CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tenox, 5 mg, tabletkiTenox, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 5 mg lub 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny maleinianu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Białe, okrągłe, lekko obustronnie wypukłe tabletki ze ściętymi krawędziami, z linią podziału po jednej stronie

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Nadciśnienie tętnicze

- Przewlekła, stabilna dławica piersiowa

- Naczynioskurczowa dławica piersiowa (typu Prinzmetala)

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

W leczeniu zarówno nadciśnienia tętniczego, jak i dławicy piersiowej, dawka początkowa wynosizazwyczaj 5 mg raz na dobę. Dawkę tę można zwiększyć do dawki maksymalnej 10 mg na dobę wzależności od indywidualnej reakcji pacjenta na leczenie.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, amlodypinę stosowano jednocześnie z tiazydowymi lekamimoczopędnymi, lekami alfa-adrenolitycznymi, lekami beta-adrenolitycznymi oraz inhibitoramikonwertazy angiotensyny. U pacjentów z dławicą piersiową, amlodypina może być stosowana wmonoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi u pacjentów z dławicą oporną naazotany i (lub) odpowiednie dawki leków blokujących receptory beta-adrenergiczne.

Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, leków blokujących receptory beta-adrenergiczne oraz inhibitorów konwertazy angiotensyny nie wymaga modyfikowania dawkiamlodypiny.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

1

Amlodypina stosowana w takich samych dawkach jest jednakowo dobrze tolerowana przez pacjentóww wieku podeszłym i młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się normalny schematdawkowania, jednak podczas zwiększania dawki należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Schemat dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątrobynie został ustalony, dlatego dostosowując dawkę amlodypiny należy zachować ostrożność, dawkapoczątkowa powinna być możliwie najmniejsza spośród wszystkich dostępnych (patrz punkty 4.4 i

5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniachczynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dawkowanieamlodypiny należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie stopniowo należy ją zwiększać.

Zaburzenia czynności nerek

Zmiany stężenia amlodypiny w surowicy nie są skorelowane ze stopniem uszkodzenia nerek, dlategozaleca się normalny schemat dawkowania. Amlodypina nie jest eliminowana z organizmu podczasdializy.

Dzieci i młodzież

Dzieci i młodzież z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 17 lat

Zalecana doustna dawka początkowa u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat wynosi 2,5 mg razna dobę. Dawka może zostać zwiększona do 5 mg raz na dobę jeśli po 4 tygodniach stosowania nieuzyskano pożądanych wartości ciśnienia tętniczego. Dawki większe niż 5 mg na dobę nie były badaneu dzieci i młodzieży (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Uzyskanie dawki 2,5 mg z produktu leczniczego Tenox nie jest możliwe.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat Brak dostępnych danych.

Sposób podania

Tabletki do podawania doustnego.

4.3 Przeciwwskazania

Amlodypina jest przeciwwskazana u pacjentów z:

- nadwrażliwością na pochodne dihydropirydyny, amlodypinę lub na którąkolwiek substancję

pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, - ciężkim niedociśnieniem,

- wstrząsem (w tym wstrząsem kardiogennym),

- hemodynamicznie niestabilną niewydolnością serca po przebyciu ostrego zawału serca,- zwężeniem drogi odpływu z lewej komory (np. stenoza aortalna dużego stopnia).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długookresowymbadaniu klinicznym kontrolowanym placebo, w którym stosowano amlodypinę u pacjentów z ciężkąniewydolnością serca (klasa III i IV wg NYHA), zanotowano większą częstość wystepowania obrzękupłuc u pacjentów stosujących amlodypinę w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo (patrzpunkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę należy stosować ostrożnie u pacjentów zzastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu.

2

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony, a wartości AUC są zwiększone u pacjentów zzaburzeniami czynności wątroby. Nie ustalono dotychczas zaleceń dotyczących dawkowaniaamlodypiny. Stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od najmniejszej zalecanej dawki oraz należyzachować ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia, jak również podczas zwiększaniadawki amodypiny. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy stopniowozwiększać dawkę oraz zapewnić odpowiednią kontrolę.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek amlodypina może być stosowana w zalecanych dawkach.Stopień niewydolności nerek nie wpływa na zmianę stężenia amlodypiny w osoczu. Amlodypina niepodlega dializie.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (inhibitory proteazy, azoleprzeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna; werapamil lub diltiazem)mogło powodować znaczne zwiększenie wpływu amlodypiny na organizm. Znaczenie kliniczne tychzmian w farmakokinetyce może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może byćkonieczna odpowiednia kontrola kliniczna oraz odpowiednie dostosowanie dawki. Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4. Istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia u pacjentówotrzymujących klarytromycynę i amlodypinę. Jeśli amlodypina jest podawana jednocześnie zklarytromycyną, zalecana jest ścisła obserwacja pacjenta.

Induktory CYP3A4

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu induktorów CYP3A4 na amlodypinę. Jednoczesnestosowanie induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca) może powodować zmniejszeniestężenia amlodypiny w osoczu. Należy zachować ostrożność stosując amlodypinę jednocześnie zinduktorami CYP3A4.

Nie należy stosować amlodypiny z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym ze względu na możliwość zwiększenia biodostępności, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego.

Dantrolen (wlew)

U zwierząt, po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu, obserwowano prowadzące dośmierci migotanie komór i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią. Ze względu na ryzykohiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jakamlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej.

Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze

Działanie amlodypiny polegające na obniżaniu ciśnienia tętniczego sumuje się z działaniemobniżającym ciśnienie krwi innych produktów leczniczych o właściwościachprzeciwnadciśnieniowych.

Takrolimus

Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi w przypadku jednoczesnego stosowaniaamlodypiny. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu, stosowanie amlodypiny u pacjenta leczonegotakrolimusem wymaga monitorowania stężeń takrolimusu we krwi i w razie potrzeby modyfikacjidawki takrolimusu.

3

Cyklosporyna

Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną ani

u zdrowych ochotników, ani w jakiejkolwiek innej populacji, z wyjątkiem pacjentów poprzeszczepieniu nerki, u których zaobserwowano zmienne zwiększenie stężenia cyklosporyny(przedział 0% - 40%). U pacjentów po przeszczepieniu nerki, stosujących amlodypinę, należymonitorować stężenie cyklosporyny, a w razie konieczności zmniejszyć jej dawkę.

Symwastatyna

Jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 80 mgprowadziło do 77% zwiększenia narażenia na symwastatynę w porównaniu do stosowaniasymwastatyny w monoterapii. U pacjentów stosujących amlodypinę należy zmniejszyć dawkęsymwastatyny do 20 mg na dobę.

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży.Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawekamlodypiny (patrz punkt 5.3).

Stosowanie amlodypiny w ciąży jest możliwe tylko w przypadkach, gdy nie ma innego,bezpieczniejszego leku oraz gdy choroba jest związana z większym ryzykiem dla matki i płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy amlodypina przenika do mleka matki. Decyzję o kontynuowaniu/ zaprzestaniukarmienia piersią lub kontynuowaniu/ zaprzestaniu leczenia amlodypiną należy podejmować porozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka oraz leczenia amlodypiną dlamatki.

Płodność

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zaobserwowano odwracalne zmianybiochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypinyna płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach zaobserwowano wystąpieniedziałań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Amlodypina wywiera mały lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjent przyjmującyamlodypinę odczuwa zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności. Szczególną ostrożnośćnależy zachować na początku leczenia.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem to: senność, zawroty głowy,ból głowy, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy), ból brzucha, nudności, obrzękokolicy kostek, obrzęk oraz zmęczenie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zamieszczone w poniższej tabeli były obserwowane i zgłoszone w związku zestosowaniem amlodypiny i występowały z następującą częstością:

Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100),rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (≤1/10 000).

4

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawionozgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów Częstość Działania niepożądane

i narządów

Zaburzenia krwi i układu Bardzo rzadko Leukopenia, małopłytkowość chłonnego

Zaburzenia układu Bardzo rzadko Reakcje alergiczne immunologicznego

Zaburzenia metabolizmu i Bardzo rzadko Hiperglikemia odżywiania

Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Depresja, zmiany nastroju ( w tym lęk),

bezsenność Rzadko Dezorientacja

Zaburzenia układu Często Senność, zawroty głowy, ból głowy (zwłaszczanerwowego na początku leczenia) Niezbyt często Drżenie, zaburzenia smaku, omdlenie,

niedoczulica, parestezja

Bardzo rzadko Wzmożone napięcie, neuropatia obwodowa

Nieznana Zaburzenia pozapiramidowe

Zaburzenia oka Często Zaburzenia widzenia (w tym podwójne

widzenie) Zaburzenie ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszneZaburzenia serca Często Kołatanie serca Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca ( w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie

przedsionków)

Bardzo rzadko Zawał mięśnia sercowego

Zaburzenia naczyniowe Często Nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy

Niezbyt często Niedociśnienie Bardzo rzadko Zapalenie naczyń

Zaburzenia układu Często Dusznośćoddechowego, klatki Niezbyt często Kaszel, zapalenie błony śluzowej nosapiersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit Często Ból brzucha, nudności, niestrawność, zmiana rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie)

Niezbyt często Wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnejBardzo rzadko Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, rozrost dziąseł

Zaburzenia wątroby i dróg Bardzo rzadko Zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększenieżółciowych aktywności enzymów wątrobowych*Zaburzenia skóry i tkanki Niezbyt często Łysienie, plamica, zmiana koloru skóry,podskórnej wzmożona potliwość, świąd, wysypka, wykwit skórny, pokrzywka

Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, rumień

wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło

Zaburzenia mięśniowo- Często Obrzęk okolicy kostek, kurcze mięśniszkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Ból stawów, ból mięśni, ból plecówZaburzenia nerek i dróg Niezbyt często Zaburzenia mikcji, oddawanie moczu w nocy,moczowych zwiększona częstość oddawania moczuZaburzenia układu Niezbyt często Impotencja, ginekomastia

5

rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i stany w Bardzo często Obrzęk

miejscu podania Często Zmęczenie, osłabienie

Niezbyt często Ból w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Niebyt często Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała

* w większości przypadków odpowiadające cholestazie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309

e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

U ludzi doświadczenie z zamierzonym przedawkowaniem amlodypiny jest ograniczone.

Objawy

Dostępne dane wskazują, że duże przedawkowanie może prowadzić do znacznego rozszerzenianaczyń obwodowych oraz możliwej odruchowej tachykardii. Donoszono o znacznym iprawdopodobnie długotrwałym zmniejszeniu ciśnienia tętniczego, prowadzącym do wstrząsu, w tymwstrząsu z wystąpieniem zgonu.

Postepowanie po przedawkowaniu

Klinicznie znamienne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymagaaktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym częstegomonitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn i kontrolowania objętościpłynów krążących i ilości wydalanego moczu.

Lek zwężający naczynia może przywrócić prawidłowe napięcie ścian naczyń i ciśnienie krwi podwarunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. Podawany dożylnie glukonian wapniamoże wpływać korzystnie, zmniejszając blokadę kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach warto rozważyć płukanie żołądka. U zdrowych ochotników zastosowaniewęgla aktywnego do 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejszało szybkość absorpcjiamlodypiny.

Dializa najprawdopodobniej nie przyniesie spodziewanych korzyści, ponieważ amlodypina silniewiąże się z białkami.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści wapnia, wybiórczy antagoniści wapnia o dominującymdziałaniu naczyniowym; kod ATC: C08CA01

6

Mechanizm działania

Amlodypina jest antagonistą napływu jonów wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (powolnyinhibitor kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy przepływjonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń.

Działanie farmakodynamiczne

Mechanizm działania obniżającego ciśnienie amlodypiny jest wynikiem bezpośredniego działaniarozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm łagodzenia objawów dławicypiersiowej w czasie stosowania amlodypiny nie jest w pełni wyjaśniony, jednak amlodypina zmniejszaniedotlenienie mięśnia serca poprzez dwa następujące rodzaje działań:

1. Amlodypina rozszerza tętniczki przedwłosowate i w ten sposób zmniejsza opór obwodowy(obciążenia następcze). Ponieważ częstość skurczów serca pozostaje niezmieniona, działanie tozmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen.

2. Mechanizm działania amlodypiny obejmuje także prawdopodobnie rozszerzenie dużych tętnic itętniczek wieńcowych zarówno w obszarach niezmienionych, jak i zmienionych wskutekniedokrwienia. Zwiększa to zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych(dławica Prinzmetala).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie leku raz na dobę powoduje klinicznie znamienneobniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przez cały 24-godzinny okresobserwacji. Z uwagi na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje sięgwałtownych spadków ciśnienia tętniczego.

U pacjentów z dławicą piersiową podanie amlodypiny w jednej dawce dobowej wydłuża czasmożliwego do wykonania wysiłku fizycznego, czas do wystąpienia bólu wieńcowego oraz czas doobniżenia odcinka ST o 1 mm , zmniejsza też częstość występowania dolegliwości wieńcowych orazzmniejsza liczbę stosowanych tabletek nitrogliceryny.

Nie stwierdzono, by amlodypina powodowała jakiekolwiek niekorzystne efekty metaboliczne anizmieniała profil lipidowy osocza. Amlodypina nadaje się do stosowania u pacjentów z astmąoskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Stosowanie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobąniedokrwienną serca oceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniuprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1997 pacjentów onazwie CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences ofThrombosis). Przez 2 lata, wśród uczestników badania 663 osoby otrzymywały amlodypinę w dawce5–10 mg, 673 osoby otrzymywały enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 osób otrzymywało placebo,poza standardowym leczeniem obejmującym statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne iaspirynę. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 1. Wyniki wskazują, żestosowanie amlodypiny związane było z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej irzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.

Tabela 1. Częstość występowania istotnych efektów klinicznych w badaniu CAMELOT

Wskaźnik występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, liczba Porównanie amlodypiny

przypadków (%) i placebo

Efekt Amlodypina Placebo Enalapryl Wskaźnik Wartość P

ryzyka (95%

przedział

ufności)

Pierwszorzędowy

punkt końcowy

7

Niepożądane 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54- ,003 zdarzenia sercowo- 0,88)

naczyniowe Poszczególne

elementy

Rewaskularyzacja 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (141,1) 0,73 (0,54- ,03wieńcowa 0,98)Hospitalizacja z 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41- ,002powodu dławicy 0,82)Zawał mięśnia 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37- ,37sercowego 1,46)niezakończony zgonem

Udar mózgu lub TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19- ,15

1,32)

Zgon z powodów 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48- ,27sercowo- 12,7)naczyniowych

Hospitalizacja z 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14- ,46powodu zastoinowej 2,47)niewydolności serca

Zatrzymanie krążenia 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA ,04 ze skuteczną resuscytacją

Świeżo rozpoznana 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50- ,24choroba naczyń 13,4)obwodowych

Skróty: TIA - przemijający napad niedokrwienny

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością sercaklasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznegochorych określonego poprzez zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego, pomiar frakcjiwyrzutowej lewej komory oraz nasilenie objawów klinicznych.

W badaniu kontrolowanym przeprowadzonym z użyciem placebo (PRAISE), u pacjentów zniewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi iinhibitorami konwertazy angiotensyny wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększaumieralności ani łącznie chorobowości i umieralności pacjentów z niewydolnością serca.

W dalszej obserwacji w długookresowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (PRAISE-2),stosowanie amlodypiny u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez cechsugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorówkonwertazy angiotensyny (ACE-I), glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina niemiała wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów,przyjmowanie amlodypiny związane było ze zwiększonym ryzykiem brzęku płuc.

Leczenie zapobiegające występowaniu zawałów serca (ALLHAT)

Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane metodą podwójnie ślepej próby badanie, dotyczącezachorowalności i śmiertelności, zatytułowane „Leczenie hipotensyjne i obniżające stężenie lipidów wcelu zapobiegania występowaniu zawałów serca” (ang. Antihypertensive and Lipid-LoweringTreatment to Prevent Heart Attack - ALLHAT), w celu porównania nowych metod leczenia:amlodypiną 2,5-10 mg/d (antagonista wapnia) lub lizynoprylem 10-40 mg/d (inhibitor ACE) - jakoleczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem 12,5-25mg/d, w łagodnym lub umiarkowanie nasilonym nadciśnieniu tętniczym.

8

Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku powyżej 55 lat,których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden znastępujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej: uprzedni zawał serca lub udar (ponad 6miesięcy przed włączeniem do badania) lub wywiad dotyczący innego epizodu związanego zmiażdżycą naczyń (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie HDL-C <35 mg/dl (11,6%),przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%), palenie papierosów(21,9%).

Pierwotnym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej orazzawałów serca niezakończonych zgonem pacjenta. Nie obserwowano istotnej różnicy w częstościwystąpienia pierwotnego punktu końcowego pomiędzy leczeniem z zastosowaniem amlodypiny ichlortalidonu: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. W obrębie wtórnego punktu końcowego,częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktukońcowego) była znacznie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu dochlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Co więcej, nie obserwowanoróżnic w śmiertelności ogólnej (bez względu na przyczynę) pomiędzy grupami, w których stosowanoamlodypinę i chlortalidon: RR 0,96 95%, CI [0,89-1,02], p=0,20.

Dzieci i młodzież (w wieku 6 lat i starsze)

W badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku 6-17 lat z przeważającym wtórnym nadciśnieniemtętniczym, porównanie amlodypiny w dawce 2,5 mg i 5,0 mg z placebo wykazało, że obie dawkizmniejszały ciśnienie skurczowe znacząco bardziej niż placebo. Różnica pomiędzy tymi dwiemadawkami nie była statystycznie istotna.

Nie badano długoterminowego wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny. Nieokreślono również długoterminowego wpływu amlodypiny podawanej w dzieciństwie na zmniejszeniechorobowości i śmiertelności po osiągnięciu dorosłości.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie przez białka surowicy: po doustnym podaniu dawek

terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w surowicy występuje po6-12 godzinach po podaniu dawki. Całkowitą biodostępność amlodypiny ocenia się na 64-80%.Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że amlodypina jest wokoło 97,5% wiązana przez białka surowicy.

Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.

Metabolizm/ Eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji amlodypiny wynosi 35-50 godzin i umożliwiadawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów.Około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i tą samą drogą ulega wydaleniuokoło 60% metabolitów.

Stosowanie w zaburzeniach czynności wątroby

Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów zzaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirensamlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40-60%.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Maksymalne stężenie amlodypiny w surowicy występuje u osób w podeszłym wieku po takim samymczasie jak u młodszych pacjentów. W podeszłym wieku istnieje tendencja do zmniejszania się klirensuamlodypiny, co powoduje zwiększenie pola pod krzywą stężenia leku w czasie i wydłużenie okresupółtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca pole pod krzywąstężenia leku w czasie i okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększały się odpowiednio do wieku.

9

Stosowanie u dzieci

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne w populacji 74 dzieci w wieku od 12 miesięcy do 17 latz nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat),otrzymujących dawki amlodypiny pomiędzy 1,25 i 20 mg zarówno raz na dobę, jak i dwa razy nadobę. U dzieci w wieku 6-12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F)wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/h u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/h u dziewcząt. Zaobserwowanodużą zmienność osobniczą w narażeniu. Dane zgłaszane dla dzieci w wieku poniżej 6 lat sąograniczone.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na płodność

Badania wpływu na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały opóźnienie daty porodu,wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniuamlodypiny w dawkach mniej więcej 50-kronie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi,w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.

Zaburzenia płodności

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu namg/m2 powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludziwynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przedparowaniem). W innym badaniu z udziałem szczurów, w którym samcom szczurów podawanoamlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniuna mg/kg przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego itestosteronu w osoczu jak również zmniejszenie gęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd ikomórek Sertoliego.

Rakotwórczość, mutageneza

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, abyzapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa odmaksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 powierzchniciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomiegenów ani chromosomów.

*W oparciu o masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg

6. WŁAŚCIWOŚCI FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana Karboksymetyloskrobia sodowaKrzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

5 lat

10

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku

Opakowania: 30 i 90 tabletek

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Bez specjalnych wymagań

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Tenox, 5 mg: pozwolenie nr 9630Tenox, 10 mg: pozwolenie nr 9631

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22.11.2002 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 03.10.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

11