CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

TORVACARD 10, 10 mg, tabletki powlekaneTORVACARD 20, 20 mg, tabletki powlekaneTORVACARD 40, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Torvacard 10, 10 mg tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 26,30 mg laktozy jednowodnej.Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Torvacard 20, 20 mg tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 52,60 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Torvacard 40, 40 mg tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 105,20 mg laktozy jednowodnej.Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Torvacard 10, 10 mg, tabletki powlekane: Białe lub białawe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, owymiarach około 9,0 x 4,5 mm.

Torvacard 20, 20 mg, tabletki powlekane: Białe lub białawe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, o wymiarach około 12,0 x 6,0 mm.

Torvacard 40, 40 mg, tabletki powlekane: Białe lub białawe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, o wymiarach około 13,9 x 6,9 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Torvacard jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonegostężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych,młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tymheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającąhiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi nastosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia.

Torvacard jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu-LDL udorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych

1

sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów, u których ryzyko pierwszegozdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1) oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi nacelu redukcję innych czynników ryzyka.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Torvacard pacjent powinien stosować standardową dietęubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem Torvacard.

Dawkę należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia, założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać co 4tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu leczniczego Torvacard raz na dobę. Skutecznośćterapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Torvacard wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalaćindywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę.Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynęw dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosiod 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczeniewspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C), lub wtedy, gdy takie sposobyleczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Abyuzyskać stężenie cholesterolu LDL, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowaniewiększych dawek leku.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Torvacard należy stosować ostrożnie u pacjentów upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2).Stosowanie produktu leczniczego Torvacard jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby(patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.

2

Dzieci i młodzież

Hipercholesterolemia

Stosowanie leku u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych wleczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątemskuteczności leczenia.

W populacji pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10 lat lub starszych,zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może byćzwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji produktu leczniczego. Dawkinależy dostosowywać indywidualnie w zależności od założonego celu terapeutycznego. Modyfikacji daweknależy dokonywać co 4 tygodnie lub rzadziej. Stopniowe zwiększanie dawki do 80 mg na dobę jest popartedanymi z badań u dorosłych oraz przez ograniczone dane kliniczne z badań u dzieci z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną (patrz punkt 4.8 i 5.1).

Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 10 lat pochodzą z otwartych badańklinicznych. Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Obecnie dostępne danezostały przedstawione w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można opracować wskazańdotyczących dawkowania.

Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziejodpowiednie w tej grupie pacjentów.

Sposób podawania

Torvacard podawany jest doustnie. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo odowolnej porze, niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Torvacard jest przeciwwskazany u pacjentów:

- z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1

- z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w osoczu przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (GGN)

- w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonać okresowebadanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotoweuszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzonozwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. Wprzypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartośćgórnej granicy normy (GGN) zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Torvacard (patrzpunkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Torvacard pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Poziomu Cholesterolu (Stroke Prevention by

Agressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie,którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy atak niedokrwienny),stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentów leczonych atorwastatyną wdawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzyka był szczególnie zauważalny upacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź

3

zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnymw wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści dla stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny;w takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzykowystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływaćna mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić dorabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniemaktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić doniewydolności nerek.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechykliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazykreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Przed leczeniem

Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynnikipredysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazykreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

- zaburzenia czynności nerek, - niedoczynność tarczycy,

- choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym,- wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów- choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu,- u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy,

- w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należyrozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadkuwystępowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacjawyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona(> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

- Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.- Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), lek należy odstawić.

- Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii.- Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej.- Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

4

Jednoczesne leczenie z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z lekami, któremogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub inhibitorytransportera (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol,worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir,atazanawir, indynawir, darunawir, itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczasjednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, boceprewiru,erytromycyny, niacyny, ezetymibu, telaprewiru, oraz skojarzeń typranawir/rytonawir. W miarę możliwościnależy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (nie wchodzących w interakcje) zamiast wymienionychpowyżej.

W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należystarannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększającestężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Wprzypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowejatorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).

Atorwastatyny nie należy podawać jednocześnie z postaciami kwasu fusydowego działającymiogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u którychogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest uważane za niezbędne, należy przerwać stosowaniestatyn na czas leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkch rabdomiolizy (w tym równieżprzypadkach śmiertelnych) u pacjentów otrzymujących taką kombinację (patrz punkt 4.5). Pacjenta należypoinformować, o konieczności niezwłocznego zasięgnięcia porady lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiekobjawy osłabienia mięśni, ból lub tkliwość.

Leczenie statynami może być ponownie wprowadzone siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, w których potrzebne jest długotrwałe ogólnoustrojowe stosowanie kwasufusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, konieczność jednoczesnego stosowania produktu leczniczegoTorvacard i kwasu fusydowego należy rozważać tylko w indywidualnych przypadkach i pod ścisłymnadzorem lekarza.

Dzieci i młodzież

W trwającym 3 lata badaniu nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe woparciu o ocenę całkowitego dojrzewania i rozwoju, ocenę stadiów rozwoju w skali Tannera oraz pomiarwzrostu i masy ciała (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami,szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność,nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). Wrazie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczenie statynami.

Cukrzyca

Dostępne dane sugerują, że statyny zwiększają stężenie glukozy i u niektórych pacjentów z wysokimryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię wymagającą kontrolimedycznej typowej dla chorych na cukrzycę. Korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka naczyniowegopoprzez stosowanie statyn przeważają nad wyżej opisanym ryzykiem wystąpienia hiperglikemii, dlategoryzyko to nie powinno być przyczyną przerwania leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów,u których stężenie glukozy na czczo wynosiło 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonymstężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznejzgodnie z lokalnymi wytycznymi.

5

Substancje pomocnicze

Torvacard zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych leków na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transporterabiałek, np.: transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanie produktówleczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększeniastężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być równieżzwiększone podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodowaćmiopatię, np. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższenia stężeniaatorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, powinno się unikaćrównoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny,delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu i inhibitorów proteazyHIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, etc.). W przypadku gdy niemożna uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, powinno sięrozważyć użycie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiedniemonitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil and flukonazol) mogąpodwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowanow przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badaniainterakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron,jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatynąmoże doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyćstosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowaniepacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiedniemonitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, zieledziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Zewzględu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3Ai zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanieatorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicynywiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu.Wpływ ryfampicyny na stężenieatorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jestkonieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta.

Inhibitory transportera białek

Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny na organizm (patrzTabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątroby na stężenie atorwastatyny w hepatocytachnie jest znany. W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszeniedawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanych ze stronymięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniapochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne,należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolowaćstan pacjenta (patrz punkt 4.4).

6

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze stronymięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniaezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni być właściwiemonitorowani.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (stosunek stężeniaatorwastatyny: 0,74) gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidybył większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jedenlek.

Kwas fusydowy

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym także rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania podanego ogólnoustrojowo kwasu fusydowego wraz ze statynami. Mechanizm tej interakcji (czyjest to interakcja w fazie farmakodynamicznej lub farmakokinetycznej lub obydwu typów) jest wciążnieznany. Istnieją doniesienia o przypadkch rabdomiolizy (w tym również przypadkach śmiertelnych) upacjentów otrzymujących taką kombinację.

Jeżeli ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna

Mimo że nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadkimiopatii występującej podczas ich jednoczesnego stosowania. Należy zachować ostrożność podczasprzepisywania atorwastatyny razem z kolchicyną.

Wpływ atorwastatyny na inne leki stosowane jednocześnie

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężeniedigoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmujący digoksynępowinni być właściwie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfaryną jednoczesnepodawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasuprotrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas tenpowrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylkobardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczącyh interakcji ze środkami przeciwzakrzepowymi, czasprotrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących pochodnekumaryny i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowynie ulegnie znaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on byćkontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym pochodne kumaryny.Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samąprocedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nie przyjmujących środków przeciwzakrzepowych nie jestzwiązane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji lekowych przeprowadzono tylko u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży niejest znany. Podczas stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów należy wziąć pod uwagęwymienione wyżej interakcje odnotowane u dorosłych oraz ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4.

7

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Tabela 1: Wpływ równoczesnego stosowania produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

Równocześnie stosowany

produkt leczniczy i

sposób dawkowania

Atorwastatyna

Dawka (mg) Stosunek

AUC&

Zalecenie kliniczne#

Typranawir 500 mg BID/

Rytonawir 200 mg BID,

8 dni (od 14 do 21 dnia)

Telaprewir 750 mg co 8 h

przez 10 dni

Cyklosporyna 5.2

mg/kg/dzień, stabilna

dawka

40 mg w dniu 1, 10 mg w dniu 9,4 W przypadku gdy

20 równoczesne stosowanie

atorwastatyny jest

niezbędne, nie należy

20 mg SD 7,9

przekraczać 10 mg

atorwastatyny na dobę.

Zaleca się kliniczne

10 mg OD przez 28 dni 8,7

monitorowanie takich

pacjentów.

Lopinawir 400 mg BID/

Rytonawir 100 mg BID,

14 dni

Klarytromycyna 500 mg

BID, 9 dni

20 mg OD przez 4 dni 5,9 W przypadku gdy

równoczesne stosowanie

atorwastatyny jest

niezbędne, zaleca się

80 mg OD przez 8 dni 4,5 stosowanie jej mniejszych

dawek podtrzymujących.

W przypadku dawek

atorwastatyny

przekraczających 20 mg,

zaleca się monitorowanie

kliniczne pacjentów.

Sakwinawir 400 mg BID/

Rytonawir 300 mg BID

(od 5-7 dnia, zwiększone

do 400 mg BID 8 dnia),

w dniach 4-18, 30 min po

podaniu atorwastatyny

Darunawir 300 mg BID/

Rytonawir 100 mg BID,

9 dni

Itrakonazol 200 mg OD, 4

dni

40 mg OD przez 4 dni 3,9 W przypadku gdy

równoczesne stosowanie

atorwastatyny jest

niezbędne, zaleca się

stosowanie jej mniejszych

dawek podtrzymujących.

W przypadku dawek

atorwastatyny

10 mg OD przez 4 dni 3,4

40 mg SD 3,3

przekraczających 40 mg,

zaleca się monitorowanie

kliniczne pacjentów.

Fosamprenawir 700 mg

BID/ Rytonawir 100 mg

BID, 14 dni

10 mg OD przez 4 dni 2,5

Fosamprenawir 1400 mg

BID, 14 dni

10 mg OD przez 4 dni 2,3

Nelfinawir 1250 mg BID,

14 dni

10 mg OD przez 28 dni 1,74 Brak specjalnych zaleceń

8

Sok grejpfrutowy, 240

mL OD *

40 mg, SD 1,37 Jednoczesne spożywanie

dużych ilości soku

grejpfrutowego

i przyjmowanie

atorwastatyny nie jest

zalecane.

Diltiazem 240 mg OD, 28

dni

40 mg, SD 1,51 Po włączeniu leczenia

diltiazemem lub

dostosowaniu jego dawki

zalecane jest odpowiednie

monitorowanie kliniczne

pacjenta.

Erytromycyna 500 mg

QID, 7 dni

10 mg, SD 1,33 Zalecana jest mniejsza

dawka maksymalna i

monitorowanie kliniczne

pacjentów.

Amlodypina 10 mg,

pojedyncza dawka

80 mg, SD 1,18 Brak specjalnych zaleceń.

Cymetydyna 300 mg

QID, 2 tygodnie

10 mg OD przez 2 tygodnie 1,00 Brak specjalnych zaleceń.

Kolestypol 10 g BID, 28

tygodni

40 mg OD przez 28 tygodni 0,74** Brak specjalnych zaleceń.

Zobojętniająca kwas

zawiesina wodorotlenków

magnezu i glinu,

30 ml QID, 17 dni

10 mg OD przez 15 dni 0,66 Brak specjalnych zaleceń.

Efawirenz 600 mg OD, 14

dni

10 mg przez 3 dni 0,59 Brak specjalnych zaleceń.

Ryfampicyna 600 mg OD,

7 dni (równoczesne

podawanie)

Ryfampicyna 600 mg OD,

5 dni (rozdzielone dawki)

40 mg SD 1,12 W przypadku, gdy nie

można uniknąć

skojarzonego stosowania

atorwastatyny i

ryfampicyny, zaleca się

jednoczesne podawanie

tych leków oraz

40 mg SD 0,20

monitorowanie kliniczne.

Gemfibrozil 600 mg BID,

7 dni

40 mg SD 1,35 Zalecana jest mniejsza

dawka początkowa i

monitorowanie kliniczne

pacjentów.

Fenofibrat 160 mg OD,

7 dni

40 mg SD 1,03 Zalecana jest mniejsza

dawka początkowa i

monitorowanie kliniczne

pacjentów.

9

Boceprewir 800 mg TID,

7 dni

40 mg SD 2,3 Zalecana jest mniejsza

dawka początkowa

i monitorowanie stanu

klinicznego pacjentów.

Dawka dobowa

atorwastatyny nie powinna

wynosić więcej niż 20 mg

podczas jednoczesnego

stosowania

z boceprewirem.

& Przedstawia stosunek pomiędzy schematami terapeutycznymi (leki podawane równocześnie wraz

z atorwastatyną w stosunku do samej atorwastatyny). #

Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać osoczowe stężeniaproduktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożywanie jednej 240 ml szklanki sokugrejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%.Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie AUC dlaatorwastatyny oraz AUC składników aktywnych (atorwastatyny i metabolitów) inhibitorów HMG-CoAreduktazy 1,3-krotnie.

** Stosunek oparty o jednorazową próbkę pobraną w czasie od 8 do 16 godzin po podaniu dawki.OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy dziennie; TID = trzy razy dziennie, QID =cztery razy dziennie

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę produktów leczniczych podawanych równocześnie

Atorwastatyna i sposób

dawkowania

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy

Produkt

leczniczy/Dawka

(mg)

80 mg OD przez10 dni Digoksyna 0,25 mg

OD, 20 dni

40 mg OD przez 22 dni Doustna

antykoncepcja OD, 2

miesiące

- noretindron 1 mg

- etynyloestradiol

35 μg

Stosunek

AUC&

Zalecenie kliniczne

1,15 Pacjenci otrzymujący digoksynę

powinni być odpowiednio

monitorowani.

1,28 Brak specjalnych zaleceń.

1,19

80 mg OD przez 15 dni * Fenazon, 600 mg

SD

1,03 Brak specjalnych zaleceń.

10 mg SD Typranawir 500 mg

BID/rytonawir 200

mg BID przez 7 dni

1,08 Brak specjalnych zaleceń.

10 mg OD przez 4 dni Fosamprenawir 1400

mg BID, 14 dni

0,73 Brak specjalnych zaleceń

10 mg OD przez 4 dni Fosamprenawir 700

mg BID/rytonawir

100 mg BID, 14 dni

0,99 Brak specjalnych zaleceń

10

& Przedstawia stosunek pomiędzy schematami terapeutycznymi (leki podawane równocześnie wraz z atorwastatyną w stosunku do samej atorwastatyny)

* Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wpływało w stopniu niewielkim lub żadnym na klirens fenazonu.

OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy dziennie

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegające ciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Torvacard jest przeciwskazany w trakcie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ukobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobietw ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt zinhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję(patrz punkt 5.3).

Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jestprekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestaniestosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielkiwpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Dlatego też Torvacard nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lubpodejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem leczniczym Torvacard powinno zostać przerwane na czastrwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3.).

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężeniaatorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu namożliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące Torvacard nie powinny karmićniemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt

4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Torvacard nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 atorwastatyna vs. 7311 placebo), 5,2% pacjentów wgrupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie zpowodu działań niepożądanych.

W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny.

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą:często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko(≤1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła.

11

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: małopłytkowość.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: hiperglikemia

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy.

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja. Rzadko: neuropatia obwodowa.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia.

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: szumy uszne.Bardzo rzadko: utrata słuchu.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zapalenie wątroby.Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy. wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców. Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni.

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłanezerwaniem ścięgna

Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza.(patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko: ginekomastia.

12

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie,gorączka.

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi.Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania atorwastatynyobserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie miernienasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenieaktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Było onozależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5%pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dlainnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razy GGN) wystąpiło u 0,4%pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat, które były leczone atorwastatyną wystepował profil działańniepożądanych zbliżony do obserwowanego u pacjentów leczonych placebo. Najczęstszym działaniemniepożądanym, obserwowanym w obydwu grupach, niezależnie od oceny przyczynowości, były infekcje. Wtrwającym 3 lata badaniu nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe woparciu o ocenę całkowitego dojrzewania i rozwoju, ocenę stadiów rozwoju w skali Tannera oraz pomiarwzrostu i masy ciała. Profil bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanegowcześniej profilu bezpieczeństwa atorwastatyny u pacjentów dorosłych.

Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci leczonych atorwastatyną,spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a 392 pacjentów w wieku10–17 lat.

Na podstawie dostępnych danych można się spodziewać, że częstość, rodzaj i nasilenie działańniepożądanych u dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych.

Podczas stosowania niektórych statyn odnotowano następujące działania niepożądane:

 Zaburzenia seksualne  Depresja

 Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia

(patrz punkt 4.4).

 Cukrzyca: Częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301,faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected].

4.9 Przedawkowanie

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Torvacard. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność zastosować

13

środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazykreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiążesię w dużym stopniu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA05.

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymuograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3- metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobietriglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone wosoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), są katabolizowanegłównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowaniereduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenialiczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilając w ten sposób wychwyt ikatabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi donasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmianjakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów zhomozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszającestężenie lipidów we krwi.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężeniecałkowitego cholesterolu (30%-46%), LDL-C (41%-61%), apolipoproteiny B (34%-50%) i triglicerydów(14%-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki tepotwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciamihipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycąinsulinoniezależną.

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzykoincydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury„compassionate use“, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentówśrednia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do80 mg/dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study)wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu zestandardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowychoceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów z chorobą wieńcowąpodczas angiografii. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniempodwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości

14

wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano doskuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nieanalizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jakkonieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgonwieńcowy) .

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącejśrednio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l(150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001).Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) iśredniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatynyprowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość pnieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężeniaCRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2%(p<0,0001).

Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.

Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowepunkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnejprewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów(atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bezzałamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala iprowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas doosiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę,zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacjąlub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagającahospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziejprzyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej zcechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowychpunktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%,atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano wrandomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA(ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenciz nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 - 79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśniasercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym ≤ 6,5mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonychczynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatniwywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6,chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoistezmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzykopierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

15

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał sięnastępująco:

Zdarzenie

Redukcja

względnego

ryzyka

(%)

Liczba zdarzeń

(atorwastatyna vs

placebo)

redukcja

bezwzględnego

ryzyka

(%)1

Wartość p

Zakończona zgonem choroba

wieńcowa i zawał mięśnia

sercowego niezakończony zgonem

36% 100 vs 154 1,1% 0,0005

Zdarzenia sercowo – naczyniowe i

zabiegi rewaskularyzacji łącznie 20% 389 vs 483 1,9% 0,0008

Zdarzenia wieńcowe łącznie 29% 178 vs 247 1,4% 0,0006

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresieobserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lata.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemuzmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo,p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupieplacebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet)stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względuna niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczynsercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupieleczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupieleczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzononatomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego.Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśniasercowego niezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatynyu pacjentów leczonych amlodypiną [HR: 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano w przypadkupacjentów leczonych atenololem [HR: 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowonaczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które byłorandomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkachpodwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem wkierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) istężeniem TG wynoszącym ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniejjeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię,mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

16

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco:

Zdarzenie

Redukcja

względnego

ryzyka

(%)

Liczba zdarzeń

(atorwastatyna vs

placebo)

Redukcja

bezwzględnego

ryzyka

(%)1

Wartość p

Duże zdarzenia sercowo –

naczyniowe (zakończony lub

niezakończony zgonem ostry

zawał mięśnia sercowego,

niemy zawał mięśnia

sercowego, zgon z powodu

ostrej postaci choroby

wieńcowej, niestabilna dławica

piersiowa, CABG, PTCA,

rewaskularyzacja, udar mózgu)

37% 83 vs 127 3,2% 0,0010

Zawał mięśnia sercowego

(zakończony lub niezakończony

zgonem ostry zawał mięśnia

sercowego, niemy zawał

mięśnia sercowego)

42% 38 vs 64 1,9% 0,0070

Udary mózgu (zakończone i

niezakończone zgonem) 48% 21 vs 39 1,3% 0,0163

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowegostężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgonyw grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).

Ponowny udar mózgu

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) oceniano wpływpodawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciąguostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płcimęskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczeniaatorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła4,9 roku.

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia podstawowegopunktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85;95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynnikiwyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) wgrupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszeniaczęstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2.365; 9,2% wobec 274/2.366; 11,6%, p=0,01) i do

17

zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2.365; 2,3% wobec 33/2.366; 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.

 Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

 Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka udaru „netto”.

W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) wpopulacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów zprzebytym udarem lakunarnym umieralność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniuatorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych,farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży zgenetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. Kohorta A liczyła15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10–17 lat wstadium ≥2 w skali Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia nadobę, a w Kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli upacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4 oraz jeśli lek był dobrzetolerowany.

W tygodniu 2 u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-Ci Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartościparametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkępoczątkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8 średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowegostężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.

Do drugiego otwartego, jednoramiennego badania włączonych zostało 271 dzieci płci męskiej i żeńskiej zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang. HeFH), w wieku od 6 do 15 lat, którym podawanoatorwastatynę przez okres do trzech lat. Włączenie do badania wymagało potwierdzonej HeFH orazpoczątkowego stężenia LDL-C ≥4 mmol/l (około 152 mg/dl). W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium1 rozwoju w skali Tannera (ogólnie w wieku od 6 do 10 lat). W przypadku dzieci w wieku poniżej 10 latpodawanie atorwastatyny (raz na dobę) rozpoczęto od dawki 5 mg (tabletka do żucia). U dzieci w wieku 10lat i starszych zaczęto od dawki 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci dawka mogła być zwiększana wcelu osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka wśród dzieci w wieku od6 do 9 lat wyniosła 19,6 mg, a średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych wyniosła 23,9 mg.

Średnia (+/- SD) początkowa wartość stężenia LDL-C wyniosła 6,12 (1,26) mmol/l, co odpowiadało około233 (48) mg/dl. Ostateczne wyniki przedstawiono poniżej w tabeli 3.

18

Dane były zgodne co do braku wpływu produktu leczniczego na jakiekolwiek parametry wzrostu i rozwoju(takie jak wzrost, masa ciała, BMI, stadia rozwoju w skali Tannera, Ocena Badacza Ogólnego Dorastania iRozwoju) u dzieci i młodzieży z HeFH otrzymujących atorwastatynę w ciągu 3 lat badania. W ocenieBadacza nie odnotowano wpływu leku na wzrost, masę ciała czy BMI w odniesieniu do wieku, płci czy teżpomiędzy wizytami.

Tabela 3 Wpływ atorwastatyny na obniżenie poziomu cholesterolu u dorastających chłopców i dziewczynek z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (mmol/l)

Punkt

czasowy

N TC (S.D.) LDL-C

(S.D.)

HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)#

Początkowy

poziom

271 7.86(1.30) 6.12(1.26) 1.314(0.2663) 0.93(0.47) 1.42(0.28)**

Miesiąc 30 206 4.95(0.77)* 3.25(0.67) 1.327(0.2796) 0.79(0.38)* 0.90(0.17)*

Miesiąc

36/ET

240 5.12(0.86) 3.45(0.81) 1.308(0.2739) 0.78(0.41) 0.93(0.20)***

TC = cholesterol całkowity; LDL-C = cholesterol-C o niskiej gęstości; HDL-C = cholesterol-C o wysokiejgęstości; TG = triglicerydy; Apo B = apolipoproteina B; „Miesiąc 36/ET” zawiera dane o końcowychwizytach dla uczestników, którzy zakończyli udział przed zaplanowanym 36-miesięcznym punktemkońcowym, a także pełne 36-miesięczne dane dla uczestników z 36-miesięcznym udziałem w badaniu. „*” =N w Miesiącu 30 dla tego parametru wynosiło 207; „**” = Początkowe N dla tego parametru wynosiło 270;„***” = N w Miesiącu 36/ET dla tego parametru wynosiło 243; „#” = g/l dla Apo B.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku 10–17 lat

W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięłoudział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 lat) zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestnikówprzydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4 tygodniepodawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkęzwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znaczącozmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i alipoproteiny B w osoczu.Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupieprzyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebopodczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemiąwykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu(p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).

W badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentówz ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dziecileczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mgatorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o36%.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nadatorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i udzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej,hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Stosowanie u dzieci).

19

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (C max) wczasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawkiatorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej doustnie w postaci roztworu. Całkowita biodostępnośćatorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosiokoło 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błonyśluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie(efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza ≥ 98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do orto- i para-hydroksylowanychpochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od innych szlaków, produkty te są dalejmetabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przezorto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne z tym obserwowanym w przypadku atorwastatyny.W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisujesię aktywnym metabolitom.

Eliminacja

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią.Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwaniaatorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoAwynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłymwieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obugrupach.

Dzieci i młodzież

W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6–17 lat) w stadium 1 w skali Tannera(N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ipoczątkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkachdo rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę. Jedynąistotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirensatorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych powykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadkistężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.

Płeć

Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmax jest około20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miałyistotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na stężenie lipidów ukobiet i mężczyzn.

Zaburzenia czynności nerek

Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

20

Zaburzenia czynności wątroby

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy iAUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1

W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny,bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzykozwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrzpunkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotniewyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób nie będących nosicielami tego wariantu genotypu(c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytuatorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniuin vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadkustosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniunajwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców iraków wątrobowokomórkowych u samic.

Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać narozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie byłateratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królikówzaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic wysokich dawekatorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalnośćpoporodową. U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Osoczowe stężeniaatorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jejmetabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu tlenek ciężki Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza niskopodstawionaKrzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian Otoczka: Hypromeloza Makrogol 6000

Tytanu dwutlenek (E171)Talk.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

21

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowania: 30 lub 90 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republika Czeska.

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 11824 (Torvacard 10), 11825 (Torvacard 20), 11826 (Torvacard 40)

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05.09.2005 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10.05.2010

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

06/2017

22