoksyfenem i inhibitorem aromatazy w porównaniu z tamoksyfenem w monoterapii.

• Głównym szlakiem metabolizmu tamoksyfenu u ludzi jest proces demetylacji katalizowany przez izoenzym CYP3A4. W piśmiennictwie opisano interakcję farmakokinetyczną tamoksyfenu z ryfampicyną (induktorem CYP3A4), prowadzącą do zmniejszenia stężenia tamoksyfenu w osoczu. Znaczenie tej interakcji nie jest znane.

• W piśmiennictwie opisano interakcję farmakokinetyczną z inhibitorami izoenzymu CYP2D6, prowadzącą do zmniejszenia stężenia w osoczu jednej z najważniejszych czynnych postaci leku, endoksyfenu, o 65-75%. W niektórych badaniach notowano zmniejszoną skuteczność tamoksyfenu podczas jednoczesnego stosowania z niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi z grupy SSRI (tj. paroksetyna). Ponieważ nie można wykluczyć zmniejszenia skuteczności tamoksyfenu, należy unikać jednoczesnego jego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2D6 (tj. paroksetyna, fluoksetyna, chinidyna, cynakalcet lub bupropion), patrz punkty 4.4 i 5.2.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Tamoksyfenu nie wolno stosować podczas ciąży. Istnieją nieliczne doniesienia o spontanicznychporonieniach, wadach wrodzonych i obumarciu płodu u kobiet leczonych tamoksyfenem, choć nieustalono związku przyczynowego.

Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć u pacjentki ciążę, a podczas terapiitamoksyfenem pacjentki powinny stosować skuteczne niehormonalne metody zapobiegania ciąży.Pacjentki należy poinformować, jakie zagrożenie dla płodu może stanowić terapia tamoksyfenemw czasie ciąży lub w ciągu 2 miesięcy od zakończenia leczenia.

3 UR.DZL.ZLN.4020.03190.2016

Karmienie piersią

Tamoksyfen w dawce 20 mg dwa razy na dobę hamuje laktację u ludzi. Wytwarzanie mleka niezostaje wznowione nawet po przerwaniu leczenia, dlatego podczas terapii tamoksyfenem nie jestmożliwe karmienie piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na notowane często zaburzenia widzenia i odczucie oszołomienia podczas leczenia tamoksyfenem, zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane na podstawie częstości:bardzo często (1/10);

często (1/100 do <1/10);

niezbyt często (1/1000 do <1/100); rzadko (1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000);

częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: przemijająca niedokrwistość

Niezbyt często: leukopenia, przemijająca małopłytkowośćRzadko: agranulocytoza, neutropenia

Bardzo rzadko: ciężka neutropenia i pancytopenia.

Zaburzenia endokrynologiczne

Często: hiperkalcemia u pacjentów z przerzutami do kości, zwłaszcza na początku leczenia.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: zatrzymanie płynów

Często: zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy

Bardzo rzadko: ciężka hipertriglicerydemia, czasami z zapaleniem trzustki

Zaburzenia układu nerwowego

Często: oszołomienie, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje i zaburzenia smaku)

Zaburzenia oka

Często: zaburzenia widzenia, tylko częściowo odwracalne, spowodowane zaćmą, zmętnieniemrogówki i (lub) retinopatią. Ryzyko zaćmy zwiększa się wraz z długością leczenia tamoksyfenem.Rzadko: neuropatia oczna, zapalenie nerwu ocznego (w nielicznych przypadkach z utratą wzroku)

Zaburzenia naczyniowe

Często: incydenty niedokrwienia mózgu, kurcze nóg, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tymzakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, zakrzepica w drobnych naczyniach i zator tętnicy płucnej,zwłaszcza w terapii skojarzonej z chemioterapeutykami

Niezbyt często: udar mózgu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie płuc

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: nudności

Często: wymioty, biegunka, zaparcie

4 UR.DZL.ZLN.4020.03190.2016

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: zmiany aktywności enzymów wątrobowych, stłuszczenie wątrobyNiezbyt często: marskość wątroby

Bardzo rzadko: zastój żółci, zapalenie wątroby, żółtaczka, martwica komórek wątroby, uszkodzeniekomórek wątroby, niewydolność wątroby. Niektóre przypadki cięższych zaburzeń czynności wątrobykończyły się zgonem.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: wysypka skórna (w tym rzadko rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona lub pęcherzyca)

Często: łysienie, reakcje nadwrażliwości, w tym rzadko obrzęk naczynioruchowyRzadko: zapalenie naczyń skórnych

Bardzo rzadko: skórna postać tocznia rumieniowatego

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: ból mięśni

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo często: upławy, nieregularne cykle miesiączkowe aż do całkowitego zahamowaniamiesiączkowania u pacjentek przed menopauzą, krwawienie z dróg rodnychCzęsto: świąd sromu, mięśniaki macicy, proliferacyjne zmiany endometrium (neoplazja, hiperplazjai polipy endometrium, rzadko endometrioza)*

Niezbyt często: rak endometrium

Rzadko: powiększenie torbieli jajników, mięsak macicy (najczęściej mieszane złośliwe guzy pochodzące z przewodów Mullera), polipy bony śluzowej macicy

Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne

Bardzo rzadko: porfiria skórna późna

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: uderzenia gorąca, częściowo w wyniku przeciwestrogenowego działania tamoksyfenu, zmęczenie

Rzadko: w początkowym okresie leczenia ból kości i ból w okolicy tkanki objętej chorobą.

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Bardzo rzadko: nawrót objawów popromiennych

* Zgodnie z obecnym stanem wiedzy, ryzyko raka endometrium wzrasta 2-4-krotnie wraz z wydłużeniem czasu leczenia tamoksyfenem w porównaniu z kobietami nieleczonymi tamoksyfenem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedawkowania

Niewiele wiadomo o przedawkowaniu tamoksyfenu u ludzi. Dane literaturowe wskazują, żetamoksyfen podany w dawce kilkakrotnie większej od zalecanej może spowodować wydłużenieodstępu QT w EKG. Przy dawkach dobowych 160 mg/m2 pc. i większych pojawiały się zmiany

5 UR.DZL.ZLN.4020.03190.2016

w EKG (wydłużony odcinek QT), a przy dawkach dobowych 300 mg/m2 pc. występowałaneurotoksyczność (drżenie, hiperrefleksja, chwiejny chód i zawroty głowy).

Przedawkowanie leku może powodować wzmożone działania przeciwestrogenowe. W badaniach nazwierzętach, u których zastosowano tamoksyfen w dawkach 100-200-krotnie przekraczających dawkęterapeutyczną, stwierdzono również działanie estrogenowe.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Ponieważ nie ma swoistej odtrutki, w razie przedawkowania tamoksyfenu należy wdrożyć leczenie objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, antyestrogeny. Kod ATC: L02BA01

Tamoksyfen hamuje konkurencyjnie wiązanie estrogenów z receptorami hormonalnymiw cytoplazmie, w wyniku czego ogranicza podziały komórkowe w tkankach zależnych od estrogenów.W przerzutowym raku piersi pełna lub częściowa remisja, zwłaszcza w przerzutach do tkanekmiękkich i kości, występuje w około 50-60% przypadków, jeśli w tkance nowotworowej znajdują sięreceptory estrogenowe, i tylko w około 10% przypadków, gdy brak tych receptorów.

U kobiet z guzami z dodatnimi receptorami estrogenowymi lub guzami z nieznanym statusemreceptorów, które otrzymały leczenie uzupełniające tamoksyfenem, stwierdzono znacznie mniejnawrotów i zwiększony odsetek 10-letniego przeżycia; 5-letnie leczenie dawało znacznie lepszyskutek niż leczenie przez 1 rok lub 2 lata. To korzystne działanie prawdopodobnie nie zależy od wiekupacjentki, jej statusu menopauzalnego ani od dawki tamoksyfenu czy dodatkowej chemioterapii.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Tamoksyfen dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w surowicy osiągapo 4-7 godzinach od podania doustnego. W 98% wiąże się z białkami osocza. Średni okres półtrwaniaw osoczu wynosi 7 dni.

Tamoksyfen jest w znacznym stopniu metabolizowany - głównym metabolitem w surowicy jestN-demetylotamoksyfen. Wszystkie metabolity mają podobne własności antyestrogenowe, jak związekmacierzysty. Tamoksyfen i jego metabolity gromadzą się w wątrobie, płucach, mózgu, trzustce, skórzei kościach.

Ze względu na wzmożone krążenie wewnątrzwątrobowe u pacjentów podczas przewlekłej terapiitamoksyfen gromadzi się w surowicy. W dawce dobowej 20-40 mg stan stacjonarny osiągany jestnajwcześniej po upływie 4 tygodni.

Tamoksyfen wydala się głównie z kałem w postaci różnych metabolitów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu jednorazowym (LD50)

Toksyczność ostrą tamoksyfenu badano u szczurów i u myszy. LD50 po podaniu doustnym wynosiłaodpowiednio 3 2,5 g/kg mc. i 2,5 g/kg mc., a LD50 po podaniu dożylnym miała wartość u obugatunków około 62,5 mg/kg mc.

Toksyczność po podawaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej prowadzono u szczurów i myszy przez 15 miesięcy. Stwierdzonozmiany histopatologiczne w narządach rozrodczych. Zmiany te były zazwyczaj odwracalne i można jebyło wyjaśnić własnościami farmakologicznymi tamoksyfenu. Dodatkowo występowała też zaćma.

6 UR.DZL.ZLN.4020.03190.2016

Genotoksyczność i rakotwórczość

Badania in vivo i in vitro w różnych systemach potwierdzają opinię, że tamoksyfen po aktywacjiwątrobowej ma działanie genotoksyczne. W długotrwałych badaniach obserwowano guzy wątrobyu szczurów i guzy gonad u myszy, choć znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest jasne. Raportykliniczne dowodzą nasilonego ryzyka tworzenia nowotworów błony śluzowej macicy.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Tamoksyfen w małej dawce zapobiega zagnieżdżeniu się jaja, a w dawce dobowej powyżej 2 mg/kgmc. powoduje poronienie. Badania embriotoksyczności u różnych gatunków zwierząt nie dostarczyłydowodów na działanie teratogenne, a działanie zabójcze dla zarodków obserwowano u szczurów przydawce dobowej od 0,5 mg/kg mc.

Ekspozycja wewnątrzmaciczna myszy podczas rozwoju zarodkowego oraz podawanie tamoksyfenunoworodkom szczura i myszy powodowało uszkodzenie żeńskich narządów płciowych, co możnabyło wykryć w dorosłym wieku. Dorosłe samice wykazywały również zmiany wsteczne w narządachrozrodczych po długotrwałym podawaniu dawek dobowych powyżej 0,05 mg/kg mc. U samców podługotrwałym i krótkim podawaniu tamoksyfenu opisano zmniejszenie masy jąder i osłabienieprocesu spermogenezy spowodowane hamowaniem wydzielania gonadotropiny w przysadce.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Karboksymetyloskrobia sodowaPowidon (Kollidon 25) Celuloza mikrokrystalicznaMagnezu stearynian

Otoczka Opadry OY-L-58900 (white) Laktoza

Tytanu dwutlenek (E 171)HydroksypropylometylocelulozaGlikol polietylenowy 4000

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie są dotychczas znane.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w suchym miejscu, w temperaturze poniżej 25°C. Chronić od światła.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

30 i 100 tabletek powlekanych w blistrach Aluminium/PVC/PVDC w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7 UR.DZL.ZLN.4020.03190.2016