CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tertensif Bi-Kombi, 10 mg + 2,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 10 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 6,79 mg

peryndoprylu oraz 2,5 mg indapamidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Biała, okrągła tabletka powlekana o średnicy 8 mm i promieniu krzywizny 11 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Stosowanie produktu Tertensif Bi-Kombi jest wskazane w leczeniu nadciśnienia tętniczegosamoistnego u pacjentów, u których osiągnięto odpowiednią kontrolę ciśnienia za pomocąperyndoprylu i indapamidu podawanych w oddzielnych preparatach w dawkach takich jakw produkcie Tertensif Bi-Kombi.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Jedna tabletka Tertensif Bi-Kombi na dobę jako pojedyncza dawka, najlepiej przyjmowana rano przed posiłkiem.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4)

U pacjentów w podeszłym wieku stężenie kreatyniny w osoczu musi być skorygowane według wieku,masy ciała i płci. Pacjentów w podeszłym wieku można leczyć, jeśli czynność nerek jest prawidłowaoraz po wzięciu pod uwagę reakcji na ciśnienie krwi.

Zaburzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4)

W ciężkim i umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min),

leczenie jest przeciwwskazane.

Zazwyczaj stosowana kontrola leczenia dotyczy częstego badania stężenia kreatyniny i potasu.

Zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2) W ciężkim zaburzeniu czynności wątroby leczenie jest przeciwwskazane.U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie jest wymagana modyfikacjadawki.

1

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczegoTertensif Bi-Kombi u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne.

Nie należy stosować produktu Tertensif Bi-Kombi u dzieci oraz młodzieży.

Sposób podawania

Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

Związane z peryndoprylem:

- nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek inhibitor ACE;- obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego) w wywiadzie związany z uprzednim leczenieminhibitorem ACE (patrz punkt 4.4);

- wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy; - drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6);

- jednoczesne stosowanie preparatu Tertensif Bi-Kombi z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1);- jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan (patrz punkty

4.4 i 4.5);

- pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5);

- znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę (patrz punkt 4.4).

Związane z indapamidem:

- nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek sulfonamid;- ciężkie i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min);- encefalopatia wątrobowa;

- ciężkie zaburzenie czynności wątroby; - hipokaliemia;

- ogólną zasadą jest niekojarzenie tego produktu z lekami nie–przeciwarytmicznymi powodującymi torsade de pointes (patrz punkt 4.5);

- laktacja (patrz punkt 4.6).

Związane z produktem Tertensif Bi-Kombi:

- nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ze względu na brak wystarczającego doświadczenia dotyczącego leczenia, produktu Tertensif Bi-Kombi nie należy stosować:

- u pacjentów poddawanych dializoterapii;

- u pacjentów z nieleczoną, niewyrównaną niewydolnością serca.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Specjalne ostrzeżenia

Wspólne dla peryndoprylu i indapamidu

Lit

Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i połączenia peryndoprylu z indapamidem (patrz punkt 4.5).

2

Związane z peryndoprylem

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia,hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tymnie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorówACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Leki oszczędzające potas, preparaty potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu i leków oszczędzających potas, preparatów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas (patrz punkt 4.5).

Neutropenia/agranulocytoza/małopłytkowość/niedokrwistość

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE donoszono o wystąpieniu neutropenii lub agranulocytozy, małopłytkowości i niedokrwistości. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz bez innych czynników powodujących powikłania, neutropenia występuje rzadko. Peryndopryl należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z kolagenozą naczyń, u których stosuje się leczenie lekiem immunosupresyjnym, leczenie allopurynolem lub prokainamidem, lub u których występują połączone czynniki powodujące powikłania, zwłaszcza jeśli występowało wcześniej zaburzenie czynności nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się poważne zakażenia, które w kilku przypadkach nie odpowiadały na intensywną terapię antybiotykami. Jeśli peryndopryl jest stosowany u takich pacjentów, doradza się okresowe monitorowanie liczby krwinek białych, a pacjentów należy poinformować o zgłaszaniu jakichkolwiek objawów zakażenia (np. ból gardła, gorączka), patrzpunkty 4.5 i 4.8.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Podczas leczenia inhibitorami ACE pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lubzwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczegooraz niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Leczenie lekami moczopędnymi może stanowićdodatkowy czynnik ryzyka. Zmniejszona czynność nerek może przebiegać z jedynie niewielkimizmianami stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicynerkowej.

Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy

Rzadko zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtaniu pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny, w tym peryndoprylem (patrz punkt

4.8). Może to wystąpić w jakimkolwiek okresie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiastprzerwać leczenie peryndoprylem oraz wdrożyć odpowiednie monitorowanie, aby zapewnić całkowiteustąpienie objawów przed wypisaniem pacjenta do domu. W przypadkach, gdy obrzęk obejmuje tylkotwarz i wargi, skutki zazwyczaj ustępują bez leczenia, jednak można zastosować lekiprzeciwhistaminowe w celu złagodzenia objawów.

Obrzęk naczynioruchowy krtani może zakończyć się zgonem. Obrzęk języka, głośni lub krtani możepowodować niedrożność dróg oddechowych. W takich przypadkach należy natychmiast podaćpodskórnie adrenalinę 1:1 000 (0,3 ml do 0,5 ml) i (lub) udrożnić drogi oddechowe.

U czarnoskórych pacjentów, otrzymujących inhibitory ACE, donoszono o większej częstości występowania obrzęku naczynioruchowego w porównaniu do pacjentów innych ras.

3

U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, niezwiązanym z leczeniem inhibitoremACE, może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas otrzymywania inhibitoraACE (patrz punkt 4.3).

Rzadko donoszono o obrzęku naczynioruchowym jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami lub bez nudności albo z wymiotami); w niektórych przypadkach nie było wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego twarzy a aktywnośćC1 esterazy była prawidłowa. Obrzęk naczynioruchowy był diagnozowany za pomocą następujących procedur: tomografii komputerowej brzucha, ultrasonografii lub podczas zabiegu chirurgicznego, a objawy ustąpiły po zaprzestaniu stosowania inhibitora ACE. Wystąpienie obrzęku naczynioruchowego jelit należy wziąć pod uwagę podczas diagnozowania różnicowego pacjentów zgłaszających ból brzucha.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk drógoddechowych lub języka, z zaburzeniem lub bez zaburzenia oddychania), patrz punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartanjest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt

4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan do 36godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Jeśli terapia produktem złożonym zawierającymsakubitryl i walsartan jest przerwana, nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem do 36 godzin odpodania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3i 4.5). Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów obojętnej endopeptydazy (ang. neutralendopeptidase, NEP), np. racekadotrylu, i inhibitorów ACE może także zwiększyć ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.5). Zatem, przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami NEP (np. racekadotrylem), u pacjentów leczonych peryndoprylem konieczna jest staranna ocena korzyści i ryzyka.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas leczenia odczulającego

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego jadem owadówbłonkoskrzydłych (pszczoły, osy) występowały pojedyncze przypadki przedłużających się reakcjirzekomoanafilaktycznych, zagrażających życiu. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnościąu pacjentów z alergią podczas odczulania, i należy ich unikać u pacjentów poddawanychimmunoterapii jadem owadów. U pacjentów wymagających zarówno stosowania inhibitorów ACEjak i leczenia odczulającego reakcji tych można jednak uniknąć poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przynajmniej na 24 godziny przed leczeniem.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas aferezy LDL

Rzadko u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, podczas aferezy lipoprotein (LDL) o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, obserwowano zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. Reakcji tych unikano przez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą aferezą.

Pacjenci hemodializowani

U pacjentów dializowanych z użyciem membran high-flux (np. AN 69®) i leczonych jednocześnie inhibitorem ACE, donoszono o występowaniu reakcji rzekomoanafilaktycznych. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie innych typów membran do dializy lub innej klasy leków przeciwnadciśnieniowych.

Pierwotny aldosteronizm

Na ogół pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowedziałające przez hamowanie układu renina-angiotensyna. Z tego względu nie zaleca się stosowaniatego produktu.

4

Ciąża

Stosowania inhibitorów ACE nie należy rozpoczynać podczas ciąży. Jeśli terapia inhibitorem ACEnie jest uznana za istotną, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywnąterapię przeciwnadciśnieniową o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. Kiedy ciąża zostanie rozpoznana, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać, i, jeśli właściwe, rozpocząć alternatywną terapię (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Związane z indapamidem

Encefalopatia wątrobowa

W przypadkach zaburzenia czynności wątroby tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne mogąpowodować wystąpienie encefalopatii wątrobowej. W razie wystąpienia objawów encefalopatiinależy natychmiast przerwać leczenie lekami moczopędnymi.

Nadwrażliwość na światło

Po zastosowaniu tiazydowych i tiazydopodobnych leków moczopędnych (patrz punkt 4.8)odnotowano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło. Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcjanadwrażliwości na światło, zaleca się przerwać terapię. Jeśli ponowne podanie leku moczopędnegojest uznane za konieczne, zaleca się ochronę powierzchni narażonych na działanie słońca lubsztucznych promieni UVA.

Środki ostrożności

Wspólne dla peryndoprylu i indapamidu

Niewydolność nerek

W przypadkach ciężkiej i umiarkowanej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) leczenie jest przeciwwskazane.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez uprzedniego jawnego zaburzenia czynnościnerek, u których badania krwi oceniające czynność nerek wykazały czynnościową niewydolnośćnerek, należy przerwać leczenie i ewentualnie ponownie rozpocząć terapię mniejszą dawką lub tylkojednym ze składników.

U tych pacjentów, w ramach zwykłej kontroli lekarskiej należy często oceniać stężenie potasui kreatyniny, po 2 tygodniach leczenia a następnie co 2 miesiące, podczas całego leczenia.Niewydolność nerek była zgłaszana głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z chorobą zasadniczą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej.

W przypadku obustronnego zwężenia tętnicy nerkowej lub jednej czynnej nerki, zazwyczaj nie zaleca się stosowania produktu.

Niedociśnienie tętnicze i niedobory wody oraz elektrolitów

Istnieje ryzyko nagłego niedociśnienia tętniczego w obecności występującego wcześniej niedoborusodu (zwłaszcza u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej). Dlatego należy regularnieprzeprowadzać badanie objawów klinicznych niedoborów wody i elektrolitów, które mogą siępojawić w przypadku współistniejących wymiotów lub biegunki.

U takich pacjentów należy regularnie oznaczać stężenie elektrolitów w osoczu.Znaczne niedociśnienie tętnicze może wymagać zastosowania dożylnego wlewu izotonicznegoroztworu soli.

Przemijające niedociśnienie tętnicze nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia.Po ustabilizowaniu się dostatecznej objętości krwi i ciśnienia tętniczego, można ponownie rozpocząćleczenie mniejszą dawką lub tylko jednym ze składników.

Stężenie potasu

Połączenie peryndoprylu i indapamidu nie zapobiega wystąpieniu hipokaliemii, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Tak jak w przypadku innych preparatów przeciwnadciśnieniowych stosowanych w skojarzeniu z lekiem moczopędnym, należy regularniekontrolować stężenie potasu w osoczu.

5

Substancje pomocnicze

Produkt Tertensif Bi-Kombi nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą,dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłanianiaglukozy i galaktozy.

Związane z peryndoprylem

Kaszel

W przypadku stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny obserwowano suchy kaszel.Charakteryzuje się on tym, że jest uporczywy oraz ustępuje po przerwaniu leczenia. W raziewystąpienia tego objawu należy rozważyć etiologię jatrogenną. Jeżeli leczenie inhibitorem ACE jestnadal preferowane, należy rozważyć możliwość jego kontynuacji.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono skuteczności i tolerancji peryndoprylu w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym u dzieci oraz młodzieży.

Ryzyko niedociśnienia tętniczego i (lub) niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, niedoborów wody i elektrolitów itd.)

Wyraźna stymulacja układu renina-angiotensyna-aldosteron była obserwowana szczególnie podczasznacznej utraty wody i elektrolitów (ścisła dieta ubogosodowa lub długotrwałe leczenie lekamimoczopędnymi), u pacjentów z początkowo niskim ciśnieniem tętniczym, u pacjentów ze zwężeniemtętnicy nerkowej, z zastoinową niewydolnością serca lub marskością wątroby z obrzękamii wodobrzuszem.

Hamowanie tego układu przez inhibitor konwertazy angiotensyny może zatem spowodować,zwłaszcza po pierwszej dawce i podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia, nagłe obniżenieciśnienia tętniczego i (lub) zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, wskazujące na czynnościowąniewydolność nerek. Niekiedy może mieć ona ostry początek, choć występuje rzadko i w różnych momentach leczenia.

W takich przypadkach leczenie powinno się rozpocząć od mniejszej dawki i zwiększać ją stopniowo.

Pacjenci w podeszłym wieku

Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić czynność nerek i stężenie potasu. Dawkę początkowąnależy następnie dostosować w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w przypadkachniedoborów wody i elektrolitów, w celu uniknięcia nagłego wystąpienia niedociśnienia tętniczego.

Miażdżyca

Ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego występuje u wszystkich pacjentów, jednak szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub niewydolnością krążeniamózgowego, i rozpoczynać leczenie od małej dawki.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Leczeniem nadciśnienia naczyniowo-nerkowego jest rewaskularyzacja. Nie mniej jednak, stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny może być korzystne u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo- nerkowym oczekujących na operację korekcyjną lub gdy taka operacja nie jest możliwa. Leczenie produktem Tertensif Bi-Kombi nie jest odpowiednie dla pacjentów z rozpoznanym lubpodejrzewanym zwężeniem tętnicy nerkowej, ponieważ leczenie powinno być rozpoczynanew szpitalu mniejszą dawką niż tą, którą zawiera produkt Tertensif Bi-Kombi.

Niewydolność serca/ciężka niewydolność serca

U pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa IV) leczenie produktem Tertensif Bi-Kombi nie jest odpowiednie, ponieważ terapia powinna zaczynać się pod ścisłą kontrolą lekarską od mniejszej dawki początkowej. Nie należy przerywać leczenia beta-adrenolitykami u pacjentów z nadciśnieniemtętniczym i z niewydolnością tętnic wieńcowych: inhibitor ACE powinien być dodany do leczeniabeta-adrenolitykiem.

6

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą insulinozależną (u których istnieje tendencja do zwiększenia stężenia potasu), leczenie produktem Tertensif Bi-Kombi nie jest właściwe, ponieważ terapię należy rozpoczynać podścisłym nadzorem lekarza, od małej dawki początkowej. U pacjentów z cukrzycą leczonych wcześniejdoustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną należy dokładnie monitorować stężenia glukozywe krwi, zwłaszcza podczas pierwszego miesiąca leczenia inhibitorem ACE (patrz punkt 4.5).

Różnice etniczne

Tak jak w przypadku innych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę peryndopryl jestwidocznie mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentówinnych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania w populacji pacjentów rasy czarnejz nadciśnieniem małej aktywności reninowej osocza.

Zabiegi chirurgiczne/znieczulenie

Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą powodować niedociśnienie tętnicze w przypadkuznieczulenia, zwłaszcza, gdy środek znieczulający ma właściwości hipotensyjne. Jeśli możliwe,zaleca się przerwać leczenie długo działającymi inhibitorami konwertazy angiotensyny, takimi jakperyndopryl, na dzień przed planowanym zabiegiem chirurgicznym.

Zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej/kardiomiopatia przerostowaInhibitory ACE należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem drogiodpływu z lewej komory.

Niewydolność wątroby

Rzadko, stosowanie inhibitorów ACE było związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej, prowadzącego do rozwoju piorunującej martwicy wątroby i (czasami) do zgonu. Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, u których rozwinęła się żółtaczka, lub u których obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać leczenie inhibitorem ACE i zastosować odpowiedniepostępowanie medyczne (patrz punkt 4.8).

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów w trakcie stosowania inhibitorów ACE, w tym peryndoprylu, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Czynnikami ryzyka wystąpienia hiperkaliemii są: niewydolność nerek, pogorszenie czynności nerek, wiek (>70 lat), cukrzyca, współistniejące zaburzenia, zwłaszcza odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren, amiloryd), suplementów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas, jak również innych leków powodujących zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyny,kotrimoksazol - zawierający trimetoprim i sulfametoksazol, inne inhibitory ACE, antagoniścireceptora angiotensyny II, kwas acetylosalicylowy ≥3 g/dobę, inhibitory COX-2 i nieselektywneniesteroidowe leki przeciwzapalne, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus; trimetoprim). Stosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników soli kuchennej zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może powodować poważne, czasami kończące się zgonem arytmie. Jeżeli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych preparatów uważa się za właściwe, zaleca się ostrożność i częstą kontrolę stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Związane z indapamidem

Równowaga wodno-elektrolitowa Stężenie sodu

Należy je badać przed rozpoczęciem leczenia a następnie w regularnych odstępach czasu.Zmniejszenie stężenia sodu może być początkowo bezobjawowe, dlatego niezbędna jest regularnakontrola. Oznaczenia stężenia sodu powinny być częstsze u pacjentów w podeszłym wieku

7

i pacjentów z marskością wątroby (patrz: punkty 4.8 i 4.9). Leczenie każdym lekiem moczopędnymmoże powodować hiponatremię, czasami z bardzo poważnymi następstwami. Hiponatremiai hipowolemia mogą powodować odwodnienie i niedociśnienie ortostatyczne. Jednoczesna utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnej kompensacyjnej zasadowicy metabolicznej: częstość występowania oraz nasilenie tego działania są niewielkie.

Stężenie potasu

Utrata potasu i wystąpienie hipokaliemii stanowi poważne ryzyko związane z tiazydowymi lekamimoczopędnymi oraz tiazydopodobnymi lekami moczopędnymi. Należy zapobiegać ryzykuwystąpienia zmniejszonych stężeń potasu (<3,4 mmol/l) w niektórych grupach dużego ryzyka, takichjak pacjenci w podeszłym wieku i (lub) niedożywieni, niezależnie od tego, czy przyjmują, czy też nie,wiele leków, pacjenci z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem, pacjenci z chorobą naczyńwieńcowych i pacjenci z niewydolnością serca.

W takich przypadkach hipokaliemia zwiększa toksyczność glikozydów nasercowych oraz ryzykozaburzeń rytmu serca.

Pacjenci, u których występuje wydłużony odstęp QT w zapisie EKG, bez względu na pochodzenie jatrogenne czy też wrodzone, znajdują się również w grupie ryzyka.

Hipokaliemia, podobnie jak bradykardia, może predysponować do wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca, szczególnie torsade de pointes, które mogą powodować zgon.

We wszystkich tych przypadkach konieczne jest częstsze oznaczanie stężenia potasu. Pierwszeoznaczenie stężenia potasu w osoczu należy wykonać w pierwszym tygodniu po rozpoczęciu leczenia.W razie wykrycia zmniejszonego stężenia potasu należy wyrównać niedobór.

Stężenie wapnia

Tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem orazpowodować nieznaczne i przemijające zwiększenie stężenia wapnia w osoczu.Znaczne zwiększenie stężenia wapnia może być związane z nierozpoznaną nadczynnościąprzytarczyc.

W takich przypadkach leczenie należy przerwać przed badaniem czynności przytarczyc.

Stężenie glukozy we krwi

Kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest istotne u pacjentów z cukrzycą, zwłaszcza w przypadkumałego stężenia potasu.

Kwas moczowy

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego istnieje zwiększone ryzyko występowania napadów dny moczanowej.

Czynność nerek a leki moczopędne

Tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne są w pełni skuteczne tylko wtedy, kiedy czynnośćnerek jest prawidłowa lub zaburzona jedynie w niewielkim stopniu (stężenie kreatyniny mniejsze niżokoło 25 mg/l, tj. 220 µmol/l u dorosłych).

W przypadku osób w podeszłym wieku stężenia kreatyniny należy skorygować uwzględniając wiek, masę ciała i płeć pacjenta, według wzoru Cockrofta:

Clkr = (140 - wiek) x masa ciała/0,814 x stężenie kreatyniny w osoczu

przy czym:

- wiek wyrażony w latach - masa ciała w kg

- stężenie kreatyniny w osoczu w mikromol/l

Wzór ten odnosi się do mężczyzn w podeszłym wieku; dla kobiet należy go dostosować mnożącotrzymaną wartość przez 0,85.

8

Hipowolemia związana z utratą wody i sodu spowodowaną przez lek moczopędny na początkuleczenia, powoduje zmniejszenia przesączania kłębuszkowego. Może to prowadzić do zwiększeniastężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Ta przemijająca czynnościowa niewydolność nerek nie ma żadnych konsekwencji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, natomiast może nasilić istniejącą już niewydolność nerek.

Sportowcy

Sportowcy powinni zwrócić uwagę, że ten produkt zawiera substancję czynną, która możepowodować fałszywie dodatni wynik testu antydopingowego.

Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra zamkniętego kąta

Sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkrazji powodującąprzemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Początkowe leczenie polega na jak najszybszym przerwaniu podawania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy rozważyć niezwłoczne leczenie innym lekiem lub leczenie chirurgiczne. Czynniki ryzyka powstawania ostrej jaskry zamkniętego kąta mogą obejmować alergię na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wspólne dla peryndoprylu i indapamidu

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Lit: podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i litu zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia w surowicy oraz toksyczności litu.

Nie zaleca się stosowania produktu złożonego zawierającego peryndopryl i indapamid w skojarzeniu

z litem, ale jeśli jest to konieczne, należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt

4.4).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

- Baklofen: nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego. W razie konieczności należy kontrolować ciśnienie tętnicze oraz dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego. - Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, w tym kwas acetylosalicylowy ≥3 g/dobę ): kiedy inhibitory ACE są podawane jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (np. kwas acetylosalicylowy w zakresie dawek działających przeciwzapalnie, inhibitory COX-2 i nieselektywne niesteroidowe leki przeciwzapalne), może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym do możliwej ostrej niewydolności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą wcześniej osłabioną czynnością nerek. Skojarzone leczenie należy stosować z ostrożnością, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni oraz należy rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnej terapii, a następnie okresowo.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Leki przeciwdepresyjne podobne do imipraminy (trójpierścieniowe), leki neuroleptyczne: nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze i wzrost ryzyka niedociśnienia ortostatycznego (działanie addytywne).

Związane z peryndoprylem

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym

9

ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA

w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Leki powodujące hiperkaliemię

Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość występowania hiperkaliemii: aliskiren, sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, heparyny, leki immunosupresyjne, takie jakcyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim. Skojarzenie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Aliskiren: u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek zwiększa się ryzykohiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Pozaustrojowe metody leczenia: pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu - ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcjirzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyćużycie błon dializacyjnych innego typu lub zastosować lek przeciwnadciśnieniowy z innej grupy.Produkt złożony zawierający sakubitryl i walsartan: jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne hamowanie neprylizyny (NEP) i ACE może zwiększyć ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan do 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem do 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie niezalecane

- Aliskiren: u innych osób niż pacjenci z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.4).

- Jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II: w literaturze przedmiotowej opisywano, że u pacjentów z jawną chorobą miażdżycową, niewydolnością serca lub z cukrzycą z powikłaniami narządowymi, jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II wiąże się z większą częstością występowania niedociśnienia tętniczego, omdlenia, hiperkaliemii i pogorzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu ze stosowaniem pojedynczego środka działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (na przykład, przez skojarzenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona do indywidualnie określonych przypadków ze ścisłą obserwacją czynności nerek, stężeń potasu i ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4).

- Estramustyna: istnieje ryzyko zwiększonej częstości wystąpienia działań niepożądanych,

takich jak obrzęk naczynioruchowy.

- Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol): u pacjentów przyjmujących jednocześnie kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) może wystąpić zwiększone ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.4).

- Leki moczopędne oszczędzające potas (np. triamteren, amiloryd), sole potasu: Hiperkaliemia (potencjalnie zakończona zgonem), zwłaszcza w połączeniu z zaburzeniem czynności nerek (addytywne działanie hiperkaliemiczne). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu z wymienionymi powyżej produktami (patrz punkt 4.4). Jeśli mimo to jednoczesne stosowanie tych produktów jest wskazane, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Stosowanie spironolaktonu w niewydolności serca – patrz „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności”.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

10

- Leki przeciwcukrzycowe (insulina, doustne leki hipoglikemizujące): Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Jest to najbardziej prawdopodobne podczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego i u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.

- Leki moczopędne nieoszczędzające potasu: u pacjentów otrzymujących leki moczopędne, zwłaszcza pacjentów z hipowolemią i (lub) niedoborem soli, może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorami ACE.

Prawdopodobieństwo działania hipotensyjnego można zmniejszyć przez przerwanie leczenialekami moczopędnymi, zwiększenie objętości płynów lub podaży soli przed rozpoczęciemleczenia małymi, stopniowo zwiększanymi dawkami peryndoprylu.

W nadciśnieniu tętniczym, jeśli wcześniejsze podawanie leków moczopędnych spowodowałozaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, należy albo przerwać stosowanie lekumoczopędnego przed rozpoczęciem podawania inhibitora ACE, a następnie można ponowniezastosować lek moczopędny nieoszczędzający potasu, albo leczenie inhibitorem ACE należyrozpocząć od małej, stopniowo zwiększanej dawki.

W zastoinowej niewydolności serca leczonej lekami moczopędnymi, stosowanie inhibitora ACEnależy rozpocząć od bardzo małej dawki, jeśli to możliwe, po zmniejszeniu dawki lekumoczopędnego nieoszczędzającego potasu.

We wszystkich przypadkach, podczas pierwszych tygodni leczenia inhibitorem ACE, należymonitorować czynność nerek (stężenia kreatyniny).

- Leki moczopędne oszczędzające potas (eplerenon, spironolakton): eplerenon lub spironolakton w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z małymi dawkami inhibitorów ACE: w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca klasy II do IV (wg NYHA), z frakcją wyrzutową lewej komory <40% oraz wcześniej leczonych inhibitorami ACE i diuretykami pętlowymi, istnieje ryzyko hiperkaliemii, potencjalnie zakończonej zgonem, zwłaszcza w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących stosowania leków w tym skojarzeniu. Przed rozpoczęciem skojarzonego leczenia należy sprawdzić, czy nie występuje hiperkaliemia i zaburzenie czynności nerek.

Zaleca się oznaczanie stężenia potasu oraz kreatyniny we krwi raz w tygodniu w pierwszymmiesiącu leczenia, a następnie co miesiąc.

- Racekadotryl: wiadomo, że inhibitory ACE (np. peryndopryl) mogą powodować obrzęk naczynioruchowy. To ryzyko może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania racekadotrylu (lek stosowany w ostrej biegunce).

- Inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus): u pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory mTOR może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

- Leki przeciwnadciśnieniowe i rozszerzające naczynia krwionośne: jednoczesne stosowanie tych leków może nasilać działanie hipotensyjne peryndoprylu. Jednoczesne stosowanie z glicerolu triazotanem, innymi azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne może dodatkowo obniżać ciśnienie tętnicze.

- Allopurynol, leki cytostatyczne lub immunosupresyjne, kortykosteroidy stosowane ogólnie lub prokainamid: jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia leukopenii (patrz punkt 4.4).

- Leki znieczulające: inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych leków znieczulających (patrz punkt 4.4).

- Gliptyny (linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna): u pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE występuje zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego ze względu na powodowane przez gliptyny zmniejszenie aktywności dipeptydylopeptydazy IV (DPP- IV).

- Leki działające sympatykomimetycznie: leki działające sympatykomimetycznie mogą osłabiać

działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE.

11

- Sole złota: rzadko donoszono o reakcjach przypominających objawy jak po podaniu azotanów (nitritoid reactions; objawy to: zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie) u pacjentów leczonych preparatami złota w iniekcjach (aurotiojabłczan sodu) i otrzymujących jednocześnie inhibitor ACE, w tym peryndopryl.

Związane z indapamidem

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

- Leki powodujące torsade de pointes: w związku z ryzykiem hipokaliemii, indapamid należy stosować ostrożnie w przypadku łączenia go z produktami leczniczymi, które wywołują torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy I A (chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid); leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron, dofetylid, ibutylid, bretylium, sotalol); niektóre leki neuroleptyczne (chloropromazyna, cyjamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (droperydol, haloperydol), inne neuroleptyki (pimozyd); inne substancje, takie jak beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna podawana dożylnie, halofantryna, mizolastyna, moksyfloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winkamina podawana dożylnie, metadon, astemizol, terfenadyna. Należy zapobiegać małym stężeniom potasu i wyrównywać je, jeśli jest to konieczne: kontrolować odstęp QT.

- Leki zmniejszające stężenie potasu: amfoterycyna B (podawana dożylnie), glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy (stosowane ogólnie), tetrakozaktyd, leki przeczyszczające o działaniu drażniącym: zwiększone ryzyko małego stężenia potasu (działanie addytywne). Należy monitorować stężenie potasu i w razie potrzeby korygować jego stężenie, szczególnie podczas jednoczesnego leczenia glikozydami naparstnicy. Należy stosować leki przeczyszczające pozbawione działania drażniącego.

- Glikozydy naparstnicy: małe stężenie potasu nasila toksyczne działanie glikozydów naparstnicy. Należy monitorować stężenie potasu oraz zapis EKG i ponownie rozważyć sposób leczenia, jeżeli jest to konieczne.

- Allopurynol: jednoczesne leczenie indapamidem może zwiększyć częstość reakcji nadwrażliwości

na allopurynol.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

- Leki moczopędne oszczędzające potas (amiloryd, spironolakton, triamteren): chociaż przemyślane skojarzenie tych leków może być korzystne dla niektórych pacjentów, nie eliminuje ryzyka hipokaliemii lub hiperkaliemii (zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek lub cukrzycą). Należy kontrolować stężenie potasu w osoczu i EKG, a jeśli jest to konieczne, należy ponownie rozważyć sposób leczenia.

- Metformina: kwasica mleczanowa po metforminie, spowodowana czynnościową niewydolnością nerek związaną ze stosowaniem leków moczopędnych, a szczególnie diuretyków pętlowych. Nie należy stosować metforminy, kiedy stężenie kreatyniny w osoczu wynosi powyżej 15 mg/l (135 μmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 μmol/l) u kobiet.

- Środki kontrastujące zawierające jod: w przypadku odwodnienia spowodowanego lekami moczopędnymi, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie, kiedy zastosowano duże dawki środków kontrastujących zawierających jod. Przed zastosowaniem środka kontrastującego zawierającego jod należy odpowiednio nawodnić pacjenta.- Sole wapnia: ryzyko zwiększonego stężenia wapnia w wyniku zmniejszonego wydalania wapnia z moczem.

- Cyklosporyna, takrolimus: ryzyko wystąpienia zwiększonego stężenia kreatyniny, bez zmian stężenia cyklosporyny w surowicy, nawet przy braku niedoborów elektrolitów i wody. - Kortykosteroidy, tetrakozaktyd (podanie ogólne): osłabienie działania

przeciwnadciśnieniowego (zatrzymanie soli i wody spowodowane przez kortykosteroidy).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

12

Z powodu działań poszczególnych składników tego produktu złożonego na ciążę i laktację, produktTertensif Bi-Kombi nie jest zalecany podczas pierwszego trymestru ciąży. Tertensif Bi-Kombi jestprzeciwwskazany podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży.

Tertensif Bi-Kombi jest przeciwwskazany podczas laktacji. Należy zatem podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać stosowanie produktu Tertensif Bi-Kombi, biorąc pod uwagęznaczenie tej terapii dla matki.

Ciąża

Związane z peryndoprylem

Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt

4.4.). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestruciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Epidemiologiczne dowody dotyczące ryzyka teratogenności po ekspozycji na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednakże nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Pacjentki planujące ciążę powinny mieć zastosowaną alternatywną terapięhipotensyjną o ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas ciąży, chyba że kontynuowane leczenieinhibitorem ACE jest niezbędne. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwaćleczenie inhibitorami ACE i, jeżeli wskazane, wdrożyć leczenie alternatywne.

Ekspozycja płodu na inhibitor ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest znana jako czynnikuszkadzający płód (zaburzenia czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki)i toksyczny dla noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).

W przypadku narażenia na inhibitory ACE, począwszy od drugiego trymestru ciąży, zalecane jest przeprowadzanie badania ultrasonograficznego nerek i czaszki.

Niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie obserwować, czy niewystępuje u nich niedociśnienie (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Związane z indapamidem

Nie ma danych lub istnieją ograniczone dane (dotyczące mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowania indapamidu u kobiet w ciąży. Przedłużona ekspozycja na lek tiazydowy podczas trzeciego trymestru ciąży może zmniejszyć objętość osocza u matki, jak również przepływ maciczno-łożyskowy krwi, comoże powodować niedokrwienie łożyska i opóźnienie wzrostu.

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ dotyczący toksycznego działania na rozród (patrz punkt 5.3).

Zapobiegawczo zaleca się unikanie stosowania indapamidu podczas ciąży.

Karmienie piersią

Produkt Tertensif Bi-Kombi jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią.

Związane z peryndoprylem

Ponieważ brak informacji dotyczącej stosowania peryndoprylu podczas karmienia piersią, nie zalecasię peryndoprylu podczas karmienia piersią, zwłaszcza noworodka lub wcześniaka, a bardziejwskazane są alternatywne metody leczenia o lepszych profilach bezpieczeństwa.

Związane z indapamidem

Brak wystarczających danych dotyczących przenikania indapamidu lub metabolitów do mlekakobiecego. Może wystąpić nadwrażliwość na pochodne sulfonamidów i hipokaliemia. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt.

Indapamid jest podobny do tiazydowych leków moczopędnych, których stosowanie podczaskarmienia piersią powoduje zmniejszenie a nawet zahamowanie wydzielania mleka. Indapamid jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią.

13

Płodność

Związane z peryndoprylem i indapamidem

Badania toksycznego działania na rozrodczość nie wykazały wpływu na płodność samic i samcówszczurów (patrz punkt 5.3). Nie należy spodziewać się wpływu na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Związane z peryndoprylem, indapamidem i produktem Tertensif Bi-Kombi

Żadna z dwóch substancji czynnych, osobno lub łącznie w produkcie Tertensif Bi-Kombi, nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, lecz u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego, zwłaszcza na początkuleczenia lub po zastosowaniu dodatkowo innego leku przeciwnadciśnieniowego. W takiej sytuacjizdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona.

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Stosowanie peryndoprylu hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron, powodując zmniejszenieutraty potasu wywołanej indapamidem. Hipokaliemia (stężenie potasu < 3,4 mmol/l) wystąpiła u 6%pacjentów leczonych produktem Tertensif Bi-Kombi.

Najczęściej zgłaszane i obserwowane działania niepożądane to:

- po podaniu peryndoprylu: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy, parestezje, zaburzenie smaku, zaburzenia widzenia, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szum uszny,niedociśnienie tętnicze, kaszel, duszność, ból brzucha, zaparcie, niestrawność, biegunka, nudności,wymioty, świąd, wysypka, kurcze mięśni i astenia.

- po podaniu indapamidu: reakcje nadwrażliwości, głównie skórne, u osób z predyspozycją do reakcji alergicznych i astmatycznych oraz wysypek plamkowo- grudkowych.

b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu do obrotu były obserwowane następujące działania niepożądane, które zostały pogrupowane według następującej częstości występowania:

bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

układów i narządów

MedDRA

Działania niepożądane

Częstość występowania

Peryndopryl Indapamid

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Zapalenie błony śluzowej nosa Bardzo rzadko -

Eozynofilia Niezbyt często* -

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Agranulocytoza (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Niedokrwistość aplastyczna - Bardzo rzadko

Pancytopenia Bardzo rzadko -

14

Leukopenia Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Neutropenia (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko -

Niedokrwistość hemolityczna Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Małopłytkowość (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Zaburzenia układu

immunologicznego

Nadwrażliwość (reakcje, głównie skórne,

u pacjentów z predyspozycją do reakcji

alergicznych i astmatycznych)

- Często

Hipoglikemia (patrz punkty 4.4 i 4.5) Niezbyt często* -

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Hiperkaliemia, przemijająca po przerwaniu

leczenia (patrz punkt 4.4)

Hiponatremia (patrz punkt 4.4) Niezbyt często* Nieznana

Hiperkalcemia - Bardzo rzadko

Niezbyt często*

-

Utrata potasu z hipokaliemią, o szczególnie

ciężkim przebiegu u niektórych pacjentów

z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4)

- Nieznana

Zaburzenia

psychiczne

Zmiany nastroju Niezbyt często -

Zaburzenie snu Niezbyt często -

Splątanie Bardzo rzadko -

Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Często -

Ból głowy Często Rzadko

Parestezje Często Rzadko

Zaburzenie smaku Często -

Zaburzenia układu

nerwowego

Senność Niezbyt często* -

Omdlenie Niezbyt często* Nieznana

Udar, prawdopodobnie wtórny do znacznego

niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego

ryzyka (patrz punkt 4.4)

Bardzo rzadko -

Możliwe wystąpienie encefalopatii wątrobowej

w przypadku niewydolności wątroby (patrz

punkty 4.3 i 4.4)

- Nieznana

Zaburzenia widzenia Często Nieznana

Zaburzenia oka Krótkowzroczność (patrz punkt 4.4) - Nieznana

Zamazane widzenie - Nieznana

Zaburzenia ucha

i błędnika

Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Często Rzadko

Szum uszny Często -

Kołatanie serca Niezbyt często* -

Tachykardia Niezbyt często* -

Dławica piersiowa (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko -

Zaburzenia serca

Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia,

tachykardia komorowa i migotanie

przedsionków)

Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Zawał mięśnia sercowego, prawdopodobnie

wtórny do znacznego niedociśnienia u pacjentów

z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4)

Bardzo rzadko -

Częstoskurcz typu torsade de pointes

(potencjalnie zakończony zgonem), patrz punkty

4.4 i 4.5

- Nieznana

Zaburzenia Niedociśnienie tętnicze (i objawy związane Często Bardzo rzadko

15

naczyniowe z niedociśnieniem), patrz punkt 4.4

Zapalenie naczyń krwionośnych Niezbyt często* -

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej

i śródpiersia

Kaszel (patrz punkt 4.4) Często -

Duszność Często -

Skurcz oskrzeli Niezbyt często -

Eozynofilowe zapalenie płuc Bardzo rzadko -

Ból brzucha Często -

Zaparcie Często Rzadko

Biegunka Często -

Zaburzenia żołądka

i jelit

Niestrawność Często -

Nudności Często Rzadko

Wymioty Często Niezbyt często

Suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Rzadko

Zapalenie trzustki Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Zaburzenia wątroby

i dróg żółciowych

Zapalenie wątroby (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Nieznana

Zaburzenia czynności wątroby - Bardzo rzadko

Świąd Często -

Wysypka Często -

Wysypka plamkowo- grudkowa - Często

Pokrzywka (patrz punkt 4.4) Niezbyt często Bardzo rzadko

Obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4) Niezbyt często Bardzo rzadko

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Plamica - Niezbyt często

Nadmierne pocenie Niezbyt często -

Reakcja nadwrażliwości na światło Niezbyt często* NieznanaPemfigoid Niezbyt często* -Nasilenie łuszczycy Rzadko* -Rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko -Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka - Bardzo rzadkoZespół Stevensa-Johnsona - Bardzo rzadko Kurcze mięśni Często -

Zaburzenia

mięśniowo- Możliwe nasilenie istniejącego wcześniej ostrego

- Nieznana

szkieletowe i tkanki tocznia rumieniowatego uogólnionego łącznej

Ból stawów Niezbyt często* -

Ból mięśni Niezbyt często* -

Niewydolność nerek Niezbyt często -

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Ostra niewydolność nerek Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Zaburzenia układu

Zaburzenia erekcji Niezbyt często -

rozrodczego i piersi

Astenia Często - Ból w klatce piersiowej Niezbyt często* -

Zaburzenia ogólne

Złe samopoczucie Niezbyt często* -

i stany w miejscu

Obrzęk obwodowy Niezbyt często* -

podania

Gorączka Niezbyt często* -Zmęczenie - Rzadko

Badania Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Niezbyt często* -

16

diagnostyczne Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Niezbyt często* -

Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Rzadko -

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Rzadko Nieznana

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości

hematokrytu (patrz punkt 4.4)

Bardzo rzadko -

Zwiększenie stężenia glukozy we krwi - Nieznana

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi - Nieznana

Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie

(patrz punkty 4.4 i 4.5)

- Nieznana

Urazy, zatrucia

i powikłania po

zabiegach

Upadki Niezbyt często* -

* Częstość określona w badaniach klinicznych dla działań niepożądanych zgłoszonych w spontanicznych raportach.

Po zastosowaniu innych inhibitorów ACE zgłaszano przypadki zespołu niewłaściwego wydzielaniahormonu antydiuretycznego (SIADH). Zespół SIADH może być uznany jako bardzo rzadkie alemożliwe powikłanie związane z leczeniem inhibitorem ACE, w tym peryndoprylem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-ma

il: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Najbardziej prawdopodobnym działaniem niepożądanym po przedawkowaniu jest niedociśnienie tętnicze, niekiedy z towarzyszącymi nudnościami, wymiotami, skurczami mięśni, zawrotami głowy, sennością, stanem splątania, oligurią, która może prowadzić do anurii (z powodu hipowolemii). Mogą wystąpić zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej (małe stężenie sodu, małe stężeniepotasu).

Leczenie

Pierwsze czynności, jakie należy podjąć, to szybkie usunięcie zażytego produktu poprzez płukanieżołądka i (lub) podanie węgla aktywowanego, a następnie uzupełnianie niedoborów wodno-elektrolitowych, w warunkach specjalistycznej opieki medycznej, aż do powrotu do wartościprawidłowych.

W razie wystąpienia znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego należy ułożyć pacjenta w pozycji na plecach z głową umieszczoną niżej. Jeżeli to konieczne, należy podać we wlewie dożylnym izotoniczny roztwór chlorku sodu lub w inny sposób uzupełnić niedobory płynów.

Peryndoprylat, będący czynną formą peryndoprylu, może być usuwany przez dializę (patrz punkt 5.2).

17

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: peryndopryl i leki moczopędne; kod ATC: C09BA04.

Tertensif Bi-Kombi jest produktem złożonym, zawierającym peryndopryl z argininą - inhibitor konwertazy angiotensyny i indapamid - chlorosulfamoilowy lek moczopędny. Jego właściwościfarmakologiczne wywodzą się z odrębnych właściwości obu składników oraz właściwościwynikających z addytywnego, synergicznego działania w skojarzeniu.

Mechanizm działania

Związany z peryndoprylem

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitor ACE), któryprzekształca angiotensynę I w angiotensynę II, substancję kurczącą naczynia; dodatkowo enzymkonwertujący pobudza wydzielanie aldosteronu w korze nadnerczy oraz pobudza rozkład bradykininy,substancji rozszerzającej naczynia, do nieczynnych heptapeptydów.

Skutkiem powyższego jest:

- zmniejszenie wydzielania aldosteronu;

- zwiększenie aktywności reninowej osocza, ponieważ aldosteron przestaje wywoływać ujemne

sprzężenie zwrotne;

- zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, zwłaszcza w łożysku naczyniowym mięśni i w nerkach, bez towarzyszącego zatrzymania soli i wody lub odruchowej tachykardii, podczas długotrwałego leczenia.

Działanie hipotensyjne peryndoprylu występuje także u pacjentów z małym lub prawidłowymstężeniem reniny.

Peryndopryl działa za pośrednictwem swojego czynnego metabolitu, peryndoprylatu. Inne metabolitysą nieaktywne.

Peryndopryl zmniejsza pracę mięśnia sercowego poprzez:

- działanie rozszerzające naczynia żylne, prawdopodobnie na drodze modyfikacji metabolizmu prostaglandyn: zmniejszenie obciążenia wstępnego (preload);- zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego: zmniejszenie obciążenia następczego (afterload).

Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały: - zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory; - zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego;- zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego;- zwiększenie regionalnych przepływów przez mięśnie. Wyniki testu wysiłkowego uległy również poprawie.

Związany z indapamidem

Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, o właściwościach farmakologicznych zbliżonych do właściwości tiazydowych leków moczopędnych. Indapamid hamujewchłanianie zwrotne sodu w części korowej nerek. Powoduje to zwiększenie wydalania sodui chlorków w moczu, oraz, w mniejszym stopniu, wydalanie potasu i magnezu, zwiększając w tensposób wytwarzanie moczu i działając przeciwnadciśnieniowo.

Działanie farmakodynamiczne

Związane z produktem Tertensif Bi-Kombi

18

U pacjentów z nadciśnieniem, niezależnie od wieku, Tertensif Bi-Kombi wywołuje zależne od dawkidziałanie obniżające ciśnienie tętnicze zarówno skurczowe jak i rozkurczowe, w pozycji leżącej lubstojącej.

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, z aktywną kontrolą, badaniuPICXEL oceniano z użyciem echokardiografii działanie preparatu złożonego zawierającegoperyndopryl i indapamid na przerost lewej komory serca (ang. LVH) wobec monoterapii enalaprylem.

W badaniu PICXEL pacjenci z nadciśnieniem, z przerostem lewej komory serca (określonym jakowskaźnik masy lewej komory (ang. LVMI) > 120 g/m2 u mężczyzn i > 100 g/m2 u kobiet) byli randomizowani do grupy otrzymującej 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu lub 10 mg enalaprylu raz na dobę przez rok leczenia. Dawka była dostosowana według kontroli ciśnienia krwi, wynosiła do 8 mg peryndoprylu z tert- butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu raz na dobę. Tylko 34% osób pozostało leczonych dawką 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu (versus 20% osób leczonych 10 mg enalaprylu).

Pod koniec leczenia wartość LVMI zmniejszyła się znacznie bardziej w grupie otrzymującej peryndopryl i indapamid (-10,1 g/m2) niż w grupie otrzymującej enalapryl (-1,1 g/m2) w całejrandomizowanej populacji pacjentów. Między grupami różnica w zmianie wartości LVMI wynosiła –8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p< 0,0001).

Lepsze działanie na wartość LVMI osiągnięto w przypadku dawki 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) i 2,5 mg indapamidu.

Odnośnie ciśnienia krwi, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wynosiły –5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p< 0,0001) odpowiednio dla ciśnienia krwi skurczowego oraz -2,3 mmHg (95% CI (-3,6, -0,9), p = 0,0004) dla ciśnienia krwi rozkurczowego, na korzyść grupyotrzymującej peryndopryl i indapamid.

Związane z peryndoprylem

Peryndopryl jest skuteczny we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim. Obserwuje się zmniejszenie tętniczego ciśnienia skurczowegoi rozkurczowego, w pozycji leżącej i stojącej.

Działanie przeciwnadciśnieniowe po jednej dawce jest największe po 4-6 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny.

Po 24 godzinach znaczna część aktywności enzymu konwertującego, około 80%, jest nadal zablokowana.

U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego osiągana jest po jednymmiesiącu i utrzymuje się bez tachyfilaksji.

Zaprzestanie leczenia nie powoduje nadciśnienia „z odbicia”. Peryndopryl ma właściwości rozszerzające naczynia i przywraca elastyczność głównych pni tętniczych, koryguje histomorfometryczne zmiany w tętnicach oporowych i zmniejsza przerost lewej komory serca.

Jeśli istnieje potrzeba, dodanie tiazydowego leku moczopędnego prowadzi do addytywnego efektu synergicznego.

Połączenie inhibitora konwertazy angiotensyny z tiazydowym lekiem moczopędnym zmniejsza ryzykohipokaliemii związanej z samym lekiem moczopędnym.

Związane z indapamidem

Indapamid, w monoterapii, ma działanie hipotensyjne, które utrzymuje się przez 24 godziny. Działanie to występuje po dawkach, przy których właściwości moczopędne są bardzo małe. Działanie hipotensyjne jest proporcjonalne do poprawy podatności tętnic oraz zmniejszenia całkowitego i tętniczkowego obwodowego oporu naczyniowego.

Indapamid zmniejsza przerost lewej komory serca.

19

Gdy przekracza się dawkę tiazydowego leku moczopędnego i tiazydopodobnych leków moczopędnych, działanie hipotensyjne osiąga plateau, natomiast działania niepożądane nadal się zwiększają. Jeżeli leczenie jest nieskuteczne, nie należy zwiększać dawki.Ponadto wykazano, że w leczeniu krótko-, średnio- i długookresowym pacjentów z nadciśnieniemtętniczym indapamid:

- nie ma wpływu na gospodarkę lipidową: triglicerydy, LDL-cholesterol i HDL-cholesterol;- nie ma wpływu na gospodarkę węglowodanową, nawet u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym.

Dane badań klinicznych dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron

(RAAS)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmisartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskirenw odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania produktu Tertensif Bi-Kombi u dzieci nie są dostępne.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Związane z produktem Tertensif Bi-Kombi

Skojarzone podawanie peryndoprylu i indapamidu nie zmienia ich właściwości farmakokinetycznych w porównaniu do oddzielnego podawania.

Związane z peryndoprylem

Wchłanianie i biodostępność

Peryndopryl po podaniu doustnym wchłania się szybko a maksymalne stężenie osiąga w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania peryndoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę.

20

Spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie w peryndoprylat, a w związku z tym biodostępność;peryndopryl z argininą należy podawać doustnie, w pojedynczej dawce dobowej, rano, przedposiłkiem.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji niezwiązanego peryndoprylatu wynosi ok. 0,2 l/kg. Stopień wiązania peryndoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, lecz jest zależny od stężenia.

Metabolizm

Peryndopryl jest prolekiem. 27% podanego peryndoprylu dociera do krwiobiegu w postaci czynnegometabolitu peryndoprylatu. Oprócz czynnego peryndoprylatu, z peryndoprylu powstaje 5 metabolitów, wszystkie są nieczynne. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane w ciągu 3 – 4 godzin.

Eliminacja

Peryndoprylat jest wydalany w moczu a końcowy okres półtrwania jego niezwiązanej frakcji wynosi ok. 17 godzin, co prowadzi do stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni.

Liniowość/ nieliniowość

Wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wydalanie peryndoprylatu jest wolniejsze u pacjentów w podeszłym wieku, a także u pacjentówz niewydolnością serca lub nerek.

Zaburzenie czynności nerek

W przypadku niewydolności nerek konieczne jest dostosowanie dawki w zależności od stopnia niewydolności (klirens kreatyniny).

Dializoterapia

Klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min.

Marskość wątroby

Właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu są zmienione u pacjentów z marskością wątroby:klirens wątrobowy macierzystej cząsteczki jest zmniejszony o połowę. Jednak ilość powstającegoperyndoprylatu nie zmniejsza się, a tym samym modyfikacja dawkowania nie jest konieczna (patrzpunkty 4.2 i 4.4).

Związane z indapamidem

Wchłanianie

Indapamid jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego.Maksymalne stężenie w osoczu występuje w przybliżeniu po 1 godzinie od podania doustnegoproduktu.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza wynosi 79%.

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Podaniewielokrotne nie prowadzi do kumulacji. Eliminacja przebiega głównie z moczem (70% dawki) i kałem (22% dawki), w postaci nieczynnych metabolitów.

21

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenie czynności nerek

Właściwości farmakokinetyczne nie zmieniają się u pacjentów z niewydolnością nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Produkt złożony zawierający peryndopryl i indapamid ma nieznacznie większą toksyczność niż jegoskładniki. Objawy ze strony nerek nie wydają się być bardziej nasilone u szczurów. Jednakże produkt złożony powoduje żołądkowo-jelitowe objawy toksyczności u psów, a u szczurów objawy toksyczności dla matek bez działania teratogennego.

Mimo to, te działania niepożądane wykazano przy wielkościach dawek odpowiadających bardzo znacznemu marginesowi bezpieczeństwa w porównaniu ze stosowanymi dawkami terapeutycznymi.

Związane z peryndoprylem

W badaniach przewlekłej toksyczności po podaniu doustnym (szczury i małpy) organem docelowymsą nerki, których uszkodzenie jest przemijające.

Nie obserwowano mutagennego działania w badaniach in vitro lub in vivo.

Badania toksykologiczne dotyczące reprodukcji (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazałyobjawów embriotoksyczności lub teratogenności. Jednakże wykazano, że inhibitory enzymukonwertującego angiotensynę, jako klasa, wywołują działania niepożądane na późny rozwój płodu,powodują śmierć płodu i wady wrodzone u gryzoni i królików: obserwowano zmiany w nerkach orazzwiększenie śmiertelności około- i poporodowej. Płodność nie była zaburzona ani u samców, ani u samic szczurów. W długoterminowych badaniach u szczurów i myszy nie obserwowano działania rakotwórczego.

Związane z indapamidem

Największe dawki podane doustnie różnym gatunkom zwierząt (40 do 8 000 razy większe od dawkiterapeutycznej) wykazały nasilenie właściwości moczopędnych indapamidu. Główne objawy zatruciapodczas badań ostrej toksyczności indapamidu, podanego dożylnie lub dootrzewnowo, tzn.zwolnienie oddechu i rozszerzenie naczyń obwodowych, były związane z farmakologicznymdziałaniem indapamidu.

Badania toksycznego wpływu na rozród nie wykazały działania toksycznego względem zarodków anidziałania teratogennego, również nie stwierdzono zaburzeń płodności.

Wyniki testów dotyczące działania mutagennego i rakotwórczego indapamidu były negatywne.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń:

Laktoza jednowodna

Magnezu stearynian Maltodekstryna

Krzemionka koloidalna bezwodna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Otoczka: Glicerol Hypromeloza Makrogol 6000 Magnezu stearynian Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

22

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, szczelnie zamkniętym, w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pojemnik z PP z membraną z LDPE z otworem dozującym oraz z korkiem z LDPE zawierającymśrodek pochłaniający wilgoć; w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 500 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A.

ul. Annopol 6B 03-236 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 15656

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 czerwca 2009 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

23