1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Topamax, 25 mg, tabletki powlekaneTopamax, 50 mg, tabletki powlekaneTopamax, 100 mg, tabletki powlekaneTopamax, 200 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Topiramatum

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg topiramatu;Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg topiramatu;Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg topiramatu;Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg topiramatu.

Zawiera substancję pomocniczą o znanym działaniu: laktoza jednowodna:

25 mg tabletka powlekana zawiera 30,85 mg laktozy jednowodnej;50 mg tabletka powlekana zawiera 61,70 mg laktozy jednowodnej;100 mg tabletka powlekana zawiera 123,40 mg laktozy jednowodnej;200 mg tabletka powlekana zawiera 43,50 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Opis produktu

25 mg: białe, okrągłe tabletki, o średnicy 6 mm z wytłoczonym po jednej stronie napisem „TOP”, „25” po drugiej stronie;

50 mg: jasnożółte, okrągłe tabletki, o średnicy 7 mm z wytłoczonym po jednej stronie napisem „TOP”, „50” po drugiej stronie;

100 mg: żółte, okrągłe tabletki, o średnicy 9 mm z wytłoczonym po jednej stronie napisem „TOP”, „100” po drugiej stronie;

200 mg: łososiowe, okrągłe tabletki, o średnicy 10 mm z wytłoczonym po jednej stronie napisem „TOP”, „200” po drugiej stronie;

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Monoterapia częściowych napadów padaczkowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez oraz pierwotnie uogólnionych napadów kloniczno-tonicznych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat.

Terapia uzupełniająca u dzieci (w wieku 2 lat i powyżej), młodzieży i osób dorosłych z częściowyminapadami padaczkowymi z wtórnym uogólnieniem lub bez albo z pierwotnie uogólnionymi napadami

padaczkowymi toniczno-klonicznymi oraz leczenie napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta.

Topiramat jest wskazany w zapobieganiu migrenie u osób dorosłych po dokładnym rozważeniu innych alternatywnych metod leczenia. Topiramat nie jest zalecany w leczeniu ostrego bólu głowy.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od małej dawki, a następnie należy ją stopniowo zwiększać do osiągnięciadawki skutecznej. Dawka oraz stopniowe jej zwiększanie powinny być dostosowane do odpowiedziklinicznej na leczenie.

Nie ma konieczności kontrolowania stężeń topiramatu w osoczu w celu optymalizacji leczenia produktemTopamax. W rzadkich przypadkach, jeśli produkt Topamax stosowany jest jako lek uzupełniający,dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną może wymagać dostosowania dawki fenytoiny dla uzyskaniaoptymalnego wyniku leczenia. Dodanie lub odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny, może powodowaćkonieczność dostosowania dawki produktu Topamax.

U pacjentów z atakami padaczki lub bez w wywiadzie leki przeciwpadaczkowe, w tym topiramat, należyodstawiać stopniowo, aby zminimalizować prawdopodobieństwo wystąpienia, bądź zwiększenia częstościnapadów padaczki. W badaniach klinicznych dawki dobowe były zmniejszane w tygodniowych odstępachczasu, o 50-100 mg u osób dorosłych z epilepsją i o 25-50 mg u dorosłych przyjmujących topiramatw dawkach do 100 mg na dobę w profilaktyce migreny. W badaniach klinicznych z udziałem dziecitopiramat odstawiano stopniowo przez okres 2-8 tygodni.

Monoterapia padaczki

Zalecenia ogólne

W przypadku odstawiania jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych w celu zmianyleczenia na monoterapię topiramatem, należy uwzględnić, jaki może mieć to wpływ na skutecznośćkontroli napadów. Zaleca się stopniowe zmniejszanie ich dawki o około jedną trzecią, w odstępachdwutygodniowych, chyba, że względy bezpieczeństwa powodują konieczność natychmiastowegozakończenia podawania (stosowanych jednocześnie) innych leków przeciwpadaczkowych.

Po zakończeniu stosowania leków indukujących enzymy może nastąpić zwiększenie stężenia topiramatu w osoczu. Zmniejszenie dawkowania produktu Topamax może być wskazane ze względów klinicznych.

Dorośli

Dawkę oraz stopniowe jej zwiększanie należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej.Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od dawki 25 mg na noc przez jeden tydzień.Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać, w odstępach jedno - lub dwutygodniowych, o 25 mg lub50 mg na dobę, podając produkt w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli pacjent nie toleruje powyższegoschematu stopniowego zwiększania dawki, można ją zwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższychodstępach czasu.

Zalecana początkowa dawka docelowa w monoterapii topiramatem u dorosłych wynosi od 100 mg nadobę do 200 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi500 mg w dwóch dawkach podzielonych. Niektórzy pacjenci z opornymi na leczenie postaciami padaczkitolerowali topiramat stosowany w monoterapii w dawkach do 1000 mg na dobę. Takie dawkowanie jestzalecane w przypadku wszystkich osób dorosłych, w tym u osób w wieku podeszłym, u których niewystępują choroby nerek.

Dzieci i młodzież (dzieci w wieku powyżej 6 lat)

Dawkę oraz stopniowe jej zwiększanie u dzieci należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej naleczenie. Leczenie dzieci w wieku powyżej 6 lat należy rozpocząć od dawki od 0,5 do 1 mg/kg masy ciałapodawanej na noc przez pierwszy tydzień. Dawkę należy stopniowo zwiększać o 0,5 do 1 mg/kg masyciała na dobę, w odstępach jedno - lub dwutygodniowych, podając produkt w dwóch dawkachpodzielonych. Jeśli dziecko nie toleruje powyższego schematu stopniowego zwiększania dawki, można jązwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępach czasu.

Zalecana początkowa dawka docelowa w monoterapii topiramatem u dzieci w wieku powyżej 6 latwynosi 100 mg na dobę w zależności od odpowiedzi klinicznej na leczenie (tj. około 2,0 mg/kg masy ciałana dobę u dzieci w wieku 6-16 lat).

Terapia uzupełniająca w leczeniu padaczki (częściowe napady padaczkowe z lub bez wtórnego

uogólnienia, pierwotnie uogólnione napady padaczkowe toniczno-kloniczne lub napady padaczkowe

związane z zespołem Lennoxa-Gastauta).

Dorośli

Stosowanie produktu należy rozpocząć od dawki 25-50 mg na noc przez jeden tydzień.

Odnotowano stosowanie niższych dawek początkowych, ale nie przeprowadzono systematycznych badańz użyciem tego schematu terapeutycznego. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać, w odstępachjedno - lub dwutygodniowych, o 25-50 mg na dobę, podając produkt w dwóch dawkach podzielonych.U niektórych pacjentów można uzyskać skuteczność terapeutyczną przy stosowaniu produktu raz na dobę.

Dawka 200 mg stanowiła najmniejszą skuteczną dawkę leczniczą, jako terapia uzupełniająca w badaniachklinicznych. Typowa dawka dobowa produktu wynosi 200-400 mg, podawana w dwóch dawkachpodzielonych.

Takie dawkowanie jest zalecane w przypadku wszystkich osób dorosłych, w tym u osób w wiekupodeszłym, u których nie występują choroby nerek (patrz rozdział 4.4).

Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i powyżej)

Zalecana całkowita dawka dobowa produktu Topamax w terapii uzupełniającej wynosi około 5 do9 mg/kg masy ciała na dobę, podawana w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawkinależy rozpocząć od 25 mg (lub mniej – w zakresie od 1 do 3 mg/kg masy ciała na dobę) podawanych nanoc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać w odstępach jedno - lubdwutygodniowych o 1 do 3 mg/kg masy ciała na dobę (podając produkt w dwóch dawkach podzielonych),aby uzyskać optymalną odpowiedź kliniczną na leczenie.

Przebadano również stosowanie produktu w dawkach dziennych do 30 mg/kg masy ciała na dobę i stwierdzono, że były one na ogół dobrze tolerowane przez pacjentów.

Migrena

Dorośli

Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu w zapobieganiu migrenie wynosi 100 mg na dobępodawana w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od dawki25 mg podawanej na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę można zwiększać o 25 mg na dobę,w odstępach jednotygodniowych. Jeśli pacjent nie toleruje powyższego schematu zwiększania dawki,można ją zwiększać w dłuższych odstępach czasu.

Niektórzy pacjenci mogą uzyskać korzyść ze stosowania produktu w całkowitej dawce dziennej rzędu50 mg na dobę. Pacjenci otrzymywali produkt w całkowitej dawce dziennej do 200 mg na dobę. Chociaż uniektórych pacjentów dawka ta może być odpowiednia, zalecane jest, aby zwrócić szczególną uwagę nazwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Dzieci i młodzież

Z powodu niewystarczających danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności, produkt Topamax (topiramat) nie jest zalecany do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu atakom migreny u dzieci.

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania produktu Topamax w szczególnych grupach pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CLCR ≤70ml/min), zewzględu na zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy dla topiramatu. Pacjenci ze stwierdzonymizaburzeniami nerek wymagają dłuższego czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego dla każdej dawki.Zaleca się zastosowanie połowy zwykle stosowanej dawki początkowej i podtrzymującej (patrz punkt

5.2).

W związku z tym, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stadium końcowym topiramat jestusuwany z osocza podczas hemodializy, w dniu przeprowadzania hemodializ powinna zostać podanadodatkowa dawka produktu Topamax, równa około połowie dawki dobowej. Dodatkową dawkę lekunależy podać (w dawkach podzielonych) na początku i po ukończeniu procedury hemodializy.Wielkość dawki dodatkowej może być różna, w zależności od zastosowanego urządzenia do hemodializy(patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na zmniejszony klirens topiramatu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku z zachowaną prawidłowączynnością nerek.

Sposób podawania

Produkt Topamax jest dostępny w postaci tabletek powlekanych oraz kapsułek twardych.

Tabletek powlekanych nie należy dzielić. Kapsułki twarde są przeznaczone dla pacjentów, którzy nie

mogą połykać tabletek, na przykład: dla dzieci i osób w podeszłym wieku.

Produkt Topamax może być podawany niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zapobieganie migrenie u kobiet w ciąży oraz u kobiet w okresie rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcyjnych.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W sytuacjach, w których ze względów medycznych wymagane jest szybkie odstawienie topiramatu,zaleca się właściwą obserwację pacjentów (patrz punkt 4.2).

Jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, po przyjęciu topiramatu może dojść dozwiększenia częstości lub pojawienia się nowych rodzajów napadów padaczkowych. Może to byćwynikiem zastosowania zbyt dużej dawki topiramatu, zmniejszenia stężenia we krwi innych, stosowanychjednocześnie leków przeciwpadaczkowych, postępu choroby lub wystąpienia efektu paradoksalnego.

Podczas stosowania topiramatu bardzo ważne jest zapewnienie odpowiedniego nawodnienia organizmu.Nawodnienie może zmniejszyć ryzyko rozwoju kamicy nerkowej (patrz poniżej). Ponadto prawidłowenawodnienie przed i w trakcie wysiłku fizycznego czy unikanie przebywania w wysokiej temperaturzemoże zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z przegrzaniem (patrz punkt

4.8).

Zmniejszone pocenie

Podczas stosowania topiramatu zgłaszano przypadki zmniejszonego pocenia. Zmniejszone pocenie izwiększona temperatura ciała mogą wystąpić szczególnie u małych dzieci narażonych na działaniewysokich temperatur zewnętrznych.

Zaburzenia nastroju/depresja

Podczas stosowania topiramatu obserwowano częstsze występowanie zaburzeń nastroju i depresji.

Próby samobójcze/myśli samobójcze

W niektórych wskazaniach do stosowania leków przeciwpadaczkowych odnotowano u pacjentówwystępowanie myśli lub zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych badań klinicznychz kontrolą placebo pokazała niewielkie zwiększenie ryzyka częstości występowania zachowań i myślisamobójczych. W tym przypadku mechanizm zwiększenia ryzyka nie jest znany, a na podstawiedostępnych danych nie można wykluczyć związku między zwiększeniem ryzyka a stosowaniemtopiramatu.

W badaniach klinicznych przeprowadzonych z podwójną ślepą próbą zdarzenia samobójcze związanez przyjmowaniem produktu (myśli samobójcze, próby samobójcze i rzeczywiste samobójstwa)występowały z częstością 0,5% u pacjentów leczonych topiramatem (u 46 z 8652 leczonych pacjentów),

przy czym ich częstość była prawie 3 razy większa niż u pacjentów, którym podawano placebo (0,2%; u 8 z 4045 leczonych pacjentów).

Dlatego też należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia myśli lub objawów zachowańsamobójczych oraz, jeśli wystąpią, rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.Należy poinformować pacjentów (oraz ich opiekunów) o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiejw przypadku wystąpienia myśli lub objawów zachowań samobójczych.

Kamica nerkowa

U niektórych pacjentów, zwłaszcza tych z predyspozycją do kamicy nerkowej, może wystąpić zwiększoneryzyko powstawania kamieni nerkowych i związanych z tym objawów podmiotowych i przedmiotowych,jak: kolka nerkowa, bóle w okolicy lędźwiowej czy w boku.

Czynnikami ryzyka kamicy nerkowej są: wcześniejsze występowanie kamieni, kamica w wywiadzierodzinnym i nadmierne wydalanie wapnia z moczem. Jednak żaden z tych czynników nie pozwalajednoznacznie przewidzieć wystąpienia kamicy nerkowej w czasie leczenia topiramatem. Ponadto, ryzykoto może być zwiększone u pacjentów, którzy przyjmują inne produkty lecznicze sprzyjające powstawaniukamieni nerkowych.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 70 ml/min) topiramat należy stosowaćostrożnie, ze względu na zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy dla topiramatu. Szczegółowe zaleceniadawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek( patrz punkt 4.2). .

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby topiramat należy stosować ostrożnie, ze względu namożliwość zmniejszenia klirensu topiramatu.

Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem przesączania

U pacjentów przyjmujących topiramat zgłaszano wystąpienie zespołu składającego się z nagłejkrótkowzroczności i wtórnej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawami zespołu są: nagłezmniejszenie ostrości widzenia i (lub) ból gałki ocznej. W badaniach oftalmologicznych możnastwierdzić: krótkowzroczność, spłycenie przedniej komory oka, przekrwienie gałki ocznej (zaczerwienie)oraz podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Rozszerzenie źrenicy może występować lub nie.Zespołowi może towarzyszyć wysięk nadrzęskowy (nad ciałkiem rzęskowym) powodujący przesunięciedo przodu soczewki i tęczówki, z wtórnym zamknięciem kąta przesączania. Objawy pojawiają sięzazwyczaj w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia topiramatem. W przeciwieństwie do pierwotnejjaskry z wąskim kątem przesączania, która rzadko występuje przed 40 rokiem życia, jaskrę wtórnąz zamkniętym kątem przesączania związaną z przyjmowaniem topiramatu obserwowano zarównou dzieci, jak i u dorosłych. Leczenie obejmuje: najszybsze, jak to tylko możliwe w ocenie lekarzaprowadzącego, przerwanie leczenia topiramatem i postępowanie zmierzające do obniżenia ciśnieniaw gałce ocznej. Działania te zwykle prowadzą do obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Nieleczone podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe niezależnie od etiologii może prowadzić do poważnych następstw, w tym całkowitej utraty wzroku.

Należy określić, czy pacjenci z przebytymi zaburzeniami oka mogą być leczeni topiramatem.

Zaburzenia pola widzenia

U pacjentów otrzymujących topiramat zgłaszano zaburzenia pola widzenia niezależne od zwiększonegociśnienia śródgałkowego. W badaniach klinicznych, większość tych zdarzeń ustępowała po odstawieniutopiramatu. W razie wystąpienia zaburzeń pola widzenia kiedykolwiek w trakcie terapii topiramatem,należy rozważyć odstawienie leku.

Kwasica metaboliczna

Podczas leczenia topiramatem może wystąpić hiperchloremiczna kwasica metaboliczna z prawidłową lukąanionową (tzn. zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy poniżej dolnej granicy normy, przybraku zasadowicy oddechowej). Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy jest spowodowanehamującym działaniem topiramatu na aktywność anhydrazy węglanowej w nerkach.

Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy może wystąpić zarówno na początku podawanialeku, jak i w późniejszym okresie leczenia. Zmniejszenie to jest zwykle niewielkie do umiarkowanego(średnio wynosi ono 4 mmol/l po dawkach topiramatu 100 mg na dobę lub większych u dorosłych orazokoło 6 mg/kg masy ciała na na dobę u dzieci). Rzadko zdarza się, aby u pacjentów stężeniewodorowęglanów w surowicy zmniejszało się poniżej 10 mmol/l. Niektóre stany chorobowe i procedurylecznicze prowadzące do rozwoju kwasicy (takie jak: choroby nerek, ciężkie zaburzenia oddechowe, stanpadaczkowy, biegunka, zabiegi chirurgiczne, dieta ketogenna, niektóre produkty lecznicze) mogądodatkowo, poza samym topiramatem, wpływać na zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy.

Przewlekła kwasica metaboliczna zwiększa ryzyko powstawania kamieni nerkowych i może prowadzić do osteopenii.

Przewlekła kwasica metaboliczna u dzieci może spowolnić tempo wzrostu. Wpływ topiramatu na wzrost i rozwój kośćca nie został w sposób systematyczny zbadany w populacji dziecięcej ani u dorosłych.

Zależnie od współistniejących predyspozycji podczas leczenia topiramatem zaleca się właściwą ocenęobejmującą oznaczanie stężenia wodorowęglanów w surowicy. W razie wystąpienia objawówprzedmiotowych i podmiotowych (np.: głęboki oddech Kussmaul’a, duszność, jadłowstręt, nudności,wymioty, nadmierne zmęczenie, częstoskurcz lub zaburzenia rytmu serca), wskazujących na kwasicęmetaboliczną, zaleca się zbadanie stężenia dwuwęglanów w osoczu. Jeśli dojdzie do wystąpienia iutrzymywania się kwasicy metabolicznej, lekarz powinien rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanieterapii topiramatem (poprzedzone stopniowym redukowaniem dawek).

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z jednocześnie występującymi innymi jednostkamichorobowymi lub u których prowadzi się leczenie, stanowiące czynnik ryzyka dla wystąpienia kwasicymetabolicznej.

Zaburzenia procesów poznawczych

Zaburzenia procesów poznawczych w padaczce są wieloczynnikowe i mogą wynikać z podłożaetiologicznego padaczki oraz leczenia przeciwpadaczkowego. Opisywano przypadki zaburzeń procesówpoznawczych u dorosłych podczas leczenia topiramatem, które wymagały zmniejszenia dawkowania lubodstawienia leczenia. Jednakże nie ma wystarczających badań dotyczących wpływu topiramatu naprocesy poznawcze u dzieci i wymaga to dalszych badań.

Hiperamonemia i encefalopatia

Podczas leczenia topiramatem zgłaszano przypadki hiperamonemii z encefalopatią lub bez (patrz punkt

4.8). Ryzyko hiperamonemii jest zależne od dawki topiramatu. Hiperamonemię zgłaszano częściej, gdytopiramat był stosowany jednocześnie z kwasem walproinowym (patrz punkt 4.5).

U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniony letarg lub zmiany stanu psychicznego związane zmonoterapią lub terapią skojarzoną topiramatem, należy rozważyć możliwość wystąpienia encefalopatiizwiązanej hiperamonemią i zaleca się pomiar stężenia amoniaku.

Uzupełnianie substancji odżywczych

U niektórych pacjentów wystąpić może utrata masy ciała podczas leczenia topiramatem. Zaleca sięmonitorowanie masy ciała u pacjentów przyjmujących topiramat.

Jeżeli podczas leczenia u pacjenta wystąpi zmniejszenie masy ciała, można rozważyć zwiększenie ilościspożywanego pokarmu lub stosowanie diety uzupełniającej.

Nietolerancja laktozy

Produkt Topamax zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ produktu Topamax na inne leki przeciwpadaczkowe

Produkt Topamax włączony do terapii jednocześnie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (fenytoiną,karbamazepiną, kwasem walproinowym, fenobarbitalem, prymidonem) nie wpływa na stężenia tychleków w osoczu w stanie stacjonarnym. Wyjątek rzadko stanowią pacjenci, u których dodanie produktuTopamax do leczenia fenytoiną mogło sporadycznie spowodować zwiększenie stężenia fenytoinyw osoczu. Możliwe, że spowodowane jest to hamowaniem aktywności swoistej izoformy polimorficznegoenzymu (CYP2C19). Z tego powodu, u pacjentów leczonych fenytoiną, u których występują podmiotowelub przedmiotowe objawy toksyczności, zaleca się monitorowanie jej stężenia.

Badania nad interakcjami farmakokinetycznymi u pacjentów z padaczką wykazały, że dodanie topiramatudo leczenia lamotryginą nie wpływa na stężenia lamotryginy w stanie stacjonarnym w osoczu, podawkach topiramatu od 100 do 400 mg na dobę. Ponadto, nie stwierdzono zmian stężenia topiramatuw stanie stacjonarnym w osoczu podczas odstawiania lamotryginy lub po jej odstawieniu (średnia dawka327 mg na na dobę).

Topiramat jest inhibitorem enzymu CYP2C19, a więc może wpływać na metabolizm innych związków metabolizowanych przez ten enzym (np. diazepam, imipramina, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na produkt Topamax

Fenytoina i karbamazepina powodują zmniejszenie stężenia topiramatu w osoczu.Jednoczesne podawanie, a także odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny u pacjentów leczonychproduktem Topamax może powodować konieczność dostosowywania dawki topiramatu.Dostosowywanie dawki należy prowadzić stopniowo w zależności od efektu klinicznego.Jednoczesne podawanie lub odstawienie kwasu walproinowego nie powoduje klinicznie istotnych zmianstężenia topiramatu w osoczu i w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki produktuTopamax. Interakcje produktu Topamax z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) zostałyzestawione w poniższej tabeli:

LPP stosowane razem z topiramatem Stężenie LPP w osoczu

Stężenie produktu Topamax w

osoczu

Fenytoina ** Karbamazepina  

Kwas walproinowy  Lamotrygina  Fenobarbital  NBPrymidon  NB

 = brak wpływu (zmiana ≤15%)** = zwiększenie stężenia w osoczu u pojedynczych pacjentów = zmniejszenie stężenia w osoczuNB = nie badano

LPP = lek przeciwpadaczkowy

Interakcje z innymi lekami

Digoksyna

W badaniu z użyciem pojedynczej dawki, pole pod krzywą stężenia digoksyny w osoczu (AUC)zmniejszyło się o 12% wskutek jednoczesnego podania produktu Topamax. Znaczenie kliniczne tejobserwacji nie zostało ustalone. U pacjentów leczonych digoksyną, którym jednocześnie podaje się lubodstawia produkt Topamax, zaleca się rutynowe monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy.

Leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy

Jednoczesne podawanie produktu Topamax i alkoholu lub leków działających hamująco na ośrodkowyukład nerwowy nie było przedmiotem badań klinicznych. Zaleca się, aby nie stosować produktu Topamaxjednocześnie z alkoholem lub innymi lekami wpływającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy.

Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum).

Obserwowano zmniejszenie skuteczności topiramatu, w wyniku zmniejszonego stężenia we krwi, podczasjednoczesnego stosowania topiramatu z produktami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego.Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających możliwość wystąpienia tej interakcji.

Doustne produkty antykoncepcyjne

W badaniu interakcji farmakokinetycznych ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi u zdrowych ochotniczek użyto produktu zawierającego 1 mg noretyndronu (NET) i 35 g etynyloestradiolu (EE). Równocześnie stosowany, jako jedyny lek przeciwpadaczkowy, produktTopamax, w dawce od 50 do 200 mg na dobę nie powodował statystycznie istotnych zmian w średniejekspozycji (pole pod krzywą - AUC) dla żadnego z komponentów produktu antykoncepcyjnego. W innymbadaniu, ekspozycja na EE była zmniejszona w stopniu statystycznie istotnym, w przypadku podawaniaproduktu Topamax w dawkach 200, 400 i 800 mg na dobę (odpowiednio o 18%, 21% i 30%), w terapiidodanej u chorych z padaczką otrzymujących także kwas walproinowy. W obu wspomnianych badaniach,produkt Topamax (podawany w dawce od 50 do 200 mg na dobę u zdrowych ochotniczek i 200-800 mgna dobę u pacjentek z padaczką) nie wpływał znamiennie na ekspozycję na NET. Chociaż w przedziale

dawek topiramatu od 200 do 800 mg na dobę (u pacjentek z padaczką) zaobserwowano zależne od dawkizmniejszenie ekspozycji na EE, nie stwierdzono istotnych, zależnych od dawki zmian w ekspozycji na EEdla dawek od 50 do 200 mg na dobę (u zdrowych ochotniczek). Nie jest znane kliniczne znaczenieobserwowanych zmian. U pacjentek stosujących jednocześnie z produktem Topamax złożone, doustneprodukty antykoncepcyjne, należy liczyć się ze zmniejszoną skutecznością działania antykoncepcyjnegooraz z częstszym występowaniem krwawień międzymiesiączkowych. Pacjentki stosujące produktyantykoncepcyjne zawierające estrogen, powinny zgłaszać wszelkie zmiany w rytmie krwawieńmiesiączkowych. Skuteczność antykoncepcji u tych pacjentek może być zmniejszona, nawet gdy niewystępują krwawienia międzymiesiączkowe.

Lit

U zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie (wartości AUC o 18%) układowej ekspozycji na litpodczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w dawce 200 mg na dobę. U pacjentów z zaburzeniamiafektywnymi dwubiegunowymi podczas leczenia topiramatem w dawce 200 mg na dobę,farmakokinetyka litu była niezmieniona; obserwowano jednak zwiększenie układowej ekspozycji(wartości AUC o 26%) po podaniu topiramatu w dawkach do 600 mg na dobę. W przypadkujednoczesnego stosowania z topiramatem należy monitorować stężenie litu we krwi.

Rysperydon

Badania interakcji leków prowadzone z zastosowaniem dawki jednorazowej u zdrowych ochotnikówi dawek wielokrotnych u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi wykazały podobnewyniki. Podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w zwiększanych dawkach, wynoszących 100,250 i 400 mg na dobę stwierdzono zmniejszenie układowej ekspozycji (zmniejszenie wartości AUCw stanie stacjonarnym o 16% i 33%, odpowiednio po dawkach 250 i 400 mg na dobę) na rysperydon(podawany w dawkach wynoszących od 1 do 6 mg na dobę). Jednakże różnice w wartości AUC dla całejcząsteczki aktywnej między leczeniem samym rysperydonem oraz leczeniem skojarzonym z topiramatemnie były istotne statystycznie. Obserwowano minimalne zmiany farmakokinetyki całej aktywnej frakcji(rysperydon i 9-hydroksyrysperydon) i brak zmian farmakokinetyki samego 9-hydroksyrysperydonu.Nie stwierdzono istotnych zmian układowej ekspozycji na całą aktywną frakcję czy na topiramat.Po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem (1-6 mg/dobę) znacznie częściej zgłaszano działanianiepożądane niż przed włączeniem topiramatu (250 – 400 mg na dobę) odpowiednio 90% i 54%.Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonembyły: senność (27% i 12%), zaburzenia czucia (22% i 0%) oraz nudności (odpowiednio 18% i 9%).

Hydrochlorotiazyd (HCTZ)

W badaniach interakcji z innymi lekami prowadzonymi z udziałem zdrowych ochotników, ocenianow stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne HCTZ (stosowanego w dawce 25 mg raz na dobę)i topiramatu (stosowanego w dawce 96 mg co 12 godzin), zarówno wówczas, gdy leki te były stosowanepojedynczo, jak i równocześnie. Wyniki tego badania wskazują, że maksymalne stężenie (Cmax)topiramatu zwiększało się o 27%, a wartość AUC zwiększała się o 29%, gdy do leczenia topiramatemdodano HCTZ. Kliniczne znaczenie obserwowanych zmian nie jest znane. Dodanie HCTZ do terapiitopiramatem może wymagać dostosowania dawek topiramatu. Parametry farmakokinetyczne HCTZw stanie stacjonarnym nie zmieniły się istotnie w trakcie równoczesnego podawania topiramatu.Badania laboratoryjne wskazały także zmniejszenie stężenia potasu w surowicy w następstwie podaniatopiramatu lub HCTZ, które było większe wówczas, gdy HCTZ i topiramat stosowano jednocześnie.

Metformina

W badaniu interakcji leków, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, oceniano w stanie stacjonarnymparametry farmakokinetyczne metforminy i topiramatu w osoczu, gdy leki te podawane były oddzielnieoraz gdy metforminę i topiramat podawano jednocześnie. Wyniki tego badania wskazały, że średniemaksymalne stężenie (Cmax) oraz średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia metforminyw osoczu od czasu (AUC0-12h), dla metforminy zwiększyły się odpowiednio o 18% i 25%, podczas gdyklirens leku zmniejszył się o 20%, gdy metformina była podawana jednocześnie z topiramatem.Topiramat nie wpływał na czas osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) metforminy.Znaczenie kliniczne wpływu topiramatu na farmakokinetykę metforminy jest niejasne. Po doustnympodaniu topiramatu, gdy podawany jest on jednocześnie z metforminą, jego klirens ulega zmniejszeniu.Nie jest znany zakres zmian klirensu topiramatu. Kliniczne znaczenie wpływu metforminy nafarmakokinetykę topiramatu jest niejasne.

Należy zwrócić szczególną uwagę na właściwe monitorowanie parametrów przebiegu cukrzycy,u pacjentów leczonych metforminą, gdy produkt Topamax jest dodawany lub wycofywany z terapii.

Pioglitazon

W badaniu interakcji leków u zdrowych ochotników oceniano w stanie stacjonarnym parametryfarmakokinetyczne topiramatu i pioglitazonu, gdy leki te podawane były oddzielnie oraz gdy topiramati pioglitazon podawano jednocześnie. Zaobserwowano zmniejszenie o 15% pola pod krzywą AUC,SS dlapioglitazonu i brak zmian wartości Cmax,SS. Wyniki te nie były istotne statystycznie. Ponadto stwierdzonozmniejszenie o 13% i 16% odpowiednio wartości Cmax,SS i AUC,SS w odniesieniu do aktywnegohydroksymetabolitu, jak również zmniejszenie o 60% wartości Cmax,SS i AUC,SS w odniesieniu doaktywnego ketometabolitu. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.

Jeżeli dołącza się produkt Topamax do leczenia pioglitazonem lub pioglitazon dodaje się doleczenia produktem Topamax, należy zachować szczególną ostrożność podczas rutynowegomonitorowania pacjentów, w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli cukrzycy.

Gliburyd

W badaniu interakcji leków przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 ocenianofarmakokinetykę gliburydu w stanie stacjonarnym (5 mg na dobę) podawanego w monoterapiii jednocześnie z topiramatem (150 mg na dobę). Podczas podawania topiramatu stwierdzono zmniejszeniewartości AUC24 gliburydu o 25%. Układowa ekspozycja na aktywne metabolity, 4-trans-hydroksygliburyd(M1) i 3-cis-hydroksygliburyd (M2), także uległa zmniejszeniu – odpowiednio o 13% i 15%.Farmakokinetyka topiramatu w stanie stacjonarnym nie była zmieniona podczas jednoczesnegopodawania gliburydu.

W przypadku dodania topiramatu do terapii gliburydem lub gliburydu do leczenia topiramatem należyzwrócić szczególną uwagę na rutynową obserwację pacjentów w kierunku odpowiedniej kontrolicukrzycy.

Inne rodzaje interakcji

Środki predysponujące do wystąpienia kamicy nerkowej

Produkt Topamax stosowany jednocześnie z innymi środkami mogącymi wywołać kamicę nerkową możezwiększać ryzyko jej wystąpienia. Podczas stosowania produktu Topamax należy unikać stosowaniatakich środków, ponieważ mogą one tworzyć fizjologiczne środowisko zwiększające ryzyko powstawaniakamieni nerkowych.

Kwas walproinowy

Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym wiązało się ze zwiększeniem stężeniaamoniaku we krwi z towarzyszącą encefalopatią lub bez encefalopatii u pacjentów, którzy tolerowalimonoterapię każdym z leków. W większości przypadków wystąpienie objawów podmiotowychi przedmiotowych powodowało przerwanie stosowania jednego z leków (patrz punkty 4.4 i 4.8). Todziałanie niepożądane nie wynika z interakcji farmakokinetycznych.

Podczas skojarzonego stosowania topiramatu i kwasu walproinowego zgłaszano hipotermię, określanąjako niezamierzone zmniejszenie podstawowej temperatury ciała do <35°, zarówno ze współistniejącąhiperamonemią jak i bez hiperamonemii. To działanie niepożądane może wystąpić u pacjentówstosujących jednocześnie topiramat z kwasem walproinowym podczas rozpoczynania leczeniatopiramatem lub po zwiększeniu dawki dobowej topiramatu.

Dodatkowe badania na temat farmakokinetycznych interakcji leku

Przeprowadzono badania kliniczne w celu oceny potencjalnych interakcji farmakokinetycznych międzytopiramatem i innymi lekami. Podsumowanie zmian w średnim stężeniu maksymalnym (Cmax) lubwartości pola pod krzywą (AUC), jako wynik interakcji między lekami, przedstawiono poniżej.W drugiej kolumnie (stężenie leku stosowanego łącznie z topiramatem) przedstawiono zmianę wartościstężenia leku, wymienionego w pierwszej kolumnie, po dodaniu topiramatu. Trzecia kolumna (stężenietopiramatu we krwi) pokazuje wpływ zastosowania leku wymienionego w pierwszej kolumnie na stężenietopiramatu.

Podsumowanie wyników dodatkowych badań klinicznych dotyczących farmakokinetycznych

interakcji leku

Lek stosowany z Stężenie leku stosowanego z Stężenie topiramatua

topiramtem topiramtem a

Amitryptylina ↔ 20% zwiększenie wartości Cmax

i AUC dla metabolitu nortryptyliny

Dihydroergotamina (p.o. i ↔ ↔ s.c.)

Haloperydol ↔ 31% zwiększenie wartości AUC NB

dla zmniejszonej ilości metabolitu

Propranolol ↔ 17% zwiększenie wartości Cmax 9% i 16% zwiększenie wartości dla 4–OH–propranololu (topiramat Cmax,

50 mg co 12 godzin) 9% i 17% zwiększenie wartości

AUC (propranolol 40 i 80 mg

odpowiednio, co 12 godzin) Sumatryptan (p.o. i s.c.) ↔ NB

Pizotifen ↔ ↔

Diltiazem 25% zmniejszenie wartości AUC 20% zwiększenie wartości dla diltiazemu i 18% obniżenie AUC

wartości dla DEA oraz ↔ dla

DEM*

Wenlafaksyna ↔ ↔ Flunaryzyna 16% zwiększenie wartości AUC ↔

(topiramat 50 mg co 12 godzin)

a % zmiany wartości średniego stężenia maksymalnego Cmax lub pola pod krzywą AUC w odniesieniu do monoterapii

↔ = brak wpływu na wartość Cmax i AUC (≤15% zmiany) związku macierzystego NB = nie badano

*DEA = deacetylodiltiazem, DEM = N-demetylodiltiazem

b Flunaryzyna; zwiększenie wartości AUC o 14% u osób przyjmujących flunaryzynę w monoterapii.

Zwiększenie może być spowodowane akumulacją leku podczas osiągania stanu stacjonarnego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Topiramat wykazywał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików. U szczurów topiramatprzenika przez barierę łożyskową.

Dane pochodzące z rejestru ciąż z Wielkiej Brytanii i rejestru ciąż dotyczącego leków

przeciwpadaczkowych z Ameryki Północnej (ang. NAAED, North American Antiepileptic Drug)wskazują, że u dzieci które były narażone na topiramat w monoterapii podczas pierwszego trymestru ciążywystępuje zwiększone ryzyko pojawienia się wrodzonych wad rozwojowych (np. wady twarzoczaszki,takie jak rozszczep wargi/podniebienia, spodziectwo i anomalie dotyczące różnych części ciała). Dane zrejestru ciąż NAAED wykazały dla topiramatu około 3 razy większą częstość występowania wrodzonychwad rozwojowych w porównaniu z wzorcową grupą nieprzyjmującą leków przeciwpadaczkowych.Ponadto stwierdzono zwiększoną częstość występowania małej urodzeniowej masy ciała (<2500 gramów)po terapii topiramatem, w porównaniu z grupą wzorcową.

Dodatkowo dane z tych rejestrów i wyniki innych badań wskazują na zwiększone ryzyko wystąpieniadziałania teratogennego leków przeciwpadaczkowych stosowanych w terapii skojarzonej w porównaniuz monoterapią.

Zaleca się, by kobiety w wieku rozrodczym stosowały odpowiednią antykoncepcję i rozważyły inne opcje leczenia.

Wskazanie w leczeniu padaczki

Topiramat powinien być zalecony do stosowania w czasie ciąży po przekazaniu pacjentce pełnejinformacji o znanym ryzyku wystąpienia niekontrolowanych napadów padaczkowych oraz potencjalnymzagrożeniu dla płodu wynikającym ze stosowania produktu leczniczego.

Wskazanie w zapobieganiu migrenie

Topiramat jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które niestosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie topiramatu z mlekiem matki. Wydzielanie topiramatu domleka kobiet nie podlegało ocenie w trakcie kontrolowanych badań. Ograniczone obserwacje u pacjentekwskazują, że topiramat jest w znacznym stopniu wydzielany z mlekiem matki. Ponieważ wiele produktówleczniczych wydzielanych jest do mleka matki, należy podjąć decyzję, czy zaniechać karmienia piersią,czy przerwać terapię topiramatem lub z niej zrezygnować, mając na uwadze korzyści dla matkiwynikające z przyjmowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu topiramatu na płodność (patrz punkt 5.3).Nie określono wpływu topiramatu na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Topamax wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Topiramat działa na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty głowy orazinne zaburzenia. Może także powodować zaburzenia widzenia i (lub) niewyraźne widzenie. Te działanianiepożądane mogą być niebezpieczne dla pacjentów kierujących pojazdami i obsługujących maszyny,zwłaszcza do czasu ustalenia indywidualnej reakcji pacjenta na produkt.

4.8 Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania topiramatu ustalono na podstawie informacji pochodzących z bazy danychbadania klinicznego obejmującej 4111 pacjentów (3182 leczonych topiramatem i 929 placebo), którzywzięli udział w 20 badaniach klinicznych z podwójną ślepą próbą oraz z danych na temat 2847 pacjentówuczestniczących w 34 badaniach z otwartą próbą. Badanie dotyczyło zastosowania topiramatuodpowiednio w terapii uzupełniającej pierwotnie uogólnionych napadów toniczno–klonicznych,częściowych napadów padaczkowych i napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gestauta, jak i w monoterapii w przypadku świeżo rozpoznanej padaczki lub profilaktyce migreny.Większość występujących w badaniach klinicznych działań niepożądanych miało nasilenie łagodne doumiarkowanego. Działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań klinicznych, jak i w trakcieobserwacji w okresie porejestracyjnym (oznaczone “*”) zostały wymienione wg częstości ichwystępowania w badaniach klinicznych w tabeli 1. Uszeregowane są one pod względem następującejczęstości występowania:

Bardzo często (≥1/10)

Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Najczęstsze działania niepożądane (o częstości występowania >5% i większej od obserwowanejw badaniach z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo dla topiramatu stosowanego w co najmniejjednym wskazaniu) są następujące: jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, spowolnienie czynnościpsychicznych, depresja, zaburzenia ekspresji werbalnej, bezsenność, nieprawidłowa koordynacja ruchowa,zaburzenia koncentracji, zawroty głowy, zaburzenia mowy i smaku, przeczulica, letarg, zaburzeniapamięci, oczopląs, parestezje, senność, drżenia, podwójne widzenie, nieostre widzenie, biegunka,nudności, zmęczenie, rozdrażnienie i zmniejszenie masy ciała.

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Bardzo

często

Zapalenie

nosogardła

Tabela 1: Działania Niepożądane Topiramatu

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo

rzadko

Niedokrwistość Leukopenia,

małopłytkowość,

powiększenie węzłów

Neutropenia*

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia układu

nerwowego

chłonnych, eozynofilia,

Nadwrażliwość Obrzęk

alergiczny *

Jadłowstręt, Kwasica metaboliczna, Kwasica

zmniejszenie apetytu hipokaliemia, hiperchloremiczna,

zwiększony apetyt, hiperamonemia*,

polidypsia encefalopatia

związana z

hiperamonemią*

Depresja Spowolnienie Myśli samobójcze, Mania, zaburzenia

procesów myślowych, próby samobójcze, lękowe, poczucie

bezsenność, zaburzenie omamy, zaburzenia braku

ekspresji mowy, lęk, psychotyczne, omamy nadziei/rozpaczy*,

stan splątania, słuchowe, omamy hipomania

dezorientacja, agresja, wzrokowe, apatia, brak

nagle zmieniony spontanicznej mowy,

nastrój, podniecenie, zaburzenia snu,

chwiejny nastrój, chwiejność afektu,

nastrój depresyjny, obniżenie libido,

gniew, nieprawidłowe niepokój ruchowy,

zachowanie płacz, zacinanie się

w mowie, euforyczny

nastrój, paranoja,

perseweracja, lęk

napadowy, płaczliwość,

trudności z czytaniem,

bezsenność początkowa,

płaski afekt,

nieprawidłowe

myślenie, utrata libido,

obojętność, bezsenność

środkowa, rozproszenie

uwagi, wczesne

budzenie się rano, ataki

lęku, podwyższony

nastrój

Parestezje, Zaburzenia uwagi, Zmniejszony poziom Apraksja, zaburzenia

senność, zaburzenia pamięci, świadomości, drgawki rytmu

zawroty amnezja, zaburzenia typu grand mal, okołodobowego,

głowy, kognitywne, uszkodzenie pola hiperestezja,

upośledzenie widzenia, zespół osłabienie węchu,

umysłowe, zaburzenia napadów częściowych, brak węchu, drżenie

funkcji zaburzenia mowy, samoistne, akinezja,

psychomotorycznych, nadaktywność brak reakcji na

drgawki, zaburzenia psychomotoryczna, bodźce

koordynacji ruchowej, omdlenia, zaburzenia

drżenie, letarg, czucia, nadmierna

niedoczulica, oczopląs, produkcja śliny,

zaburzenia smaku, nadmierna senność,

zaburzenia równowagi, afazja, powtarzanie,

upośledzenie wymowy, hipokinezja, dyskinezja,

drżenie zamiarowe, posturalne zawroty

uspokojenie głowy, niska jakość snu,

uczucie pieczenia, utrata

czucia, węch opaczny,

zespół móżdżkowy,

Zaburzenia oka Nieostre widzenie,

podwójne widzenie,

zaburzenia widzenia

dyzestezja, upośledzenie

smaku, stupor,

niezdarność, aura

migrenowa, brak smaku,

dysgrafia, dysfazja,

neuropatia obwodowa,

stany przedomdleniowe,

dystonia, mrowienie

Zmniejszona ostrość

widzenia, mroczki,

krótkowzroczność*,

nieprawidłowe odczucia

w oku*, suchość oka,

światłowstręt, kurcz

powiek, wzmożone

łzawienie, błyski,

rozszerzenie źrenic,

starczowzroczność

Ślepota

jednostronna, ślepota

przemijająca, jaskra,

zaburzenia

akomodacji,

uszkodzenie

postrzegania głębi

obrazu, mroczki

iskrzące, obrzęk

powiek*, ślepota

zmierzchowa,

niedowidzenie

Jaskra

z zamkniętym

kątem

przesączania*,

zwyrodnienie

plamki żółtej*,

zaburzenia

ruchu gałek

ocznych *,

obrzęk

spojówek*

Zaburzenia ucha i Zawroty głowy, szumy Głuchota, głuchota

błędnika uszne, ból ucha, jednostronna, głuchota

neurosensoryczna,

poczucie dyskomfortu w

uchu, uszkodzenie

słuchu

Zaburzenia serca Bradykardia,

bradykardia zatokowa,

kołatania

Zaburzenia Niedociśnienie,

naczyniowe hipotonia ortostatyczna

zaczerwienienie,

uderzenia gorąca

Zaburzenia układu Duszność, krwawienie Duszność wysiłkowa,

oddechowego, z nosa, przekrwienie nadmierne wydzielanie z

klatki piersiowej i błon śluzowych nosa, zatok przynosowych,

śródpiersia wodnisty wyciek dysfonia

z nosa, kaszel*

Zaburzenia żołądka Nudności, Wymioty, zaparcia, Zapalenie trzustki,

i jelit biegunka bolesność wzdęcia, choroba

w nadbrzuszu, refluksowa, ból w dolnej

niestrawność, ból części brzucha,

brzucha, uczucie niedoczulica okolicy ust,

suchości w jamie krwawienia z dziąseł,

ustnej, uczucie wzdęcie brzucha,

dyskomfortu w dyskomfort w

żołądku, parestezje w nadbrzuszu, tkliwość w

okolicy ust, zapalenie obrębie brzucha,

błony śluzowej nadmierne wydzielanie

żołądka, dyskomfort śliny, ból w jamie

brzuszny ustnej, nieprzyjemny

zapach z ust, ból języka

Zespół Raynauda

Zaburzenia wątroby

i dróg żółciowych

Zapalenie wątroby,

niewydolność

wątroby

Zaburzenia skóry i Łysienie, wysypka, Brak potu, niedoczulica Zespół Stevensa- Martwica tkanki podskórnej świąd twarzy, pokrzywka, Johnsona*, rumień toksyczno-

rumień, świąd wielopostaciowy*, rozpływna, uogólniony, wysypka patologiczny odór naskórka * plamkowa, skórny, przebarwienia skóry, obrzęk wokół oczu*, alergiczne zapalenie lokalna pokrzywka

skóry, obrzęk twarzy

Zaburzenia Artralgia, skurcze Obrzęk stawów*, Uczucie mięśniowo– mięśni, bóle mięśni, sztywność mięśniowo- dyskomfortu szkieletowe i tkanki drżenia mięśniowe, szkieletowa, ból w boku, w kończynach *

łącznej słabość mięśniowa, ból zmęczenie mięśni

struktur mięśniowo- szkieletowych klatki piersiowej

Zaburzenia nerek i Kamica nerkowa, Kamienie w drogach Kamienie

dróg moczowych częstomocz, dyzuria moczowych, moczowodowe,

nietrzymanie moczu, nerkowa kwasica krwiomocz, nagłe cewkowa* uczucie parcia na pęcherz, kolka nerkowa,

ból nerki Zaburzenia układu Zaburzenia erekcji, rozrodczego i piersi dysfunkcja seksualna

Zaburzenia ogólne i Zmęczenie Gorączka, astenia, Hipertermia, nadmierne Obrzęk twarzy, stany w miejscu drażliwość, zaburzenia pragnienie, dolegliwości kalcynoza podania chodu, samopoczucie grypopodobne*,

odbiegające od normy, spowolnienie,

złe samopoczucie peryferyjne uczucie

chłodu, uczucie upojenia, uczucie niepokoju

Badania Zmniejszeni Zwiększenie masy Obecne kryształki w Zmniejszenie diagnostyczne e masy ciała ciała* moczu, nieprawidłowy stężenia

test ułożenia stóp jedna wodorowęglanu za drugą (tandem), sodu we krwi zmniejszona liczba białych krwinek, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychUwarunkowania Trudności w uczeniu sięspołeczne

* zidentyfikowane jako działania niepożądane zgłoszone spontanicznie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość ichwystępowania obliczono na podstawie częstości w badaniach klinicznych, lub obliczono jeśli zdarzenie nie wystąpiło w badaniachklinicznych.

Dzieci i młodzież

Działania niepożądane zgłaszane częściej u dzieci (2-krotnie) niż u osób dorosłych, podczas badańz podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, obejmują:  zmniejszony apetyt,

 zwiększony apetyt,

 kwasicę hiperchloremiczną, hipokaliemię,

 zaburzenia zachowania, napady agresji,

 apatię,

 zaburzenia zasypiania,  myśli samobójcze,

 zaburzenia koncentracji, letarg,

 zaburzenia rytmu okołodobowego, sen niskiej jakości,  nasilone łzawienie,

 bradykardię zatokową,

 nieprawidłowe odczucia, zaburzenia chodu.

Działania niepożądane, które odnotowano tylko u dzieci podczas badań z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo obejmują:

 eozynofilię,

 nadaktywność psychoruchową, zawroty głowy,

 wymioty,

 hipertermię,  gorączkę,

 trudności w uczeniu się.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Odnotowano przypadki przedawkowania topiramatu. Zaobserwowano następujące objawy podmiotowe

i przedmiotowe: drgawki, senność, zaburzenia mowy, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie,zaburzenia myślenia, letarg, zaburzenia koordynacji, stupor, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, bólbrzucha, pobudzenie, zawroty głowy i depresję. W większości przypadków nie miały one ciężkichnastępstw klinicznych, ale odnotowano również zgony pacjentów po przedawkowaniu wielu leków,w tym topiramatu.

Przedawkowanie topiramatu może spowodować ciężką kwasicę metaboliczną (patrz punkt 4.4.).

Leczenie

W razie ostrego przedawkowania topiramatu, kiedy produkt został połknięty niedawno, należynatychmiast przeprowadzić płukanie żołądka lub wywołać wymioty. W badaniach in vitro dowiedziono,iż węgiel aktywowany adsorbuje topiramat. Leczenie powinno być w odpowiedni sposób wspomagane,a pacjent dobrze nawodniony. Wykazano, iż hemodializa jest skutecznym środkiem eliminacji topiramatuz organizmu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, lekiprzeciwmigrenowe, kod ATC: N03AX11.

Topiramat jest sklasyfikowany jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Nie jest znanydokładny mechanizm działania topiramatu przeciw padaczce i w profilaktyce migreny. W badaniachelektrofizjologicznych i biochemicznych w hodowli neuronów zidentyfikowano trzy właściwości mogącewarunkować przeciwpadaczkowe działanie topiramatu.

Potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów byłyblokowane przez topiramat w sposób czasowo zależny, co wskazuje na blokowanie zależnych od napięciakanałów sodowych. Topiramat zwiększa częstość, z jaką kwas -amino masłowy (GABA) aktywujereceptory GABAA i zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych doneuronów, co może wskazywać, że topiramat nasila hamujące działanie tego neuroprzekaźnika.

Działanie to nie było blokowane przez flumazenil - antagonistę benzodiazepin. Ponadto topiramat niewydłużał czasu otwarcia kanałów, co odróżnia topiramat od barbituranów, które modulują receptoryGABAA.

Ponieważ profil działania przeciwpadaczkowego topiramatu różni się znacznie od działaniabenzodiazepin, topiramat może modulować czynność niewrażliwego na benzodiazepiny podtypureceptora GABAA. Topiramat antagonizuje działanie kwasu kainowego w zakresie pobudzania działaniakwasu glutaminowego w obrębie receptora kwas kainowy/ kwas -amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego (AMPA) bez widocznego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA. To działanie topiramatu było zależne od stężeniaw zakresie od 1 µM do 200 µM, a minimalną aktywność stwierdzano dla stężeń od 1 µM do 10 µM.

Ponadto topiramat jest inhibitorem niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, lecz znaczniesłabszym niż acetazolamid, znany inhibitor anhydrazy węglanowej. Ten efekt farmakologiczny nie wydajesię stanowić głównej składowej aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu.

W badaniach na zwierzętach topiramat wykazywał działanie przeciwdrgawkowe u szczurów i u myszyw testach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny. Wykazywał również skutecznośćw modelach padaczki u gryzoni, w tym w przypadku spontanicznej padaczki u szczurów z napadamitonicznymi i napadami podobnymi do napadów absence oraz w drgawkach tonicznych i klonicznych,wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego lub ogólnym niedotlenieniem. Topiramat tylkonieznacznie blokuje drgawki kloniczne wywołane przez pentetrazol, antagonistę receptora GABAA.

Badania przeprowadzone na myszach wykazały, że jednoczesne stosowanie topiramatu i karbamazepinylub fenobarbitalu powoduje synergistyczne działanie przeciwdrgawkowe, natomiast w skojarzeniuz fenytoiną stwierdzono działanie addycyjne. W kontrolowanych badaniach klinicznychz wykorzystaniem terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu w osoczui działaniem klinicznym. Nie stwierdzono tolerancji na topiramat u ludzi.

Napady typu “absence”

Przeprowadzono dwa małe jednoramienne badania u dzieci w wieku 4-11 lat (CAPSS-326 i TOPAMAT-ABS-001). Jedno dotyczyło 5 dzieci a drugie 12 dzieci, zanim zostały wcześniej przerwane z powodubraku odpowiedzi na leczenie. Zastosowane dawki wynosiły do około 12 mg/kg w badaniu TOPAMAT-ABS-001 i nie więcej niż 9 mg/kg/dobę lub 400 mg/dobę w badaniu CAPSS-326. Badania te niedostarczyły wystarczających dowodów do wyciągnięcia wniosków dotyczących skuteczności ibezpieczeństwa u dzieci.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Tabletki powlekane i kapsułki twarde zawierające topiramat są biorównoważne.

Parametry farmakokinetyczne topiramatu w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymiwykazują jego długi okres półtrwania, liniową farmakokinetykę, wydalanie głównie przez nerki, brakznaczącego wiązania z białkami osocza i brak klinicznie aktywnych metabolitów.

Topiramat nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących. Topiramat może być stosowanyniezależnie od posiłków i rodzaju pokarmu. Nie jest wymagane rutynowe monitorowanie stężeniatopiramatu w osoczu. W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależności między stężeniem topiramatuw osoczu, a skutecznością terapeutyczną i częstością działań niepożądanych.

Wchłanianie

Topiramat jest szybko i dobrze wchłaniany. Po doustnym podaniu 100 mg topiramatu zdrowym ochotnikom maksymalne stężenie w osoczu (C

max) wynosiło 1,5 µg/ml i występowało w ciągu 2 do 3 godzin (T

max).

Na podstawie badania radioaktywności moczu średni stopień wchłaniania po doustnym podaniu 100 mgtopiramatu znakowanego 14C wynosił co najmniej 81%. Nie wykazano znaczącego wpływu pokarmu nadostępność biologiczną topiramatu.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza wynosi 13% do 17%. Stwierdzono występowanie słabych miejsc wiązaniatopiramatu na/w erytrocytach, które są wysycane, jeżeli in vitro stężenie topiramatu w osoczu byłowiększe niż 4 µg/ml. Objętość dystrybucji zmieniała się odwrotnie proporcjonalnie do dawki.Średnia względna objętość dystrybucji wynosiła od 0,80 do 0,55 l/kg po podaniu pojedynczej dawki wzakresie od 100 do 1200 mg. Objętość dystrybucji zależy od płci, u kobiet objętość dystrybucji jest o

około 50% mniejsza niż u mężczyzn. Jest to związane z większą procentową zawartością tkankitłuszczowej w organizmie kobiet i nie ma następstw klinicznych.

Metabolizm

U zdrowych ochotników topiramat nie jest intensywnie metabolizowany (ok. 20%).

U pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe o działaniu indukującym enzymymetabolizujące leki, topiramat jest metabolizowany do 50%. Z osocza, moczu i kału wyizolowanoi zidentyfikowano 6 metabolitów topiramatu powstających w wyniku hydroksylacji, hydrolizy lubłączenia z kwasem glukuronowym. Każdy metabolit występował w ilości mniejszej niż 3% całkowitejaktywności promieniotwórczej wydzielanej po podaniu topiramatu znakowanego 14C. Przebadano dwametabolity o strukturze bardzo podobnej do topiramatu i stwierdzono, że wykazują one słabe działanie lubnie wykazują działania przeciwpadaczkowego.

Eliminacja

U ludzi topiramat w postaci niezmienionej i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki (co najmniej81% podanej dawki). Około 66% dawki topiramatu znakowanego 14C było wydalone w moczu w postaciniezmienionej w okresie 4 dni. Po stosowaniu topiramatu w dawce 50 mg i 100 mg dwa razy na dobę,klirens nerkowy wynosił odpowiednio 18 ml/min i 17 ml/min. Istnieją dowody na wchłanianie zwrotnetopiramatu w kanalikach nerkowych. Dane te potwierdzono w badaniach na szczurach, u których pojednoczesnym stosowaniu topiramatu i probenecydu stwierdzono zwiększenie nerkowego klirensutopiramatu. Po podaniu doustnym, klirens osoczowy u ludzi wynosi około 20 do 30 ml/min.

Liniowość lub nieliniowość

Topiramat wykazuje niewielką międzyosobniczą różnicę w stężeniu w osoczu i w związku z tymcharakteryzuje się dobrze przewidywalnymi właściwościami farmakokinetycznymi. Farmakokinetykatopiramatu jest liniowa. Po podawaniu topiramatu doustnie w dawkach jednorazowych od 100 do 400 mgzdrowym ochotnikom klirens nerkowy był zawsze jednakowy, podczas gdy pole powierzchni pod krzywąstężenia w osoczu zwiększało się wprost proporcjonalnie do dawki. U pacjentów z prawidłową czynnościąnerek stan stacjonarny w osoczu uzyskiwano po 4 do 8 dniach. U zdrowych ochotników po wielokrotnympodawaniu doustnym dwa razy na dobę 100 mg topiramatu średnia wartość Cmax wynosiła 6,76 µg/ml.Po wielokrotnym podawaniu dawek 50 mg lub 100 mg topiramatu dwa razy na dobę średni osoczowyokres półtrwania wynosił około 21 godzin.

Stosowanie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Po wielokrotnym stosowaniu topiramatu w dawkach od 100 do 400 mg dwa razy na dobę jednocześniez fenytoiną lub karbamazepiną, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie stężenia topiramatu w osoczu.

Zaburzenia czynności nerek

Klirens osoczowy i nerkowy topiramatu zmniejsza się u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 70 ml/min). W rezultacie, u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek po podaniu określonej dawki topiramatu jego stężenie w osoczu w stanie stacjonarnymmoże być większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ponadto, pacjenci z zaburzeniamiczynności nerek wymagają więcej czasu do uzyskania stanu stacjonarnego dla każdej dawki. U pacjentówz umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się zastosowanie połowy zwyklestosowanej dawki początkowej i podtrzymującej.

Topiramat jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Wydłużony czas trwania hemodializymoże skutkować zmniejszeniem stężenia topiramatu poniżej stężenia wymaganego do utrzymaniadziałania przeciwpadaczkowego. Może być konieczne podawanie dodatkowej dawki topiramatu, abyuniknąć szybkich spadków stężenia topiramatu w osoczu podczas hemodializy. Przy dostosowywaniunależy brać pod uwagę: 1) czas trwania dializy, 2) szybkość klirensu systemu dializacyjnego i 3)rzeczywisty klirens nerkowy topiramatu u pacjenta poddawanego dializie.

Zaburzenia czynności wątroby

Klirens osoczowy topiramatu zmniejsza się o około 26% u pacjentów ze średnimi lub ciężkimizaburzeniami czynności wątroby. Dlatego topiramat należy stosować z ostrożnością u pacjentów zzaburzeniami czynności wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku

Klirens osoczowy topiramatu nie zmienia się u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek.

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci w wieku do 12 lat

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci, tak jak u osób dorosłych leczonych topiramatem w skojarzeniuz innymi lekami przeciwpadaczkowymi, jest liniowa. Klirens jest niezależny od dawki, natomiast stężeniaw osoczu w stanie stacjonarnym zwiększają się proporcjonalnie do zwiększenia dawki. U dzieci klirensjest jednak większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy. Tym samym, stężenie topiramatuw osoczu dla tej samej dawki w mg/kg masy ciała może być mniejsze u dzieci niż u osób dorosłych.Tak jak u osób dorosłych, pobudzenie enzymów wątrobowych przez leki przeciwpadaczkowe powodujezmniejszenie stężeń topiramatu w surowicy w stanie stacjonarnym.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W nieklinicznych badaniach wpływu na rozród mimo toksyczności u matek i ojców po podaniu dawki takniskiej jak 8 mg/kg masy ciała na dobę nie zaobserwowano, aby topiramat wykazywał działanie toksycznena płodność samców i samic szczurów do dawki 100 mg/kg masy ciała na dobę.

W badaniach przedklinicznych wykazano, że u badanych gatunków zwierząt (myszy, szczury, króliki)topiramat działa teratogennie. U myszy, topiramat podawany w dawce 500 mg/kg masy ciała na dobępowodował zmniejszenie masy płodu oraz hamował proces kostnienia szkieletu, przy jednoczesnymwystąpieniu działania toksycznego na organizm matki. Całkowita liczba wad wrodzonych występującychu płodu myszy wzrosła we wszystkich badanych grupach, którym podawano produkt w dawkach: 20, 100i 500 mg/kg masy ciała na dobę.

U szczurów, dawko-zależną toksyczność występującą u matki i u zarodka/płodu (zmniejszona masa ciałapłodu i (lub) hamowanie procesu kostnienia szkieletu) obserwowano w dawce do 20 mg/kg masy ciała nadobę, a w dawce równej lub większej niż 400 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano dodatkowodziałanie teratogenne (deformacja palców i kończyn). U królików wykazano zależność międzydawkowaniem a toksycznością występującą u matki, w dawce do 10 mg/kg masy ciała na dobę. W dawcedo 35 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano toksyczność u płodu/zarodka (zwiększona śmiertelność)oraz po dawce 120 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono efekt teratogenny (deformacje żeberi kręgosłupa).

Zaobserwowane u szczurów i królików działanie teratogenne podobne do występującego po inhibitorachanhydrazy węglanowej, któremu nie towarzyszyły deformacje płodu u ludzi. Wpływ badanego produktuna wzrost był wykazany przez zmniejszoną wagę urodzeniową oraz zmniejszone zwiększenie masy ciałamłodych karmionych mlekiem matki, która otrzymywała produkt w dawce 20 lub 100 mg/kg masy ciałana dobę w trakcie ciąży lub w okresie karmienia. Wykazano, że u szczurów topiramat przenika przezbarierę łożyskową.

Topiramat podawany doustnie w dawce do 300 mg/kg masy ciała na dobę podczas całego okresu rozwoju(okres niemowlęcy, dzieciństwo, wiek dojrzewania), wywoływał u dorastających szczurów podobnedziałanie toksyczne, jak u dorosłych osobników (zmniejszone przyjmowanie pokarmów skojarzonez zahamowaniem zwiększenia masy ciała, hipertrofia centralnej części zrazików wątrobowych).Nie wykazano istotnego wpływu leku na wzrost kości długich (goleń), na gęstość mineralną kości udowej,przedwczesne odstawienie od piersi oraz rozwój reprodukcyjny, zmiany neurologiczne (włączniez wpływem na zdolności poznawcze, pamięć i koncentrację), krycie, płodność oraz parametryhisterotomii.

W serii badań in vitro i in vivo oceniających mutagenność topiramat nie wykazywał potencjału genotoksycznego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Skrobia kukurydziana żelowanaCeluloza mikrokrystalicznaKarboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Magnezu stearynian

Skład otoczki:

OPADRY White, Light Yellow, Yellow, Pink1, wosk Carnauba

1OPADRY zawierają: Hypromelozę Makrogol Polisorbat 80

Ponadto jako barwniki: tytanu dwutlenek E 171 (we wszystkich mocach), żelaza tlenek żółty E 172 (50 i100 mg), żelaza tlenek czerwony E 172 (200 mg).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. W celu ochrony przed wilgocią tabletki przechowywać woryginalnym opakowaniu (blister lub butelka). Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celuochrony tabletek przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Nieprzezroczysta plastikowa (HDPE) butelka z zamknięciem z identyfikacją otwarcia, zawierający 28tabletek (tabletki powlekane 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg) lub 100 tabletek (tabletki powlekane 100 mgi 200 mg). Każda butelka zawiera środek osuszający, którego nie wolno połykać.

Blistry z folii Aluminium/Aluminium zawierające 28 lub 56 tabletek (tabletki powlekane 25 mg, 50 mg,100 mg, 200 mg) pakowane w tekturowe pudełko.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Janssen-Cilag International NVTurnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Belgia

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

TOPAMAX, 25 mg, tabletki powlekane - Pozwolenie nr 7588,TOPAMAX, 50 mg, tabletki powlekane - Pozwolenie nr 7589,TOPAMAX, 100 mg, tabletki powlekane - Pozwolenie nr 7590,TOPAMAX, 200 mg, tabletki powlekane - Pozwolenie nr 7591.

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

17.03.1998, 9.05.2003, 01.07.2004, 20.03.2008, 21.11.2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO