CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

TERBISIL, 250 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 tabletka zawiera 250 mg terbinafiny (Terbinafinum) w postaci chlorowodorku terbinafiny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz: punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Okrągła, dwuwypukła tabletka barwy białej lub prawie białej, z linią podziału wytłoczoną na jednej stronie iliczbą „250” wytłoczoną na drugiej stronie.

Linia podziału na tabletce ułatwia tylko rozkruszenie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podział na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie:

• grzybicy paznokci wywołanej przez dermatofity;

• grzybiczych zakażeń skóry wywołanych przez dermatofity (takich jak grzybica tułowia, grzybica obrębna pachwin, grzybica stóp) oraz zakażeń skóry wywołanych przez drożdżaki z rodzaju Candida (np. Candida albicans). Wskazania do leczenia doustnego w tych przypadkach zależą zazwyczaj od miejsca, ciężkości i rozległości zakażenia.

Uwaga: Produkt leczniczy Terbisil, tabletki, w przeciwieństwie do produktów terbinafiny przeznaczonych dostosowania miejscowego, nie jest skuteczny w leczeniu łupieżu pstrego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

250 mg raz na dobę.

Czas leczenia zależy od wskazania i ciężkości zakażenia.

Zakażenia skóry

Zalecany okres leczenia:

• Grzybica stóp międzypalcowa, typ podeszwowy i (lub) mokasynowy: 2 do 6 tygodni. • Grzybica tułowia, grzybica obrębna pachwin: 2 do 4 tygodni. • Drożdżyca skóry: 2 do 4 tygodni.

Może się zdarzyć, że całkowite ustąpienie objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia nastąpi dopiero po kilku tygodniach od wyleczenia mikologicznego.

1

Zakażenia owłosionej skóry głowy Zalecany czas leczenia: 4 tygodnie.

Grzybica paznokci

U większości pacjentów całkowite wyleczenie uzyskuje się po 6 do 12 tygodniach leczenia.

Grzybica paznokci rąk

6-tygodniowy okres leczenia jest wystarczający w większości przypadków zakażeń paznokci rąk.

Grzybica paznokci stóp

Dwunastotygodniowy okres leczenia jest wystarczający w większości przypadków zakażeń paznokci stóp.Niektórzy pacjenci z wolnym tempem wzrostu paznokci mogą wymagać dłuższego okresu leczenia.Optymalne efekty kliniczne uwidaczniają się w kilka miesięcy od przeprowadzenia i zakończenia leczeniaprzeciwgrzybiczego, co wiąże się z okresem potrzebnym do odrośnięcia zdrowej płytki paznokciowej.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Z uwagi na brak wystarczających danych dotyczących doustnego stosowania terbinafiny u pacjentów zzaburzeniami czynności nerek, nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4 orazpunkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się stosowania produktu Terbisil u pacjentów z przewlekłą lub czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Dzieci o masie ciała powyżej 40 kg 250 mg (1 tabletka) raz na dobę

Nie stosować produktu leczniczego Terbisil, 250 mg, tabletki, u dzieci o masie ciała poniżej 40 kg.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma danych wskazujących na to, że pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub więcej) wymagająinnych dawek i że mogą się u nich pojawiać działania niepożądane inne niż u młodszych pacjentów. W razieprzepisywania tego produktu osobom w podeszłym wieku, należy wziąć pod uwagę występujące wcześniejzaburzenia czynności wątroby lub nerek (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki należy stosować doustnie popijając wodą. Tabletki najlepiej przyjmować każdego dnia o tej samejporze na pusty żołądek lub po posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Czynność wątroby

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Terbisil u pacjentów z przewlekłą lub czynną chorobą wątroby.

Przed przepisaniem produktu leczniczego Terbisil, należy ocenić czy nie występowała wcześniej chorobawątroby, ponieważ działanie toksyczne na wątrobę może wystąpić u pacjentów z istniejącą uprzedniochorobą wątroby, jak również u pacjentów, u których ona nie występowała. Dlatego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Terbisil (po 4-6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia) zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby. W razie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Terbisil. U pacjentów stosujących produkt leczniczy terbinafinę, bardzo

2

rzadko zgłaszano ciężką niewydolność wątroby (niekiedy zakończoną zgonem lub wymagającą przeszczepu wątroby). W większości przypadków przyczyną zaburzeń czynności wątroby były inne ciężkie zaburzenia ogólnoustrojowe, a związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem terbinafiny nie został ustalony (patrzpunkt 4.8).

W przypadku następujących objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących zaburzenia czynności wątroby: utrzymujące się nudności niewyjaśnionego pochodzenia, zmniejszone łaknienie, uczucie zmęczenia, wymioty, bóle brzucha lub żółtaczka, ciemno zabarwiony mocz lub jasno zabarwione stolce, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Terbisil i niezwłocznie oszacować czynność wątroby.Badania farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki terbinafiny wykazały, że klirens terbinafiny może być zmniejszony do ok. 50% u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby.

Zaburzenia nerek

Z uwagi na brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Terbisil u pacjentówz zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicypowyżej 300 μmol/l), nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia skóry

U pacjentów stosujących terbinafinę, bardzo rzadko zgłaszano ciężkie reakcje skórne (w tym zespółStevensa-Johnsona, martwicę toksyczno-rozpływną naskórka, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi). W przypadku wystąpienia postępującej wysypki skórnej, należy przerwać stosowanieproduktu leczniczego Terbisil.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania terbinafiny u pacjentów z łuszczycą lub toczniem rumieniowatym w wywiadzie ze względu na bardzo rzadkie doniesienia wywołania wysiewu lub zaostrzeniałuszczycy oraz skórnego i układowego tocznia po zastosowaniu terbinafiny.

Zaburzenia krwi

U pacjentów leczonych terbinafiną, bardzo rzadko zgłaszano przypadki występowania nieprawidłowego składu krwi (neutropenii, agranulocytozy, trombocytopenii, niedokrwistości aplastycznej). W przypadku wystąpienia jakichkolwiek zaburzeń w składzie krwi pacjentów leczonych produktem leczniczym Terbisil,należy ocenić przyczynę tej nieprawidłowości i rozważyć zmianę leczenia, w tym przerwanie stosowaniaproduktu leczniczego Terbisil.

Interakcje z innymi lekami

Badania in vitro i in vivo wykazały, że terbinafina hamuje metabolizm przebiegający z udziałem izoenzymu CYP2D6. Z tego względu pacjenci przyjmujący jednocześnie leki, które są metabolizowane głównie przez ten enzym takie, jak: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA), leki blokujące receptory adrenergiczne β, leki selektywnie blokujące wychwyt zwrotny serotoniny (SSRI), leki przeciwarytmiczne grupy 1A, 1B i 1C oraz inhibitory MAO typu B, powinni być pod ścisłą kontrolą (patrz pkt. 4.5) szczególnie, jeśli leki te charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych leków na produkt leczniczy Terbisil

Klirens terbinafiny mogą przyspieszać leki, które indukują metabolizm, natomiast hamować go mogą leki, które hamują aktywność cytochromu P450. W przypadku konieczności zastosowania takich lekówrównocześnie, należy odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego Terbisil.

Leki, które mogą nasilać działanie terbinafiny lub zwiększać jej stężenie w osoczu krwi

Cymetydyna zmniejszała klirens terbinafiny o 33%.

Flukonazol powodował zwiększenie wartości Cmax i AUC terbinafiny odpowiednio o 52% i 69%, w wyniku zahamowania aktywności enzymów zarówno CYP2C9, jak i CYP3A4. Podobne zwiększenie wartości Cmax i AUC może wystąpić po podaniu terbinafiny jednocześnie z innymi lekami hamującymi zarówno CYP2C9, jak i CYP3A4, takimi jak ketokonazol i amiodaron.

3

Leki, które mogą osłabiać działanie terbinafiny lub zmniejszać jej stężenie w osoczu krwi

Ryfampicyna zwiększała klirens terbinafiny o 100%.

Wpływ terbinafiny na inne produkty lecznicze

Terbinafina może nasilać działanie lub zwiększać stężenie w osoczu następujących leków

Leki metabolizowane głównie z udziałem CYP2D6

Badania in vitro wykazały, że terbinafina hamuje metabolizm przebiegający z udziałem CYP2D6. Wynikitych badań mogą mieć znaczenie kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przez ten enzym, takich jak: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki blokujące receptory adrenergiczne β, leki selektywnie blokujące wychwyt zwrotny serotoniny, leki przeciwarytmiczne grupy 1A, 1B i 1C oraz inhibitory MAO typu B, szczególnie jeśli charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym (patrz punkt 4.4).

Terbinafina zmniejszała klirens dezypraminy o 82% (patrz punkt 4.4).

W badaniach z udziałem osób zdrowych charakteryzujących się intensywnym metabolizmem dekstrometorfanu (leku przeciwkaszlowego i substratu testowego CYP2D6), terbinafina zwiększała wskaźnik metaboliczny dekstrometorfanu/dekstrorfanu w moczu średnio 16-97-krotnie. Dlatego osoby zintensywnym metabolizmem CYP2D6 mogą pod wpływem terbinafiny zacząć słabo go metabolizować.

Terbinafina zmniejszała klirens dożylnie podawanej kofeiny o 19%.

Informacje o innych produktach leczniczych stosowanych jednocześnie z produktem leczniczym Terbisil,

niepowodujących żadnych interakcji lub powodujących nieistotne interakcje

Wyniki uzyskane w badaniach in vitro oraz w badaniach na zdrowych ochotnikach świadczą, że terbinafinamoże bardzo nieznacznie zmniejszyć lub zwiększyć klirens substancji metabolizowanych przez układ cytochromu P 450 (np. terfenadyny, triazolamu, tolbutamidu lub doustnych środków antykoncepcyjnych) z wyjątkiem leków metabolizowanych przez CYP2D6 (patrz poniżej).

Terbinafina nie wpływa na klirens antypiryny ani digoksyny.

Terbinafina nie wywierała wpływu na farmakokinetykę flukonazolu.

Ponadto, nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji pomiędzy terbinafiną a lekami przyjmowanymi jednocześnie, takimi jak kotrimoksazol (trimetoprim i sulfametoksazol), zydowudyna lub teofilina.

U pacjentek przyjmujących terbinafinę równocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zgłaszanoprzypadki zaburzeń miesiączkowania. Jednakże częstość występowania tych zaburzeń pozostaje w granicachczęstości ich występowania u pacjentek przyjmujących jedynie doustne środki antykoncepcyjne.

Terbinafina może zmniejszać działanie lub stężenie w osoczu następujących leków

Terbinafina zwiększała klirens cyklosporyny o 15%.

U pacjentów otrzymujących terbinafinę jednocześnie z warfaryną, w rzadkich przypadkach zgłaszano zmiany w wartościach INR i (lub) czasu protrombinowego.

Interakcje z jedzeniem i piciem

Pokarm wpływa na biodostępność terbinafiny w umiarkowanym stopniu (zwiększenie AUC o mniej niż 20%), nie wymagającym dostosowania dawki.

4

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

U pacjentek przyjmujących terbinafinę równocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zgłaszano przypadki zaburzeń miesiączkowania. Jednakże częstość występowania tych zaburzeń pozostaje w granicachczęstości ich występowania u pacjentek przyjmujących jedynie doustne środki antykoncepcyjne.

Brak danych uzasadniających specjalne zalecenia dla kobiet w wieku rozrodczym.

Ciąża

Badania wpływu produktu leczniczego na płód przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały jegotoksycznego działania. Ze względu na bardzo ograniczone udokumentowane doświadczenie kliniczne ukobiet w ciąży, produktu leczniczego Terbisil nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan klinicznykobiety wymaga leczenia lub potencjalne korzyści leczenia matki uzasadniają podjęcie potencjalnego ryzykadla płodu.

Karmienie piersią

Terbinafina przenika do mleka kobiecego, dlatego matki stosujące produkt leczniczy Terbisil nie powinny karmić piersią.

Płodność

Brak istotnych informacji dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania płodności przeprowadzone na

szczurach nie wykazały wpływu na płodność ani zdolności rozrodcze.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego Terbisil na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy powinni unikać prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych lub po wprowadzeniu produktu leczniczego doobrotu wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Dla każdej z klasyfikacji układówi narządów działania niepożądane przedstawiono według częstości ich występowania, począwszy odnajczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działanianiepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, odpowiednia kategoriaczęstotliwości dla każdego działania niepożądanego podana jest na podstawie następującego schematu:bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Częstość →

Klasyfikacja

Układów i

Narządów

(MedDRA)

↓

Bardzo

często

(≥1/10)

Często

(≥1/100

do

<1/10)

Niezbyt

często

(≥1/1 000

do <1/100)

Rzadko

(≥1/10 000 do

<1/1 000)

Bardzo

rzadko

(<1/10 00

0)

Częstość

nieznana

(częstość nie

może być

określona na

podstawie

dostępnych

danych)

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Niedokrwis

tość

Neutropen

ia,

agranuloc

5

Zaburzenia

układu

immunologic

znego

ytoza,

trombocyt

openia,

pancytope

nia

Reakcje

rzekomoa

nafilaktyc

zne (w

tym

obrzęk

naczynior

uchowy),

skórny i

układowy

toczeń

rumieniow

aty

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zaburzenia

oka

Depresja Niepokój

Ból głowy Zaburze

nia

odczuwa

nia

smaku*,

utrata

odczuwa

nia

smaku*,

zawroty

głowy

Zaburze

nia

widzenia

Parestezje,

niedoczulic

a

Zaburzenia

ucha i

błędnika

Zaburzenia

żołądka i jelit

Objawy

żołądkowo

-jelitowe

(rozdęcie

brzucha,

zmniejsze

nie

apetytu,

niestrawno

ść,

nudności,

bóle

brzucha,

biegunka)

Szum w

uszach

Zaburzenia

wątroby i

dróg

żółciowych

Niewydolność

wątroby,

zapalenie

wątroby,

żółtaczka,

cholestaza,

6

zmniejszenieaktywnościenzymówwątrobowych(patrz punkt

4.4)

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Wysypka,

pokrzywka

Reakcje

nadwrażliw

ości na

światło

Zespół

Stevensa-

Johnsona,

martwica

toksyczno

-

rozpływna

naskórka,

ostra

uogólnion

a wysypka

krostowat

a, rumień

wieloposta

ciowy,

toksyczne

wykwity

skórne,

złuszczają

ce

zapalenie

skóry,

pęcherzow

e

zapalenie

skóry.

Pojawieni

e się

wykwitów

skórnych

łuszczyco

podobnyc

h lub

zaostrzeni

e

łuszczycy.

Łysienie

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki

łącznej

Reakcje ze

strony

układu

mięśniowo

-

szkieletow

ego (bóle

stawów,

bóle

mięśni

7

Zaburzenia

ogólne i

stany w

miejscu

podania

Badania

diagnostyczn

e

Zmęczen

ie

Zmniejszen

ie masy

ciała**

Gorączka

* Zaburzenia odczuwania smaku, w tym utrata odczuwania smaku, zwykle ustępują w czasie kilku tygodnipo zaprzestaniu leczenia. Zgłaszano pojedyncze przypadki długotrwałej utraty smaku.** Zmniejszenie masy ciała wtórnie do utraty smaku.

Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i danych literaturowych (częstość nieznana)

Następujące działania niepożądane uzyskano po wprowadzeniu terbinafiny do obrotu na podstawie zgłoszeńspontanicznych i danych literaturowych. Ze względu na to, że działania te zgłaszano na zasadziedobrowolności w populacji o nieokreślonej wielkości, podanie częstości ich występowania nie zawsze jest możliwe, dlatego częstość ta jest sklasyfikowana jako nieznana. Działania niepożądane wymienione są zgodnie z klasyfikacja układów i narządów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcja anafilaktyczna, reakcja przypominająca chorobę posurowiczą.

Zaburzenia układu nerwowego

Utrata węchu, w tym trwała utrata węchu, upośledzenie węchu.

Zaburzenia oka

Niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika Niedosłuch, zaburzenia słuchu.

Zaburzenia naczyniowe

Zapalenie naczyń.

Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie trzustki.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rabdomioliza.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zespół objawów grypopodobnych.

Badania diagnostyczne

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych

8

Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Opisano kilka przypadków przedawkowania (do 5 g), które wywołały bóle głowy, nudności, bóle w nadbrzuszu i zawroty głowy.

Zalecane leczenie przedawkowania polega na eliminacji leku, przede wszystkim przez podanie węgla aktywowanego oraz, w razie potrzeby, na objawowym leczeniu podtrzymującym.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki dermatologiczne; leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego,kod ATC: D01BA02

Terbinafina jest alliloaminą o szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego. Terbinafina działa nagrzyby patogenne skóry, włosów i paznokci, w tym na dermatofity rodzaju Trichophyton (np. T. rubrum, T.mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans,

T. violaceum), Microsporum (np. M. canis), Epidermophyton floccosum oraz drożdżaki z rodzaju Candida (np. C. albicans) i Pityrosporum.

Terbinafina już w małym stężeniu działa grzybobójczo na dermatofity, pleśnie oraz niektóre grzybydimorficzne. Na drożdżaki, w zależności od gatunku, działa grzybobójczo lub grzybostatycznie.

Mechanizm działania

Terbinafina zakłóca wybiórczo wczesną fazę biosyntezy steroli grzybów. Prowadzi to do niedoboruergosterolu i do wewnątrzkomórkowej kumulacji skwalenu, co powoduje śmierć komórek grzybów.Terbinafina działa poprzez hamowanie epoksydazy skwalenu w błonie komórkowej grzybów. Enzymepoksydaza skwalenu nie jest związany z układem cytochromu P450. Terbinafina nie wpływa na metabolizmhormonów oraz innych leków. W przypadku przyjmowania terbinafiny doustnie, gromadzi się ona w skórze, włosach i w paznokciach uzyskując stężenie grzybobójcze.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Grzybica paznokci

Skuteczność terbinafiny w postaci tabletek w leczeniu grzybicy paznokci ilustruje odpowiedź na leczeniepacjentów z zakażeniem paznokci rąk i stóp, uczestniczących w trzech badaniach klinicznychkontrolowanych placebo, prowadzonych na terenie Stanów Zjednoczonych/Kanady (badanie SFD301, SF5 iSF1508).

Wyniki pierwszego badania z zakażeniem paznokci stóp, oceniane w tygodniu 48. (12 tygodni leczenia i 36-tygodniowy okres obserwacji po jego zakończeniu) wykazały, że u 70% pacjentów doszło do wyleczeniamikologicznego, definiowanego jako jednoczesne występowanie ujemnego wyniku testu z wodorotlenkiempotasu (KOH) i ujemnego wyniku posiewu. Leczenie okazało się skuteczne u 59% pacjentów (wyleczenie mikologiczne + zajęcie paznokci w 0% lub odrośnięcie nowej, niezakażonej płytki paznokciowej o długości >5mm); u 38% pacjentów stwierdzono wyleczenie mikologiczne oraz wyleczenie kliniczne (zajęcie paznokci w 0%).

W drugim badaniu z dermatofitową grzybicą paznokci stóp, w którym hodowano również drobnoustroje niebędące dermatofitami, wykazano podobną skuteczność wobec dermatofitów. Patogenna rola

9

drobnoustrojów innych niż dermatofity wyhodowanych w obecności dermatofitowej grzybicy paznokci nie

została ustalona. Znaczenie kliniczne tej zależności jest nieznane.

Wyniki badania z zakażeniem paznokci rąk, oceniane w tygodniu 24. (6 tygodni leczenia, po zakończeniu którego następował 18-tygodniowy okres obserwacji) wykazały wyleczenie mikologiczne u 79% pacjentów,skuteczność leczenia u 75% pacjentów oraz wyleczenie mikologiczne wraz z wyleczeniem klinicznym u59% pacjentów.

Średni czas do uzyskania powodzenia w leczeniu grzybicy paznokci wyniósł około 10 miesięcy wpierwszym badaniu z zakażeniem paznokci stóp oraz 4 miesiące w badaniu z zakażeniem paznokci rąk. Wpierwszym badaniu z grzybicą paznokci stop, u pacjentów ocenianych co najmniej sześć miesięcy pouzyskaniu wyleczenia klinicznego oraz co najmniej po upływie jednego roku od zakończenia terapiiterbinafiną, wskaźnik nawrotów klinicznych wyniósł około 15%.

Grzybica owłosionej skóry głowy

W trzech porównawczych badaniach skuteczności SF 8001, SFE 304 i SF 8002, terbinafinę w postaci doustnej (62,5 – 250 mg na dobę) podawano łącznie 117 pacjentom, u których możliwe było dokonanie oceny. Dzieci stanowiły ponad 97% tej grupy. Pojedyncze dobowe dawki leku podawano codziennie po kolacji przez 4 tygodnie (terbinafina) lub przez 8 tygodni (gryzeofulwina). Skuteczność, znajdującą wyraz w ujemnych wynikach badań mikologicznych oraz złagodzeniu objawów oceniano po 8 tygodniach oraz w badaniu kontrolnym (Tydzień 12. w badaniach SF 8001 i SFE 304, Tydzień 24. w badaniu SF 8002). Ujemne wyniki badań mikologicznych w okresie przedłużonej obserwacji uzyskano u 85%, 88% i 72% pacjentów otrzymujących terbinafinę w trzech wspomnianych badaniach – odpowiednie wartości liczbowe dla gryzeofulwiny to 73%, 89% i 69%. Rezultat „skutecznego leczenia” (ujemny wynik badań mikologicznych oraz brak objawów przedmiotowych i podmiotowych lub obecność tych objawów w stopniułagodnym) uzyskano u 82%, 78% i 69% pacjentów leczonych terbinafiną w porównaniu z 66%, 74% i 59%pacjentów otrzymujących gryzeofulwinę; różnica była statystycznie istotna na korzyść terbinafiny w badaniu SF 8001.

Zakończono dwa badania II fazy, których celem było ustalenie czasu trwania leczenia. W badaniach tychuczestniczyło łącznie 342 pacjentów (głównie dzieci) z grzybicą owłosionej skóry głowy.

W Stanach Zjednoczonych i Kanadzie przeprowadzono 12-tygodniowe, randomizowane, podwójniezaślepione badanie w grupach równoległych z udziałem dzieci z grzybicą owłosionej skóry głowy wywołanąprzez dermatofity z rodzaju Trichophyton (badanie SFO327C T201). Celem badania było ustalenie optymalnego czasu trwania (1, 2 lub 4 tygodnie) oraz bezpieczeństwa leczenia terbinafiną (tabletki), podawaną raz na dobę w dawkach dostosowanych do masy ciała pacjentów.

Drugie badanie, trwające 16 tygodni, będące randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem kontrolowanym substancją czynną i prowadzonym w grupach równoległych przeprowadzono w Europie z udziałem pacjentów z grzybicą owłosionej skóry głowy (>4 lata) wywołaną przez dermatofity z rodzaju Microsporum. Czas trwania leczenia terbinafiną (6, 8, 10 i 12 tygodni) był podwójnie zaślepiony, natomiast grupa otrzymująca aktywną substancję porównawczą Griseofulvin stosowała leczenie otwarte (SFO327C T202). Celem badania było wyznaczenie bezpiecznego i najbardziej odpowiedniego czasu trwania leczenia terbinafiną (tabletki) u pacjentów z grzybicą owłosionej skóry głowy wywołaną przez dermatofity z rodzaju Microsporum. Dawkowanie terbinafiny w obu badaniach było uzależnione od masy ciała pacjenta w następujący sposób: masa ciała <20 kg: 62,5 mg, 20-40 kg: 125 mg, >40 kg: 250 mg, dawkę podawano raz na dobę. W obu badaniach terbinafina była bardzo dobrze tolerowana. Analiza danych dotyczących skuteczności wykazała, że zarówno leczenie trwające 2 tygodnie, jak i leczenie 4-tygodniowe zapewniało dobrą skuteczność w odniesieniu do grzybicy owłosionej skóry głowy wywołanej przez dermatofity z rodzaju Trichophyton. W badaniu analizującym zakażenia Microsporum nie odnotowano istotnej różnicy we wskaźnikach całkowitego wyleczenia pomiędzy grupami o różnym czasie trwania terapii, a leczenie trwające 6 tygodni wykazało wysoki wskaźnik całkowitego wyleczenia (62%) przy dobrej tolerancji i dobrej współpracy z pacjentem. Wyniki te pokazują, że terbinafina skracała czas trwania leczenia z 6-8 tygodni dozaledwie 2-4 tygodni w przypadku grzybicy owłosionej skóry głowy wywołanej przez dermatofity z rodzaju Trichophyton, w porównaniu ze standardową terapią gryzeofulwiną.

W badaniach klinicznych II fazy z grzybicą owłosionej skóry głowy zdarzenia niepożądane zgłaszane wśród 588 dzieci włączonych do badania były na ogół łagodne, względnie rzadkie, a ich związek z leczeniem był

10

często niepewny. Odnotowano 11 zgłoszeń podwyższonej aktywności SGPT oraz jeden przypadek utraty smaku. Do innych zdarzeń należały łagodne objawy ze strony układu pokarmowego lub skóry oraz wynikibadań laboratoryjnych wskazujące na współwystępujące zakażenia.

Grzybicze zakażenia skóry (Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis) oraz drożdżakowe zakażenia skóry

wywołane przez drożdżaki z rodzaju Candida (np. Candida albicans) w przypadkach, gdy terapię doustną

uważa się na ogół za odpowiednią ze względu na miejsce, ciężkość i rozległość zakażenia

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania terbinafiny w postaci tabletek w leczeniu grzybicy tułowia oraz grzybicy obrębnej pachwin (Tinea corporis i Tinea cruris) oceniano w trzech kontrolowanych, podwójniezaślepionych, randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach 5OR (badanie 4-tygodniowe), 6-7OR (badanie 4-tygodniowe) oraz 11-21OR (badanie 6-tygodniowe).

W dwóch podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo (85OR, 7OR) oceniano skutecznośćterbinafiny w dawce 125 mg podawanej dwa razy na dobę pacjentom z rozpoznaniem grzybicy tułowia/grzybicy pachwin. Do badania włączono ogółem 43 pacjentów losowo przydzielonych do leczenia terbinafiną oraz 45 pacjentów przydzielonych do grupy placebo. Grupy nie różniły się w sposób istotny w odniesieniu do parametrów demograficznych i danych z wywiadu. Skuteczność, określaną jako ujemny wynik badań mikologicznych i złagodzenie objawów klinicznych oceniano po 4 tygodniach oraz w badaniu kontrolnym. W obu badaniach u pacjentów otrzymujących placebo wykazano minimalną skuteczność, w porównaniu ze skutecznością obserwowaną po doustnym podaniu terbinafiny pod koniec leczenia i w okresie obserwacji.

W trzecim badaniu (11-21OR) będącym 6-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym, badaniem wieloośrodkowym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania terbinafina w dawce 125 mg podawanej dwa razy na dobę z gryzeofulwiną w dawce 250 mg dwa razy na dobę. W analizie bezpieczeństwa do każdej grupy włączono 126 pacjentów. Badanie to wykazało wysoki wskaźnik wyleczenia mikologicznego, złagodzenie przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby oraz istotnie lepszą (93-94%) całkowitą skuteczność pod koniec leczenia, a także w okresie przedłużonej obserwacji upacjentów stosujących terbinafinę w dawce 125 mg dwa razy na dobę w porównaniu z 86-87% całkowitąskutecznością produktu porównawczego.

Podsumowując, w wymienionych wyżej najważniejszych badaniach skuteczności terbinafina w dawce 125 mg podawana dwa raz na dobę przez 4-6 tygodni wykazywała statystycznie lepszą skuteczność w leczeniugrzybicy tułowia/grzybicy obrębnej pachwin.

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu SF 00438 trwającym 4 tygodnie, terbinafinę w dawce 125 mg podawanej dwa razy na dobę porównywano z placebo u pacjentów z kandydozą skórną. Do każdej grupy leczenia losowo przydzielono 21 pacjentów, z których ocenie poddano 19 osób w każdej z grup. Spośród tych pacjentów, pod koniec terapii wyleczenie mikologiczne stwierdzono u 29% osób z grupy leczenia aktywnego oraz u 17% pacjentów z grupy placebo, a negatywny wynik badania mikologicznego pod koniec okresu przedłużonej obserwacji odnotowano u 67% pacjentów leczonych produktem terbinafiną. Biorąc pod uwagę powyższy wskaźnik odpowiedzi, czas trwania leczenia terbinafiną powinien wynosić minimum 2 tygodnie, a około połowa pacjentów wymaga 3-4 tygodniowej terapii, aby uzyskać wyleczenie.

W dwóch podwójnie ślepych, kontrolowanych badaniach z grzybicą stóp terbinafinę w dawce 125 mg podawanej dwa razy na dobę porównywano z placebo (39-40OR) oraz z gryzeofulwiną w dawce 250 mg dwa razy na dobę (20OR). Do obu badań włączono pacjentów z chorobą o charakterze przewlekłym i nawracającym. W badaniu 39-40OR 65% pacjentów leczonych terbinafina zgłosiło wyleczenie mikologiczne w okresie obserwacji, natomiast w grupie placebo nie odnotowano odpowiedzi na leczenie u żadnego z pacjentów. W badaniu 20OR terbinafina wykazywała dużą skuteczność powodując wyleczenie u 88%pacjentów w okresie obserwacji po 6 tygodniach terapii w porównaniu z 45% pacjentów stosującychgryzeofulwinę. Po 10 miesiącach obserwacji osoby te zgłaszały 94% wskaźnik wyleczenia w porównaniu z30% skutecznością gryzeofulwiny w tej samej populacji pacjentów.

11

Tabela 2 Najważniejsze badania skuteczności – grzybica tułowia / grzybica obrębna pachwin, grzybicastóp, zakażenia drożdżakami z rodzaju Candida

Badanie Typ Lek Liczba

pacjentów

poddanych

ocenie

Wycofanie

pacjentów

z badania

% ujemnych Wyniki

wyników badań kliniczne

mikologicznych

Koniec Obs. Koniec

leczenia leczenia

Obs.

5OR 4 tyg. podw.

zaślepione-

placebo

6-7OR 4 tyg. podw.

zaślepione-

placebo

11-

21OR

6 tyg. 125

2 razy na dobę

podw.

zaślepione-

Gryzeofulwina

SF

00438

2 tyg. podw.

zaślepione-

placebo

39- 6 tyg. 125

40OR 2 razy na dobę

podw.

zaślepione-

placebo

20OR 6 tyg. 125

2 razy na dobę

podw.

zaślepione-

Gryzeofulwina

Terbinafina 125

mg 2 razy na

dobę

Placebo

Terbinafina 125

mg 2 razy na

dobę

Placebo

Terbinafina 125

mg

2 razy na dobę

Gryzeofulwina

250 mg

2 razy na dobę

Terbinafina 125

mg 2 razy na

dobę

Placebo

Terbinafina 125

mg 2 razy na

dobę

Placebo

Terbinafina 125

mg

2 razy na dobę

Gryzeofulwina

250 mg

2 razy na dobę

13

15

33

33

126

126

19

19

23

19

16

22

4

2

7

3

13

16

3

3

0

0

2

6

73

0

97

29

97

90

29

17

68

14

94

27

89

0

97

37

100

94

67

47

77

0

100

55

54

0

89

12

93

87

11

11

59

0

75

27

62

0

91

12

94

86

47

11

65

0

88

45

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym terbinafina jest dobrze wchłaniana (>70%). Po podaniu pojedynczej doustnej dawki250 mg terbinafiny, maksymalne stężenie w osoczu 1,3 μg/ml występuje w ciągu 1,5 godzin po podaniuproduktu. W stanie stacjonarnych (70% stanu stacjonarnego jest osiągana w ciągu 28 dni) w porównaniu z pojedynczą dawką, maksymalne stężenie terbinafiny było średnio o 25% większe, a AUC w osoczu zwiększyło się 2,3-krotnie.

Dystrybucja

Terbinafina łączy się silnie z białkami osocza (99%), szybko przenika przez skórę i gromadzi się w lipofilnejwarstwie rogowej naskórka. Terbinafina wydziela się również z łojem, osiągając w ten sposób duże stężeniaw mieszkach włosowych, włosach i skórze, w miejscach, gdzie wydziela się najwięcej łoju. Istnieją również dowody, że terbinafina odkłada się w płytce paznokciowej w ciągu pierwszych tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Metabolizm

Terbinafina jest szybko metabolizowana z udziałem co najmniej siedmiu izoenzymów CYP, a w szczególności przez: CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19.

12

Biotransformacja terbinafiny prowadzi do powstania metabolitów, które nie mają właściwości przeciwgrzybiczych.

Eliminacja

Metabolity są wydalane głównie z moczem. Na podstawie zwiększenia AUC w osoczu okres półtrwania wstanie stacjonarnym oszacowano na ok. 30 godzin. Zastosowanie wielu dawek oraz wykonanierozszerzonych badań krwi wykazało trójfazową eliminację z okresem półtrwania wynoszącym ok. 16,5 dnia.

Biodostępność

Bezwzględna biodostępność terbinafiny w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia wynosi ok. 50%.

Szczególne grupy pacjentów

Nie zaobserwowano żadnych, związanych z wiekiem pacjentów zmian w stężeniu terbinafiny w osoczu w stanie stacjonarnym.

Badania farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki terbinafiny wykazały, że klirens tego leku możebyć zmniejszony do ok. 50% u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) iwystępującymi wcześniej chorobami wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W długotrwałych badaniach (do roku) na szczurach i psach, nie obserwowano znaczących objawówtoksyczności po podaniu doustnym dawek do około 100 mg/kg mc./dobę.

Po zastosowaniu doustnym dużych dawek, wątrobę i nerki uznano za potencjalne narządy docelowe. W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego na myszach, nie stwierdzono żadnych zmiannowotworowych ani innych zmian, które można byłoby wiązać z doustnym podawaniem terbinafiny w dobowych dawkach do 130 mg/kg mc./dobę (samce) i do 156 mg/kg mc./dobę (samice). W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego na szczurach, obserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby u samców, którym podawano doustnie największą dawkę 69 mg/kg mc./dobę. Wykazano, że zmiany te, które mogą być związane z proliferacją peroksysomów, były swoiste gatunkowo, gdyż nie obserwowano ich w badaniach rakotwórczości na myszach i w innych badaniach na myszach, psach i małpach.

W badaniach z zastosowaniem dużych dawek terbinafiny u małp stwierdzono nieprawidłowości wzałamywaniu światła w siatkówce po większych dawkach (poziom dawek nietoksycznych - do 50 mg/kg mc.). Nieprawidłowości te były związane z obecnością metabolitu terbinafiny w tkance oka i ustępowały po zaprzestaniu podawania leku. Nie były one związane ze zmianami histologicznymi. Nie wykazano działania mutagennego i klastogennego terbinafiny w standardowym zestawie testów badania genotoksyczności in vitro i in vivo.

Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na płodność i inne parametry rozrodcze w badaniach na szczurach i królikach.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101)hypromeloza, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)krzemionka koloidalna bezwodnamagnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

13

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PCV-Aluminium.

Opakowania po 14 (1 blister) lub 28 tabletek (2 blistry), umieszczone w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

Gedeon Richter Polska Sp. z o.o.ul. ks. J. Poniatowskiego 5

05 - 825 Grodzisk Mazowiecki

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 9505

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02 sierpnia 2002 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14 lipca 2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

14