CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWAPRODUKTU LECZNICZEGO

Toramat, 25 mg, tabletki powlekane Toramat, 50 mg, tabletki powlekane Toramat, 100 mg, tabletki powlekaneToramat, 200 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg, 50 mg, 100 mg lub 200 mg topiramatu (Topiramatum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:Toramat, 25 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 28,5 mg laktozy jednowodnej.

Toramat, 50 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 57 mg laktozy jednowodnej oraz 0,05 żółcieni pomarańczowej.

Toramat, 100 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy jednowodnej.

Toramat, 200 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 228 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Toramat, 25 mg to okrągłe, białe tabletki powlekane z wytłoczoną literą „G” na jednej stronie i liczbą„25” na drugiej stronie.

Toramat, 50 mg to okrągłe, żółte tabletki powlekane z wytłoczoną literą „G”na jednej stronie i liczbą„50” na drugiej stronie.

Toramat, 100 mg to okrągłe, żółte tabletki powlekane z wytłoczoną literą „G”na jednej stronie i liczbą„100” na drugiej stronie.

Toramat, 200 mg to okrągłe, różowe tabletki powlekane z wytłoczoną literą „G”na jednej stronie iliczbą „200” na drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Monoterapia, częściowych napadów padaczkowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez, orazpierwotnie uogólnionych napadów padaczkowych toniczno-klonicznych u osób dorosłych, młodzieżyi dzieci w wieku powyżej 6 lat.

Leczenie uzupełniające u dzieci w wieku 2 lat lub starszych, młodzieży i osób dorosłych zczęściowymi napadami padaczkowymi z wtórnym uogólnieniem lub bez, albo z pierwotnieuogólnionymi napadami padaczkowymi toniczno-klonicznymi, oraz leczenie napadów padaczkowychzwiązanych z zespołem Lennoxa-Gastauta.

Topiramat jest wskazany w zapobieganiu bólom migrenowym u osób dorosłych, po dokładnymrozważeniu innych alternatywnych metod leczenia. Topiramat nie jest wskazany w leczeniu ostregobólu głowy.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zaleca się rozpoczynanie leczenia od małej dawki, a następnie należy ją stopniowo zwiększać doosiągnięcia dawki skutecznej. Dawkę oraz jej zwiększanie należy ustalić w zależności od odpowiedziklinicznej pacjenta na leczenie.

Kontrolowanie stężeń topiramatu w osoczu nie jest konieczne w celu optymalizacji leczeniaproduktem Toramat. Rzadko, dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną może wymagać dostosowaniadawki fenytoiny w celu uzyskania optymalnej skuteczności leczenia. Dodanie lub odstawieniefenytoiny lub karbamazepiny jako leczenie uzupełniające do leczenia topiramatem może wymagaćdostosowania dawki topiramatu.

Leki przeciwpadaczkowe, w tym topiramat, należy odstawiać stopniowo u pacjentów z napadamipadaczki lub bez w wywiadzie, aby zminimalizować prawdopodobieństwo wystąpienia lubzwiększenia częstości napadów padaczki. W badaniach klinicznych dawki dobowe były zmniejszanew tygodniowych odstępach czasu o 50 mg do 100 mg u osób dorosłych z padaczką i o 25 mg do50 mg u osób dorosłych przyjmujących topiramat w dawkach do 100 mg na dobę w profilaktycemigreny. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci topiramat odstawiano stopniowo przez okres2 do 8 tygodni.

Monoterapia padaczki

Zalecenia ogólne:

W przypadku odstawiania jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych, w celu zmianyleczenia na monoterapię topiramatem, należy uwzględnić możliwy wpływ na kontrolę napadówpadaczki. Zaleca się stopniowe zmniejszanie ich dawki o około jedną trzecią w odstępachdwutygodniowych, chyba że względy bezpieczeństwa wymagają natychmiastowego zakończeniapodawania jednocześnie stosowanego leku przeciwpadaczkowego.

Po zakończeniu stosowania leków indukujących enzymy, stężenia topiramatu w osoczu mogąwzrosnąć. Jeśli jest to klinicznie uzasadnione, może być konieczne zmniejszenie dawkowaniatopiramatu.

Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza

Dawkę i jej stopniowe zwiększanie należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej na leczenie.Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od dawki 25 mg podawanej wieczorem przez1 tydzień. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać w odstępach 1- lub 2-tygodniowych o 25 mglub 50 mg na dobę, podając produkt w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli pacjent nie toleruje takiegoschematu stopniowego zwiększania dawki, można ją zwiększać o mniejsze ilości lub zastosowaćdłuższe odstępy czasu.

Zalecana początkowa dawka docelowa topiramatu w monoterapii u dorosłych wynosi od 100 mg do200 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi500 mg w dwóch dawkach podzielonych. Niektórzy pacjenci z opornymi na leczenie postaciami

padaczki tolerowali stosowanie topiramatu w monoterapii w dawkach do 1000 mg na dobę. Takiedawkowanie jest zalecane u wszystkich osób dorosłych, w tym pacjentów w podeszłym wieku, uktórych nie występują choroby nerek.

Dzieci i młodzież (dzieci w wieku powyżej 6 lat)

Dawkę i jej stopniowe zwiększanie u dzieci należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej naleczenie. Leczenie dzieci w wieku powyżej 6 lat należy rozpocząć od dawki 0,5 mg do 1 mg/kg mc.podawanej wieczorem przez pierwszy tydzień. Dawkę należy stopniowo zwiększać, w odstępach1- lub 2-tygodniowych, o 0,5 mg do 1 mg/kg mc. na dobę, podając produkt w dwóch dawkachpodzielonych. Jeśli dziecko nie toleruje takiego schematu stopniowego zwiększania dawki, można jązwiększać o mniejsze ilości lub zastosować dłuższe ostępy czasu.

Zalecana początkowa dawka docelowa w monoterapii topiramatem u dzieci w wieku powyżej 6 lat,wynosi 100 mg na dobę w zależności od odpowiedzi klinicznej na leczenie (odpowiada to dawceokoło 2,0 mg/kg mc. na dobę u dzieci w wieku od 6 do 16 lat).

Leczenie uzupełniające padaczki (częściowe napady padaczkowe z lub bez wtórnegouogólnienia, pierwotnie uogólnione napady padaczkowe toniczno-kloniczne lub napadypadaczkowe związane z zespołem Lennoxa-Gastauta)

Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza

Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg do 50 mg, podawanej wieczorem przez jeden tydzień.Opisywano stosowanie mniejszych dawek początkowych, ale nie przeprowadzono systematycznychbadań z zastosowaniem tego schematu terapeutycznego. Następnie dawkę należy stopniowozwiększać, w odstępach 1- lub 2-tygodniowych, o 25 mg do 50 mg na dobę, podając produkt w dwóchdawkach podzielonych. U niektórych pacjentów można uzyskać skuteczność terapeutyczną podającdawkę raz na dobę.

Dawka 200 mg stanowiła najmniejszą skuteczną dawkę w leczeniu uzupełniającym w badaniachklinicznych. Zazwyczaj stosowana dawka dobowa wynosi od 200 mg do 400 mg, podawana w dwóchdawkach podzielonych.

Takie dawkowanie jest zalecane u wszystkich osób dorosłych, w tym pacjentów w podeszłym wieku,u których nie występują choroby nerek (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież (dzieci w wieku od 2 do12 lat

Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu w leczeniu uzupełniającym wynosi około 5 mg do9 mg/kg mc. na dobę, podawana w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawkinależy rozpocząć od 25 mg (lub mniej, w zakresie od 1 mg do 3 mg/kg mc. na dobę), podawanejwieczorem przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać w odstępach 1- lub2-tygodniowych o 1 mg do 3 mg/kg mc. na dobę (podając produkt w dwóch dawkach podzielonych),aby uzyskać optymalną odpowiedź kliniczną na leczenie.

Przebadano stosowanie topiramatu w dawkach do 30 mg/kg mc. na dobę i stwierdzono, że były one naogół dobrze tolerowane przez pacjentów.

Migrena

Dorośli i młodzież w wieku powyżej 16 lat

Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu w zapobieganiu migrenie wynosi 100 mg na dobępodawana w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od 25 mgpodawanej wieczorem przez 1 tydzień. Następnie dawkę można zwiększać o 25 mg na dobę, wodstępach 1-tygodniowych. Jeśli pacjent nie toleruje tego schematu zwiększania dawki, można jązwiększać w dłuższych odstępach czasu.

Niektórzy pacjenci mogą uzyskać korzyść ze stosowania topiramatu w całkowitej dawce dobowej50 mg. Pacjenci otrzymywali całkowitą dawkę dobową do 200 mg. Chociaż dawka ta może byćodpowiednia u niektórych pacjentów, jednak zaleca się zachować ostrożność ze względu nazwiększone ryzyko działań niepożądanych.

Dzieci i młodzież

Z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, niezalecana się stosowania topiramatu w leczeniu lub zapobieganiu bólom migrenowym u dzieci.

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania topiramatu w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CLkr ≤70 ml/min),ze względu na zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy topiramatu. Pacjenci ze stwierdzonymizaburzeniami nerek wymagają dłuższego czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego dla każdej dawki.Zaleca się zastosowanie połowy zwykle stosowanej dawki początkowej i podtrzymującej (patrz punkt

5.2).

W związku z tym, że u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek topiramat jest usuwany zosocza podczas hemodializy, w dniach przeprowadzania hemodializ należy podać dodatkową dawkętopiramatu, równą około połowie dawki dobowej. Dodatkową dawkę należy podać, w dawkachpodzielonych, na początku i po ukończeniu procedury hemodializy. Wielkość dawki dodatkowej możebyć różna w zależności od zastosowanego urządzenia do hemodializy (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniamiczynności wątroby, ze względu na zmniejszony klirens topiramatu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku z zachowaną prawidłowączynnością nerek.

Sposób podawania

Tabletek nie należy dzielić i należy je połykać w całości bez rozgryzania, popijając odpowiedniąilością wody.

W zależności od stosowanej dawki należy zastosować odpowiednią moc produktu leczniczegoToramat. Produkt leczniczy Toramat dostępny jest w różnych mocach.

Produkt leczniczy Toramat w postaci tabletek nie jest odpowiedni dla dzieci, u których ustalono dawkęmniejszą niż 25 mg na dobę. U tych dzieci należy zapisać topiramat w odpowiedniej dla nich postacifarmaceutycznej.

Produkt Toramat można podawać niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1.

Zapobieganie bólom migrenowym u kobiet w ciąży oraz u kobiet w okresie rozrodczym, które niestosują skutecznych metod zapobiegania ciąży.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zalecenia ogólne

W sytuacjach, w których ze względów medycznych wymagane jest natychmiastowe odstawienietopiramatu, zaleca się właściwe monitorowanie pacjentów (w celu uzyskania dalszych informacji patrzpunkt 4.2).

Jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, po przyjęciu topiramatu może zwiększyć sięczęstość lub mogą pojawić się nowe rodzaje napadów padaczkowych. Może to wynikać zzastosowania zbyt dużej dawki topiramatu, zmniejszenia stężenia we krwi innych, stosowanychjednocześnie leków przeciwpadaczkowych, postępu choroby lub wystąpienia efektu paradoksalnego.

Podczas stosowania topiramatu bardzo ważne jest odpowiednie nawodnienie organizmu. Nawodnieniemoże zmniejszyć ryzyko rozwoju kamicy nerkowej (patrz poniżej). Ponadto prawidłowe nawodnienieprzed i w trakcie wysiłku fizycznego, lub podczas przebywania w wysokiej temperaturze otoczeniamoże zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych związanych z przegrzaniem (patrz punkt 4.8).

Zmniejszona potliwość

Podczas stosowania topiramatu zgłaszano przypadki zmniejszonego pocenia. Zmniejszone pocenieoraz hipertermia (zwiększona temperatura ciała) mogą wystąpić szczególnie u małych dziecinarażonych na działanie wysokich temperatur otoczenia.

Zaburzenia nastroju/depresja

Podczas leczenia topiramatem obserwowano częstsze występowanie zaburzeń nastroju i depresji.

Kamica nerkowa

U niektórych pacjentów, szczególnie tych z predyspozycją do kamicy nerkowej, ryzyko powstawaniakamieni nerkowych może być większe i związanych z tym objawów przedmiotowych ipodmiotowych, takich jak kolka nerkowa, ból nerek lub ból w boku.

Czynnikami ryzyka kamicy nerkowej są wcześniejsze występowanie kamieni nerkowych, kamicanerkowa w wywiadzie rodzinnym i hiperkalciuria. Żaden z tych czynników nie pozwala jednocześnieprzewidzieć wystąpienia kamicy nerkowej w trakcie leczenia topiramatem. Ponadto, ryzyko to możebyć większe u pacjentów, którzy przyjmują inne produkty lecznicze sprzyjające powstawaniu kamieninerkowych.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CLKR ≤ 70 ml/min) topiramat należy stosowaćostrożnie, ponieważ klirens osoczowy i nerkowy topiramatu jest zmniejszony. Szczegółoweinformacje dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek znajdują się wpunkcie 4.2, Zaburzenia czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby topiramat należy podawać ostrożnie, ponieważ klirenstopiramatu może być zmniejszony.

Próby samobójcze/myśli samobójcze

W niektórych wskazaniach do stosowania leków przeciwpadaczkowych odnotowano u pacjentówwystępowanie myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanychplacebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wskazuje na niewielkiezwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm zwiększenia ryzyka nie jest znany wtym przypadku, a na podstawie dostępnych danych nie można wykluczyć związku międzyzwiększonym ryzykiem a stosowaniem topiramatu.

W badaniach klinicznych przeprowadzonych z podwójną ślepą próbą, zdarzenia samobójcze związanez przyjmowaniem topiramatu (myśli samobójcze, próby samobójcze i rzeczywiste samobójstwa)występowały z częstością 0,5% u pacjentów leczonych topiramatem (u 46 z 8 652 leczonych

pacjentów), przy czym ich częstość była prawie 3 razy większa niż u pacjentów, którym podawanoplacebo (0,2%; u 8 z 4 045 leczonych pacjentów).

Dlatego też należy obserwować pacjentów, czy nie występują u nich myśli i zachowania samobójczeoraz, jeśli wystąpią, rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów)należy poinformować, że w przypadku wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych należy zgłosićsię po odpowiednią pomoc medyczną.

Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem przesączania

U pacjentów przyjmujących topiramat obserwowano wystąpienie zespołu składającego się z nagłejkrótkowzroczności związanej z wtórną jaskrą z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmująnagłe zmniejszenie ostrości widzenia i (lub) ból gałki ocznej. W badaniu okulistycznym możnastwierdzić: krótkowzroczność, spłycenie przedniej komory oka, przekrwienie gałki ocznej(zaczerwienienie) i podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Rozszerzenie źrenic może występowaćlub nie. Powyższym objawom może towarzyszyć wysięk nadrzęskowy (nad ciałkiem rzęskowym),powodujący przesunięcie do przodu soczewki i tęczówki, z wtórnym zamknięciem kąta przesączania.Objawy zwykle pojawiają się w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia topiramatem. Wprzeciwieństwie do pierwotnej jaskry z wąskim kątem przesączania, która występuje rzadko upacjentów w wieku poniżej 40 lat, jaskrę wtórną z zamkniętym kątem przesączania, związaną zleczeniem topiramatem, obserwowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.

Leczenie obejmuje przerwanie stosowania topiramatu tak szybko, jak to jest klinicznie możliwe wocenie lekarza prowadzącego, i zastosowanie leczenia zmniejszającego ciśnienie wewnątrzgałkowe.Działanie te na ogół prowadzą do obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Nieleczone podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe niezależnie od etiologii może prowadzić dopoważnych następstw, w tym całkowitej utraty wzroku.

Należy określić, czy u pacjentów z przebytymi chorobami oka można zastosować topiramat.

Zaburzenia pola widzenia

Zaburzenia pola widzenia zgłaszano u pacjentów otrzymujących topiramat niezależnie od tego, czy

występował wzrost ciśnienia śródgałkowego. W badaniach klinicznych, większość tych zdarzeń

ustępowała po przerwaniu leczenia topiramatem. Jeśli w jakimkolwiek momencie stosowania

topiramatu wystąpią zaburzenia pola widzenia, należy rozważyć przerwanie leczenia topiramatem.

Kwasica metaboliczna

Podczas leczenia topiramatem może wystąpić hiperchloremiczna kwasica metaboliczna z prawidłowąluką anionową (tj. zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy poniżej dolnej granicy normyprzy braku zasadowicy oddechowej). Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy jestspowodowane hamującym działaniem topiramatu na aktywność anhydrazy węglanowej w nerkach.Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy może wystąpić na początku leczenia, jak i wpóźniejszym okresie leczenia. Zmniejszenie to jest na ogół niewielkie do umiarkowanego (średniowynosi ono u dorosłych 4 mmol/l po dawkach 100 mg na dobę lub większych oraz około 6 mg/kg mc.na dobę u dzieci). Rzadko zdarza się, aby u pacjentów stężenie obniżyło się poniżej 10 mmol/l. Stanychorobowe lub procedury lecznicze prowadzące do kwasicy (takie jak: choroba nerek, ciężkie chorobyukładu oddechowego, stan padaczkowy, biegunka, operacja chirurgiczna, dieta ketogenna lub niektóreprodukty lecznicze) mogą dodatkowo, oprócz wpływu samego topiramatu, wpływać na zmniejszeniestężenia wodorowęglanów w surowicy.

Przewlekła kwasica metaboliczna zwiększa ryzyko powstawania kamieni nerkowych i możeprowadzić do osteopenii.

Przewlekła kwasica metaboliczna u dzieci może spowolnić tempo wzrostu. Wpływ topiramatu nawzrost i rozwój kośćca nie został w sposób systematyczny zbadany u dzieci, młodzieży ani u osóbdorosłych.

Zależnie od współistniejących predyspozycji, podczas leczenia topiramatem zaleca się właściwą ocenęobejmującą oznaczanie stężenia wodorowęglanów w surowicy. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe ipodmiotowe wskazujące na kwasicę metaboliczną (np. głęboki oddech Kussmaula, duszność,jadłowstręt, nudności, wymioty, nadmierne zmęczenie, częstoskurcz lub zaburzenia rytmu serca),zaleca się oznaczenie stężenia wodorowęglanów w osoczu. Jeśli kwasica metaboliczna wystąpi, a jejobjawy utrzymują się lekarz powinien rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczeniatopiramatem (stosując stopniowe zmniejszanie dawki).

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z jednocześnie występującymi innymi jednostkamichorobowymi lub u których stosuje się leczenie, stanowiące czynnik ryzyka kwasicy metabolicznej.

Zaburzenia funkcji poznawczych

Zaburzenia poznawcze w padaczce są wieloczynnikowe i mogą wynikać z podłoża etiologicznegopadaczki lub leczenia przeciwpadaczkowego. W literaturze naukowej opisywano przypadki zaburzeńpoznawczych u osób dorosłych leczonych topiramatem, które wymagały zmniejszenia dawki lubprzerwania leczenia. Jednak nie ma wystarczających badań dotyczących wpływu topiramatu naprocesy poznawcze u dzieci i wymaga to dalszej analizy.

Uzupełnianie substancji odżywczych

U niektórych pacjentów przyjmujących topiramat może wystąpić zmniejszenie masy ciała. Zaleca sięmonitorowanie masy ciała u pacjentów otrzymujących topiramat. Jeśli podczas leczenia u pacjentawystąpi zmniejszenie masy ciała, można rozważyć stosowanie diety uzupełniającej lub zwiększenieilości spożywanego pokarmu.

Nietolerancja laktozy

Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów zrzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lubzespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy Toramat, 50 mg zawiera żółcień pomarańczową, która może wywoływać reakcjęuczuleniową.

Butelka zawiera środek pochłaniający wilgoć. Nie wolno go połykać.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ topiramatu na działanie innych leków przeciwpadaczkowych

Topiramat stosowany jednocześnie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (fenytoiną,karbamazepiną, kwasem walproinowym, fenobarbitalem, prymidonem) nie wpływa na ich stężenia wosoczu w stanie stacjonarnym, z wyjątkiem niektórych pacjentów, u których dodanie topiramatu doleczenia fenytoiną może spowodować zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu. Możliwe, żespowodowane jest to hamowaniem aktywności swoistej izoformy polimorficznego enzymu(CYP2C19). Z tego powodu u wszystkich pacjentów leczonych fenytoiną, u których wystąpiąpodmiotowe lub przedmiotowe objawy toksyczności, zaleca się monitorowanie jej stężenia w osoczu.

Badania interakcji farmakokinetycznych u pacjentów z padaczką wykazały, że dodanie topiramatu doleczenia lamotryginą nie wpływa na stężenie lamotryginy w osoczu w stanie stacjonarnym, podawkach topiramatu od 100 mg do 400 mg na dobę. Ponadto, nie stwierdzono zmian stężeniatopiramatu w osoczu w stanie stacjonarnym w trakcie przerywania stosowania lamotryginy, ani po jejodstawieniu (średnia dawka 327 mg na dobę).

Topiramat jest inhibitorem enzymu CYP 2C19 i może wpływać na inne substancje metabolizowaneprzez ten enzym (np. diazepam, imipramina, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na działanie topiramatu

Fenytoina i karbamazepina zmniejszają stężenie topiramatu w osoczu. Dodanie lub odstawieniefenytoiny lub karbamazepiny do leczenia topiramatem może wymagać dostosowania dawkitopiramatu. Dostosowanie dawki należy prowadzić stopniowo do uzyskania odpowiedzi klinicznej naleczenie.

Dodanie lub odstawienie kwasu walproinowego nie powoduje klinicznie znaczących zmian stężeńtopiramatu w osoczu i w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki topiramatu.

Wyniki tych interakcji zostały zestawione w poniższej tabeli:

LPP podawany jednocześnie z

topiramatem

Stężenie LPP w osoczu Stężenie topiramatu w

osoczu

Fenytoina ↔** ↓

Karbamazepina ↔ ↓

Kwas walproinowy ↔ ↔

Lamotrygina ↔ ↔

Fenobarbital ↔ NB

Prymidon ↔ NB

↔ = brak wpływu (zmiana ≤ 15%)** = zwiększenie stężenia w osoczu u pojedynczych pacjentów↓ = zmniejszenie stężenia w osoczuNB = nie badano

LPP = lek przeciwpadaczkowy

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Digoksyna:

W badaniu pojedynczej dawki, jednoczesne podanie topiramatu spowodowało zmniejszenie pola podkrzywą stężenia (AUC) digoksyny w osoczu o 12%. Nie ustalono znaczenia klinicznego tejobserwacji. U pacjentów leczonych digoksyną, którym jednocześnie podaje się lub odstawiatopiramat, zaleca się rutynowe monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy.

Leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (OUN):

Jednoczesne stosowanie topiramatu i alkoholu lub innych leków działających hamująco na OUN niebyło oceniane w badaniach klinicznych. Zaleca się, aby nie stosować topiramatu jednocześnie zalkoholem lub z innymi lekami wpływającymi hamująco na OUN.

Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum):

Obserwowano zmniejszenie skuteczności topiramatu, w wyniku zmniejszonego stężenia we krwi,podczas jednoczesnego stosowania topiramatu z preparatami dziurawca zwyczajnego. Nieprzeprowadzono badań klinicznych oceniających możliwość wystąpienia tej interakcji.

Doustne leki antykoncepcyjne:

W badaniu interakcji farmakokinetycznych u zdrowych ochotniczek, zastosowano jednocześniezłożony doustny lek antykoncepcyjny zawierający 1 mg noretyndronu (NET) i 35 mikrogramówetynyloestradiolu (EE). Topiramat zastosowany jednocześnie, jako jedyny lek przeciwpadaczkowy, wdawkach od 50 do 200 mg na dobę nie powodował statystycznie istotnych zmian w średniejekspozycji (AUC) dla żadnego ze składników doustnego leku antykoncepcyjnego. W innym badaniu,ekspozycja na EE była statystycznie istotnie zmniejszona po dawkach topiramatu 200 mg, 400 mg i800 mg na dobę (odpowiednio o 18%, 21% i 30%) stosowanego jako leczenie uzupełniające upacjentek z padaczką przyjmujących kwas walproinowy. W obu badaniach, topiramat (podawany wdawkach od 50 mg do 200 mg na dobę zdrowym ochotniczkom oraz w dawkach od 200 mg do 800mg na dobę pacjentkom z padaczką) nie wpływał istotnie na ekspozycje na NET. Chociaż wprzedziale dawek topiramatu od 200 do 800 mg na dobę (u pacjentek z padaczką) zaobserwowanozależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na EE, nie stwierdzono istotnych, zależnych od dawkizmian w ekspozycji na EE dla dawek od 50 do 200 mg na dobę (u zdrowych ochotniczek). Znaczeniekliniczne obserwowanych zmian nie jest znane.

U pacjentek stosujących doustne leki antykoncepcyjne jednocześnie z topiramatem należy liczyć sięze zmniejszoną skutecznością działania antykoncepcyjnego i częstszym występowaniem krwawieńmiędzymiesiączkowych. Pacjentki stosujące leki antykoncepcyjne zawierające estrogen, powinnyzgłaszać wszelkie zmiany w rytmie krwawień miesiączkowych. Skuteczność antykoncepcji u tychpacjentek może być zmniejszona, nawet gdy nie występują krwawienia międzymiesiączkowe.

Hydrochlorotiazyd (HCTZ):

W badaniu interakcji leków prowadzonymi z udziałem zdrowych ochotników, oceniano w staniestacjonarnym parametry farmakokinetyczne HCTZ (stosowanego w dawce 25 mg co 24 godziny) itopiramatu (stosowanego w dawce 96 mg co 12 godzin), zarówno, gdy leki te były stosowanepojedynczo, jak i jednocześnie. Wyniki tego badania wskazują, że maksymalne stężenie (Cmax)topiramatu zwiększało się o 27%, a wartość AUC zwiększała się o 29%, gdy do leczenia topiramatemdodano HCTZ. Znaczenie kliniczne tej zmiany nie jest znane. Po dodaniu HCTZ do terapiitopiramatem może być konieczne dostosowanie dawki topiramatu. Parametry farmakokinetyczneHCTZ w stanie stacjonarnym nie zmieniły się istotnie podczas jednoczesnego stosowania topiramatu.Wyniki badań laboratoryjnych wskazały także na zmniejszenie stężenia potasu w surowicy po podaniutopiramatu lub HCTZ, które było większe, gdy zastosowano topiramat i HCTZ jednocześnie.

Lit:

U zdrowych ochotników zaobserwowano zmniejszenie wartości pola pod krzywą (wartości AUC o18%) układowej ekspozycji na lit podczas jednoczesnego podawania z topiramatem w dawce 200 mgna dobę. U pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym farmakokinetyka litu nie byłazmieniona podczas leczenia topiramatem w dawce 200 mg na dobę; zaobserwowano jednakzwiększenie układowej ekspozycji (wartości AUC o 26%) po podaniu topiramatu w dawkach do600 mg na dobę. Podczas jednoczesnego podawania z topiramatem należy monitorować stężenia litu.

Glibenklamid:

W badaniu interakcji leków przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu II ocenianofarmakokinetykę glibenklamidu w stanie stacjonarnym (5 mg na dobę) podawanego w monoterapii ijednocześnie z topiramatem (150 mg na dobę). Podczas podawania topiramatu stwierdzonozmniejszenie wartości AUC24 glibenklamidu o 25%. Układowa ekspozycja na aktywne metabolity,4-transhydroksygliburyd (M1) i 3-cis-hydroksygliburyd (M2), także zmniejszyła się odpowiednio o13% i 15%. Farmakokinetyka topiramatu w stanie stacjonarnym nie zmieniła się podczasjednoczesnego podawania glibenklamidu.

W przypadku dodania topiramatu do terapii glibenklamidem lub glibenklamidu do leczeniatopiramatem należy uważnie monitorować pacjentów w celu zapewnienia odpowiedniej kontrolicukrzycy.

Metformina:

W badaniu interakcji leków, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, oceniano w staniestacjonarnym parametry farmakokinetyczne metforminy i topiramatu w osoczu, gdy leki te podawanebyły oddzielnie oraz gdy metforminę i topiramat podawano jednocześnie. Wyniki tego badaniawskazały, że średnie maksymalne stężenie (Cmax) oraz średnie wartości pola pod krzywą zależnościstężenia metforminy w osoczu od czasu (AUC0-12h), dla metforminy zwiększyły się odpowiednio o18% i 25%, podczas gdy klirens leku zmniejszył się o 20%, gdy metformina była podawanajednocześnie z topiramatem.

Topiramat nie wpływał na czas osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) metforminy. Znaczeniekliniczne wpływu topiramatu na farmakokinetykę metforminy jest niejasne. Po doustnym podaniutopiramatu, gdy podawany jest on jednocześnie z metforminą, jego klirens ulega zmniejszeniu. Niejest znany zakres zmian klirensu topiramatu. Kliniczne znaczenie wpływu metforminy nafarmakokinetykę topiramatu jest niejasne. Należy zwrócić szczególną uwagę na właściwemonitorowanie parametrów przebiegu cukrzycy, u pacjentów leczonych metforminą, gdy produktToramat jest dodawany lub wycofywany z terapii.

Pioglitazon:

W badanie interakcji leków przeprowadzonym u zdrowych ochotników oceniano parametryfarmakokinetyczne topiramatu i pioglitazonu w stanie stacjonarnym, gdy leki podawano oddzielnielub jednocześnie. Zaobserwowano zmniejszenie AUCτ ,ss pioglitazonu o 15% i brak zmian wartościCmax,ss. Wyniki te nie były istotne statystycznie. Ponadto, stwierdzono zmniejszenie odpowiednio o13% i 16% wartości Cmax,ss i AUCτ ,ss aktywnego hydroksymetabolitu, jak również zmniejszenie o 60%wartości Cmax,ss i AUCτ ,ss aktywnego ketometabolitu. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jestznane.

Jeśli topiramat jest dodawany do leczenia pioglitazonem lub pioglitazon jest dodawany do leczeniatopiramatem, należy zwrócić szczególną uwagę na rutynowe monitorowanie parametrów kontrolicukrzycy.

Rysperydon:

W badaniu interakcji leków po podaniu dawki pojedynczej zdrowym ochotnikom i dawki wielokrotnejpacjentom z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym wykazano podobne wyniki. Podczasjednoczesnego stosowania z topiramatem w rosnących dawkach wynoszących 100 mg, 250 mg i400 mg na dobę stwierdzono zmniejszenie układowej ekspozycji (zmniejszenie wartości AUC wstanie stacjonarnym o 16% i 33%, odpowiednio po dawkach 250 mg i 400 mg na dobę) rysperydonu(stosowanego w dawkach od 1 mg do 6 mg na dobę). Jednak różnice w wartości AUC dla całejaktywnej frakcji rysperydonu stosowanego oddzielnie oraz stosowanego jednocześnie z topiramatemnie były istotne statystycznie. Obserwowano minimalne zmiany parametrów farmakokinetycznychcałej aktywnej frakcji (rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu) oraz brak zmian farmakokinetyki 9-hydroksyrysperydonu. Nie stwierdzono istotnych zmian układowej ekspozycji całej aktywnejfrakcji ani topiramatu. Po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem (w dawkach od 1 mg do 6 mgna dobę) działania niepożądane zgłaszano częściej niż przed włączeniem topiramatu (w dawkach od250 mg do 400 mg na dobę) – odpowiednio 90% i 54%. Najczęściej zgłaszanymi działaniaminiepożądanymi po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem były: senność (27% i 12%),parestezje (22% i 0%) oraz nudności (odpowiednio 18% i 9%).

Inne rodzaje interakcji

Leki predysponujące do wystąpienia kamicy nerkowej

Topiramat stosowany jednocześnie z innymi lekami predysponującymi do wystąpienia kamicynerkowej może zwiększać ryzyko jej wystąpienia. Podczas stosowania topiramatu należy unikaćtakich leków, ponieważ mogą one tworzyć fizjologiczne środowisko zwiększające ryzykopowstawania kamieni nerkowych.

Kwas walproinowy

Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym wiązało się ze zwiększeniem stężeniaamoniaku we krwi z towarzyszącą encefalopatią lub bez encefalopatii u pacjentów, którzy tolerowalimonoterapię każdym z leków. W większości przypadków wystąpienie objawów podmiotowych iprzedmiotowych powodowało przerwanie stosowania jednego z leków. To działanie niepożądane niewynika z interakcji farmakokinetycznych. Nie ustalono związku zwiększonego stężenia amoniaku wekrwi z monoterapią topiramatem lub leczeniem skojarzonym z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Podczas skojarzonego stosowania topiramatu i kwasu walproinowego zgłaszano hipotermię, określanąjako niezamierzone zmniejszenie podstawowej temperatury ciała do <35ºC zarówno zewspółistniejącą hiperamonemią jak i bez hiperamonemii. To działanie niepożądane może wystąpić upacjentów stosujących jednocześnie topiramat z kwasem walproinowym podczas rozpoczynanialeczenia topiramatem lub po zwiększeniu dawki dobowej topiramatu.

Dodatkowe badania interakcji farmakokinetycznych leków:

Przeprowadzono badania kliniczne w celu oceny możliwych interakcji farmakokinetycznychpomiędzy topiramatem a innymi lekami. Zmiany wartości Cmax lub AUC jako wynik interakcjizestawiono poniżej. W drugiej kolumnie (stężenie jednocześnie stosowanego leku) przedstawionozmianę wartości stężenia jednocześnie stosowanego leku, wymienionego w pierwszej kolumnie, pododaniu topiramatu. W trzeciej kolumnie (stężenie topiramatu) przedstawiono wpływ jednocześniestosowanego leku, wymienionego w kolumnie pierwszej, na stężenie topiramatu.

Podsumowanie wyników dodatkowych badań klinicznych dotyczących interakcjifarmakokinetycznych leków

Lek stosowany z

topiramatem

Stężenie leku stosowanego z

topiramatema

Stężenie topiramatua

Amitryptylina ↔ Zwiększenie o 20% wartości

Cmax i AUC metabolitu

nortryptyliny

NB

Dihydroergotamina (podanie

doustne i podskórne)

↔ ↔

Haloperydol ↔ Zwiększenie o 31% wartości

AUC dla zmniejszonej ilości

metabolitu

NB

Propranolol ↔ Zwiększenie o 17% wartości

Cmax

4-OH-propranololu (topiramat

50 mg co 12 godz.)

Zwiększenie wartości Cmax o

9% i 16%,

zwiększenie wartości AUC o

9% i 17% (odpowiednio

40 mg i 80 mg propranololu

co 12 godz.)

Sumatryptan (podanie

doustne i

podskórne)

↔ NB

Pizotyfen ↔ ↔

Diltiazem Zmniejszenie o 25% wartości AUC

diltiazemu oraz zmniejszenie

wartości dla DEA o 18% i ↔ dla

DEM*

Zwiększenie wartości AUC o

20%

Wenlafaksyna ↔ ↔

Flunaryzyna Zwiększenie wartości AUC o 16%

(topiramat 50 mg co 12 godz.)b

↔

a = % zmiany wartości średniego stężenia maksymalnego Cmax lub pola pod krzywą AUC w odniesieniu do monoterapii

↔ = brak wpływu na wartość Cmax i AUC (≤15% zmiany) związku macierzystegoNB = nie badano

*DEA = deacetylodiltiazem, DEM = N-demetylodiltiazem

b = Flunaryzyna; zwiększenie wartości AUC o 14% u osób przyjmujących flunaryzynę w monoterapii.Zwiększenie może być spowodowane akumulacją leku podczas osiągania stanu stacjonarnego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Ogólne ryzyko związane z padaczką i LPP

Należy udzielać specjalistycznych porad kobietom w wieku rozrodczym. Potrzebę stosowania LPPnależy zweryfikować, gdy kobieta planuje zajść w ciążę. U kobiet z padaczką należy unikać nagłegoodstawiania LPP, gdyż może to prowadzić do przełomów padaczkowych, które mogą mieć poważnenastępstwa dla kobiety i nienarodzonego dziecka.

Jeśli tylko możliwe, preferuje się monoterapię, gdyż leczenie wieloma LPP może wiązać się zwiększym ryzykiem wad wrodzonych niż podczas monoterapii, w zależności od zastosowanychdodatkowych leków przeciwpadaczkowych.

Ryzyko związane z topiramatem

Topiramat wykazywał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików. U szczurów topiramatprzenika przez barierę łożyskową.

Dane kliniczne pochodzące z rejestru ciąż wskazują, że dzieci które były narażone na topiramat wmonoterapii mają:

 Zwiększone ryzyko wrodzonych wad rozwojowych (w szczególności rozszczepu wargi/podniebienia, spodziectwo i anomalie dotyczące różnych części ciała) po ekspozycji w czasie pierwszego trymestru ciąży. Dane z rejestru ciąż dotyczącego leków

przeciwpadaczkowych z Ameryki Północnej wykazały dla monoterapii topiramatem około 3razy większą częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych w porównaniu zwzorcową grupą nieprzyjmującą leków przeciwpadaczkowych. Dodatkowo dane z innychbadań wskazują na zwiększone ryzyko działań teratogennych związanych ze stosowaniemLPP w terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią.

 Zwiększoną częstość występowania małej urodzeniowej masy ciała (<2500 gramów) w

porównaniu z grupą wzorcową.

 Zwiększoną częstość występowania wolniejszego rozwoju płodu w odniesieniu do wieku ciążowego (ang: SGA, small for gestational age; definiowanego jako masa ciała poniżej 10- tego percentyla skorygowanego do wieku ciążowego, stratyfikowanego w zależności od płci). Nie określono długoterminowych następstw SGA.

Zaleca się, by kobiety w wieku rozrodczym stosowały wysoce skuteczną antykoncepcję (patrz punkt

4.5) i rozważyły inne rodzaje leczenia.

Wskazanie w leczeniu padaczki

U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się rozważenie alternatywnych opcji leczenia. Zaleca się, bykobiety w wieku rozrodczym stosowały wysoce skuteczną antykoncepcję (patrz punkt 4.5). Pacjentkamusi otrzymać pełne informacje o znanym ryzyku wystąpienia niekontrolowanych napadów

padaczkowych oraz potencjalnym zagrożeniu dla płodu wynikającym ze stosowania produktuleczniczego. Jeśli kobieta planuje zajść w ciążę, zaleca się odbycie wizyty przed zajściem w ciążę byzweryfikować terapię i rozważyć inne opcje leczenia. Należy prowadzić dokładną obserwacjęprenatalną w razie przyjmowania topiramatu podczas pierwszego trymestru ciąży.

Wskazanie w zapobieganiu migrenie

Topiramat jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które niestosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie topiramatu do mleka matki. Wydzielanie topiramatu domleka kobiet nie podlegało ocenie w trakcie kontrolowanych badań. Ograniczone obserwacje upacjentek wskazują, że topiramat jest w znacznym stopniu wydzielany z mlekiem matki. Ponieważwiele produktów leczniczych wydzielanych jest do mleka matki, należy podjąć decyzję, czy zaniechaćkarmienia piersią, czy przerwać terapię topiramatem lub z niej zrezygnować, mając na uwadzekorzyści dla matki wynikające z przyjmowania produktu leczniczego (punkt 4.4).

Wpływ na płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu topiramatu na płodność (patrz punkt 5.3).

Nie ustalono wpływu topiramatu na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Topiramat wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Topiramat wpływa na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność,zawroty głowy oraz inne zaburzenia. Może także powodować zaburzenia widzenia i (lub) niewyraźnewidzenie. Te działania niepożądane mogą być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów kierującychpojazdami lub obsługujących maszyny, zwłaszcza do czasu ustalenia indywidualnej reakcji pacjentana produkt leczniczy.

4.8 Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania topiramatu ustalono na podstawie informacji pochodzących z bazydanych badania klinicznego obejmującej 4111 pacjentów (3182 leczonych topiramatem i 929otrzymujących placebo), którzy wzięli udział w 20 badaniach klinicznych z podwójną ślepą próbą orazz danych 2847 pacjentów uczestniczących w 34 badaniach z otwartą próbą. Badanie dotyczyłozastosowania topiramatu odpowiednio w terapii uzupełniającej pierwotnie uogólnionych napadówtoniczno–klonicznych, częściowych napadów padaczkowych i napadów padaczkowych związanych zzespołem Lennoxa-Gestauta, jak i w monoterapii w przypadku świeżo rozpoznanej padaczki lubprofilaktyce migreny. Większość występujących w badaniach klinicznych działań niepożądanychmiało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Działania niepożądane zidentyfikowane podczas badańklinicznych, jak i w trakcie obserwacji w okresie porejestracyjnym (oznaczone “*”) zostaływymienione wg częstości ich występowania w badaniach klinicznych w tabeli 1. Częstościwystępowania są następujące:

Bardzo często ≥ 1/10

Często ≥ 1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko ≥1/10 000 do <1/1 000

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Najczęstsze działania niepożądane (o częstości występowania >5% i większej od obserwowanej wbadaniach z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo dla topiramatu stosowanego w co najmniejjednym wskazaniu) są następujące: jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, spowolnienie czynnościpsychicznych, depresja, zaburzenia ekspresji werbalnej, bezsenność, nieprawidłowa koordynacjaruchowa, zaburzenia koncentracji, zawroty głowy, zaburzenia mowy, zaburzenia smaku, przeczulica,letarg, zaburzenia pamięci, oczopląs, parestezje, senność, drżenia, podwójne widzenie, niewyraźnewidzenie, biegunka, nudności, zmęczenie, rozdrażnienie i zmniejszenie masy ciała.

Dzieci i młodzież

Działania niepożądane zgłaszane częściej u dzieci (≥2-krotnie) niż u osób dorosłych, podczaskontrolowanych placebo badań z podwójnie ślepą próbą:

 Zmniejszony apetyt Zwiększony apetyt Kwasica hiperchloremiczna Hipokaliemia

 Zaburzenia zachowania Napady agresji

 Apatia

 Zaburzenia zasypiania Myśli samobójcze Zaburzenia koncentracji Letarg

 Zaburzenia rytmu okołodobowego Sen niskiej jakości  Nasilone łzawienie

 Bradykardia zatokowa Nieprawidłowe odczucia Zaburzenia chodu

Działania niepożądane, które odnotowano tylko u dzieci podczas kontrolowanych placebo badań zpodwójnie ślepą próbą:

 Eozynofilia

 Nadaktywność psychoruchowa Zawroty głowy

 Wymioty

 Hipertermia  Gorączka

 Trudności w uczeniu się

Klasyfikacja

układów i

narządów

Bardzo

często

Tabela 1: Działania niepożądane topiramatu

Często Niezbyt często Rzadko Nieznana

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia

krwi i

układu

chłonnego

Zapalenie

nosa i

gardła*

Niedokrwistość Leukopenia,

małopłytkowość,

powiększenie

węzłów chłonnych,

eozynofilia

Neutropenia*

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zaburzenia

układu

immunologi

cznego

Zaburzenia

metabolizm

u i

odżywiania

Bardzo

często

Tabela 1: Działania niepożądane topiramatu

Często Niezbyt często Rzadko Nieznana

Nadwrażliwość Obrzęk

alergicz-

ny*

Jadłowstręt,

Zmniejszenie

apetytu

Kwasica

metaboliczna,

hipokaliemia,

zwiększony apetyt,

polidypsia

Kwasica

hiperchlore-

miczna

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Depresja Spowolnienie

procesów

myślowych,

bezsenność,

zaburzenie

ekspresji

werbalnej, lęk,

stan splątania,

dezorientacja,

agresja, zmiany

nastroju,

pobudzenie,

chwiejny nastrój,

nastrój

depresyjny,

gniew,

nieprawidłowe

zachowanie

Parestezje,

senność,

zawroty

głowy

Zaburzenia

uwagi, zaburzenia

pamięci, amnezja,

zaburzenia

kognitywne,

upośledzenie

umysłowe,

Myśli samobójcze,

próby samobójcze,

omamy, zaburzenia

psychotyczne,

omamy słuchowe,

omamy wzrokowe,

apatia, brak

spontanicznej

mowy, zaburzenia

snu, chwiejność

afektu, obniżenie

libido, niepokój

ruchowy, płacz,

zacinanie się w

mowie, euforyczny

nastrój, paranoja,

perseweracja,

napady lęku,

płaczliwość,

trudności z

czytaniem,

bezsenność

początkowa, płaski

afekt,

nieprawidłowe

myślenie, utrata

libido, obojętność,

bezsenność

środkowa,

rozproszenie

uwagi, wczesne

budzenie się rano,

ataki lęku,

podwyższony

nastrój

Zmniejszony

poziom

świadomości,

drgawki typu grand

mal, zaburzenie

pola widzenia,

zespół napadów

Mania,

zaburzenia

lękowe,

poczucie braku

nadziei/rozpa-

czy*,

hipomania,

Apraksja,

zaburzenia

rytmu

okołodobowe-

go,

hiperestezja,

osłabienie

Tabela 1: Działania niepożądane topiramatu

Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Nieznana układów i często

narządów

zaburzenia częściowych, węchu, brakfunkcji zaburzenia mowy, węchu, drżeniepsychoruchowych nadaktywność samoistne,, drgawki, psychoruchowa, akinezja, brakzaburzenia omdlenia, reakcji nakoordynacji zaburzenia czucia, bodźceruchowej, nadmierna drżenie, letarg, produkcja śliny,niedoczulica, nadmierna senność,oczopląs, afazja, powtarzanie,zaburzenia hipokinezja, smaku, dyskinezja, zaburzenia posturalne zawrotyrównowagi, głowy, zaburzeniaupośledzenie jakości snu, uczuciewymowy, drżenie pieczenia, utratazamiarowe, czucia, węchuspokojenie opaczny, zespół móżdżkowy,

dysestezja, upośledzenie smaku, stupor, niezdarność, aura migrenowa, brak smaku, dysgrafia, dysfazja, neuropatia obwodowa, stany przedomdleniowe, dystonia, mrowienie

Zaburzenia Nieostre Zmniejszona Ślepota Jaskra zoka widzenie, ostrość widzenia, jednostronna, zamknię- podwójne mroczki, ślepota tym

widzenie, krótkowzroczność* przemijająca, kątem*,zaburzenia , nieprawidłowe jaskra, zwyrodnie-widzenia odczucia w oku*, zaburzenia nie plamki suchość oka, akomodacji, żółtej*,

światłowstręt, uszkodzenie zaburzenia kurcz powiek, postrzegania ruchu gałek wzmożone głębi obrazu, ocznych*, łzawienie, błyski, mroczki obrzęk rozszerzenie źrenic, iskrzące, spojówek* starczowzroczność ubytek pola

widzenia, obrzęk powiek*, ślepota zmierzchowa, niedowidzenie

Zaburzenia Zawroty głowy Głuchota, głuchota

Klasyfikacja

układów i

narządów

ucha i

błędnika

Zaburzenia

serca

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

układu

oddechoweg

o, klatki

piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i

jelit

Bardzo

często

Nudności,

biegunka

Tabela 1: Działania niepożądane topiramatu

Często Niezbyt często Rzadko Nieznana

pochodzenia

błędnikowego,

szumy uszne, ból

ucha

Duszność,

krwawienie z

nosa,

przekrwienie błon

śluzowych nosa,

wodnisty wyciek

z nosa, kaszel*

Wymioty,

zaparcia,

bolesność w

nadbrzuszu,

niestrawność, ból

brzucha, uczucie

suchości w jamie

ustnej, uczucie

dyskomfortu w

żołądku,

parestezje w

okolicy ust,

zapalenie błony

śluzowej żołądka,

dyskomfort

brzuszny

jednostronna,

głuchota

neurosensoryczna,

poczucie

dyskomfortu w

uchu, uszkodzenie

słuchu

Bradykardia,

bradykardia

zatokowa, kołatanie

serca

Niedociśnienie,

niedociśnienie

ortostatyczne,

zaczerwienienie,

uderzenia gorąca

Duszność

wysiłkowa,

nadmierne

wydzielanie z zatok

przynosowych,

dysfonia

Zapalenie trzustki,

wzdęcia, choroba

refluksowa, ból w

dolnej części

brzucha,

niedoczulica

okolicy ust,

krwawienia z

dziąseł, wzdęcie

brzucha,

dyskomfort w

nadbrzuszu,

tkliwość w obrębie

brzucha, nadmierne

wydzielanie śliny,

ból w jamie ustnej,

nieprzyjemny

zapach z ust, ból

języka

Zespół

Raynauda

Zaburzenia

wątroby i

dróg

żółciowych

Zaburzenia

skóry i

tkanki

podskórnej

Łysienie,

wysypka, świąd

Brak potu,

niedoczulica

twarzy, pokrzywka,

rumień, świąd

Zapalenie

wątroby,

niewydolność

wątroby

Zespół

Stevensa-

Johnsona*,

rumień

Toksyczne

martwicze

oddzielanie

się

Klasyfikacja

układów i

narządów

Bardzo

często

Tabela 1: Działania niepożądane topiramatu

Często Niezbyt często Rzadko Nieznana

Zaburzenia

mięśniowo–

szkieletowe i

tkanki

łącznej

Artralgia, kurcze

mięśni, bóle

mięśni, drżenia

mięśniowe,

osłabienie mięśni,

ból struktur

mięśniowo-

szkieletowych

klatki piersiowej

uogólniony,

wysypka plamista,

przebarwienia

skóry, alergiczne

zapalenie skóry,

obrzęk twarzy

Obrzęk stawów*,

sztywność

mięśniowo-

szkieletowa, ból w

boku, zmęczenie

mięśni

wielopostacio-

wy*,

patologiczny

odór skórny,

obrzęk wokół

oczu*, lokalna

pokrzywka

Uczucie

dyskomfortu w

kończynach*

naskórka*

Zaburzenia

nerek

i dróg

moczowych

Zaburzenia

układu

rozrodczego

i piersi

Zaburzenia

ogólne i

stany w

miejscu

podania

Badania

diagnostycz-

ne

Kamica nerkowa,

częstomocz,

dyzuria

Zmęczenie Gorączka, astenia,

drażliwość,

zaburzenia

chodzenia, złe

samopoczucie,

uczucie

zmęczenia

Zmniejsze-

nie masy

ciała

Zwiększenie

masy ciała*

Kamienie w

drogach

moczowych,

nietrzymanie

moczu, krwiomocz,

nagłe uczucie

parcia na pęcherz,

kolka nerkowa, ból

nerki

Zaburzenia erekcji,

dysfunkcja

seksualna

Hipertermia,

nadmierne

pragnienie,

dolegliwości

grypopodobne*,

spowolnienie,

uczucie chłodu w

peryferyjnych

częściach ciała,

uczucie upojenia

alkoholowego,

uczucie niepokoju

Kryształy obecne w

moczu,

nieprawidłowy test

ułożenia stóp jedna

za drugą (tandem),

zmniejszona liczba

białych krwinek,

zwiększenie

aktywności

Kamienie

moczowodowe

, nerkowa

kwasica

cewkowa*

Obrzęk twarzy,

kalcynoza

Zmniejszenie

stężenia

wodorowęgla-

nów we krwi

Tabela 1: Działania niepożądane topiramatu

Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Nieznana układów i często

narządów

enzymów wątrobowych

Uwarunko- Trudności wwania uczeniu sięspołeczne

* zidentyfikowane jako działania niepożądane zgłoszone spontanicznie po wprowadzeniu produktu doobrotu. Częstość ich występowania obliczono na podstawie danych z badania klinicznego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa; tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Opisywano przypadki przedawkowania topiramatu. Do objawów podmiotowych i przedmiotowychnależały drgawki, senność, zaburzenia mowy, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, zaburzeniakoncentracji, letarg, zaburzenie koordynacji, stupor, niedociśnienie, bóle brzucha, pobudzenie,zawroty głowy, ból głowy i depresja. W większości przypadków nie miały one ciężkich następstwklinicznych, ale odnotowano również zgony pacjentów po przedawkowaniu wielu leków, w tymtopiramatu.

Przedawkowanie topiramatu może spowodować ciężką kwasicę metaboliczną (patrz punkt 4.4).

Leczenie

W razie ostrego przedawkowania topiramatu, kiedy produkt został połknięty niedawno, należynatychmiast przeprowadzić płukanie żołądka lub wywołać wymioty. W badaniach in vitro wykazano,iż węgiel aktywowany adsorbuje topiramat. Należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające,a pacjent powinien być dobrze nawodniony. Wykazano, iż hemodializa skutecznie eliminuje topiramatz organizmu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwpadaczkowe; lek przeciwmigrenowy; kod ATC:N03AX11

Topiramat jest klasyfikowany jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Nie jest znanydokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego topiramatu oraz jego działania w profilaktycemigreny. W badaniach elektrofizjologicznych i biochemicznych przeprowadzonych na hodowlineuronów zidentyfikowano trzy właściwości mogące warunkować przeciwpadaczkowe działanietopiramatu.

Topiramat blokował potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywanądepolaryzację neuronów w sposób zależny od czasu, co wskazuje na blokowanie zależnych odnapięcia kanałów sodowych. Topiramat zwiększa częstość, z jaką kwas γ-amino masłowy (GABA)aktywuje receptory GABAA i zwiększa zdolność receptora GABA do indukowania przepływu jonówchlorkowych do neuronów, co może wskazywać, że topiramat nasila hamujące działanie tegoneuroprzekaźnika.

Działanie to nie było blokowane przez flumazenil - antagonistę benzodiazepin. Ponadto topiramat niewydłużał czasu otwarcia kanałów, co odróżnia topiramat od barbituranów, które modulują receptoryGABAA.

Ponieważ profil działania przeciwpadaczkowego topiramatu różni się znacznie od działaniabenzodiazepin, topiramat może modulować czynność niewrażliwego na benzodiazepiny podtypureceptora GABAA. Topiramat hamuje działanie kwasu kainowego w zakresie pobudzania działaniakwasu glutaminowego w obrębie receptora kwas kainowy/kwas α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego (AMPA) bez widocznego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA. To działanie topiramatu było zależne odstężenia w zakresie od 1 μM do 200 μM, a minimalną aktywność stwierdzano dla stężeń od 1 μM do10 μM.

Ponadto topiramat jest inhibitorem niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, lecz znaczniesłabszym niż acetazolamid, znany inhibitor anhydrazy węglanowej. Ten efekt farmakologiczny niewydaje się stanowić głównej składowej aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu.

W badaniach na zwierzętach topiramat wykazywał działanie przeciwdrgawkowe u szczurów i u myszyw testach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny. Wykazywał równieżskuteczność w modelach padaczki u gryzoni, w tym w spontanicznej padaczce u szczurów z napadamitonicznymi i napadami podobnymi do napadów typu absence seizures (małe napady padaczki) oraz wdrgawkach tonicznych i klonicznych, wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego lub ogólnymniedotlenieniem. Topiramat tylko nieznacznie blokuje drgawki kloniczne wywołane przez pentetrazol,antagonistę receptora GABAA.

Badania przeprowadzone na myszach wykazały, że jednoczesne stosowanie topiramatu ikarbamazepiny lub fenobarbitalu powoduje synergistyczne działanie przeciwdrgawkowe, natomiast wskojarzeniu z fenytoiną stwierdzono działanie addycyjne. W kontrolowanych badaniach klinicznych zwykorzystaniem terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu idziałaniem klinicznym. Nie stwierdzono tolerancji na topiramat u ludzi.

Napady typu “absence”

Przeprowadzono dwa małe badania, z jedną grupa badania, u dzieci w wieku od 4 do 11 lat (CAPSS-326 i TOPAMATABS-001). W jednym brało udział 5 dzieci a w drugim 12 dzieci, zanim zostałyprzerwane wcześniej z powodu braku odpowiedzi na leczenie. Zastosowane dawki wynosiły do około12 mg/kg mc. w badaniu TOPAMATABS-001 i nie więcej niż 9 mg/kg/mc. na dobę lub 400 mg nadobę w badaniu CAPSS-326. Badania te nie dostarczyły wystarczających dowodów do wyciągnięciawniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa u dzieci.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne topiramatu w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymiwykazują jego długi okres półtrwania, liniową farmakokinetykę, wydalanie głównie przez nerki, brakznaczącego wiązania z białkami osocza i brak klinicznie aktywnych metabolitów.

Topiramat nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących. Topiramat może być stosowanyniezależnie od posiłków. Nie jest wymagane rutynowe monitorowanie stężenia topiramatu w osoczu.

W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależności między stężeniem topiramatu w osoczu, askutecznością terapeutyczną i częstością działań niepożądanych.

Wchłanianie

Topiramat jest szybko i dobrze wchłaniany. Po doustnym podaniu 100 mg topiramatu zdrowymochotnikom maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosiło 1,5 μg/ml i występowało w ciągu 2 do3 godzin (Tmax).

Na podstawie badania radioaktywności moczu średni stopień wchłaniania po doustnym podaniu 100mg topiramatu znakowanego 14C wynosił co najmniej 81%. Nie wykazano znaczącego wpływupokarmu na dostępność biologiczną topiramatu.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza wynosi 13% do 17%. Stwierdzono występowanie słabych miejsc wiązaniatopiramatu na i (lub) w erytrocytach, które są wysycane, jeśli in vitro stężenie topiramatu w osoczubyło większe niż 4 μg/ml. Objętość dystrybucji zmieniała się odwrotnie proporcjonalnie do dawki.Średnia względna objętość dystrybucji wynosiła od 0,8 do 0,55 l/kg po podaniu pojedynczej dawki wzakresie od 100 mg do 1200 mg. Objętość dystrybucji zależy od płci, u kobiet objętość dystrybucji jesto około 50% mniejsza niż u mężczyzn. Jest to związane z większą procentową zawartością tkankitłuszczowej w organizmie kobiet i nie ma następstw klinicznych.

Metabolizm

U zdrowych ochotników topiramat jest umiarkowanie metabolizowany (około 20%). U pacjentówotrzymujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe o działaniu indukującym enzymymetabolizujące leki, topiramat jest metabolizowany do 50%. Z osocza, moczu i kału wyizolowano izidentyfikowano sześć metabolitów topiramatu powstających w wyniku hydroksylacji, hydrolizy lubłączenia z kwasem glukuronowym. Każdy metabolit występował w ilości mniejszej niż 3% całkowitejaktywności promieniotwórczej wykrytej po podaniu topiramatu znakowanego 14C. Przebadano dwametabolity o strukturze bardzo podobnej do topiramatu i stwierdzono, że wykazują one słabe działanielub nie wykazują działania przeciwpadaczkowego.

Eliminacja

U ludzi topiramat w postaci niezmienionej i jego metabolity wydalane są głównie przez nerki (conajmniej 81% dawki). Około 66% dawki topiramatu znakowanego 14C było wydalone w moczu wpostaci niezmienionej w okresie 4 dni. Po stosowaniu topiramatu w dawce 50 mg i 100 mg dwa razyna dobę klirens nerkowy wynosił odpowiednio 18 ml/min i 17 ml/min. Istnieją dowody na kanalikowąreabsorpcję topiramatu. Dane te potwierdzono w badaniach na szczurach, u których po jednoczesnymstosowaniu topiramatu i probenecydu stwierdzono zwiększenie nerkowego klirensu topiramatu.Całkowity klirens osoczowy u ludzi po podaniu doustnym topiramatu wynosi ok. 20 do 30 ml/min.

Liniowość/nieliniowość

Topiramat wykazuje niewielką zmienność międzyosobniczą pod względem stężenia w osoczu, wzwiązku z czym jego właściwości farmakokinetyczne są przewidywalne. U zdrowych ochotnikówfarmakokinetyka topiramatu jest liniowa, ze stałym klirensem osoczowym oraz polem powierzchnipod krzywą rosnącym w zależności od dawki po doustnym podaniu pojedynczej dawki w zakresie od100 mg do 400 mg. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stan stacjonarny stężeń w osoczu jestosiągany po 4 do 8 dniach. Średnia wartość Cmax po podaniu wielokrotnym dawki doustnej 100 mgdwa razy dziennie zdrowym ochotnikom wyniosła 6,76 μg/ml. Po wielokrotnym podawaniu dwa razyna dobę dawek 50 mg i 100 mg topiramatu, średni okres półtrwania w osoczu wynosił około21 godzin.

Stosowanie z innymi lekami przeciwdepresyjnymi

Po wielokrotnym stosowaniu topiramatu w dawkach od 100 mg do 400 mg dwa razy na dobęjednocześnie z fenytoiną lub karbamazepiną stwierdzono zależne od dawki zwiększenie stężeniatopiramatu w osoczu.

Niewydolność nerek

Klirens osoczowy i nerkowy topiramatu zmniejsza się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek onasileniu umiarkowanym do ciężkiego (klirens kreatyniny ≤ 70 ml/min), W rezultacie, u pacjentów zzaburzeniami czynności nerek po podaniu określonej dawki topiramatu jego stężenie w osoczu wstanie stacjonarnym może być większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Dodatkowo, upacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie topiramatu w osoczu w stanie stacjonarnym jestosiągane później dla każdej dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniuumiarkowanym do ciężkiego zaleca się zastosowanie połowy zwykle zalecanej dawki początkowej ipodtrzymującej.

Topiramat jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Wydłużony czas trwaniahemodializy może skutkować zmniejszeniem stężenia topiramatu poniżej stężenia wymaganego doutrzymania działania przeciwpadaczkowego. Aby uniknąć gwałtownego obniżenia stężenia topiramatuwe krwi podczas hemodializy, może być konieczne zastosowanie dodatkowej dawki topiramatu.Podczas dostosowywania dawki należy wziąć po uwagę: 1) czas trwania dializy, 2) szybkość klirensusystemu dializacyjnego, oraz 3) rzeczywisty klirens nerkowy topiramatu u pacjenta poddawanegodializie.

Niewydolność wątroby

Klirens osoczowy topiramatu zmniejsza się o około 26% u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkimzaburzeniem czynności wątroby. Należy zachować ostrożność stosując topiramat u pacjentów zzaburzeniami czynności wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku

Klirens osoczowy topiramatu nie zmienia się u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłowączynnością nerek.

Dzieci (farmakokinetyka u dzieci w wieku do 12 lat):

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci, tak jak u osób dorosłych w leczeniu uzupełniającym, jestliniowa; klirens jest niezależny od dawki, natomiast stężenia w osoczu w stanie stacjonarnymzwiększają się proporcjonalnie do dawki. U dzieci klirens jest jednak większy, a okres półtrwania wfazie eliminacji krótszy. Dlatego też stężenia topiramatu w osoczu po tej samej dawce w mg/kg mc.mogą być niższe u dzieci niż u osób dorosłych. Tak jak u osób dorosłych, leki przeciwpadaczkowepobudzające enzymy wątrobowe zmniejszają stężenia topiramatu w osoczu w stanie stacjonarnym.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W nieklinicznych badaniach wpływu na rozród mimo toksyczności u matek i ojców po podaniu dawkitak niskiej jak 8 mg/kg masy ciała na dobę nie zaobserwowano, aby topiramat wykazywał działanietoksyczne na płodność samców i samic szczurów do dawki 100 mg/kg masy ciała na dobę.

W badaniach przedklinicznych wykazano, że u badanych gatunków zwierząt (myszy, szczury, króliki)topiramat działa teratogenne. U myszy, topiramat podawany w dawce 500 mg/kg masy ciała na dobępowodował zmniejszenie masy płodu oraz hamował proces kostnienia szkieletu i jednocześnie działałtoksycznie na organizm matki. Całkowita liczba wad wrodzonych występujących u płodu myszywzrosła we wszystkich badanych grupach, którym podawano toramat w dawkach: 20, 100 i 500 mg/kgmasy ciała na dobę.

U szczurów, obserwowano toksyczność zależną od dawki występującą u matki i u zarodka/płodu(zmniejszona masa ciała płodu i (lub) hamowanie procesu kostnienia szkieletu) po dawce do 20 mg/kgmasy ciała na dobę, a po dawce równej lub większej niż 400 mg/kg masy ciała na dobę obserwowanododatkowo działanie teratogenne (deformacja palców i kończyn). U królików wykazano zależnośćmiędzy dawką a toksycznością występującą u matki, po dawce do 10 mg/kg masy ciała na dobę. Podawce do 35 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano toksyczność u zarodka/płodu (zwiększona

śmiertelność) oraz po dawce 120 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono działanie teratogenne(deformacje żeber i kręgosłupa).

Zaobserwowane u szczurów i królików działanie teratogenne podobne do występującego poinhibitorach anhydrazy węglanowej, któremu nie towarzyszyły deformacje płodu u ludzi. Wpływtopiramatu na wzrost wykazano przez zmniejszoną wagę urodzeniową oraz zmniejszony przyrostmasy ciała młodych karmionych mlekiem matki, która otrzymywała produkt w dawce 20 lub100 mg/kg masy ciała na dobę w trakcie ciąży lub w okresie karmienia. Wykazano, że u szczurówtopiramat przenika przez barierę łożyska.

Topiramat podawany doustnie w dawce do 300 mg/kg masy ciała na dobę podczas całego okresurozwoju (okres niemowlęcy, dzieciństwo, wiek dojrzewania), wywoływał u dorastających szczurówpodobne działanie toksyczne, jak u dorosłych osobników (zmniejszone przyjmowanie pokarmówmniejszy przyrost masy ciała, hipertrofia centralnej części zrazików wątrobowych). Nie wykazanoistotnego wpływu leku na wzrost kości długich (goleń), na gęstość mineralną kości udowej,przedwczesne odstawienie od piersi oraz rozwój właściwości rozrodczych, zmiany neurologiczne(włącznie z wpływem na zdolności poznawcze, pamięć i koncentrację), krycie, płodność orazparametry histerotomii.

W serii badań in vitro i in vivo oceniających mutagenność topiramat nie wykazywał działania genotoksycznego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystalicznaŻelowana skrobia kukurydzianaKarboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Hypromeloza Makrogol 400 Polisorbat 80

Tytanu dwutlenek (E171)

Żółcień pomarańczowa (E110) (tylko w tabletce Toramat, 50 mg)

Żelaza tlenek żółty (E172) (tylko w tabletce Toramat, 50 mg, 100 mg, 200 mg)Żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko w tabletce Toramat, 100 mg, 200 mg)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

30 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Butelka z plastiku

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

Blister

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu bezpośrednim w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy jest dostępny w butelkach plastikowych z polietylenu o wysokiej gęstości zzamknięciem zabezpieczonym przed dostępem i z otwieranym wieczkiem z polietylenu o niskiejgęstości, zawierających 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 i 200 tabletek powlekanych. W butelce znajdujesię pochłaniacz z żelem krzemionkowym jako środek pochłaniający wilgoć.

Produkt leczniczy jest również dostępny w blistrach z folii aluminiowej zawierających 4, 7, 10, 14, 20,28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100 i 120 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Toramat, 25 mg: 14935Toramat, 50 mg: 14936Toramat, 100 mg: 14937Toramat, 200 mg: 14938

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU i DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.10.2008Data wydania przedłużenia pozwolenia: 28.04.2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

20.05.2016