CHARAKTERYSTKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Torvalipin, 10 mg, tabletki powlekaneTorvalipin, 20 mg, tabletki powlekaneTorvalipin, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera: 10 mg, 20 mg lub 40 mg atorwastatyny (w postaci soli wapniowej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 7 mm.Torvalipin, tabletki powlekane, 20 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 9 mm.Torvalipin, tabletki powlekane, 40 mg: białe, owalne, obustronnie wypukłe, 8,2 x 17 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Produkt leczniczy Torvalipin jest wskazany jako uzupełnienie diety, w celu obniżenia podwyższonegostężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B lub triglicerydów upacjentów dorosłych i dzieci w wieku powyżej 10 lat lub starszych z pierwotną hipercholesterolemią,hipercholesterolemią rodzinną (heterozygotyczną) lub hiperlipidemią złożoną (mieszaną)(odpowiadającą typowi IIa lub typowi IIb wg Fredericksona), jeżeli dieta oraz inne środkiniefarmakologiczne były niewystarczająco skuteczne.

Produkt leczniczy Torvalipin jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolucałkowitego i cholesterolu-LDL u pacjentów dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnejhipercholesterolemii jako leczenie uzupełniające do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np.afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów dorosłych, u których ryzykowystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego jest oceniane jako duże (patrz punkt 5.1),wraz z działaniami mającymi na celu zmniejszenie innych czynników ryzyka.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Torvalipin należy zalecić pacjentowi stosowaniestandardowej diety ubogocholesterolowej i utrzymywanie jej przez cały okres leczenia.

Dawka powinna być ustalona indywidualnie na podstawie wartości wyjściowych stężenia cholesterolu (LDL), celu leczenia i odpowiedzi pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. Modyfikację dawkowania powinno sięprzeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodni lub dłuższych. Maksymalna dawka dobowa wynosi80 mg na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i hiperlipidemia złożona (mieszana)

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg na dobę produktu leczniczego Torvalipin. Początekskuteczności obserwuje się zazwyczaj w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania produktuleczniczego, a maksymalne działanie lecznicze występuje po upływie 4 tygodni. Działanie produktuleczniczego utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka początkowa wynosi 10 mg produktu leczniczego Torvalipin na dobę. Dawka powinna byćustalona indywidualnie dla każdego pacjenta i dostosowywana co 4 tygodnie, aż do osiągnięcia dawki40 mg na dobę. Następnie dawkę można zwiększyć do maksymalnej dawki 80 mg na dobę lub dodawki 40 mg atorwastatyny stosowanej jednocześnie z lekiem wiążącym kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosowano dawki atorwastatyny od10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatyna powinna być stosowana u tych pacjentówjako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. afereza LDL) lub gdy innepodobne metody leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach profilaktyki pierwotnej dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg na dobę. Abyosiągnąć stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowaniewiększych dawek leku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Produkt leczniczy Torvalipin należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynnościwątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Torvalipin jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobąwątroby (patrz punkt 4.3).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Skuteczność atorwastatyny oraz bezpieczeństwo jej stosowania u pacjentów w wieku powyżej 70 latprzy zalecanym dawkowaniu jest podobna do obserwowanej u innych dorosłych.

Dzieci

Hipercholesterolemia

Stosowanie leku u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonychw leczeniu hiperlipidemii u dzieci i należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów podkątem skuteczności leczenia.

W grupie pacjentów w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi10 mg na dobę i może być zwiększona do 20 mg na dobę. Zwiększanie dawki należy prowadzić wzależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku u dzieci. Dane dotyczące bezpieczeństwastosowania u dzieci przyjmujących dawki wyższe niż 20 mg, co odpowiada około 0,5 mg/kg mc., sąograniczone.

Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku 6–10 lat są ograniczone (patrzpunkt 5.1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Torvalipin jest podawany doustnie. Każda dawka dobowa jest przyjmowana odrazu w całości, jeden raz na dobę, bez względu na porę dnia, z posiłkiem lub niezależnie od niego.

4.3 Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Torvalipin jest przeciwwskazany u pacjentów:

 z nadwrażliwością na atorwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1

 z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczającą 3-krotnie górną granicę wartości uznanej za prawidłową u kobiet w okresie ciąży, karmienia piersią i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na czynność wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonaćbadanie kontrolne czynności wątroby. U pacjentów, u których wystąpią jakiekolwiek objawyprzedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby należy wykonać badania kontrolne wątroby.Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowaniaż do ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywnościaminotransferaz większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN) zaleca sięzmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Torvalipin (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Torvalipin u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention

by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

W analizie post-hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, którzy niedawnoprzeszli udar mózgu lub atak przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA) stwierdzono częstszewystępowanie udarów krwotocznych u pacjentów leczonych dawką 80 mg atorwastatyny wporównaniu z placebo. Zwiększone ryzyko stwierdzano zwłaszcza u pacjentów z udaremniedokrwiennym lub zawałem jamistym przebytym przed rozpoczęciem udziału w badaniu. Upacjentów z uprzednim udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym, stosunek zagrożeń dokorzyści nie jest określony, a potencjalne ryzyko udaru niedokrwiennego powinno zostać starannierozważone przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w bardzo rzadkichprzypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni imiopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu,charakteryzującego się znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (ponad 10-krotniepowyżej GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikamipredysponującymi do rozpadu mięśni szkieletowych. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należyoznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: zaburzenia czynności nerek

 niedoczynność tarczycy

 choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym przebyte w przeszłości uszkodzenia mięśni związane ze stosowaniem statyn lub fibratów zaburzenie czynności wątroby i (lub) nadużywanie alkoholu w wywiadzie

 u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań należy rozważyć w kontekście innych czynników predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy stany, w których może wystąpić zwiększenie stężenia statyny w osoczu, takich jak interakcje (patrz punkt 4.5) i specjalne grupy pacjentów w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).

W powyższych przypadkach należy dokładnie rozważyć ryzyko związane z leczeniem względempotencjalnych korzyści z leczenia i zaleca się wnikliwą obserwację stanu klinicznego pacjentów.Nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK w oznaczeniupoczątkowym (>5 razy powyżej GGN).

Badanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz gdywystępują inne czynniki mogące wpływać na zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to utrudnićinterpretację otrzymanych wyników. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5 razypowyżej GGN), należy powtórzyć oznaczenie po 5 - 7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

W trakcie leczenia

 Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólów mięśniowych, kurczy mięśni lub osłabienia ich siły zwłaszcza, jeśli objawom tym towarzyszy ogólne osłabienie lub gorączka.

 Jeżeli wymienione powyżej objawy wystąpią u pacjenta podczas stosowania atorwastatyny, należy niezwłocznie dokonać pomiaru aktywności CK. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5 razy powyżej GGN) należy przerwać leczenie.

 Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort na co dzień, należy rozważyć przerwanie leczenia nawet, jeśli aktywność CK wynosi ≤5 razy powyżej GGN. Jeżeli objawy dotyczące mięśni ustąpią, a aktywność CK powróci do wartości prawidłowych, można rozważyć ponowne zastosowanie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy zachowaniu ścisłej obserwacji stanu pacjenta.

 Leczenie atorwastatyną należy przerwać w przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>10 razy powyżej GGN) lub w przypadku wystąpienia lub podejrzenia rabdomiolizy.

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie zproduktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silneinhibitory CYP3A4 lub inhibitory białek transportujących (takie jak cyklosporyna, telitromycyna,klarytromycyna, delawirydyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, nefazodon, itrakonazol,pozakonazol oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir,darunawir, itp.). Ryzyko miopatii może się także zwiększyć podczas jednoczesnego stosowaniagemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, boceprewiru, erytromycyny, niacyny,ezetymibu, telaprewiru lub połączenia tipranawir/rytonawir. Jeśli to możliwe należy rozważyć inneleczenie (które nie powoduje interakcji) zamiast leczenia tymi produktami leczniczymi.

Należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko z leczenia, jeśli jednoczesne leczenie tymi produktamileczniczymi i atorwastatyną jest konieczne. Mniejsza dawka maksymalna atorwastatyny jest zalecanau pacjentów podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które zwiększają stężenieatorwastatyny w osoczu. Dodatkowo, w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4, zaleca się mniejsząpoczątkową dawkę atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie kliniczne tych pacjentów (patrzpunkt 4.5).

Nie należy stosować produktu leczniczego Torvalipin jednocześnie z kwasem fusydowym lub w ciągu7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. W przypadku konieczności stosowania kwasufusydowego ogólnoustrojowo u pacjenta należy przerwać leczenie statyną na czas trwania leczeniakwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone zgonem) u pacjentówprzyjmujących jednocześnie statyny i kwas fusydowy (patrz punkt 4.5). Pacjenta należypoinformować o konieczności niezwłocznego zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadkuosłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statyną można wznowić po upływie 7 dni od przyjęciaostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego,np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie leku Torvalipin i kwasu fusydowegomożna rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.

Immunozależna miopatia martwicza

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) podczas leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechykliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywnośćkinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Śródmiąższowa choroba płuc

W pojedynczych przypadkach podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza w leczeniudługotrwałym, obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (patrz punkt 4.8). Objawy mogąobejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie,utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowachoroba płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Cukrzyca

Niektóre wyniki badań wskazują, że statyny jako grupa leków zwiększają stężenie glukozy we krwii u niektórych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia cukrzycy w przyszłości mogąpowodować hiperglikemię w stopniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Ryzyko tojest jednak przeważone zmniejszeniem ryzyka naczyniowego podczas stosowania statyn i z tegowzględu nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka(stężenie glukozy na czczo od 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów,nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani pod względem klinicznym i biochemicznymzgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Dzieci

Nie oceniono wpływu leku na rozwój dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4) i jest substratemtransportera białek, np.: transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanieproduktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić dozwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko tomoże być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi,które mogą powodować miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt

4.4).

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężeniaatorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). Jeśli to możliwe, należy unikaćjednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny,klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolui inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru,itp.). W przypadkach gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktówleczniczych z atorwastatyną, należy rozważyć zastosowanie atorwastatyny w mniejszej dawcepoczątkowej i maksymalnej oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrzTabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogązwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatiizaobserwowano w przypadku jednoczesnego stosowania erytromycyny ze statynami. Nie zostałyprzeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu naatorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność CYP3A4 i ich jednoczesnepodawanie z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia narażenia na atorwastatynę. Z tegowzględu należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca sięodpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowaniaumiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane porozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz,ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężeniaatorwastatyny w osoczu. Ze względu na mechanizm podwójnej interakcji z ryfampicyną (indukcjacytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca sięjednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ podanie atorwastatyny po dawceryfampicyny wiązało się ze znaczącym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest jednak znany i w przypadku, gdyjednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tychproduktów u pacjenta.

Inhibitory białek transportujących

Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać ogólnoustrojowe narażenie naatorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu w wątrobie na stężenieatorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnegostosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie skuteczności leczenia (patrzTabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane z wystąpieniem działań niepożądanych zestrony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnegostosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesnestosowanie jest konieczne, należy stosować najmniejsze dawki atorwastatyny w celu osiągnięciaefektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zestrony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych działań może być zwiększone podczasjednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. W tym przypadku pacjenci powinni byćwłaściwie monitorowani.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%), gdykolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedyatorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż w przypadku, gdy stosowano tylko jedenlek.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawaniakwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm stanowiący podłoże tej interakcji (niezależnie od tego,czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamicznyjak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (wtym zakończonych zgonem) u pacjentów leczonych lekami w takim skojarzeniu.

U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie atorwastatynąnależy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna

Chociaż badania interakcji atorwastatyny i kolchicyny nie zostały przeprowadzone, przypadkimiopatii były zgłaszane podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z kolchicyną i należyzachować ostrożność przy przepisywaniu atorwastatyny jednocześnie z kolchicyną.

Wpływ atorwastatyny na inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężeniedigoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmującydigoksynę powinni być odpowiednio monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Torvalipin i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów długotrwale leczonych warfaryną jednoczesnepodawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie

czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych lekówi czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociażodnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekamiprzeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny upacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn i odpowiednio często wpoczątkowym okresie leczenia, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącejzmianie. Po stwierdzeniu, że czas protrombinowy ustabilizowany jest stabilny, może on byćkontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym lekiprzeciwzakrzepowe z grupy kumaryn. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lubcałkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny upacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniemkrwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego.

Tabela 1: Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę

atorwastatyny

Jednocześnie stosowany

produkt leczniczy i sposób

dawkowania

Atorwastatyna

Dawka (mg) Zmiana

AUC&

Zalecenia kliniczne#

Typranawir 500 mg BID/

Rytonawir 200 mg BID, 8 dni

(od 14 do 21 dnia)

40 mg w dniu 1,

10 mg w dniu 20

10 mg OD przez 28 dni ↑ 8,7-

krotna

20 mg OD przez 4 dni ↑ 5,9-

krotna

80 mg OD przez 8 dni ↑ 4,4-

krotna

40 mg OD przez 4 dni ↑ 3,9-

krotna

10 mg OD przez 4 dni ↑ 3,3-

krotna

W przypadku, gdy

jednoczesne stosowanie

atorwastatyny jest niezbędne,

nie należy przekraczać 10 mg

atorwastatyny na dobę.

Zaleca się kliniczne

monitorowanie takich

pacjentów.

W przypadku, gdy

jednoczesne stosowanie

atorwastatyny jest niezbędne,

zaleca się podawanie

mniejszych dawek

podtrzymujących. W

przypadku dawek

atorwastatyny

przekraczających 20 mg,

zaleca się monitorowanie

kliniczne pacjentów.

W przypadku, gdy

jednoczesne stosowanie

atorwastatyny jest niezbędne,

zaleca się podawanie

mniejszych dawek

podtrzymujących. W

przypadku dawek

atorwastatyny

przekraczających 40 mg,

zaleca się monitorowanie

kliniczne pacjentów.

Cyklosporyna 5,2 mg/kg mc.

na dobę, stała dawka

Lopinawir 400 mg

BID/Rytonawir 100 mg BID,

14 dni

Klarytromycyna 500 mg BID,

9 dni

Sakwinawir 400 mg BID/

Rytonawir (300 mg BID od 5

do 7 dnia, zwiększone do 400

mg BID w 8. dniu), w dniach

5-18, 30 min po podaniu

atorwastatyny

Darunawir 300 mg BID/

Rytonawir 100 mg BID, 9 dni

Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD ↑ 3,3-

krotna

Fosamprenawir 700 mg

BID/Rytonawir 100 mg BID,

14 dni

10 mg OD przez 4 dni ↑ 2,5-

krotna

Fosamprenawir 1 400 mg BID,

14 dni

10 mg OD przez 4 dni ↑ 2,3-

krotna

Nelfinawir 1 250 mg BID, 14

dni

10 mg OD przez 28 dni ↑ 1,7-

krotna^

Brak specjalnych zaleceń.

Sok grejpfrutowy, 240 ml OD* 40 mg SD ↑ 37% Jednoczesne spożywanie

dużych ilości soku grejpfrutowego i przyjmowanie atorwastatyny

nie jest zalecane. Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg SD ↑ 51% Po włączeniu leczenia

diltiazemem lub dostosowaniu jego dawkizalecane jest odpowiedniemonitorowanie klinicznepacjenta.

Erytromycyna 500 mg QID, 7

dni

10 mg SD ↑ 33%^ Zalecana jest mniejsza

dawka maksymalna i

monitorowanie kliniczne

pacjentów

Amlodypina 10 mg,

pojedyncza dawka

80 mg SD ↑ 18% Brak specjalnych zaleceń.

Cymetydyna 300 mg QID, 2

tygodnie

10 mg OD przez 4

tygodnie

↓ mniej

niż 1%^

Brak specjalnych zaleceń.

Zobojętniająca kwas zawiesina

wodorotlenków magnezu i

glinu, 30 ml QID, 2 tygodnie

10 mg OD przez 4

tygodnie

↓ 35%^ Brak specjalnych zaleceń.

Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 dni ↓ 41% Brak specjalnych zaleceń.

Ryfampicyna 600 mg OD, 7

dni (równoczesne podawanie)

Ryfampicyna 600 mg OD, 5

dni (rozdzielone dawki)

40 mg SD ↑ 30% W przypadku, gdy nie można

uniknąć skojarzonego

stosowania atorwastatyny i

40 mg SD ↓ 80%

ryfampicyny, zaleca się

jednoczesne podawanie tych

produktów leczniczych oraz

monitorowanie kliniczne.

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 40 mg SD ↑ 35% Zalecana jest mniejsza dni początkowa dawka i

monitorowanie kliniczne pacjentów.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD ↑ 3% Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka imonitorowanie klinicznepacjentów.

Boceprewir 800 mg TID, 7 dni 40 mg SD ↑ 2,3-

krotna

Zaleca się zmniejszenie

dawki początkowej i

kliniczne monitorowanie

tych pacjentów. Dawka

atorwastatyny podczas

jednoczesnego stosowania z

boceprewirem nie powinna

przekraczać dawki dobowej

20 mg.

& Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany przedstawiają prosty stosunek pomiędzywartością uzyskaną w przypadku leków podawanych równocześnie i wartością uzyskaną dla samejatorwastatyny (np. zmiana 1-krotna = brak zmiany). Dane podane w postaci procentowej (%) zmianyprzedstawiają % różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).# Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać osoczowestężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Wypicie 240 ml sokugrejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnieAUC dla atorwastatyny oraz AUC aktywnych inhibitorów reduktazy HMG CoA (atorwastatyny imetabolitów) o 1,3 razy.

^ Ekwiwalent aktywności całkowitej atorwastatyny Wzrost przedstawiony jest jako „↑”, spadek jako „↓”

OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID= cztery razy na dobę

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę produktów leczniczych podawanych

jednocześnie

Atorwastatyna i Produkt leczniczy podawany jednocześnie

sposób dawkowania

Produkt leczniczy/Dawka (mg) Zmiana Zalecenia kliniczne AUC*

80 mg OD przez Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni ↑ 15% Pacjenci otrzymujący digoksynę10 dni powinni być odpowiednio monitorowani.

40 mg OD przez Doustna antykoncepcja OD, 2 ↑ 28% Brak specjalnych zaleceń. 22 dni miesiące ↑ 19% - noretindron 1 mg

- etynyloestradiol 35 ug

80 mg OD przez ** Fenazon, 600 mg SD ↑ 3% Brak specjalnych zaleceń. 15 dni

10 mg SD Typranawir 500 mg BID/ Bez zmian Brak specjalnych zaleceń.

Rytonawir 200 mg BID, 7 dni

10mg OD przez 4 Fosamprenawir 1 400 mg BID, 14 ↓ 27% Brak specjalnych zaleceń. dni dni

10 mg OD przez Fosamprenawir 700 mg BID/ Bez zmian Brak specjalnych zaleceń. 4 dni Rytonawir 100 mg BID, 14 dni

* Dane podane w postaci procentowej (%) zmiany przedstawiają % różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).

** Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wpływało w stopniuniewielkim lub żadnym na klirens fenazonu. Wzrost przedstawiono jako „↑”, spadek jako „↓”

OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa

Dzieci i młodzież

Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji udzieci i młodzieży jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci i młodzieży należyuwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane wpunkcie 4.4.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobieganiaciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Produkt leczniczy Torvalipin jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalonobezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznychnad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych powewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania nazwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie atorwastatyną kobiet w ciąży może prowadzić do zmniejszenia stężenia mewalonianu,prekursora biosyntezy cholesterolu, u płodu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwyklezaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidówpowinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotnąhipercholesterolemią.

Z tego względu produkt leczniczy Torvalipin nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobietplanujących ciążę lub u tych, u których jest podejrzewana ciąża. Leczenie produktem leczniczymTorvalipin powinno zostać przerwane na czas ciąży lub do czasu ustalenia, że pacjentka nie jest wciąży (patrz punkt 4.3)

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów,stężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Zewzględu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące produktleczniczy Torvalipin nie powinny karmić niemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jestprzeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu atorwastatyny na płodność samic isamców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Atorwastatyna wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8 755 w grupie atorwastatyny vs. 7 311 w grupie

placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.

W oparciu o dane z badań klinicznych oraz liczne doświadczenia po wprowadzeniu leku na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny.

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą:często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1 000); bardzorzadko (≤1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: reakcje alergiczne Bardzo rzadko: anafilaksja

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: hiperglikemia

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja Rzadko: neuropatia obwodowa

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie Rzadko: zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: szumy uszneBardzo rzadko: utrata słuchu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcia, dyspepsja, nudności, biegunkaNiezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zapalenie wątrobyRzadko: cholestaza

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból plecówNiezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, problemy dotyczące ścięgien, czasami powikłane zerwaniem ścięgna

Nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe,zmęczenie, gorączka

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi

Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania atorwastatynyobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważniełagodne, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (>3 razy GGN)zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmującychatorwastatynę. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (>3 razy GGN) zanotowano u 2,5%pacjentów przyjmujących atorwastatynę i wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniachklinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (>10 razyGGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4).

Efekt klasy leków

W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane:  zaburzenia seksualne

 depresja

 pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w czasie długotrwałego

leczenia (patrz punkt 4.4)

 cukrzyca: częstość będzie zależna od występowania lub niewystępowania czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo od 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze).

Dzieci i młodzież

Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 249 dzieci i młodzieży leczonychatorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku <6 lat, 14 pacjentów w wieku 6–9 lat, a228 pacjentów w wieku 10–17 lat.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: ból brzucha

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi

Na podstawie dostępnych danych można się spodziewać, że częstość, rodzaj i nasilenie działańniepożądanych u dzieci będą takie same jak u pacjentów dorosłych. Dane dotyczącedługoterminowego bezpieczeństwa u dzieci są ograniczone.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest znane swoiste leczenie w przypadku przedawkowania leku Torvalipin. W przypadkuprzedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność zastosowaćleczenie podtrzymujące. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność CK w surowicy.Atorwastatyna wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza i z tego powodu hemodializa nie maznaczenia w przyspieszaniu wydalania atorwastatyny z organizmu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA; kod ATC: C10A A05.

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymuodpowiedzialnego za przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu,prekursora steroli, w tym cholesterolu. Trójglicerydy i cholesterol są w wątrobie wbudowywanew lipoproteiny VLDL (lipoproteidy o bardzo małej gęstości) i transportowane w osoczu w celudostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) powstające z VLDLulegają katabolizmowi głównie dzięki receptorom LDL o dużym powinowactwie.

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy przez hamowanieaktywności reduktazy HMG-CoA i hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie, a także zwiększaliczbę receptorów wątrobowych LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co prowadzido przyśpieszenia wchłaniania i katabolizmu LDL.

Atorwastatyna zmniejsza tworzenie się LDL i ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna wywołujeznaczne i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL oraz korzystnie zmienia jakośćkrążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu LDL-C u pacjentów zhomozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, którzy z reguły nie reagowali na leki zmniejszającestężenie lipidów.

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (o 30%-46%), cholesterolu LDL-C(o 41%-61%), apolipoproteiny B (o 34%-50%) i triglicerydów (o 14%-33%) z jednoczesnymwzrostem w różnym zakresie stężenia cholesterolu HDL-C oraz apolipoproteiny A1. Wyniki tepotwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną,

postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym upacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Udowodniono, że zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL-C iapolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczynsercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniemprocedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%.Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg na dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study)wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu zestandardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnicwieńcowych u pacjentów z chorobą wieńcową oceniano podczas angiografii za pomocąultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS). W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniukontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszejwizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) niestwierdzono progresji miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartościwyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonejatorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Skuteczność atorwastatynyw porównaniu do skuteczności prawastatyny okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tymbadaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punktykońcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się z wartości wyjściowej wynoszącejśrednio 3,98 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) do wartości wynoszącej średnio 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9mg/dl ± 30), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) do wartości wynoszącej średnio 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ±26) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężeniacałkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20%(prawastatyna o -6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o -22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonejatorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy wgrupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001).

Opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg. Dlatego też nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.

Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie poddano ocenie wpływu intensywnego leczenia obniżającego stężenie lipidówprzy pomocy atorwastatyny na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ztego względu znaczenie kliniczne uzyskanych wyników z uwzględnieniem profilaktyki pierwotneji wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych nie jest znane.

Ostry zespół wieńcowy

W profilaktycznym badaniu obserwacyjnym MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny wdawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołemwieńcowym (w tym zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa).Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównegopunktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowaz towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, cowskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło sięzmniejszenie o 26% (p=0,018) częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej zcechami niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowychpunktów końcowych nie było znaczących różnic między grupą otrzymującą atorwastatynę i grupąotrzymującą placebo (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową ocenianow randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próbyASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniuuczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 - 79 lat, z ujemnym wywiadem wkierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej oraz ze stężeniem cholesterolucałkowitego wynoszącym ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzonoprzynajmniej 3 wcześniej ustalone czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥55 lat,palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnegopierwszego stopnia, TC:HDL-C >6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebytyincydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię. Nie uwszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowegooceniano na wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatynyprzedstawiał się następująco:

Zdarzenie Zmniejszenie Liczba zdarzeń Zmniejszenie Wartość p

względnego (atorwastatyna vs. bezwzględnego ryzyka (%) placebo) ryzyka1 (%)

Choroba 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 wieńcowa zakończona zgonem i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem

Zdarzenia 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 sercowo- naczyniowe i rewaskularyzacji

ogółem

Zdarzenia 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006

wieńcowe ogółem

1 W oparciu o różnicę częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresieobserwacji, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 roku.

Całkowita śmiertelność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie zmniejszyły się wsposób istotny (185 vs. 212 epizodów, p=0,17 i 74 vs. 82 epizodów, p=0,51). Analiza podgrup wzależności od płci (81% mężczyzn, 19% kobiet) wykazała korzystny skutek podawania atorwastatynyu mężczyzn, ale nie u kobiet, prawdopodobnie z powodu małej częstości zdarzeń w podgrupie kobiet.Całkowita śmiertelność i śmiertelność sercowo-naczyniowa była liczbowo większa w grupie kobiet(38 vs. 30 i 17 vs. 12), ale różnica nie była statystycznie znamienna. Zaobserwowano statystycznieznamienną interakcję, związaną z podstawową terapią przeciwnadciśnieniową. Stosowanieatorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną istotnie zmniejszyło ryzyko wystąpieniapierwotnego punktu końcowego (choroba wieńcowa serca zakończona zgonem lub zawał sercaniezakończony zgonem) (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), podczas gdy u pacjentów leczonychatenololem nie zaobserwowano tego działania (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study),które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym wwarunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, zujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym <4,14mmol/l (<160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym <6,78 mmol/l (<600 mg/dl). U wszystkichpacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze,palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) przez średni okres obserwacji 3,9 roku.

Zmniejszenie bezwzględnego i względnego ryzyka pod wpływem atorwastatyny było następujące:

Zdarzenia Zmniejszenie Liczba zdarzeń Zmniejszenie Wartość p

względnego (atorwastatyna vs. bezwzględnego ryzyka (%) placebo) ryzyka1 (%)

Poważne zdarzenia 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 sercowo- naczyniowe (ostry zawał mięśnia sercowego zakończony lub niezakończony zgonem, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG,

PTCA, rewaskularyzacja,

udar mózgu)

Zawał mięśnia 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070

sercowego (zawałserca zakończony

lub niezakończony zgonem, ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego)

Udar mózgu 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 (zakończony lub niezakończony zgonem)

1W oparciu o różnicę częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresie obserwacji, któregomediana wynosiła 3,9 roku.

CABG – pomostowanie aortalno-wieńcowe PTCA – przezskórna angioplastyka wieńcowa

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowegostężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgonyw grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).

Powtórny udar mózgu

W badaniu SPARCL (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Levels),oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na wystąpienie udaru mózgu u4731 pacjentów, bez choroby wieńcowej w wywiadzie, u których udar mózgu lub przemijający epizodniedokrwienny (TIA) wystąpił w ciągu ostatnich 6 miesięcy. W badanej grupie 60% stanowilimężczyźni, w wieku 21-92 lat (średnia 63 lata) ze średnim stężeniem cholesterolu LDL 133 mg/dl (3,4mmol /l) na początku leczenia. Średnie stężenie cholesterolu LDL wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) wgrupie atorwastatyny i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w grupie placebo. Mediana obserwacji wynosiła 4,9roku.

Dla atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z placebo obserwowano zmniejszenie o 15% (HR0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84, 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po dostosowaniu do czynnikówwyjściowych) ryzyka uzyskania pierwszorzędowego punktu końcowego (zakończony zgonem lubniezakończony zgonem). Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 9,1% (216/2365) w grupieatorwastatyny w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie placebo.

W analizie post-hoc atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość występowania udaruniedokrwiennego mózgu w porównaniu z placebo (218/2365, 9,2% w porównaniu 274/2366, 11,6%,p=0,01) oraz zwiększała częstość udaru krwotocznego (55/2365, 2,3% w porównaniu do 33/2366,1,4%, p=0,02).

 Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów z przebytym wcześniej udarem krwotocznym (7/45 dla atorwastatyny w porównaniu z 2/48 w grupie placebo, HR 4,06, 95% CI, 0,84-19,57) oraz ryzyko niedokrwiennego udaru mózgu było podobne w obu grupach (3/45 dla atorwastatyny w porównaniu z 2/48 w grupie placebo, HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

 Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów z przebytym wcześniej udarze lakularnym (20/708 dla atorwastatyny w porównaniu do 4/701 w grupie placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale zmniejszyło się ryzyko niedokrwiennego udaru mózgu (79/708 dla atorwastatyny w porównaniu do 102/701 dla placebo; HR 0,76; 95% CI; 0,57-1,02). Jest możliwe, że całkowite ryzyko udaru mózgu jest większe u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę.

Śmiertelność ze wszystkich przyczyn u pacjentów z przebytym udarem krwotocznym wynosiła 15,6%(7/45) w grupie atorwastatyny w porównaniu do 10,4% (5/48) w grupie placebo. Śmiertelność zewszystkich przyczyn w podgrupie chorych z przebytym udarem lakunarnym wynosiła 10,9% (77/708)

w grupie atorwastatyny w porównaniu do 9,1% (64/701) w grupie placebo.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych,farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieżyz genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowymstężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono łącznie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17lat. Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24dzieci w wieku 10–17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania iżucia na dobę, a w Kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny byłapodwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.

W tygodniu 2 u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC,VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowezmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnieprocentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie odtego, czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową, czy dawkę podwójną. W tygodniu 8 średniaprocentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około40% i 30% w całym zakresie dawkowania.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10–17 lat

W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji,wzięło udział 187 chłopców i dziewcząt po pierwszej miesiączce w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią.Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47)przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę.Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-Cwynosiło >3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepejfazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL,triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazybadania.

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat zhipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężeniaLDL-C w 26 tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).

W badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) upacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenciotrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężeniecholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującejzmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej

hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Stosowanie u dzieci).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym atorwastatyna wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu(Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do dawkiatorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% wporównaniu do biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu. Bezwzględnabiodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a układowa dostępność aktywności hamującejreduktazy HMG-CoA wynosi 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywanausuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanim dostanie się on do krążenia i (lub)szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkamiosocza w ≥98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do pochodnych orto- iparahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji oprócz innych szlaków. Te związki sąnastępnie metabolizowane na drodze glukuronidacji. Hamowanie in vitro reduktazy HMG-CoA przezmetabolity orto- i parahydroksylowe jest równoważne z hamowaniem przez atorwastatynę. Około70% działania hamującego na reduktazę HMG-CoA przypisuje się czynnym metabolitom.

Eliminacja

Po przejściu wątrobowych i pozawątrobowych przemian metabolicznych, atorwastatyna jest wydalanagłównie z żółcią. Nie wydaje się jednak, aby lek podlegał recyrkulacji wątrobowo-jelitowej. Średniokres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji w osoczu człowieka wynosi około 14 godzin. Okrespółtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu nawpływ aktywnych metabolitów.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest

większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszającestężenie lipidów było porównywalne w obu grupach.

Dzieci: W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6–17 lat) w stadium 1 w

skali Tannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mgatorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkachpowlekanych raz na dobę. Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznejatorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny doobserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniemmasy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatynyi o-hydroksyatorwastatyny.

Płeć: Stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów są różne u kobiet i u mężczyzn (u kobiet

Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn).

Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie powodowały znaczących klinicznie różnicwe wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

Zaburzenia nerek: Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych

metabolitów w osoczu oraz na skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

Zaburzenia wątroby: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie

zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowymuszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1: W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-

CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmemSLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić dopodwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1(SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż uosób nie będących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jesttakże wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwywpływ na skuteczność leku jest nieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże wprzypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludziprzy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolakówwątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic.

Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogąwpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała napłodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samicciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowaniau ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwaszczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową. U szczurów istnieją dowody na przenikanie lekuprzez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Niewiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Mannitol

Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia węglan Powidon (K-30) Kroskarmeloza sodowaSodu laurylosiarczan

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka: Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 6000

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blister: 2 lata

Pojemnik plastikowy: 18 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry (aluminium/aluminium): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 szt.dla wszystkich dawek.

Pojemniki plastikowe (HPDE): 10, 20, 30, 50, 100, 200 (10 x 20) szt. dla wszystkich dawek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Actavis Group PTC ehf.Reykjavíkurvegi 76-78220 HafnarfjörðurIslandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

10 mg: 1293820 mg: 1293940 mg: 12940

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.05.2007 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22.03.2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO