CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tertensif Kombi, 5 mg + 1,25 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 3,395 mg peryndoprylu, co odpowiada 5 mg peryndoprylu z argininą oraz 1,25 mg indapamidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 71,33 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Biała, podłużna tabletka powlekana.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie nadciśnienia tętniczego samoistnego u dorosłych.

Stosowanie produktu Tertensif Kombi jest wskazane u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas stosowania peryndoprylu w monoterapii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Jedna tabletka powlekana produktu Tertensif Kombi raz na dobę, najlepiej rano, przed posiłkiem. Jeżeli jest to możliwe, zaleca się oddzielne dostosowanie dawki poszczególnych składników preparatu. Produkt Tertensif Kombi należy stosować, gdy ciśnienie tętnicze nie jest odpowiedniokontrolowane po zastosowaniu produktu Noliprel (jeżeli dotyczy).

Jeżeli jest to klinicznie właściwe, można rozważyć bezpośrednią zmianę z monoterapii na leczenie produktem Tertensif Kombi.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4)

Leczenie należy rozpocząć w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego oraz czynności nerek.

Zaburzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4)

W przypadkach ciężkiego zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min)

stosowanie produktu jest przeciwwskazane.

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 60 ml/min) zaleca się rozpoczynanie leczenia od odpowiedniej dawki jednej z substancji czynnych produktuzłożonego.

U pacjentów z klirensem kreatyniny większym lub równym 60 ml/min nie jest wymagana modyfikacja dawki.

Zazwyczaj stosowana kontrola leczenia dotyczy częstego badania stężenia kreatyniny i potasu.

Zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2)

W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby leczenie jest przeciwwskazane.U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, modyfikacja dawki nie jestwymagana.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności peryndoprylu z argininą orazindapamidu u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne.

Nie należy stosować produktu leczniczego Tertensif Kombi u dzieci oraz młodzieży.

Sposób podawania

Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

Związane z peryndoprylem:

- nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek inhibitor ACE; - obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego) związany z uprzednim leczeniem inhibitorami ACE(patrz punkt 4.4);

- wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy; - drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6);

- jednoczesne stosowanie preparatu Tertensif Kombi z produktami zawierającymi aliskirenu pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączaniakłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1); - jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.4 i 4.5);

- pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5);

- znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę (patrz punkt 4.4).

Związane z indapamidem:

- nadwrażliwość na substancję czynną lub inne sulfonamidy;- ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min);- encefalopatia wątrobowa;

- ciężkie zaburzenie czynności wątroby;

- hipokaliemia;

- ogólną zasadą jest niekojarzenie tego produktu z lekami nie–przeciwarytmicznymipowodującymi torsade de pointes (patrz punkt 4.5); - laktacja (patrz punkt 4.6).

Związane z produktem Tertensif Kombi:

- nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.

Z powodu braku właściwych danych dotyczących leczenia, produktu Tertensif Kombi nie należy

stosować:

- u pacjentów poddawanych dializoterapii;

- u pacjentów z nieleczoną, niewyrównaną niewydolnością serca.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia specjalne

Wspólne dla peryndoprylu i indapamidu

Lit

Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i połączenia peryndoprylu z indapamidem (patrz punkt 4.5).

Związane z peryndoprylem

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia,hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związkuz tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanieinhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Leki oszczędzające potas, preparaty potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu i leków oszczędzających potas, preparatów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas (patrz punkt 4.5).

Neutropenia/agranulocytoza/małopłytkowość/niedokrwistość

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE donoszono o wystąpieniu neutropenii lub agranulocytozy, małopłytkowości i niedokrwistości. U pacjentów z prawidłową czynnością nerekoraz bez innych czynników powodujących powikłania, neutropenia występuje rzadko. Peryndoprylnależy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z kolagenozą naczyń, u których stosuje sięleczenie lekiem immunosupresyjnym, leczenie allopurynolem lub prokainamidem, lub u którychwystępują połączone czynniki powodujące powikłania, zwłaszcza jeśli występowało wcześniejzaburzenie czynności nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się poważne zakażenia, którew kilku przypadkach nie odpowiadały na intensywną terapię antybiotykami. Jeśli peryndopryl jeststosowany u takich pacjentów, doradza się okresowe monitorowanie liczby krwinek białych, a pacjentów należy poinformować o zgłaszaniu jakichkolwiek objawów zakażenia (np. ból gardła, gorączka), patrz punkty 4.5 i 4.8.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Podczas leczenia inhibitorami ACE pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego oraz niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Leczenie lekami moczopędnymi może stanowićdodatkowy czynnik ryzyka. Zmniejszona czynność nerek może przebiegać z jedynie niewielkimizmianami stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy

Rzadko zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny, w tym peryndoprylem (patrz punkt 4.8). Może to wystąpić w jakimkolwiek okresie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać leczenie peryndoprylem oraz wdrożyć odpowiednie monitorowanie, aby zapewnić całkowite ustąpienie objawów przed wypisaniem pacjenta do domu. W przypadkach, gdy obrzęk obejmuje tylko twarz i wargi, skutki zazwyczaj ustępują bez leczenia, jednak można zastosować leki przeciwhistaminowe w celu złagodzenia objawów.

Obrzęk naczynioruchowy krtani może zakończyć się zgonem. Obrzęk języka, głośni lub krtani może powodować niedrożność dróg oddechowych. W takich przypadkach należy natychmiast podać podskórnie adrenalinę 1:1 000 (0,3 ml do 0,5 ml) i (lub) udrożnić drogi oddechowe.

U czarnoskórych pacjentów, otrzymujących inhibitory ACE, donoszono o większej częstości występowania obrzęku naczynioruchowego w porównaniu do pacjentów innych ras.

U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, niezwiązanym z leczeniem inhibitoremACE, może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas otrzymywaniainhibitora ACE (patrz punkt 4.3).

Rzadko donoszono o obrzęku naczynioruchowym jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE.U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami lub bez nudności albo z wymiotami);w niektórych przypadkach nie było wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego twarzya aktywność C1 esterazy była prawidłowa. Obrzęk naczynioruchowy był diagnozowany za pomocą następujących procedur: tomografii komputerowej brzucha, ultrasonografii lub podczas zabiegu chirurgicznego, a objawy ustąpiły po zaprzestaniu stosowania inhibitora ACE. Wystąpienie obrzęku naczynioruchowego jelit należy wziąć pod uwagę podczas diagnozowania różnicowego pacjentów, zgłaszających ból brzucha.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus)U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus,temsyrolimus) może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk drógoddechowych lub języka, z zaburzeniem lub bez zaburzenia oddychania), patrz punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan do 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Jeśli terapia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przerwana, nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem do 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP), np. racekadotrylu, i inhibitorów ACE może także zwiększyć ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.5). Zatem, przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami NEP (np. racekadotrylem), u pacjentów leczonych peryndoprylem konieczna jest staranna ocenakorzyści i ryzyka.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas leczenia odczulającego

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego jadem owadówbłonkoskrzydłych (pszczoły, osy) występowały pojedyncze przypadki przedłużających się reakcjirzekomoanafilaktycznych zagrażających życiu. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnościąu pacjentów z alergią podczas odczulania, i należy ich unikać u pacjentów poddawanychimmunoterapii jadem owadów. U pacjentów wymagających zarówno stosowania inhibitora ACEjak i leczenia odczulającego reakcji tych można jednak uniknąć poprzez czasowe odstawienie inhibitora ACE przynajmniej na 24 godziny przed leczeniem.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas aferezy LDL

Rzadko u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, podczas aferezy lipoprotein (LDL) o małejgęstości z użyciem siarczanu dekstranu, obserwowano zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. Reakcji tych unikano przez czasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą aferezą.

Pacjenci hemodializowani

U pacjentów dializowanych z użyciem membran high-flux (np. AN 69®) i leczonych jednocześnie inhibitorem ACE, donoszono o występowaniu reakcji rzekomoanafilaktycznych. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie innych typów membran do dializy lub innej klasy leków przeciwnadciśnieniowych.

Pierwotny aldosteronizm

Na ogół pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowedziałające przez hamowanie układu renina-angiotensyna. Z tego względu nie zaleca się stosowaniatego produktu.

Ciąża

Stosowania inhibitorów ACE nie należy rozpoczynać podczas ciąży. Jeśli terapia inhibitorem ACEnie jest uznana za istotną, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywnąterapię przeciwnadciśnieniową o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży.Kiedy ciąża zostanie rozpoznana, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać, i, jeśli właściwe, rozpocząć alternatywną terapię (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Związane z indapamidem

Encefalopatia wątrobowa

W przypadkach zaburzenia czynności wątroby tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne mogąpowodować wystąpienie encefalopatii wątrobowej. W razie wystąpienia objawów encefalopatiinależy natychmiast przerwać leczenie lekami moczopędnymi.

Nadwrażliwość na światło

Po zastosowaniu tiazydowych i tiazydopodobnych leków moczopędnych (patrz punkt 4.8)odnotowano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło. Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcjanadwrażliwości na światło, zaleca się przerwać terapię. Jeśli ponowne podanie leku moczopędnegojest uznane za konieczne, zaleca się ochronę powierzchni narażonych na działanie słońca lubsztucznych promieni UVA.

Zalecane środki ostrożności

Wspólne dla peryndoprylu i indapamidu

Niewydolność nerek

W przypadkach ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie jest przeciwwskazane.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez uprzedniego jawnego zaburzenia czynnościnerek, u których badania krwi oceniające czynność nerek wykazały czynnościową niewydolnośćnerek, należy przerwać leczenie i ewentualnie ponownie rozpocząć albo mniejszą dawką lub tylkojednym za składników.

U tych pacjentów, w ramach podstawowej kontroli medycznej, należy okresowo oceniać stężeniepotasu i kreatyniny, po 2 tygodniach leczenia a następnie co 2 miesiące, podczas całego leczenia.Niewydolność nerek była zgłaszana głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lubz chorobą zasadniczą nerek, włączając zwężenie tętnicy nerkowej.

W przypadku obustronnego zwężenia tętnicy nerkowej, lub jednej czynnej nerki, zazwyczaj niezaleca się stosowania preparatu.

Niedociśnienie tętnicze i niedobory wody oraz elektrolitów

Istnieje ryzyko nagłego niedociśnienia tętniczego w obecności występującego wcześniej niedoborusodu (zwłaszcza u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej). Dlatego należy regularnieprzeprowadzać badanie objawów klinicznych niedoborów wody i elektrolitów, które mogą siępojawić w przypadku współistniejących wymiotów lub biegunki.

U takich pacjentów należy regularnie oznaczać stężenie elektrolitów w osoczu.Znaczne niedociśnienie tętnicze może wymagać zastosowania dożylnego wlewu izotonicznego roztworu soli.

Przemijające niedociśnienie tętnicze nie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia. Poustabilizowaniu się dostatecznej objętości krwi i ciśnienia tętniczego, można ponownie rozpocząćleczenie mniejszą dawką lub tylko jednym ze składników.

Stężenie potasu

Połączenie peryndoprylu i indapamidu nie zapobiega wystąpieniu hipokaliemii, zwłaszczau pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Tak jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych stosowanych w skojarzeniu z lekiem moczopędnym, należy regularnie kontrolować stężenie potasu w osoczu.

Substancje pomocnicze

Produkt Tertensif Kombi nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą,dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłanianiaglukozy i galaktozy.

Związane z peryndoprylem

Kaszel

U pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny obserwowano suchy kaszel.Charakteryzuje się on tym, że jest uporczywy oraz ustępuje po przerwaniu leczenia. W raziewystąpienia tego objawu należy rozważyć etiologię jatrogenną. Jeżeli leczenie inhibitorami ACEjest nadal preferowane, należy rozważyć możliwość jego kontynuacji.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono skuteczności i tolerancji peryndoprylu w monoterapii i w skojarzeniu u dzieci i młodzieży.

Ryzyko niedociśnienia tętniczego i (lub) niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, niedoborów wody i elektrolitów itp.)

Wyraźna stymulacja układu renina-angiotensyna-aldosteron jest obserwowana podczas znacznej utraty soli i wody (ścisła dieta ubogosodowa lub długotrwałe leczenie lekami moczopędnymi), u pacjentów z początkowo niskim ciśnieniem tętniczym, u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej, zastoinową niewydolnością serca lub marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem.Hamowanie tego układu przez inhibitor konwertazy angiotensyny może zatem spowodować,zwłaszcza po pierwszej dawce i podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia, nagłe obniżenieciśnienia tętniczego i (lub) zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, wskazujące na czynnościowąniewydolność nerek. Niekiedy może mieć ona ostry początek, choć występuje rzadko i w różnychmomentach leczenia.

W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od mniejszej dawki i zwiększać ją stopniowo.

Pacjenci w podeszłym wieku

Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić czynność nerek i stężenie potasu. Dawkę początkowąnależy następnie dostosować w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego, zwłaszczaw przypadkach niedoborów wody i elektrolitów, celem uniknięcia nagłego niedociśnieniatętniczego.

Miażdżyca

Ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego występuje u wszystkich pacjentów, jednakszczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami krążenia mózgowego, rozpoczynając leczenie od małych dawek.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Leczeniem nadciśnienia naczyniowo-nerkowego jest rewaskularyzacja. Nie mniej jednak,stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny może być korzystne u pacjentów z nadciśnieniemnerkowo-naczyniowym oczekujących na operację korekcyjną lub gdy taka operacja nie jestmożliwa.

Jeżeli Tertensif Kombi został przepisany pacjentom z rozpoznanym lub podejrzewanym zwężeniem tętnicy nerkowej, leczenie należy rozpoczynać w szpitalu od małych dawek. Należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu, ponieważ u niektórych pacjentów rozwijała się czynnościowa niewydolność nerek, ustępująca po zaprzestaniu leczenia.

Niewydolność serca/ciężka niewydolność serca

U pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa IV) leczenie powinno zaczynać się pod ścisłą kontrolą lekarską od mniejszej dawki początkowej. Nie należy przerywać leczenia β-adrenolitykiemu pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i nadciśnieniem tętniczym: inhibitor ACE należy dołączyć do leku β-adrenolitycznego.

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą insulinozależną (u których istnieje tendencja do zwiększenia stężeniapotasu), leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza, od małej dawki początkowej. U pacjentów z cukrzycą leczonych wcześniej doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną należy dokładnie monitorować stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza podczas pierwszego miesiąca leczenia inhibitorem ACE (patrz punkt 4.5).

Różnice etniczne

Tak jak w przypadku innych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę peryndopryl jest widocznie mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niżu pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania w populacjipacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem małej aktywności reninowej osocza.

Zabiegi chirurgiczne/znieczulenie

Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą powodować niedociśnienie tętnicze w przypadkuznieczulenia, zwłaszcza, gdy środek znieczulający ma właściwości hipotensyjne. Jeśli możliwe,zaleca się przerwać leczenie długo działającymi inhibitorami konwertazy, takimi jak peryndopryl,na dzień przed planowanym zabiegiem chirurgicznym.

Zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej/kardiomiopatia przerostowa Inhibitory ACE należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem drogiodpływu z lewej komory.

Zaburzenia czynności wątroby

Rzadko, stosowanie inhibitorów ACE jest związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej, prowadzącego do rozwoju piorunującej martwicy wątroby i (czasami)śmierci. Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE,u których rozwinęła się żółtaczka cholestatyczna, lub u których obserwuje się zwiększenieaktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać leczenie inhibitorami ACE i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.8).

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów w trakcie stosowania inhibitorów ACE, w tym peryndoprylu, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Czynnikami ryzyka wystąpienia hiperkaliemii są: niewydolność nerek, pogorszenie czynności nerek, wiek (>70 lat), cukrzyca, współistniejące zaburzenia, zwłaszcza odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren, amiloryd), suplementów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas, jak również innych leków powodujących zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyny, kotrimoksazol - zawierający trimetoprim i sulfametoksazol, inne inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, kwas acetylosalicylowy ≥3 g/dobę, inhibitory COX-2 i nieselektywneniesteroidowe leki przeciwzapalne, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus; trimetoprim). Stosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników soli kuchennej zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, może prowadzić do znacznego zwiększenia w surowicy stężenia potasu. Hiperkaliemia może powodować poważne, czasami kończące się zgonem arytmie. Jeżeli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych preparatów uważa się za właściwe, zaleca się ostrożność i częstą kontrolę stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Związane z indapamidem

Równowaga wodno-elektrolitowa Stężenie sodu

Należy je badać przed rozpoczęciem leczenia a następnie w regularnych odstępach czasu.Zmniejszenie stężenia sodu może być początkowo bezobjawowe, dlatego niezbędna jest regularnakontrola. Oznaczenia stężenia sodu powinny być częstsze u pacjentów w podeszłym wieku

i pacjentów z marskością wątroby (patrz: punkt 4.8 i 4.9). Leczenie każdym lekiem moczopędnymmoże powodować hiponatremię, czasami z bardzo poważnymi następstwami. Hiponatremiai hipowolemia mogą powodować odwodnienie i niedociśnienie ortostatyczne. Jednoczesna utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnej kompensacyjnej zasadowicy metabolicznej: częstość występowania oraz nasilenie tego działania są niewielkie.

Stężenie potasu

Utrata potasu z hipokaliemią stanowi poważne ryzyko związane z tiazydowymi lekamimoczopędnymi oraz lekami moczopędnymi podobnymi do tiazydowych. Należy zapobiegać ryzykuwystąpienia zmniejszonych stężeń potasu (<3,4 mmol/l) w niektórych grupach ryzyka, takich jak pacjenci w podeszłym wieku i (lub) niedożywieni, niezależnie od tego, czy przyjmują, czy też nie, wiele leków, pacjenci z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem, pacjenci z chorobą naczyń wieńcowych i pacjenci z niewydolnością serca.

W takich przypadkach hipokaliemia zwiększa toksyczność glikozydów nasercowych oraz ryzykowystąpienia zaburzeń rytmu serca.

Pacjenci, u których występuje wydłużony odstęp QT w zapisie EKG, bez względu na pochodzeniejatrogenne czy też wrodzone, znajdują się również w grupie ryzyka.

Hipokaliemia, podobnie jak bradykardia, może predysponować do wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca, szczególnie torsade de pointes, które mogą prowadzić do zgonu.

We wszystkich tych przypadkach konieczne jest częstsze oznaczanie stężenia potasu w surowicy.Pierwsze oznaczenie stężenia potasu należy wykonać w pierwszym tygodniu po rozpoczęciuleczenia. W razie wykrycia zmniejszonego stężenia potasu należy wyrównać niedobór.

Stężenie wapnia

Tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, powodując nieznaczne i przemijające zwiększenie stężenia wapnia w osoczu. Znaczne zwiększenie stężenia wapnia może być związane z nierozpoznaną nadczynnością przytarczyc.

W takich przypadkach leczenie należy przerwać przed badaniem czynności przytarczyc.

Stężenie glukozy we krwi

Kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest istotne u pacjentów z cukrzycą, zwłaszczaw przypadku małego stężenia potasu.

Kwas moczowy

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego istnieje zwiększone ryzyko występowania napadów dny moczanowej.

Czynność nerek a leki moczopędne

Tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne są w pełni skuteczne tylko, gdy czynność nerek jest prawidłowa lub zaburzona jedynie w niewielkim stopniu (stężenie kreatyniny mniejsze lub zbliżone do 25 mg/l, tj. 220 µmol/l u dorosłych).

W przypadku osób w podeszłym wieku stężenia kreatyniny należy skorygować uwzględniając wiek, masę ciała i płeć pacjenta, według wzoru Cockrofta:

Clkr = (140 - wiek) x masa ciała/0,814 x stężenie kreatyniny w osoczu

przy czym:

- wiek wyrażony w latach

- masa ciała w kg

- stężenie kreatyniny w osoczu w μmol/l

Wzór ten odnosi się do mężczyzn w podeszłym wieku; dla kobiet należy go dostosować mnożącotrzymaną wartość przez 0,85.

Hipowolemia związana z utratą sodu i wody spowodowaną przez lek moczopędny na początkuleczenia, powoduje zmniejszenia przesączania kłębuszkowego. Może to prowadzić do zwiększenia

stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Ta przemijająca czynnościowa niewydolność nerek nie mażadnych konsekwencji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, natomiast może nasilićistniejącą już niewydolność nerek.

Sportowcy

Sportowcy powinni zwrócić uwagę, że ten produkt zawiera substancję czynną, która możepowodować fałszywie dodatni wynik testu antydopingowego.

Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra zamkniętego kąta

Sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkrazji powodującąprzemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Nieleczona ostra jaskrazamkniętego kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Początkowe leczenie polega na jaknajszybszym przerwaniu podawania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostajeniekontrolowane, należy rozważyć niezwłoczne leczenie innym lekiem lub leczenie chirurgiczne.Czynniki ryzyka powstawania ostrej jaskry zamkniętego kąta mogą obejmować alergię nasulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wspólne dla peryndoprylu i indapamidu

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Lit: podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i litu zgłaszano przemijające zwiększenie

stężenia w surowicy oraz toksyczności litu.

Nie zaleca się stosowania produktu złożonego zawierającego peryndoprylu i indapamidw skojarzeniu z litem, ale jeśli jest to konieczne, należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

- Baklofen: nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego. W razie konieczności należy kontrolować ciśnienie tętnicze oraz dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego. - Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, w tym kwas acetylosalicylowy ≥3 g/dobę): kiedy inhibitory ACE są podawane jednocześnie z niesteroidowymi lekami

przeciwzapalnymi (np. kwas acetylosalicylowy w zakresie dawek działających przeciwzapalnie, inhibitory COX-2 i nieselektywne niesteroidowe leki przeciwzapalne),może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanieinhibitorów ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynnościnerek, w tym do możliwej ostrej niewydolności nerek i zwiększenia stężenia potasuw surowicy, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą wcześniej osłabioną czynnością nerek. Skojarzone leczenie należy stosować z ostrożnością, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni oraz należy rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnej terapii, a następnie okresowo.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Leki przeciwdepresyjne podobne do imipraminy (trójpierścieniowe), leki neuroleptyczne:nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze i wzrost ryzyka niedociśnienia ortostatycznego(działanie addytywne).

Związane z peryndoprylem

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Leki powodujące hiperkaliemię

Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość występowania hiperkaliemii: aliskiren, sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, heparyny, leki immunosupresyjne, takie jakcyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim. Skojarzenie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Aliskiren: u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych.

Pozaustrojowe metody leczenia: pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu - ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcjirzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyćużycie błon dializacyjnych innego typu lub zastosować lek przeciwnadciśnieniowy z innej grupy.

Produkt złożony zawierający sakubitryl i walsartan: jednoczesne stosowanie peryndopryluz produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane, ponieważjednoczesne hamowanie neprylizyny (NEP) i ACE może zwiększyć ryzyko obrzękunaczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającymsakubitryl i walsartan do 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Nie wolnorozpoczynać leczenia peryndoprylem do 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonegozawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie niezalecane

- Aliskiren: u innych osób niż pacjenci z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.4).

- Jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II: w literaturze przedmiotowej opisywano, że u pacjentów z jawną chorobą miażdżycową, niewydolnością serca lub z cukrzycą z powikłaniami narządowymi, jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II wiąże się z większą częstością występowania niedociśnienia tętniczego, omdlenia, hiperkaliemii i pogorszenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu ze stosowaniem pojedynczego środka działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (na przykład, przez skojarzenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona do indywidualnie określonych przypadków ze ścisłą obserwacją czynności nerek, stężeń potasu i ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4).

- Estramustyna: istnieje ryzyko zwiększonej częstości wystąpienia działań niepożądanych,

takich jak obrzęk naczynioruchowy.

- Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol): u pacjentów przyjmujących jednocześnie kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) może wystąpić zwiększone ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.4).

- Leki moczopędne oszczędzające potas (np. triamteren, amiloryd), sole potasu: Hiperkaliemia (potencjalnie zakończona zgonem), zwłaszcza w połączeniu z zaburzeniem czynności nerek (addytywne działanie hiperkaliemiczne). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu z wymienionymi powyżej produktami (patrz punkt 4.4). Jeśli mimo to jednoczesne stosowanie tych produktów jest wskazane, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Stosowanie spironolaktonu w niewydolności serca – patrz „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności”.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

- Leki przeciwcukrzycowe (insulina, doustne leki hipoglikemizujące): Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Jest to najbardziej prawdopodobne podczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego i u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.

- Leki moczopędne nieoszczędzające potasu: u pacjentów otrzymujących leki moczopędne, zwłaszcza pacjentów z hipowolemią i (lub) niedoborem soli, może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorami ACE.

Prawdopodobieństwo działania hipotensyjnego można zmniejszyć przez przerwanie leczenialekami moczopędnymi, zwiększenie objętości płynów lub podaży soli przed rozpoczęciemleczenia małymi, stopniowo zwiększanymi dawkami peryndoprylu.

W nadciśnieniu tętniczym, jeśli wcześniejsze podawanie leków moczopędnych spowodowałozaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, należy albo przerwać stosowanie lekumoczopędnego przed rozpoczęciem podawania inhibitora ACE, a następnie można ponowniezastosować lek moczopędny nieoszczędzający potasu, albo leczenie inhibitorem ACE należyrozpocząć od małej, stopniowo zwiększanej dawki.

W zastoinowej niewydolności serca leczonej lekami moczopędnymi, stosowanie inhibitoraACE należy rozpocząć od bardzo małej dawki, jeśli to możliwe, po zmniejszeniu dawki lekumoczopędnego nieoszczędzającego potasu.

We wszystkich przypadkach, podczas pierwszych tygodni leczenia inhibitorem ACE, należymonitorować czynność nerek (stężenia kreatyniny).

- Leki moczopędne oszczędzające potas (eplerenon, spironolakton): eplerenon lub spironolakton w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z małymi dawkami inhibitorów ACE: w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca klasy II do IV (wg NYHA), z frakcją wyrzutową lewej komory <40% oraz wcześniej leczonych inhibitorami ACE i diuretykami pętlowymi, istnieje ryzyko hiperkaliemii, potencjalnie zakończonej zgonem, zwłaszcza w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących stosowania leków w tym skojarzeniu. Przed rozpoczęciem skojarzonego leczenia należy sprawdzić, czy nie występuje hiperkaliemia i zaburzenie czynności nerek.

Zaleca się oznaczanie stężenia potasu oraz kreatyniny we krwi raz w tygodniu w pierwszymmiesiącu leczenia, a następnie co miesiąc.

- Racekadotryl: wiadomo, że inhibitory ACE (np. peryndopryl) mogą powodować obrzęk naczynioruchowy. To ryzyko może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania racekadotrylu (lek stosowany w ostrej biegunce).

- Inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus): u pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory mTOR może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

- Leki przeciwnadciśnieniowe i rozszerzające naczynia krwionośne: jednoczesne stosowanie tych leków może nasilać działanie hipotensyjne peryndoprylu. Jednoczesne stosowanie z glicerolu triazotanem, innymi azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne może dodatkowo obniżać ciśnienie tętnicze.

- Allopurynol, leki cytostatyczne lub immunosupresyjne, kortykosteroidy stosowane ogólnie lub prokainamid: jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia leukopenii (patrz punkt 4.4).

- Leki znieczulające: inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych leków znieczulających (patrz punkt 4.4).

- Gliptyny (linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna): u pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE występuje zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego ze względu na powodowane przez gliptyny zmniejszenie aktywności dipeptydylopeptydazy IV (DPP-IV).

- Leki działające sympatykomimetycznie: leki działające sympatykomimetycznie mogą osłabiać

działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE.

- Sole złota: rzadko donoszono o reakcjach przypominających objawy jak po podaniu azotanów (nitritoid reactions; objawy to: zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie)

u pacjentów leczonych preparatami złota w iniekcjach (aurotiojabłczan sodu) i otrzymujących jednocześnie inhibitor ACE, w tym peryndopryl.

Związane z indapamidem

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

- Leki powodujące torsade de pointes: w związku z ryzykiem hipokaliemii, indapamid należy stosować ostrożnie w przypadku łączenia go z produktami leczniczymi, które wywołują torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid); leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron, dofetylid, ibutylid, bretylium, sotalol); niektóre leki neuroleptyczne (chloropromazyna, cyjamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (droperydol, haloperydol), inne neuroleptyki (pimozyd); inne substancje takie jak beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna podawana dożylnie, halofantryna, mizolastyna, moksyfloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winkamina podawana dożylnie, metadon, astemizol, terfenadyna. Należy zapobiegać małym stężeniom potasu i wyrównywać je, jeśli jest to konieczne: kontrolować odstęp QT.

- Leki zmniejszające stężenie potasu: amfoterycyna B (podawana dożylnie), glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy (stosowane ogólnie), tetrakozaktyd, leki przeczyszczające o działaniu drażniącym: zwiększone ryzyko małego stężenia potasu (działanie addytywne). Należy monitorować stężenie potasu i w razie potrzeby korygować jego stężenie, szczególnie podczas jednoczesnego leczenia glikozydami naparstnicy. Należy stosować leki przeczyszczające pozbawione działania drażniącego.

- Glikozydy naparstnicy: małe stężenie potasu nasila toksyczne działanie glikozydów naparstnicy. Należy monitorować stężenie potasu oraz zapis EKG i ponownie rozważyć sposób leczenia, jeżeli jest to konieczne.

- Allopurynol: jednoczesne leczenie indapamidem może zwiększyć częstość reakcji

nadwrażliwości na allopurynol.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

- Leki moczopędne oszczędzające potas (amiloryd, spironolakton, triamteren): chociaż przemyślane skojarzenie tych leków może być korzystne dla niektórych pacjentów, nie eliminuje ryzyka hipokaliemii lub hiperkaliemii (zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek lub cukrzycą). Należy kontrolować stężenie potasu w osoczu i EKG, a jeśli jest to konieczne, należy ponownie rozważyć sposób leczenia.

- Metformina: kwasica mleczanowa po metforminie, spowodowana czynnościową niewydolnością nerek związaną ze stosowaniem leków moczopędnych, a szczególnie diuretyków pętlowych. Nie należy stosować metforminy, kiedy stężenie kreatyniny w osoczu przekracza 15 mg/l (135 μmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 μmol/l) u kobiet.

- Środki kontrastujące zawierające jod: w przypadku odwodnienia spowodowanego lekami moczopędnymi, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie, kiedy zastosowano duże dawki środków kontrastujących zawierających jod. Przed zastosowaniem środka kontrastującego zawierającego jod należy odpowiednio nawodnić pacjenta.

- Sole wapnia: ryzyko hiperkalcemii w wyniku zmniejszonego wydalania wapnia z moczem.- Cyklosporyna, takrolimus: ryzyko wystąpienia zwiększonego stężenia kreatyniny, bez zmian stężenia cyklosporyny w surowicy, nawet przy braku niedoborów wody i elektrolitów. - Kortykosteroidy, tetrakozaktyd (podanie ogólne): osłabienie działania

przeciwnadciśnieniowego (zatrzymanie soli i wody spowodowane przez kortykosteroidy).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zważywszy na działania poszczególnych składników tego produktu złożonego na ciążę i laktację, produkt Tertensif Kombi nie jest zalecany podczas pierwszego trymestru ciąży. Tertensif Kombijest przeciwwskazany podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży.

Tertensif Kombi jest przeciwwskazany podczas laktacji. Z tego względu należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać stosowanie produktu Tertensif Kombi, biorąc pod uwagęznaczenie terapii dla matki.

Ciąża

Związane z peryndoprylem

Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt

4.4). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciegotrymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Epidemiologiczne dowody dotyczące ryzyka teratogenności po ekspozycji na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednakże nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Pacjentki planujące ciążę powinny mieć zastosowaną alternatywną terapię hipotensyjną o ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas ciąży, chyba że kontynuowane leczenie inhibitorem ACE jest niezbędne. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeżeli wskazane, wdrożyć leczenie alternatywne.Ekspozycja płodu na inhibitory ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest znana jako czynnikuszkadzający płód (zaburzenia czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki)i toksyczny dla noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia)(patrz punkt 5.3).

W przypadku narażenia na inhibitory ACE, począwszy od drugiego trymestru ciąży, zalecane jest przeprowadzanie badania ultrasonograficznego nerek i czaszki.

Niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie obserwować, czy niewystępuje u nich niedociśnienie (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Związane z indapamidem

Nie ma danych lub istnieją ograniczone dane (dotyczące mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowania indapamidu u kobiet w ciąży. Przedłużona ekspozycja na lek tiazydowy podczas trzeciego trymestru ciąży może zmniejszyć objętość osocza u matki, jak również przepływ maciczno-łożyskowy krwi,co może powodować niedokrwienie łożyska i opóźnienie wzrostu.

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ dotyczący toksycznego działania na rozród (patrz punkt 5.3).

Zapobiegawczo zaleca się unikanie stosowania indapamidu podczas ciąży.

Karmienie piersią

Tertensif Kombi jest przeciwwskazany podczas laktacji.

Związane z peryndoprylem

Ponieważ brak informacji dotyczącej stosowania peryndoprylu podczas karmienia piersią, nie zalecasię peryndoprylu podczas karmienia piersią, zwłaszcza noworodka lub wcześniaka, a bardziejwskazane są alternatywne metody leczenia o lepszych profilach bezpieczeństwa.

Związane z indapamidem

Brak wystarczających danych dotyczących przenikania indapamidu lub metabolitów do mleka kobiecego. Może wystąpić nadwrażliwość na pochodne sulfonamidów i hipokaliemia. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt.

Indapamid jest podobny do tiazydowych leków moczopędnych, których stosowanie podczaskarmienia piersią powoduje zmniejszenie a nawet zahamowanie wydzielania mleka.Indapamid jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią.

Płodność

Związane z peryndoprylem i indapamidem

Badania toksycznego działania na rozrodczość nie wykazały wpływu na płodność samic i samcówszczurów (patrz punkt 5.3). Nie należy spodziewać się wpływu na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Związane z peryndoprylem, indapamidem i produktem Tertensif Kombi

Żadna z dwóch substancji czynnych, osobno lub łącznie w produkcie Tertensif Kombi nie wpływana zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, lecz u niektórych pacjentów mogąwystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego, zwłaszcza na początkuleczenia lub po zastosowaniu dodatkowo innego leku przeciwnadciśnieniowego. W takiej sytuacjizdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona.

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Stosowanie peryndoprylu hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron, powodując zmniejszenieutraty potasu wywołanej indapamidem. Hipokaliemia (stężenie potasu < 3,4 mmol/l) wystąpiłau 4% pacjentów leczonych produktem Tertensif Kombi.

Najczęściej zgłaszane i obserwowane działania niepożądane to:

- po podaniu peryndoprylu: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy, parestezje,zaburzenie smaku, zaburzenia widzenia, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szum uszny,niedociśnienie tętnicze, kaszel, duszność, ból brzucha, zaparcie, niestrawność, biegunka, nudności,wymioty, świąd, wysypka, kurcze mięśni i astenia.

- po podaniu indapamidu: reakcje nadwrażliwości, głównie skórne, u osób z predyspozycją do reakcji alergicznych i astmatycznych oraz wysypek plamkowo-grudkowych.

b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu do obrotu były obserwowane następujące działania niepożądane, które pogrupowano według następującej częstościwystępowania:

bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko(≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

układów i narządów

MedDRA

Działania niepożądane

Częstość występowania

Peryndopryl Indapamid

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Zapalenie błony śluzowej nosa Bardzo rzadko -

Eozynofilia Niezbyt często* -

Agranulocytoza (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Niedokrwistość aplastyczna - Bardzo rzadko

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Pancytopenia Bardzo rzadko -

Leukopenia Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Neutropenia (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko -

Niedokrwistość hemolityczna Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Małopłytkowość (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Zaburzenia układu

immunologicznego

Nadwrażliwość (reakcje, głównie skórne,

u pacjentów z predyspozycją do reakcji

alergicznych i astmatycznych)

- Często

Hipoglikemia (patrz punkty 4.4 i 4.5) Niezbyt często* -

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Hiperkaliemia, przemijająca po przerwaniu

leczenia (patrz punkt 4.4)

Hiponatremia (patrz punkt 4.4) Niezbyt często* Nieznana

Hiperkalcemia - Bardzo rzadko

Niezbyt często*

Utrata potasu z hipokaliemią, o szczególnie

ciężkim przebiegu u niektórych pacjentów

z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4)

- Nieznana

Zaburzenia

psychiczne

Zmiany nastroju Niezbyt często -

Zaburzenie snu Niezbyt często -

Splątanie Bardzo rzadko -

Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Często -

Ból głowy Często Rzadko

Parestezje Często Rzadko

Zaburzenie smaku Często -

Zaburzenia układu

nerwowego

Senność Niezbyt często* -

Omdlenie Niezbyt często* Nieznana

Udar, prawdopodobnie wtórny do znacznego

niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego

ryzyka (patrz punkt 4.4)

Bardzo rzadko -

Możliwe wystąpienie encefalopatii wątrobowej

w przypadku niewydolności wątroby (patrz

punkty 4.3 i 4.4)

- Nieznana

Zaburzenia widzenia Często Nieznana

Zaburzenia oka Krótkowzroczność (patrz punkt 4.4) - Nieznana

Zamazane widzenie - Nieznana

Zaburzenia ucha

i błędnika

Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Często Rzadko

Szum uszny Często -

Kołatanie serca Niezbyt często* -

Tachykardia Niezbyt często* -

Dławica piersiowa (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko -

Zaburzenia serca

Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia,

tachykardia komorowa i migotanie

przedsionków)

Zawał mięśnia sercowego, prawdopodobnie

wtórny do znacznego niedociśnienia

u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz

punkt 4.4)

Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Bardzo rzadko -

Częstoskurcz typu torsade de pointes

(potencjalnie zakończony zgonem), patrz

punkty 4.4 i 4.5

- Nieznana

Zaburzenia

naczyniowe

Niedociśnienie tętnicze (i objawy związane

z niedociśnieniem), patrz punkt 4.4 Często Bardzo rzadko

Zapalenie naczyń krwionośnych Niezbyt często* -

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

Kaszel (patrz punkt 4.4) Często -

Duszność Często -

piersiowej

i śródpiersia

Skurcz oskrzeli Niezbyt często -

Eozynofilowe zapalenie płuc Bardzo rzadko -

Ból brzucha Często -

Zaparcie Często Rzadko

Biegunka Często -

Zaburzenia żołądka

i jelit

Niestrawność Często -

Nudności Często Rzadko

Wymioty Często Niezbyt często

Suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Rzadko

Zapalenie trzustki Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Zaburzenia wątroby

i dróg żółciowych

Zapalenie wątroby (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko Nieznana

Zaburzenia czynności wątroby - Bardzo rzadko

Świąd Często -

Wysypka Często -

Wysypka plamkowo- grudkowa - Często

Pokrzywka (patrz punkt 4.4) Niezbyt często Bardzo rzadko

Obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4) Niezbyt często Bardzo rzadko

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Plamica - Niezbyt często

Nadmierne pocenie Niezbyt często -

Reakcja nadwrażliwości na światło Niezbyt często* Nieznana

Pemfigoid Niezbyt często* -

Nasilenie łuszczycy Rzadko* -

Rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko -

Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka - Bardzo rzadko

Zespół Stevensa-Johnsona - Bardzo rzadko

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Kurcze mięśni Często -

Możliwe nasilenie istniejącego wcześniej

ostrego tocznia rumieniowatego uogólnionego

- Nieznana

Ból stawów Niezbyt często* -

Ból mięśni Niezbyt często* -

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

Niewydolność nerek Niezbyt często -

Ostra niewydolność nerek Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Zaburzenia erekcji Niezbyt często -

Astenia Często -

Ból w klatce piersiowej Niezbyt często* -

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Złe samopoczucie Niezbyt często* -

Obrzęk obwodowy Niezbyt często* -

Gorączka Niezbyt często* -

Zmęczenie - Rzadko

Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Niezbyt często* -

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Niezbyt często* -

Badania

diagnostyczne

Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Rzadko -

Zwiększenie aktywności enzymów

wątrobowych Rzadko Nieznana

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości Bardzo rzadko -

hematokrytu (patrz punkt 4.4)

Zwiększenie stężenia glukozy we krwi - Nieznana

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we

krwi - Nieznana

Wydłużenie odstępu QT

w elektrokardiogramie (patrz punkty 4.4 i 4.5) - Nieznana

Urazy, zatrucia

i powikłania po

zabiegach

Upadki Niezbyt często* -

* Częstość określona w badaniach klinicznych dla działań niepożądanych zgłoszonych w spontanicznych raportach.

Po zastosowaniu innych inhibitorów ACE zgłaszano przypadki zespołu niewłaściwego wydzielaniahormonu antydiuretycznego (SIADH). Zespół SIADH może być uznany jako bardzo rzadkie alemożliwe powikłanie związane z leczeniem inhibitorem ACE, w tym peryndoprylem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-ma

il: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Najbardziej prawdopodobnym objawem po przedawkowaniu jest niedociśnienie tętnicze, niekiedyz towarzyszącymi nudnościami, wymiotami, bolesnymi skurczami mięśni, zawrotami głowy,sennością, stanem splątania lub oligurią, która może prowadzić do anurii (z powodu hipowolemii). Mogą wystąpić zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej (małe stężenie sodu, małe stężenie potasu).

Leczenie

Pierwsze czynności, jakie należy podjąć, to szybkie usunięcie zażytego preparatu poprzez płukanieżołądka i (lub) podanie węgla aktywowanego, a następnie uzupełnianie niedoborów wodno-elektrolitowych, w warunkach specjalistycznej opieki medycznej, aż do powrotu do wartościprawidłowych. W razie wystąpienia znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego należy ułożyćpacjenta w pozycji na plecach z głową umieszczoną niżej. Jeżeli konieczne, należy podać dożylnieizotoniczny roztwór chlorku sodu lub w inny sposób uzupełnić niedobory płynów. Peryndoprylat,będący czynnym metabolitem peryndoprylu, może być usuwany przez dializę (patrz: punkt 5.2).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: peryndopryl i leki moczopędne; kod ATC: C09BA04.

Tertensif Kombi jest produktem złożonym, zawierającym peryndopryl z argininą - inhibitor konwertazy angiotensyny i indapamid - chlorosulfamoilowy lek moczopędny. Jego właściwościfarmakologiczne wywodzą się z odrębnych właściwości obu składników oraz właściwościwynikających z addytywnego, synergicznego działania w skojarzeniu.

Mechanizm działania

Związany z produktem Tertensif Kombi

Produkt Tertensif Kombi wykorzystuje addytywny synergizm działania przeciwnadciśnieniowego obu składników.

Związany z peryndoprylem

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitor ACE). Enzym tenprzekształca angiotensynę I w angiotensynę II, substancję kurczącą naczynia; dodatkowo enzymkonwertujący pobudza wydzielanie aldosteronu w korze nadnerczy oraz pobudza rozkładbradykininy, substancji rozszerzającej naczynia, do nieczynnych heptapeptydów.Skutkiem powyższego jest:

- zmniejszenie wydzielania aldosteronu;

- zwiększenie aktywności reninowej osocza, ponieważ aldosteron przestaje wywoływać

ujemne sprzężenie zwrotne;

- zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, zwłaszcza w łożysku naczyniowym mięśni i w nerkach, bez towarzyszącego zatrzymania sodu i wody oraz odruchowej tachykardii (w długotrwałym leczeniu).

Działanie hipotensyjne peryndoprylu występuje także u pacjentów z małym lub prawidłowym stężeniem reniny.

Peryndopryl działa za pośrednictwem swojego czynnego metabolitu, peryndoprylatu. Innemetabolity są nieaktywne.

Peryndopryl zmniejsza pracę mięśnia sercowego poprzez:

- działanie rozszerzające naczynia żylne, prawdopodobnie na drodze modyfikacji metabolizmu prostaglandyn: zmniejsza obciążenie wstępne (preload);

- zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego: zmniejsza obciążenie następcze (afterload).

Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały: - zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory;- zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego;

- zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego; - zwiększenie całkowitych regionalnych przepływów przez mięśnie.Wyniki testu wysiłkowego uległy również poprawie.

Związany z indapamidem

Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, o właściwościachfarmakologicznych zbliżonych do tiazydowych leków moczopędnych. Indapamid hamujewchłanianie zwrotne sodu w części korowej nerek. Powoduje to zwiększenie wydalania sodui chlorków w moczu, oraz w mniejszym stopniu wydalanie potasu i magnezu, zwiększając w tensposób wytwarzanie moczu i działając przeciwnadciśnieniowo.

Działanie farmakodynamiczne

Związane z produktem Tertensif Kombi

U pacjentów z nadciśnieniem, niezależnie od wieku, Tertensif Kombi wywołuje zależne od dawki działanie obniżające ciśnienie tętnicze zarówno skurczowe jak i rozkurczowe, w pozycji leżącej lub stojącej. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze utrzymuje się 24 godziny. Obniżenie ciśnienia

tętniczego uzyskiwane jest po okresie krótszym niż miesiąc, bez zjawiska tachyfilaksji. Zakończenie leczenia nie powoduje efektu „z odbicia”.

Podczas badań klinicznych obserwowano, że jednoczesne podawanie peryndoprylu i indapamidu powodowało obniżenie ciśnienia tętniczego typu synergicznego w porównaniu z każdym składnikiem podanym osobno.

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, z aktywną kontrolą, badaniuPICXEL oceniano z użyciem echokardiografii działanie preparatu złożonego zawierającegoperyndopryl i indapamid na przerost lewej komory serca (ang. LVH) wobec monoterapiienalaprylem.

W badaniu PICXEL pacjenci z nadciśnieniem, z przerostem lewej komory serca (określonym jako wskaźnik masy lewej komory (ang. LVMI) > 120 g/m2 u mężczyzn i > 100 g/m2 u kobiet) byli randomizowani do grupy otrzymującej 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu lub 10 mg enalaprylu raz na dobę przez rok leczenia. Dawka była dostosowana według kontroli ciśnienia krwi, wynosiła do 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu raz na dobę. Tylko 34% osób pozostało leczonych dawką 2 mg peryndoprylu z tert- butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu (versus 20%osób leczonych 10 mg enalaprylu).

Pod koniec leczenia wartość LVMI zmniejszyła się znacznie bardziej w grupie otrzymującejperyndopryl i indapamid (-10,1 g/m2) niż w grupie otrzymującej enalapryl (-1,1 g/m2) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Między grupami różnica w zmianie wartości LVMI wynosiła –8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p < 0,0001).

Lepsze działanie na wartość LVMI osiągnięto w przypadku większych dawek peryndoprylui indapamidu niż dawek w produkcie Noliprel zawierającym 2,5 mg + 0,625 mg oraz Tertensif Kombi – zawierającym 5 mg + 1,25 mg.

Odnośnie ciśnienia krwi, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wynosiły –5,8 mmHg (95% CI (-7,9, –3,7), p< 0,0001) odpowiednio dla ciśnienia krwi skurczowego oraz –2,3 mmHg (95% CI (-3,6, -0,9), p = 0,0004) dla ciśnienia krwi rozkurczowego,na korzyść grupy otrzymującej peryndopryl i indapamid.

Związane z peryndoprylem

Peryndopryl jest skuteczny we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym,umiarkowanym i ciężkim. Obserwuje się zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego,w pozycji leżącej i stojącej.

Działanie przeciwnadciśnieniowe po jednej dawce jest największe po 4-6 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny.

Po 24 godzinach znaczna część aktywności enzymu konwertującego, około 80%, jest nadal zablokowana.

U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego osiągana jest pojednym miesiącu i utrzymuje się bez tachyfilaksji.

Zaprzestanie leczenia nie powoduje nadciśnienia „z odbicia”.Peryndopryl ma właściwości rozszerzające naczynia i przywraca elastyczność głównych pnitętniczych, koryguje histomorfometryczne zmiany w tętnicach oporowych i zmniejsza przerostlewej komory serca.

Jeśli istnieje potrzeba, dodanie tiazydowego leku moczopędnego prowadzi do addytywnego efektu synergicznego.

Połączenie inhibitora konwertazy z tiazydowym lekiem moczopędnym zmniejsza ryzykohipokaliemii związanej z samym lekiem moczopędnym.

Związane z indapamidem

Indapamid w monoterapii ma działanie hipotensyjne, które utrzymuje się przez 24 godziny.Działanie to występuje po dawkach, przy których właściwości moczopędne są bardzo małe.Działanie hipotensyjne jest proporcjonalne do poprawy podatności tętnic oraz zmniejszeniacałkowitego i tętniczkowego oporu naczyń obwodowych. Indapamid zmniejsza przerost lewej komory serca.

Gdy przekracza się dawkę tiazydowego leku moczopędnego i tiazydopodobnych lekówmoczopędnych, działanie hipotensyjne osiąga plateau, natomiast działania niepożądane nadal sięzwiększają. Jeżeli leczenie jest nieskuteczne, nie należy zwiększać dawki. Ponadto, wykazano, że w leczeniu długo-, średnio- i krótkookresowym pacjentów z nadciśnieniem tętniczym indapamid:

- nie ma wpływu na gospodarkę lipidową: triglicerydy, LDL-cholesterol i HDL-cholesterol;- nie ma wpływu na gospodarkę węglowodanową, nawet u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym.

Dane badań klinicznych dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron

(RAAS)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D(ang. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitoraACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 orazz nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków,przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskirenw odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania produktu Tertensif Kombi u dzieci nie są dostępne.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Związane z produktem Tertensif Kombi

Skojarzone podawanie peryndoprylu i indapamidu nie zmienia ich właściwości farmakokinetycznych w porównaniu do podawania osobno.

Związane z peryndoprylem

Wchłanianie i biodostępność

Peryndopryl po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego a maksymalnestężenie osiąga w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania peryndoprylu wynosi 1 godzinę. Spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie w peryndoprylat, a w związku z tym biodostępność;peryndopryl z argininą należy przyjmować doustnie, w pojedynczej dawce dobowej, rano, przedposiłkiem.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji niezwiązanego peryndoprylatu wynosi ok. 0,2 l/kg.Stopień związania z białkami osocza wynosi 20%, głównie z enzymem konwertującymangiotensynę, lecz jest zależny od stężenia.

Metabolizm

Peryndopryl jest prolekiem. 27% podanego peryndoprylu dociera do krwiobiegu w postaci czynnego metabolitu peryndoprylatu. Oprócz czynnego peryndoprylatu, z peryndoprylu powstaje5 metabolitów, wszystkie są nieczynne. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jestosiągane w ciągu 3 – 4 godzin.

Eliminacja

Peryndoprylat jest wydalany w moczu a okres półtrwania jego niezwiązanej frakcji wynosi ok. 17 godzin, co prowadzi do stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni.

Liniowość/ nieliniowość

Wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wydalanie peryndoprylatu jest wolniejsze u pacjentów w podeszłym wieku, a także u pacjentówz niewydolnością serca czy nerek.

Zaburzenie czynności nerek

W przypadku niewydolności nerek konieczne jest dostosowanie dawki w zależności od stopnia niewydolności (klirens kreatyniny).

Dializoterapia

Klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min.

Marskość wątroby

Właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu są zmienione u pacjentów z marskością wątroby:klirens wątrobowy macierzystej cząsteczki jest zmniejszony o połowę. Jednak ilość powstającegoperyndoprylatu nie zmniejsza się, a tym samym modyfikacja dawkowania nie jest konieczna (patrzpunkty 4.2 i 4.4).

Związane z indapamidem

Wchłanianie

Indapamid jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego.

Maksymalne stężenie w osoczu występuje w przybliżeniu po 1 godzinie od podania doustnego.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza wynosi 79%.

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Podaniewielokrotne nie prowadzi do kumulacji. Eliminacja przebiega głównie z moczem (70% dawki)i kałem (22% dawki), w postaci nieczynnych metabolitów.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenie czynności nerek

Właściwości farmakokinetyczne nie zmieniają się u pacjentów z niewydolnością nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tertensif Kombi ma nieznacznie większą toksyczność niż jego składniki. Objawy ze strony nerek

nie wydają się być bardziej nasilone u szczurów.

Jednakże połączenie powoduje żołądkowo-jelitowe objawy toksyczności u psów, a u szczurów objawy toksyczności dla matek wydają się być bardziej nasilone (w porównaniu z peryndoprylem). Nie mniej jednak, te działania niepożądane wykazano przy wielkościach dawek odpowiadających znacznemu marginesowi bezpieczeństwa w porównaniu ze stosowanymi dawkami terapeutycznymi.Badania przedkliniczne przeprowadzone oddzielnie dla peryndoprylu i indapamidu nie wykazałypotencjału genotoksycznego ani rakotwórczego.

Badania toksycznego wpływu na rozród nie wykazały działania toksycznego względem zarodków ani działania teratogennego, również nie stwierdzono zaburzeń płodności.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń:

Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Maltodekstryna

Krzemionka koloidalna bezwodna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Otoczka:

Glicerol Hypromeloza Makrogol 6000 Magnezu stearynian Tytanu dwutlenek (E 171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

14, 20, 28, 30 lub 50 tabletek w polipropylenowym białym pojemniku wyposażonym w membranę polietylenową z otworem dozującym oraz biały, nieprzezroczysty korek z polietylenu o małejgęstości zawierający biały żel osuszający.

Wielkości opakowań: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 lub 50 tabletek;

2 x 28, 2 x 30 lub 2 x 50 tabletek; 3 x 30 tabletek;

10 x 50 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Les Laboratoires Servier50, rue Carnot

92284 Suresnes cedexFrancja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 12990

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 czerwca 2007 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 12 września 2012 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

05/02/2018