CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tegretol, 20 mg/ml, zawiesina doustna

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 ml zawiesiny doustnej zawiera 20 mg karbamazepiny (Carbamazepinum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Zawiesina doustna

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

 Padaczka:

- napady częściowe złożone lub proste.

- napady uogólnione toniczno-kloniczne. Mieszane postaci napadów.

Tegretol można stosować zarówno w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym.

Tegretol jest zazwyczaj nieskuteczny w napadach nieświadomości (petit mal) oraz w napadach mioklonicznych (patrz punkt 4.4).

 Zespół maniakalny oraz zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (psychozy

maniakalno-depresyjnej).

 Alkoholowy zespół abstynencyjny.

 Idiopatyczny nerwoból nerwu trójdzielnego oraz nerwoból nerwu trójdzielnego w przebiegu stwardnienia rozsianego (zarówno postaci typowe jak i nietypowe). Idiopatyczny nerwoból nerwu językowo-gardłowego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Padaczka

Jeśli to możliwe, produkt leczniczy Tegretol należy stosować w monoterapii.

Leczenie należy rozpoczynać od małej dawki dobowej, powoli ją zwiększając aż do uzyskania optymalnego efektu klinicznego.

W celu uzyskania odpowiedniej kontroli napadów, dawka karbamazepiny powinna być dostosowana dopotrzeb danego pacjenta. Oznaczanie stężeń w osoczu może pomóc w ustaleniu optymalnej dawki.W leczeniu padaczki, dawka karbamazepiny wymaga zwykle uzyskania całkowitego stężeniakarbamazepiny w osoczu około 4 do 12 mikrogramów/ml (17 do 50 mikromoli/litr) (patrz punkt 4.4).Wprowadzania produktu leczniczego Tegretol do stosowanego już schematu leczenia przeciwpadaczkowego należy dokonywać stopniowo, zachowując lub, jeśli to konieczne, modyfikującdawkowanie pozostałych leków przeciwpadaczkowych (patrz punkty 4.5 i 5.2).

1 miarka leku (5 ml) to 100 mg karbamazepiny.

Dorośli

Padaczka - dawkowanie

Początkowa dawka wynosi 100 mg do 200 mg raz lub dwa razy na dobę; dawka powinna być stopniowozwiększana aż do uzyskania optymalnego działania terapeutycznego - zazwyczaj do 400 mg 2 do 3 razy nadobę. U niektórych pacjentów konieczne może być stosowanie dawki 1600 mg, a nawet 2000 mg na dobę.

Zespół maniakalny oraz zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (psychozy maniakalno-depresyjnej) - dawkowanie

Zakres dawek: ok. 400 mg do 1600 mg na dobę, zwykle stosuje się dawkę 400 mg do 600 mg na dobę, w 2do 3 dawkach podzielonych. W leczeniu ostrych stanów maniakalnych dawki należy zwiększać dośćszybko, natomiast w profilaktyce zaburzeń dwubiegunowych zaleca się wolniejsze zwiększanie dawkiw celu zapewnienia optymalnej tolerancji produktu leczniczego.

Alkoholowy zespół abstynencyjny - dawkowanie

Przeciętne dawkowanie: 200 mg 3 razy na dobę. W ciężkich przypadkach dawka może być zwiększonaw okresie pierwszych kilku dni (np. do 400 mg 3 razy na dobę). W początkowym okresie leczenia, gdydochodzi do nasilenia objawów zespołu abstynencyjnego, karbamazepinę należy podawać w skojarzeniuz lekami uspokajająco-nasennymi (np. klometiazol, chlordiazepoksyd). Po ustąpieniu ostrej fazy, leczenienależy kontynuować produktem leczniczym Tegretol stosowanym w monoterapii.

Nerwoból nerwu trójdzielnego - dawkowanie

Początkową dawkę 200 mg do 400 mg na dobę należy powoli zwiększać aż do ustąpienia bólu (zazwyczaj200 mg 3 do 4 razy na dobę). Następnie, dawkę należy stopniowo zmniejszać, aż do osiągnięcia możliwienajmniejszej dawki podtrzymującej. Maksymalna zalecana dawka wynosi 1200 mg na dobę. W przypadkuustąpienia bólu, należy dążyć do stopniowego zaprzestania leczenia, aż do wystąpienia kolejnego ataku.

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności nerek/ Zaburzenia czynności wątrobyBrak dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych karbamazepiny u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.

Dzieci i młodzież Padaczka- dawkowanie

Dla dzieci w wieku 4 lat i młodszych produkt leczniczy Tegretol jest dostępny w postaci zawiesinydoustnej. Zalecana dawka początkowa wynosi 20 mg do 60 mg na dobę, zaleca się zwiększenie dawkio 20-60 mg co drugi dzień.

U dzieci w wieku powyżej 4 lat leczenie karbamazepiną można rozpocząć od 100 mg na dobę zwiększającdawkę o 100 mg w odstępach tygodniowych.

Dawka podtrzymująca: 10 mg do 20 mg/kg masy ciała na dobę, w dawkach podzielonych, np.:

do 1. roku życia 100 mg do 200 mg na dobę (= 5 ml do 10 ml = 1 do 2 miarki zawiesiny doustnej) 1 do 5 lat 200 mg do 400 mg na dobę (= 10 ml do 20 ml = 2 x 1do 2 miarki zawiesiny

doustnej)

6 do 10 lat 400 mg do 600 mg na dobę (= 20 ml do 30 ml = 2 do 3 x 2 miarki zawiesiny

doustnej)

11 do 15 lat 600 mg do 1000 mg na dobę (= 30 ml do 50 ml = 3 x 2 do 3 miarki zawiesiny doustnej (plus dodatkowa miarka o objętości 5 ml w

przypadku podawania dawki 1000 mg))

>15 lat 800 mg do 1200 mg na dobę (= 40 ml do 60 ml = 4 x 2 do 3 miarek zawiesiny doustnej)

(dawka taka sama jak dla dorosłych)

Maksymalne zalecane dawkido 6 lat: 35 mg/kg m.c./dobę6 do 15 lat: 1000 mg/dobę

>15 lat: 1200 mg/dobę

Pacjenci w podeszłym wieku

Nerwoból nerwu trójdzielnego - dawkowanie

Z powodu interakcji między lekami oraz innej farmakokinetyki leków przeciwpadaczkowych, należy szczególnie ostrożnie dobierać dawki produktu leczniczego Tegretol u pacjentów w podeszłym wieku.

U pacjentów w podeszłym wieku zalecana początkowa dawka to 100 mg dwa razy na dobę. Dawkępoczątkową 100 mg dwa razy na dobę należy codziennie, powoli zwiększać aż do ustąpienia bólu(zazwyczaj 200 mg 3 do 4 razy na dobę). Następnie, dawkę należy stopniowo zmniejszać, aż doosiągnięcia możliwie najmniejszej dawki podtrzymującej. Maksymalna zalecana dawka wynosi 1200 mgna dobę. W przypadku ustąpienia bólu, należy dążyć do stopniowego odstawienia leczenia, aż dowystąpienia kolejnego ataku.

Sposób podawania

Zawiesinę doustną można przyjmować w trakcie albo po posiłku lub między posiłkami. Należy wstrząsnąćzawiesinę przed użyciem.

Określona dawka produktu leczniczego Tegretol podana w postaci zawiesiny doustnej powodujewystąpienie większych stężeń maksymalnych w surowicy niż ta sama dawka podana w postaci tabletki idlatego, w celu uniknięcia objawów niepożądanych, zaleca się rozpoczynać leczenie od podawania małychdawek, które następnie należy powoli zwiększać.

Zamiana stosowanej postaci leku z tabletek na zawiesinę doustną: należy podawać tę samą ilość produktuleczniczego Tegretol (w mg na dobę), lecz w mniejszych dawkach jednorazowych, zwiększając częstośćpodawania, np. podawać zawiesinę doustną trzy razy na dobę zamiast tabletek dwa razy na dobę.

Zawsze, gdy to możliwe, przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu leczenia, pacjentów pochodzeniachińskiego lub tajskiego należy zbadać na obecność allelu HLA-B*1502, który silnie prognozuje ryzykowystąpienia ciężkiego zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS –Stevens-Johnson Syndrome) wywołanegoprzyjmowaniem karbamazepiny (Patrz informacje dotyczące badań genetycznych oraz reakcjiskórnych w punkcie 4.4).

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na karbamazepinę lub leki o podobnej budowie chemicznej (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym.

 Stosowanie u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku kostnego w wywiadzie. Stosowanie u pacjentów z porfirią wątrobową w wywiadzie (np. porfiria ostra przerywana, porfiria mieszana, porfiria skórna późna).

 Stosowanie w połączeniu z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Tegretol należy stosować wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim. U pacjentówz chorobą serca, wątroby lub nerek, lub z niepożądanymi reakcjami hematologicznymi na inne leki wwywiadzie, jak też u pacjentów, u których uprzednio przerwano stosowanie produktu leczniczego Tegretol,lek należy przepisywać wyłącznie po dokonaniu krytycznej oceny potencjalnych korzyści i ryzyka orazstosować pod ścisłym nadzorem lekarskim.

Działanie na układ krwiotwórczy

W czasie stosowania produktu leczniczego Tegretol występowały przypadki agranulocytozy iniedokrwistości aplastycznej. Jednakże z powodu bardzo niewielkiej częstości tych działań niepożądanych,trudno w sposób jednoznaczny ocenić ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego Tegretol.

W przypadku agranulocytozy, całkowite ryzyko jej wystąpienia w populacji, nieleczonej produktemleczniczym Tegretol oszacowano na 4,7 osoby na milion w ciągu roku, a w przypadku niedokrwistościaplastycznej - 2 osoby na milion rocznie.

W wyniku stosowania produktu leczniczego Tegretol występuje przemijające lub stałe zmniejszenie liczbypłytek krwi lub białych krwinek z częstością wahającą się od niewielkiej (sporadycznie) do dużej (często).Jednakże w większości przypadków działanie to jest przemijające i nie zapowiada rozwoju niedokrwistościaplastycznej lub agranulocytozy. Niemniej jednak, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczymTegretol, należy wykonać badanie morfologii krwi, w tym liczbę płytek krwi, a także retykulocytów orazstężenia żelaza w surowicy w celu oznaczenia wartości początkowych. Następnie należy wykonywaćbadania okresowe wyżej wymienionych parametrów.

Jeśli w trakcie leczenia zaobserwuje się wyraźnie małą liczbę leukocytów lub płytek krwi lub jejzmniejszenie, pacjent powinien znaleźć się pod ścisłą obserwacją, a parametry morfologiczne krwipowinny być dokładnie monitorowane. Należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Tegretolw przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego.

Pacjenci powinni zostać poinformowani o wczesnych objawach podmiotowych i przedmiotowychtoksyczności, objawach potencjalnych zaburzeń hematologicznych, jak również o możliwości wystąpieniazmian skórnych i odczynów wątrobowych. Należy zalecić pacjentowi natychmiastowe zasięgnięcie poradylekarskiej w razie wystąpienia takich objawów, jak: gorączka, ból gardła, wysypka, owrzodzenie jamyustnej, łatwe pojawianie się siniaków, wybroczyny lub plamica.

Ciężkie reakcje dermatologiczne

Podczas stosowania produktu leczniczego Tegretol, bardzo rzadko donoszono o przypadkach ciężkichreakcji skórnych, w tym martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis;znanej także jako zespół Lyella) i zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome).Pacjenci z ciężkimi reakcjami dermatologicznymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ wspomnianereakcje mogą stanowić zagrożenie dla życia i być przyczyną zgonu. Większość przypadków SJS/TENwystępuje w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia produktem leczniczym Tegretol.. Ocenia się, żereakcje te występują u 1 do 6 na 10 000 nowych pacjentów, w krajach z populacją głównie rasykaukaskiej. Jeśli występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych (np. SJS,zespół Lyella/TEN) należy natychmiast przerwać leczenie produktem Tegretol i rozważyć zastosowanieinnego leczenia.

Farmakogenomika

Notuje się coraz więcej danych przemawiających za znaczeniem różnych alleli HLA w występowaniupredyspozycji do działań niepożądanych związanych z układem immunologicznym u niektórychpacjentów.

Związek z obecnością allelu HLA-B*1502

Badania retrospektywne z udziałem pacjentów pochodzenia chińskiego z grupy etnicznej Han i tajskiegowykazały silną korelację między reakcjami skórnymi w postaci SJS/TEN związanymi ze stosowaniemkarbamazepiny a obecnością allelu HLA-B*1502. Częstość występowania allelu HLA-B*1502 to 2 do12% w populacji chińskiej z grupy etnicznej Han oraz około 8% w populacji tajskiej. Donoszonoo częstszym zgłaszaniu przypadków SJS (rzadko zamiast bardzo rzadko) w niektórych krajach Azji (takichjak Tajwan, Malezja i Filipiny), w których występowanie allelu HLA-B* 1502 w populacji jest częstsze(np. ponad 15% na Filipinach i w niektórych populacjach Malezji). Częstość występowania alleli to około2% i 6% odpowiednio w Korei i Indiach. Allel HLA-B*1502 występuje u bardzo nieznacznego odsetkaosób pochodzenia europejskiego, w kilku populacjach afrykańskich, u tubylczej ludności obu Ameryk,Latynosów, stanowiących próbę badania oraz Japończyków (<1%).

Podane tu częstości występowania allelu odpowiadają odsetkowi chromosomów z danym allelemw konkretnej populacji pacjentów, co oznacza, że odsetek pacjentów będących nosicielami kopii tegoallelu na co najmniej jednym z dwóch chromosomów (tzn. „częstość nosicielstwa”) jest blisko dwa razywiększy niż częstość występowania allelu. Z tego względu odsetek pacjentów mogących podlegać ryzykujest blisko dwa razy większy niż częstość występowania allelu.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tegretol należy rozważyć przeprowadzenie testów naobecność allelu HLA-B*1502 u pacjentów wspomnianego pochodzenia w populacjach ryzykagenetycznego (patrz poniższa Informacja dla personelu medycznego lub pracowników służby zdrowia).Należy unikać stosowania produktu leczniczego Tegretol u pacjentów z dodatnim wynikiem badań naobecność allelu HLA-B*1502, chyba, że korzyści z leczenia wyraźnie przewyższają ryzyko. HLA-B*1502może być czynnikiem ryzyka wystąpienia SJS/TEN u pacjentów pochodzenia chińskiego przyjmującychinne leki przeciwpadaczkowe, które mogą powodować występowanie SJS/TEN. Z tego względuu pacjentów z obecnością allelu HLA-B*1502 należy unikać stosowania innych leków związanychz występowaniem SJS/TEN, gdy możliwe jest zastosowanie alternatywnego leczenia. Na ogół nie zalecasię wykonywania badań przesiewowych u pacjentów z populacji, w których występowanie allelu HLA-B*1502 jest niewielkie. Badań przesiewowych zasadniczo nie zaleca się u pacjentów obecnie stosującychTegretol, ponieważ ryzyko wystąpienia SJS/TEN jest w dużej mierze ograniczone do kilku pierwszychmiesięcy leczenia, niezależnie od obecności HLA-B*1502.

Wykazano, że identyfikacja pacjentów będących nosicielami allelu HLA-B*1502 i unikanie leczenia karbamazepiną o tych osób zmniejsza częstość występowania SJS/TEN wywołanych karbamazepiną.

Związek z obecnością allelu HLA-A*3101

Obecność ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA)-A*3101 może stanowić czynnik ryzyka rozwojuskórnych działań niepożądanych, takich jak SJS, TEN, DRESS, AGEP i wysypka plamkowo-grudkowa.W retrospektywnych badaniach genomu populacji Japończyków i mieszkańców Europy Północnejstwierdzono związek pomiędzy ciężkimi reakcjami skórnymi (SJS, TEN, DRESS, AGEP i wysypkąplamkowo-grudkową) w przebiegu leczenia karbamazepiną a obecnością allelu HLA-A*3101 u tych osób.

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 różni się znacznie pomiędzy poszczególnymi grupamietnicznymi i wynosi około 2 do 5% w populacji europejskiej i około 10% w populacji japońskiej. Częstośćjego występowania szacuje się na mniej niż 5% u większości Australijczyków, Azjatów, mieszkańcówAfryki i Ameryki Północnej, z pewnymi wyjątkami w granicach 5-12%. Szacuje się, że częstośćwystępowania przekracza 15% w niektórych grupach etnicznych z Ameryki Południowej (Argentynai Brazylia), Ameryki Północnej (plemiona Nawaho i Siuksów mieszkające na terenie StanówZjednoczonych i Sonora Seri w Meksyku) oraz Południowych Indii (stan Tamil Nadu) oraz wynosi od10% do 15% w innych grupach etnicznych zamieszkujących te tereny.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tegretol należy rozważyć wykonanie badań naobecność allelu HLA-A*3101 u pacjentów wywodzących się z populacji zwiększonego ryzyka (np.u pacjentów z populacji Japończyków i pacjentów rasy kaukaskiej, rdzennych mieszkańców obu Ameryk,populacji latynoskiej, mieszkańców południowych Indii oraz osób pochodzenia arabskiego) (patrz punkt

6.7 Informacje dla personelu medycznego lub pracowników służby zdrowia).

Należy unikać stosowania produktu leczniczego Tegretol u pacjentów z dodatnim wynikiem testu naobecność allelu HLA-A*3101, chyba że korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Badania przesiewowe niesą na ogół zalecane u pacjentów już stosujących Tegretol, ponieważ ryzyko wystąpienia SJS/TEN, AGEP,DRESS i wysypki plamkowo-grudkowej w dużej mierze ogranicza się do kilku pierwszych miesięcyleczenia, niezależnie od obecności allelu HLA-A*3101.

Ograniczenia przesiewowych badań genetycznych

Wyniki przesiewowych badań genetycznych nie mogą nigdy zastępować czujności klinicznej i właściwegoprowadzenia pacjenta. U wielu pacjentów z allelem HLA-B*1502 leczonych produktem leczniczymTegretol nie dojdzie do SJS/TEN; stany te mogą natomiast rozwinąć się u pacjentów z każdej grupyetnicznej bez allelu HLA-B*1502. Podobnie, u wielu pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecnośćHLA-A*3101 leczonych produktem leczniczym Tegretol nie dojdzie do rozwoju SJS, TEN, DRESS,

AGEP ani wysypki plamkowo-grudkowej, a ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry mogą wystąpiću pacjentów bez allelu HLA-A*3101. Nie przeprowadzono badań nad wpływem innych ewentualnychczynników ryzyka rozwoju ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry i ich powikłań, takich jakdawka leku przeciwpadaczkowego, stosowanie się do zaleceń terapeutycznych, jednoczesne stosowanieinnych leków, choroby współistniejące oraz stopień dokładności kontroli dermatologicznej.

Informacja dla personelu medycznego lub pracowników służby

W wypadku konieczności przeprowadzenia badań na obecność allelu HLA-B*1502, zaleca się wybórmetody genotypowania HLA-B*1502 o wysokiej rozdzielczości. Wynik uznaje się za dodatni po wykryciujednego lub dwóch alleli HLA-B*1502, a za ujemny w przypadku braku alleli HLA-B*1502. Podobnie,w razie konieczności przeprowadzenia badań na obecność allelu HLA-A*3101, zaleca się wybór metodygenotypowania HLA-A*3101 o wysokiej rozdzielczości. Wynik uznaje się za dodatni po wykryciujednego lub dwóch alleli HLA-A*3101, a za ujemny w przypadku braku alleli HLA-A*3101.

Inne reakcje dermatologiczne

Mogą również wystąpić łagodne reakcje skórne, np. pojedyncze wykwity plamkowe lub grudkowo-plamkowe, które są w większości przypadków przemijające i nie stanowią zagrożenia. Zazwyczaj ustępująone w ciągu kilku dni lub tygodni, pomimo kontynuowania leczenia lub po zmniejszeniu dawek leku.Jednak, z uwagi na trudności w rozróżnieniu wczesnych objawów ciężkich reakcji skórnych od łagodnychreakcji przejściowych, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją. Należy także rozważyćnatychmiastowe odstawienie leku, jeśli reakcja skórna nasili się podczas dalszego leczenia.

Stwierdzono, że obecność allelu HLA-A*3101 wiąże się z występowaniem łagodniejszych działańniepożądanych karbamazepiny dotyczących skóry i może prognozować ryzyko wystąpienia tych reakcjiw wyniku stosowania karbamazepiny, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwdrgawkowe lubłagodna wysypka (grudkowo-plamkowa). Jednak nie stwierdzono, by obecność allelu HLA-B*1502prognozowała ryzyko wystąpienia wspomnianych reakcji skórnych.

Nadwrażliwość

Produkt leczniczy Tegretol może wywoływać reakcje nadwrażliwości, w tym polekową wysypkęz eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptomssyndrome), późne reakcje nadwrażliwości wielonarządowej z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń,powiększeniem węzłów chłonnych, pseudochłoniakiem, bólami stawów, leukopenią, eozynofilią,powiększeniem wątroby i śledziony, nieprawidłowościami wyników testów czynności wątroby izespołem zanikających dróg żółciowych (zniszczenie i zanik wewnątrzwątrobowych przewodówżółciowych), które mogą wystąpić w różnym połączeniu. Może mieć wpływ również na inne narządy(np. płuca, nerki, trzustkę, mięsień sercowy, okrężnicę). Patrz punkt 4.8.

Stwierdzono, że obecność allelu HLA-A*3101 wiąże się z występowaniem zespołu nadwrażliwości, w tym wysypki plamkowo-grudkowej.

Pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na karbamazepinę, należy poinformować, że około25 do 30% z nich może doświadczyć reakcji nadwrażliwości na okskarbazepinę.

Może dojść do nadwrażliwości krzyżowej pomiędzy karbamazepiną a aromatycznymi lekamiprzeciwpadaczkowymi (np. fenytoiną, prymidonem i fenobarbitalem).

W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących reakcje nadwrażliwości,podawanie produktu leczniczego Tegretol należy natychmiast przerwać.

Napady drgawkowe

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Tegretol u pacjentówz mieszanymi napadami padaczkowymi, do których zalicza się typowe lub nietypowe napadynieświadomości. W tych wszystkich stanach Tegretol może powodować zaostrzenie napadów. W razie ichnasilenia należy przerwać podawanie produktu leczniczego Tegretol.

Czynność wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tegretol, a następnie regularnie podczas leczenianależy wykonywać badania oceniające czynność wątroby. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z chorobamiwątroby w wywiadzie i pacjentów w podeszłym wieku. W razie nasilenia zaburzenia czynności wątrobylub wystąpienia czynnej choroby wątroby, należy bezzwłocznie przerwać leczenie produktem leczniczymTegretol.

Czynność nerek

Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzić pełne badaniamoczu oraz oznaczyć stężenie mocznika we krwi.

Hiponatremia

Wiadomo, że występowanie hiponatremii wiąże się ze stosowaniem karbamazepiny. U pacjentów, uktórych występowały zaburzenia nerek związane ze zmniejszonym stężeniem sodu lub u pacjentówleczonych jednocześnie produktami leczniczymi zmniejszającymi to stężęnie (np. leki moczopędne,produkty lecznicze związane z niewłaściwym wydzielaniem ADH), należy zbadać stężenie soduw surowicy przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną. Następnie należy badać stężenie soduw surowicy po około dwóch tygodniach, a następnie w odstępach comiesięcznych w ciągu pierwszychtrzech miesięcy podczas terapii, lub w zależności od potrzeb klinicznych. Te czynniki ryzyka mogądotyczyć szczególnie pacjentów w podeszłym wieku. W wypadku istotnej hiponatremii, ważnymprzeciwdziałaniem jest ograniczenie podaży wody, jeśli wskazane klinicznie.

Niedoczynność tarczycy

Karbamazepina może zmniejszyć stężenia hormonów tarczycy w surowicy przez indukcję enzymów,wymagając zwiększenia dawki zastępczej terapii tarczycy u pacjentów z niedoczynnością tarczycy.Sugeruje się monitorowanie czynności tarczycy w celu dostosowania dawki zastępczej terapii tarczycy.

Działanie przeciwcholinergiczne

Produkt leczniczy Tegretol wykazuje słabe działanie przeciwcholinergiczne. Z tego względu pacjenciz podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym i zatrzymaniem moczu powinni znajdować się pod ścisłąkontrolą w czasie leczenia (patrz punkt 4.8).

Działanie psychiczne

Należy brać pod uwagę, że produkt leczniczy Tegretol może uczynniać utajone psychozy oraz, u pacjentów w podeszłym wieku, powodować wystąpienie splątania i pobudzenia.

Zachowania samobójcze

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, odnotowanoprzypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebobadań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpieniamyśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania tego ryzyka nie jest znany.

W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowańsamobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ichopiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należyporadzić się lekarza.

Ciąża i kobiety w wieku rozrodczym

Stosowanie karbamazepiny może wiązać się ze szkodliwym działaniem na płód, gdy lek jest podawanykobietom w ciąży (patrz punkt 4.6). Tegretol można stosować w ciąży, jedynie gdy potencjalne korzyściuzasadniają ewentualne ryzyko.

Wszystkim kobietom w ciąży i kobietom w wieku rozrodczym należy zapewnić dostęp do odpowiedniegoporadnictwa dotyczącego zagrożeń dla ciąży w związku z ryzykiem teratogennego działania na płód (patrzpunkt 4.6).

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczeniakarbamazepiną i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki (patrz niżej podpunkty „Wpływ na układwewnątrzwydzielniczy” i „Interakcje”) (patrz punkt 4.6).

Wpływ na układ wewnątrzwydzielniczy

U kobiet przyjmujących jednocześnie hormonalne środki antykoncepcyjne i produkt leczniczy Tegretolobserwowano krwawienia międzymiesiączkowe. Tegretol może zmniejszać skuteczność działaniahormonalnych środków antykoncepcyjnych. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyćstosowanie innych metod antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Tegretol.

Kontrola stężenia leku w osoczu

Chociaż związek między stężeniem karbamazepiny w osoczu a jej dawkowaniem, skutecznością klinicznąi tolerancją leku nie jest wyraźny, to monitorowanie stężenia leku w osoczu może być użytecznew następujących sytuacjach: znacznego zwiększenia częstości napadów, konieczności sprawdzenia, czypacjent przestrzega zaleceń i regularnie przyjmuje lek, w czasie ciąży, podczas leczenia dzieci i młodzieży,w razie podejrzenia zaburzeń wchłaniania, w razie podejrzenia działania toksycznego w terapii złożonej(patrz punkt 4.5).

Zmniejszanie dawki i objawy przerwania leczenia

Nagłe przerwanie leczenia produktem leczniczym Tegretol może spowodować wystąpienie napadówpadaczkowych. Dlatego karbamazepinę należy odstawiać stopniowo przez okres 6 miesięcy. W raziekonieczności nagłego przerwania podawania produktu leczniczego Tegretol pacjentom z padaczką,zamiana na inny lek przeciwpadaczkowy powinna odbywać się „pod osłoną” odpowiedniego leku.

Interakcje

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów hydrolazy epoksydowej z karbamazepinąmoże powodować działania niepożądane (odpowiednio zwiększenie stężenia karbamazepiny lubkarbamazepiny-10, 11 epoksydu w osoczu). Należy odpowiednio dostosować dawki produktu leczniczegoTegretol i (lub) kontrolować jego stężenie w surowicy.

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 z karbamazepiną może zmniejszać stężenie karbamazepinyw osoczu i jej efekt terapeutyczny, natomiast przerwanie stosowania induktora CYP3A4 może zwiększaćstężenie karbamazepiny w osoczu. Należy odpowiednio dostosować dawki produktu leczniczego Tegretol.

Karbamazepina jest związkiem silnie indukującym CYP 3A4 oraz inne układy enzymatyczne wątroby I i IIfazy, i dlatego też może zmniejszać stężenia w osoczu innych jednocześnie podawanych leków,metabolizowanych głównie przez CYP3A4 przez przyspieszenie ich metabolizmu (patrz punkt 4.5).

Pacjentki w wieku rozrodczym należy ostrzec, że jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Tegretoloraz hormonalnych środków antykoncepcyjnych może spowodować brak skuteczności tego rodzajuantykoncepcji (patrz punkt 4.6). Zaleca się stosowanie alternatywnych nie-hormonalnych metodantykoncepcyjnych podczas stosowania produktu leczniczego Tegretol.

Upadki

Stosowanie produktu leczniczego Tegretol powodowało wystąpienie ataksji, zawrotów głowy, senności,niedociśnienia, zaburzeń świadomości, sedacji (patrz punkt 4.8), co może prowadzić do upadków, a wkonsekwencji do złamań lub innych uszkodzeń ciała. W przypadku pacjentów długotrwale stosującychTegretol, u których występują inne choroby, objawy, lub którzy przyjmują inne leki nasilające wymienionewyżej objawy, należy regularnie oceniać ryzyko upadków.

Inne

Produkt leczniczy Tegretol w postaci zawiesiny doustnej zawiera metylu parahydroksybenzoesan orazpropylu parahydroksybenzoesan, które mogą wywoływać reakcje alergiczne (możliwe reakcje typupóźnego). Produkt leczniczy Tegretol zawiera również sorbitol i pacjenci z rzadko występującądziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego leku.

Produkt leczniczy Tegretol zawiera glikol propylenowy w ilości 25 mg w 1 ml. Należy zachowaćostrożność stosując ten lek u dzieci, kobiet w ciąży i karmiących piersią, pacjentów z zaburzeniamiczynności wątroby lub nerek.

Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, możepowodować ciężkie działania niepożądane u noworodków i działania niepożądane u dzieci w wiekuponiżej 5 lat.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) jest głównym enzymem katalizującym tworzenie czynnego metabolitukarbamazepiny-10,11-epoksydu. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 może spowodowaćzwiększenie stężenia karbamazepiny w osoczu, co może wywoływać działania niepożądane. Jednoczesnestosowanie induktorów CYP3A4 może przyspieszyć metabolizmu karbamazepiny, co prowadzi dopotencjalnego zmniejszenia stężenia karbamazepiny i efektu terapeutycznego. Podobnie przerwaniestosowania induktora CYP3A4 może spowolnić metabolizm karbamazepiny, co prowadzi do zwiększeniastężenia karbamazepiny.

Enzymem odpowiedzialnym za powstawanie pochodnej 10,11-trans-diolowej z 10,11-epoksydukarbamazepiny jest ludzka mikrosomalna hydrolaza epoksydowa. Jednoczesne podawanie inhibitorówludzkiej mikrosomalnej hydrolazy epoksydowej może spowodować zwiększenie stężenia 10,11-epoksydukarbamazepiny w osoczu.

Interakcje wynikające z przeciwwskazań

Stosowanie produktu leczniczego Tegretol jest przeciwwskazane w połączeniu z inhibitoramimonoaminooksydazy (MAO); przed podaniem produktu leczniczego Tegretol należy odstawić inhibitorymonoaminooksydazy (MAO) na co najmniej 2 tygodnie lub dłużej, jeśli pozwala na to sytuacja kliniczna(patrz punkt 4.3).

Substancje, które mogą zwiększać stężenie karbamazepiny w osoczu

Zwiększenie stężenia karbamazepiny w osoczu może być przyczyną działań niepożądanych (np. zawrotówgłowy, senności, ataksji, podwójnego widzenia) i dlatego należy odpowiednio dostosować dawkę produktuleczniczego Tegretol i (lub) kontrolować stężenie leku w osoczu, gdy lek podawany jest jednocześnie zwymienionymi niżej substancjami:

Leki przeciwbólowe, przeciwzapalne: dekstropropoksyfen, ibuprofen.

Leki o działaniu androgennym: danazol.

Antybiotyki: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, troleandomycyna, jozamycyna,

klarytromycyna), cyprofloksacyna.

Leki przeciwdepresyjne: np. dezypramina, fluoksetyna, fluwoksamina, nefazodon, paroksetyna, trazodon,

wiloksazyna.

Leki przeciwpadaczkowe: styrypentol, wigabatryna.

Leki przeciwgrzybicze: azole (np. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, worykonazol). U pacjentów

leczonych worykonazolem lub itrakonazolem może być zalecony alternatywny lek przeciwdrgawkowy.Leki przeciwhistaminowe: loratadyna, terfenadyna.

Leki przeciwpsychotyczne: olanzapina.

Leki przeciwgruźlicze: izoniazyd.

Leki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir).

Inhibitory anhydrazy węglanowej: acetazolamid. Leki sercowo-

naczyniowe: diltiazem, werapamil.

Leki stosowane w chorobie wrzodowej: prawdopodobnie cymetydyna, omeprazol.

Leki zwiotczające mięśnie: oksybutynina, dantrolen. Inhibitory agregacji płytek

krwi: tyklopidyna.

Inne interakcje: sok grejpfrutowy, nikotynamid (tylko w dużych ilościach).

Substancje, które mogą zwiększyć stężenie czynnego metabolitu, 10,11-epoksydu karbamazepiny w osoczu

Zwiększenie stężenia 10,11-epoksydu karbamazepiny w osoczu może być przyczyną działańniepożądanych (np. zawrotów głowy, senności, ataksji, podwójnego widzenia) i dlatego należyodpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego Tegretol i (lub) kontrolować stężenie lekuw osoczu, gdy lek podawany jest jednocześnie z wymienionymi niżej substancjami:loksapina, kwetiapina, prymidon, progabid, kwas walproinowy, walnoktamid i walpromid.

Substancje, które mogą zmniejszać stężenie karbamazepiny w osoczuMoże zajść konieczność dostosowania dawki produktu leczniczego Tegretol, gdy lek stosowany jestjednocześnie z wymienionymi niżej substancjami.

Leki przeciwpadaczkowe: felbamat, metsuksymid, okskarbazepina, fenobarbital, fensuksymid, fenytoina

(w celu uniknięcia zatrucia fenytoiną oraz subterapeutycznych stężeń karbamazepiny zaleca siędostosować stężenie fenytoiny w surowicy do 13 mikrogramów/ml przed włączeniem karbamazepiny doleczenia) i fosfenytoina, prymidon, i choć dane są częściowo sprzeczne, być może również klonazepam.Leki przeciwnowotworowe: cysplatyna, doksorubicyna.

Leki przeciwgruźlicze: ryfampicyna.

Leki rozszerzające oskrzela i leki przeciwastmatyczne: teofilina, aminofilina.

Leki stosowane w dermatologii: izotretynoina.

Inne interakcje: preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum).

Wpływ produktu leczniczego Tegretol na stężenie w osoczu jednocześnie stosowanych lekówKarbamazepina może zmniejszać stężenie w osoczu, ograniczać, a nawet znosić działanie niektórychleków. Może zajść konieczność dostosowania dawki następujących leków w zależności od potrzebklinicznych:

Leki przeciwbólowe, przeciwzapalne: buprenorfina, metadon, paracetamol (długotrwałe podawanie

karbamazepiny i paracetamolu (acetominofen) może być związane z hepatotoksycznością), fenazon(antypiryna), tramadol.

Antybiotyki: doksycyklina, ryfabutyna.

Leki przeciwzakrzepowe: doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna, fenprokumon, dikumarol,

acenokumarol, rywaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban).

Leki przeciwdepresyjne: bupropion, cytalopram, mianseryna, sertralina, nefazodon, trazodon,

trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, amitryptylina, nortryptylina, klomipramina).Leki przeciwwymiotne: aprepitant.

Leki przeciwpadaczkowe: klobazam, klonazepam, etosuksymid, felbamat, lamotrygina, eslikarbazepina,

okskarbazepina, prymidon, tiagabina, topiramat, kwas walproinowy, zonisamid. W celu uniknięcia zatruciafenytoiną oraz subterapeutycznych stężeń karbamazepiny zaleca się dostosować stężenie fenytoiny wsurowicy do 13 mikrogramów/ml przed włączeniem karbamazepiny do leczenia. Istnieją rzadkiedoniesienia o zwiększeniu stężenia mefenytoiny w osoczu.

Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, worykonazol. U pacjentów leczonych worykonazolem lub

itrakonazolem może być zalecony alternatywny lek przeciwdrgawkowy.Leki przeciw robakom: prazykwantel, albendazol.

Leki przeciwnowotworowe: imatynib, cyklofosfamid, lapatynib, temsyrolimus.

Leki przeciwpsychotyczne: klozapina, haloperydol i bromperydol, olanzapina, kwetiapina, rysperydon,

zyprazydon, arypiprazol, paliperydon.

Leki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. indynawir, rytonawir, sakwinawir).

Leki anksjolityczne: alprazolam, midazolam.

Leki rozszerzające oskrzela lub przeciwastmatyczne: teofilina.

Środki antykoncepcyjne: hormonalne środki antykoncepcyjne (należy rozważyć stosowanie innych metod

antykoncepcji).

Leki sercowo-naczyniowe: antagoniści kanału wapniowego (pochodne dihydropirydyny, np. felodypina),

digoksyna, simwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna, ceriwastatyna, iwabradyna.Kortykosteroidy: kortykosteroidy (np. prednizolon, deksametazon).

Leki stosowane w zaburzeniach erekcji: tadalafil.

Leki immunosupresyjne: cyklosporyna, ewerolimus, takrolimus, syrolimus.

Leki stosowane w chorobach tarczycy: lewotyroksyna.

Inne interakcje: produkty lecznicze zawierające estrogeny i (lub) progesteron.

Leczenie skojarzone wymagające szczególnej uwagi

Donoszono, że jednoczesne stosowanie karbamazepiny i lewetyracetamu zwiększa toksyczne działanie karbamazepiny.

Donoszono, że jednoczesne stosowanie karbamazepiny i izoniazydu zwiększa jego toksyczne działanie nawątrobę.

Równoczesne podawanie karbamazepiny i soli litu lub metoklopramidu oraz karbamazepinyi neuroleptyków (np. haloperydolu, tiorydazyny), może prowadzić do nasilenia niepożądanych objawówneurologicznych (w przypadku neuroleptyków nawet w przypadku terapeutycznych stężeń w osoczu).

Równoczesne stosowanie karbamazepiny i niektórych leków moczopędnych (hydrochlorotiazydu, furosemidu) może powodować objawową hiponatremię.

Karbamazepina może antagonizować działanie niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie,(np. pankuronium). W razie potrzeby należy stosować je w większych dawkach i równocześnie dokładnieobserwować pacjentów w kierunku szybszej niż zwykle możliwości ustąpienia blokady nerwowo-mięśniowej.

Podobnie do innych leków psychotropowych, karbamazepina może zmniejszać tolerancję alkoholu. Jest zatem wskazane, by w czasie leczenia pacjenci wstrzymali się od picia alkoholu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i bezpośrednio działających doustnych lekówprzeciwzakrzepowych (rywaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban) może prowadzić do obniżeniastężenia w osoczu bezpośrednio działających doustnych leków przeciwzakrzepowych, co powoduje ryzykowystąpienia zakrzepicy. Dlatego też, jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie tych leków, zaleca sięścisłe monitorowanie oznak i objawów zakrzepicy.

Wpływ na wyniki badań serologicznych

Z powodu interferencji karbamazepina może spowodować fałszywie dodatnie stężenia perfenazyny w badaniu HPLC.

Karbamazepina i jej metabolit 10,11-epoksyd mogą powodować fałszywie dodatnie stężeniatrójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w immunologicznej metodzie polaryzacjifluorescencyjnej.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Wiadomo, że potomstwo matek chorych na padaczkę wykazuje większą skłonność do zaburzeńrozwojowych, w tym wad rozwojowych. Brak jednak ostatecznych danych pochodzącychz kontrolowanych badań klinicznych, w których karbamazepinę stosowano w monoterapii. Odnotowanoprzypadki zaburzeń rozwojowych i wad rozwojowych, w tym rozszczepu kręgosłupa, a także innychwrodzonych wad rozwojowych, np.: defektów twarzoczaszki, wad w obrębie układu sercowo-naczyniowego, spodziectwa i wad dotyczących różnych układów organizmu, związanych ze stosowaniemproduktu leczniczego Tegretol. Na podstawie danych zawartych w amerykańskim rejestrze ciąż, ciężkiewady wrodzone, określone jako poważne nieprawidłowości w budowie, istotne chirurgicznie, medycznielub kosmetycznie, rozpoznane w ciągu 12 tygodni od porodu, występują u 3,0% (95% CI: 2,1 do 4,2%)dzieci matek narażonych na działanie karbamazepiny w monoterapii w pierwszym trymestrze i u 1,1%(95% CI: 0,35 do 2,5%) dzieci kobiet, które w ciąży nie przyjmowały żadnego leku przeciwpadaczkowego(ryzyko względne 2,7, 95% CI 1,1 do 7,0).

Należy wziąć pod uwagę następujące dane:

 Ciężarne kobiety z padaczką, powinny być leczone ze szczególną ostrożnością. Jeśli kobieta otrzymująca karbamazepinę zachodzi w ciążę lub planuje ciążę, lub też zaistnieje konieczność rozpoczęcia leczenia karbamazepiną u kobiety w ciąży, należy dokładnie rozważyć korzyści i przewidywane zagrożenia związane z zastosowaniem produktu leczniczego Tegretol, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży.

 U kobiet w wieku rozrodczym produkt leczniczy Tegretol, jeśli jest to tylko możliwe, należy podawać w monoterapii, ponieważ częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych u dzieci, urodzonych przez matki leczone kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi, jest większa niż u potomstwa kobiet stosujących jeden lek. Ryzyko wad po narażeniu na karbamazepinę w terapii wielolekowej zależy od konkretnych stosowanych leków i może być większe dla terapii wielolekowych z walproinianem.

 Należy podawać najmniejsze skuteczne dawki. Zaleca się także monitorowanie stężenia leku w osoczu. Stężenie w osoczu może być utrzymywane w dolnej części zakresu terapeutycznego od 4 do 12 mikrogramów/ml, jeśli zachowana jest kontrola napadów. Istnieją dowody, że ryzyko wad wrodzonych może być zależne od dawki karbamazepiny, np. przy dawce <400 mg na dobę, częstość występowania wad wrodzonych była mniejsza niż po większych dawkach karbamazepiny. Należy poinformować pacjentki o możliwości zwiększonego ryzyka wystąpienia wad rozwojowych oraz umożliwić im wykonanie prenatalnych badań diagnostycznych.

 W czasie ciąży nie należy przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego, ponieważ

nasilenie choroby jest szkodliwe zarówno dla matki jak i dla płodu.

Kontrola i profilaktyka

W ciąży może wystąpić niedobór kwasu foliowego. Zgodnie z istniejącymi doniesieniami, lekiprzeciwpadaczkowe mogą zwiększać niedobór tej substancji. Niedobór kwasu foliowego możeprzyczyniać się do częstszego występowania wad rozwojowych u dzieci urodzonych przez matki leczonez powodu padaczki. W związku z tym zaleca się podawanie kwasu foliowego przed zajściem w ciążęi w czasie ciąży.

U noworodka

W celu zapobiegania krwawieniom u noworodków, zaleca się podawanie witaminy K1 kobietomciężarnym w końcowych tygodniach ciąży oraz potomstwu bezpośrednio po urodzeniu.

Odnotowano kilka przypadków napadów padaczkowych i (lub) depresji oddechowej u noworodków, cobyło związane z przyjmowaniem przez matkę produktu leczniczego Tegretol w skojarzeniu z innymilekami przeciwdrgawkowymi. Donoszono również o kilku przypadkach wymiotów, biegunki i (lub)zmniejszonego przyjmowania pokarmu u noworodków, których matki przyjmowały karbamazepinę.Reakcje te mogą być związane z zespołem odstawienia u noworodków.

Karmienie piersią

Karbamazepina przenika do mleka kobiety karmiącej piersią (około 25 do 60% wartości stężeniaw osoczu). W związku z tym należy starannie rozważyć korzyści płynące z karmienia piersią wobecmożliwości wystąpienia odległych działań niepożądanych u niemowląt. Kobiety otrzymujące produktleczniczy Tegretol mogą karmić piersią pod warunkiem, że dzieci są obserwowane w kierunku objawówniepożądanych (np. nadmierna senność, odczyny alergiczne skóry). Istnieją doniesienia o występowaniużółtaczki u noworodków narażonych na działanie karbamazepiny w okresie przedporodowym i (lub)w okresie karmienia piersią. Dlatego dzieci matek leczonych karbamazepiną, karmione piersią, należyuważnie obserwować w kierunku niekorzystnych działań na wątrobę i drogi żółciowe.

Antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia orazprzez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki leku Tegretol. W związku z indukcją enzymów, Tegretolmoże znieść działanie leków antykoncepcyjnych zawierających estrogen i (lub) progesteron. Dlatego też,kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie alternatywnych metod antykoncepcji podczasleczenia produktem leczniczym Tegretol.

Płodność

Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o zaburzeniach płodności u mężczyzn i (lub) zaburzeniach spermatogenezy.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Zdolność pacjenta do reagowania może być zaburzona w wyniku napadów lub wystąpienia działańniepożądanych, włączając zawroty głowy, senność, ataksję, podwójne widzenie, zaburzoną akomodacjęoraz niewyraźne widzenie, zgłaszanych dla produktu leczniczego Tegretol CR, zwłaszcza w początkowymokresie leczenia lub podczas ustalania dawkowania. Pacjenci powinni zatem zachować szczególnąostrożność w czasie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Niektóre działania niepożądane występują bardzo często lub często, zwłaszcza w początkowym okresieleczenia karbamazepiną, jeśli dawka początkowa jest zbyt duża lub u pacjentów w podeszłym wieku. Są todziałania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (bóle i zawroty głowy, niezbornośćruchowa, senność, znużenie, podwójne widzenie), jak również zaburzenia żołądka i jelit (nudnościi wymioty) oraz alergiczne odczyny skórne.

Działania niepożądane związane z wielkością dawki, zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni, samoistnie lubpo przejściowym zmniejszeniu dawki. Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego mogą byćnastępstwem względnego przedawkowania, albo znacznych zmian stężenia leku w osoczu. W takichprzypadkach zaleca się monitorowanie stężenia karbamazepiny w osoczu.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych zgodne z badaniami klinicznymi orazraportami ze zgłoszeń spontanicznych

Działania niepożądane z badań klinicznych (Tabela 1) są wymienione według klasyfikacji systemuMedDRA. Dla każdego z układów i narządów działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodniez częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze. W obrębie każdej grupyo określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym sięnasileniem. Ponadto, odpowiednia dla każdej kategorii częstość występowania niepożądanego działaniaproduktu leczniczego opiera się na następującej konwencji (CIOMS III): bardzo często (≥ 1/10), często(≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko(< 1/10 000).

Tabela 1

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często: leukopenia

Często: trombocytopenia, eozynofilia Rzadko: leukocytoza, limfadenopatia

Bardzo rzadko: agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, aplazja linii czerwonokrwinkowej szpiku, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, retykulocytoza, niedokrwistość hemolitycznaZaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: opóźniona nadwrażliwość wielonarządowa przebiegająca z gorączką,

wysypkami, zapaleniem naczyń, limfadenopatią, chłoniakiem rzekomym, bólem stawów, leukopenią, eozynofilią, powiększeniemwątroby i śledziony oraz nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych wątroby, występującymi w różnych kombinacjach.Może dojść do zajęcia również innych narządów (np. płuc, nerek,trzustki, mięśnia sercowego, okrężnicy)

Bardzo rzadko: reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, niedobór gamma-

globulin we krwi Zaburzenia endokrynologiczne

Często: obrzęk, zatrzymanie płynów, zwiększenie masy ciała, hiponatremia

i zmniejszona osmolarność krwi w następstwie efektu przypominającego działanie hormonu antydiuretycznego (ADH),

w rzadkich przypadkach prowadzące do zatrucia wodnego

z towarzyszącą śpiączką, wymiotami, bólami głowy, splątaniem

i zaburzeniami neurologicznymi Bardzo rzadko: mlekotok, ginekomastia

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Rzadko: niedobór kwasu foliowego; zmniejszony apetytBardzo rzadko: porfiria ostra (porfiria ostra przerywana oraz porfiria mieszana), porfiria nieostra (porfiria skórna późna)

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: omamy (wzrokowe lub słuchowe), depresja, agresja, niepokój, pobudzenie, stany splątania

Bardzo rzadko: aktywacja psychozy Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: ataksja, zawroty głowy, sennośćCzęsto: podwójne widzenie, bóle głowyNiezbyt często: nietypowe ruchy mimowolne (np. drżenie, asteryksja, dystonia, tiki); oczopląs

Rzadko: dyskineza, zaburzenia ruchów oczu, zaburzenia wymowy (np. dyzartria, niewyraźna mowa), choreoatetoza, neuropatia obwodowa, parestezje, niedowład

Bardzo rzadko: złośliwy zespół neuroleptyczny, jałowe zapalenie opon mózgowych z miokloniami i eozynofilią obwodową, zaburzenia smakuZaburzenia oka

Często: zaburzenia akomodacji (np. nieostre widzenie) Bardzo rzadko: zmętnienie soczewki, zapalenie spojówek,Zaburzenia ucha i błędnika

Bardzo rzadko: zaburzenia słuchu, np. szumy uszne, przeczulica słuchowa, niedosłuch,

zmiana odczuwania wysokości tonów Zaburzenia serca

Rzadko: zaburzenia przewodzenia sercaBardzo rzadko: zaburzenia rytmu, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, rzadkoskurcz, zastoinowa niewydolność serca, nasilenie objawów choroby wieńcowej

Zaburzenia naczyniowe

Rzadko: nadciśnienie lub niedociśnienieBardzo rzadko: zapaść naczyniowa, zator (np. zator tętnicy płucnej), zakrzepowe zapalenie żył

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: nadwrażliwość płucna charakteryzująca się np.: gorączką, dusznością, zapalenie płuc

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: wymioty, nudności Często: suchość jamy ustnej Niezbyt często: biegunka, zaparcie Rzadko: ból brzucha

Bardzo rzadko: zapalenie trzustki, zapalenie języka, zapalenie błony śluzowej jamy

ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: cholestatyczne, miąższowe (wątrobowokomórkowe) zapalenie wątroby

lub mieszane postaci zapalenia wątroby, żółtaczka Bardzo rzadko: niewydolność wątroby, ziarniniakowe zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: pokrzywka, która może być znacznie nasilona, alergiczne zapalenie skóry

Niezbyt często: złuszczające zapalenie skóry

Rzadko: toczeń rumieniowaty układowy, świąd

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona*, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, nadwrażliwość na światło, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty,

zaburzenia pigmentacji skóry, plamica, trądzik, nadmierne pocenie się,

łysienie, hirsutyzm Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: osłabienie mięśni

Bardzo rzadko: zaburzenia metabolizmu kości (zmniejszenie stężenia wapnia i 25- hydroksy-cholekalcyferolu w surowicy) prowadzące do demineralizacji kości/osteoporozy, bóle stawów, ból mięśniowy, kurcze mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo rzadko: kanalikowośródmiąższowe zapalenie nerek, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek (np. białkomocz, krwiomocz, skąpomocz i zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi/azotemia), zatrzymanie moczu, częste oddawanie moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko: zaburzenia seksualne/zaburzenia erekcji, zaburzenia spermatogenezy (ze zmniejszoną ilością nasienia i (lub) ruchliwością plemników)Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często zmęczenie Badania diagnostyczne

Bardzo często: zwiększenie stężenia gamma-glutamylotransferazy (z powodu indukcji enzymów wątrobowych), zazwyczaj niepowiązane klinicznie

Często: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej

Niezbyt często: zwiększenie stężenia aminotransferazBardzo rzadko: zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia lipoprotein o wysokiej gęstości, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi. Nieprawidłowe wyniki czynności tarczycy: zmniejszenie stężenia L-tyroksyny (wolna tyroksyna, tyroksyna, trijodotyronina) oraz zwiększenie we krwi hormonu stymulującego tarczycę, zwykle bez objawów klinicznych, zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi

* W niektórych krajach azjatyckich także raportowany jako rzadko występujący. Patrz także punkt 4.4.

Dodatkowe działania niepożądane produktu leczniczego na podstawie doniesień spontanicznych (częstość nieznana)

Informacje o niżej wymienionych działaniach niepożądanych pochodzą z doniesień spontanicznych lubopisów przypadków w literaturze, po wprowadzeniu produktu leczniczego Tegretol do obrotu. Ponieważdziałania te zostały zgłoszone dobrowolnie, w populacji o nieznanej wielkości, nie można rzetelnieoszacować częstości ich występowania i dlatego zostały one sklasyfikowane jako działania niepożądanez nieznaną częstością występowania. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układównarządowych MedDRA. W obrębie każdej grupy działania niepożądane wymieniono poczynając odnajcięższych.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Reaktywacja zakażenia człowieka herpeswirusem 6

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niewydolność szpiku kostnego

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Upadki (towarzyszą one wywołanej przez stosowanie produktu leczniczego Tegretol ataksji, zawrotomgłowy, senności, niedociśnieniu, zaburzeniom świadomości, sedacji) (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu nerwowego Uspokojenie polekowe, zaburzenia pamięci

Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie jelita grubego

Zaburzenia układu immunologicznego

Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Ostra uogólniona krostkowica (AGEP), rogowacenie liszajowate, rozmiękanie paznokci

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejZłamania

Badania diagnostyczne Zmniejszenie gęstości kości

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301,faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Przedmiotowe i podmiotowe objawy przedawkowania dotyczą zazwyczaj ośrodkowego układu nerwowego, układu krążenia, układu oddechowego i działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.8.

Ośrodkowy układ nerwowy

Zahamowanie ośrodkowego układu nerwowego, dezorientacja, zaburzenia świadomości, senność,pobudzenie, omamy, śpiączka; nieostre widzenie, niewyraźna mowa, zaburzenia wysławiania, oczopląs,ataksja, dyskineza, początkowo wzmożenie odruchów, później ich osłabienie; drgawki, zaburzeniapsychomotoryczne, drgawki kloniczne mięśni, hipotermia, rozszerzenie źrenic.

Układ oddechowy

Depresja oddechowa, obrzęk płuc.

Układ krążenia

Częstoskurcz, niedociśnienie, niekiedy nadciśnienie, zaburzenia przewodzenia z poszerzeniem zespołu QRS; utrata przytomności związana z zatrzymaniem czynności serca.

Układ pokarmowy

Wymioty, opóźnione opróżnianie żołądka, zmniejszenie perystaltyki jelit.

Układ mięśniowo-szkieletowy

Donoszono o przypadkach rabdomiolizy w połączeniu z toksycznością karbamazepiny.

Czynność nerek

Zatrzymanie moczu, skąpomocz lub bezmocz; zatrzymanie płynów, zatrucie wodne wskutek, zbliżonego do hormonu ADH, działania karbamazepiny.

Badania laboratoryjne

Hiponatremia, możliwa kwasica metaboliczna, możliwa hiperglikemia, zwiększona aktywność fosfokinazykreatynowej w mięśniach.

Leczenie

Nie istnieje swoista odtrutka.

Początkowe leczenie zależy od stanu klinicznego pacjenta, którego należy hospitalizować. Należyoznaczyć stężenie karbamazepiny w osoczu w celu potwierdzenia zatrucia i oceny stopniaprzedawkowania produktu leczniczego.

Usunięcie treści żołądkowej, płukanie żołądka i podanie węgla aktywnego. Opóźnienie usunięcia treściżołądkowej może spowodować opóźnione wchłanianie karbamazepiny i doprowadzić do nawrotu zatruciapodczas okresu powracania do zdrowia.

Należy podtrzymywać podstawowe czynności życiowe w oddziale intensywnej terapii, ze stałymmonitorowaniem czynności serca i starannym wyrównywaniem zaburzeń elektrolitowych.

Zalecenia szczególne

Zalecana jest hemoperfuzja z aktywnym węglem. W wypadku przedawkowania karbamazepiny, skutecznym sposobem leczenia jest hemodializa.

Można spodziewać się nawrotu i nasilenia objawów 2. i 3. dnia po przedawkowaniu w związkuz opóźnionym wchłanianiem.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki o działaniu przeciwpadaczkowym, neurotropowym i psychotropowym; kod ATC: N03 AF01.

Pochodna dibenzoazepiny.

Mechanizm działania

Mechanizm działania karbamazepiny jest tylko częściowo poznany. Karbamazepina stabilizuje błonykomórek nerwowych w przypadku nadpobudliwości, hamuje powtarzalne wyładowania neuronów orazzmniejsza przekaźnictwo synaptyczne bodźców pobudzających. Wydaje się, że głównym działaniemkarbamazepiny jest zapobieganie powtarzalnym wyładowaniom potencjałów zależnych od soduw neuronach, które uległy depolaryzacji, przez warunkowaną zużyciem oraz napięciem blokadę kanałówsodowych.

Hamowanie uwalniania glutaminianów i stabilizacja błon neuronów mogą odpowiadać głównie zadziałanie przeciwpadaczkowe karbamazepiny, hamowanie szybkości obrotu dopaminy i noradrenaliny zaśmoże warunkować działanie karbamazepiny w manii.

Działanie farmakodynamiczne

Karbamazepina, jako lek przeciwpadaczkowy, jest skuteczna w napadach częściowych (prostych

i złożonych), uogólnionych drgawkach toniczno-klonicznych oraz mieszanych postaciach typów napadów.

Z badań klinicznych u pacjentów z padaczką, w których stosowano produkt leczniczy Tegretolw monoterapii, pochodzą doniesienia (zwłaszcza z badań u dzieci i młodzieży) o działaniupsychotropowym włącznie ze znoszeniem niepokoju i stanów depresyjnych, jak również zmniejszeniemnadmiernej drażliwości i agresywności. W odniesieniu do wpływu na zdolności poznawczei psychomotoryczne uzyskano wyniki wątpliwe lub negatywne, zależne również od zastosowanej dawki.W innych badaniach zaobserwowano korzystny wpływ na zdolność koncentrowania uwagi, procesypoznawcze lub zapamiętywanie.

Tegretol jako lek neurotropowy, jest skuteczny w wielu chorobach neurologicznych: np. zapobieganapadom bólu w idiopatycznym i wtórnym nerwobólu nerwu trójdzielnego. W alkoholowym zespoleabstynencyjnym karbamazepina podnosi obniżony próg drgawkowy i zmniejsza objawy abstynencji(np. nadmierną pobudliwość, drżenie mięśniowe, zaburzenie chodu).

Tegretol jako lek psychotropowy, wykazywał skuteczność kliniczną w leczeniu zaburzeń afektywnych,tzn. w leczeniu ostrych zespołów maniakalnych oraz w terapii podtrzymującej psychoz maniakalno-depresyjnych (dwubiegunowych), kiedy stosowany był w monoterapii lub w skojarzeniu z neuroleptykami,lekami przeciwdepresyjnymi lub litem.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Wchłanianie karbamazepiny w postaci tabletek jest prawie całkowite, jednak przebiega dość wolno.W przypadku podania zawiesiny doustnej, średnie maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu2 godzin. Między podawanymi drogą doustną postaciami leku, nie ma klinicznie istotnych różnic, w ilościwchłoniętej substancji czynnej. Po podaniu doustnym dawki 400 mg karbamazepiny (tabletki), średniemaksymalne stężenie niezmienionej substancji czynnej w osoczu wynosi około 4,5 mikrograma/ml.

Stężenie karbamazepiny w osoczu osiąga stan stacjonarny w ciągu około 1 do 2 tygodni.W indywidualnych przypadkach czas ten zależy od autoindukcji przez karbamazepinę, heteroindukcjiprzez inne leki indukujące enzymy, stanu pacjenta przed rozpoczęciem leczenia, dawkowania oraz czasutrwania leczenia.

Stężenia karbamazepiny w osoczu w stanie stacjonarnym, uznawane jako „zakres terapeutyczny”,wykazują znaczne różnice indywidualne: u większości pacjentów odnotowano stężenia w zakresie 4 do12 mikrogramów/ml, co odpowiada wartości 17 do 50 mikromoli/l. Stężenia 10,11-epoksydukarbamazepiny (czynnego farmakologicznie metabolitu): w przybliżeniu 30% stężeń karbamazepiny.

Spożycie pokarmu nie wpływa w istotny sposób na szybkość i zakres wchłaniania, bez względu na postać produktu leczniczego.

Dystrybucja

Zakładając, że wchłanianie karbamazepiny jest całkowite, względna objętość dystrybucji wynosi 0,8 do 1,9 l/kg mc.

Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową.

Karbamazepina wiąże się z białkami osocza krwi w 70 do 80%. Stężenie niezmienionej substancjiw płynie mózgowo-rdzeniowym i ślinie odpowiada stężeniu niezwiązanej z białkami substancji w osoczu(20 do 30%). Stwierdzono, że stężenia w mleku kobiecym stanowią 25 do 60% odpowiednich stężeńw osoczu.

Metabolizm

Karbamazepina metabolizowana jest w wątrobie, gdzie głównym szlakiem metabolicznym jestbiotransformacja do epoksydu. Powoduje to, że głównymi metabolitami jest pochodna

10,11-trans-diolowa i jej glukuronid. Ustalono, że cytochrom P450 3A4 jest głównym izoenzymemodpowiedzialnym za powstanie 10,11-epoksydu karbamazepiny z karbamazepiny. Enzymemodpowiedzialnym za powstawanie pochodnej 10,11-trans-diolowej z 10,11-epoksydu karbamazepiny jestludzka mikrosomalna hydrolaza epoksydowa. Innym metabolitem tej przemiany, lecz o mniejszymznaczeniu, jest 9-hydroksymetylo-10-karbamoiloakrydan. Po jednorazowym, doustnym podaniukarbamazepiny, około 30% dawki wykrywa się w moczu w postaci produktów końcowych szlakuprzemiany epoksydowej. Inne ważne szlaki metaboliczne karbamazepiny prowadzą do powstania różnychzwiązków monohydroksylowanych oraz N-glukuronidu karbamazepiny wytwarzanego przez UGT2B7.

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji niezmienionej karbamazepiny, po jednorazowym podaniu doustnym,wynosi przeciętnie 36 godzin, zaś po podaniu wielokrotnym wynosi jedynie 16 do 24 godzin (autoindukcjaukładu monooksygenazy wątrobowej), w zależności od czasu trwania leczenia. U pacjentówotrzymujących równocześnie inne leki indukujące enzymy wątrobowe (np. fenytoinę, fenobarbital)stwierdzono, że okres półtrwania wynosi przeciętnie 9 do 10 godzin.

Średni okres półtrwania w osoczu metabolitu, jakim jest 10,11-epoksyd, wynosi około 6 godzin po jednorazowym podaniu doustnym samego epoksydu.

Po jednorazowym przyjęciu doustnym dawki 400 mg karbamazepiny, 72% wydalane jest z moczem,a 28% z kałem. W moczu, około 2% dawki karbamazepiny występuje w postaci niezmienionej, a około 1%jako czynny farmakologicznie metabolit tj. 10,11-epoksyd.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci

Ze względu na zwiększoną eliminację karbamazepiny, w przypadku dzieci może być konieczne zastosowanie większych dawek karbamazepiny (w mg/kg mc.) niż u dorosłych.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku, w porównaniu z młodymi dorosłymi, farmakokinetyka karbamazepiny nie ulega zmianie.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek

Brak danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksycznościpo podaniu jednorazowym i wielokrotnym, tolerancji miejscowej, genotoksyczności i potencjalnegodziałania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na zwierzętachdotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję nie pozwalają jednak wykluczyć teratogenngo działaniakarbamazepiny u ludzi.

Rakotwórczość

W 2-letnim badaniu rakotwórczości karbamazepiny przeprowadzonym na szczurach wykazano zwiększonączęstość guzów komórek wątrobowych u samic i łagodnego guza jąder u samców. Nie istnieją jednakprzesłanki, aby te odkrycia miały znaczenie dla terapii u ludzi.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach na myszach, szczurach i królikach doustne podanie karbamazepiny podczas organogenezyprowadziło do wzrostu śmiertelności zarodków lub płodów oraz opóźnień wzrostu płodów po podaniudawek dobowych związanych z występowaniem toksycznych działań na matkę (powyżej 200 mg/kgmc./dobę). Karbamazepina wykazywała działanie teratogenne w szeregu badań, zwłaszcza u myszy,jednak nie miała takiego działania lub wykazywała jedynie nieznaczne działanie teratogenne po podaniudawek istotnych dla ludzi. W badaniu wpływu karbamazepiny na reprodukcję szczurów potomstwokarmione mlekiem matki wykazywało zmniejszony przyrost masy ciała, gdy matka otrzymywała dawki napoziomie 192 mg/kg mc./dobę.

Płodność

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów otrzymujących karbamazepinę występował zanik jąderi brak spermatogenezy, związane z podawaniem leku. Margines bezpieczeństwa dla tego działania nie jestznany.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Makrogolu 400 stearynian,sacharyna sodowa, hydroksyetyloceluloza celuloza mikrokrystaliczna,sorbitol ciekły niekrystalizujący,glikol propylenowy,

metylu parahydroksybenzoesan,propylu parahydroksybenzoesan,kwas sorbowy,

aromat karmelowy 52929 A,woda oczyszczona.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze do 30C, chronić od światła.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z oranżowego szkła zamknięta zakrętką polipropylenową lub polietylenową, zawierająca 100 mllub 250 ml zawiesiny doustnej, w tekturowym pudełku. Miarka 5 ml dołączona do opakowania.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.